Valdoxan

Princípio ativo: agomelatina

Valdoxair

agomelatina 25 mg

Forma farmacêutica e apresentações:

Caixas contendo 14 ou 28 comprimidos revestidos por película.

USO ADULTO USO ORAL

Composição:

Cada comprimido revestido contém:

Agomelatina (DCB 09561) ……………………25mg.

Excipientes:

Lactose monoidratada, amido de milho, povidona, glicolato de amido sódico, ácido esteárico, estearato de magnésio, sílica coloidal anidra, hipromelose, dióxido de titânio, macrogol 6000, glicerol, óxido de ferro amarelo qsp ………………………… 134,5mg.

Tinta azul para impressão contendo goma-laca, propilenoglicol e laca alumínio indigotina.

INFORMAÇÕES AO PACIENTE: AÇÃO DO MEDICAMENTO

Como age VALDOXAN ?

Algumas substâncias químicas em nosso cérebro ("mensageiros cerebrais") controlam nossas emoções e comportamento e um desequilíbrio dessas substâncias pode levar a depressão. VALDOXAN age através da restauração do equilíbrio dos mensageiros cerebrais responsáveis pela melhora da depressão. O início de ação de VALDOXAN, na maioria dos pacientes, pode ser notado em duas semanas de tratamento.

INDICAÇÕES DO MEDICAMENTO

Em quais casos VALDOXAN deve ser utilizado ?

VALDOXAN é um medicamento indicado para o tratamento da depressão.

RISCOS DO MEDICAMENTO

Você não deve utilizar VALDOXAN :

– se é alérgico (possuir hipersensibilidade) a agomelatina ou a um dos componentes da fórmula;

– se estiver tomando fluvoxamina (outro medicamento usado no tratamento da depressão) ou ciprofloxacino (um antibiótico);

– se sofre de doença do fígado (disfunção hepática);

Você deve tomar cuidados especiais com o uso de VALDOXAN: Podem existir algumas razões pelas quais VALDOXAN não seja apropriado para você. Se algumas das advertências abaixo forem aplicáveis, fale com seu médico antes de utilizar este medicamento.

– se já teve ou desenvolver sintomas de mania (um período anormal de alta excitabilidade e emoções),

– se está tomando algum medicamento que possa causar danos ao fígado. Peça informações ao seu médico sobre este tipo de medicamentos.

Alguns pacientes podem ter aumento das enzimas hepáticas no sangue durante o tratamento com VALDOXAN. Portanto, seu médico solicitará exames laboratoriais para verificar se o seu fígado está funcionando normalmente no início do tratamento e depois, periodicamente, durante o tratamento. Com base na avaliação destes exames o médico decidirá se deve continuar ou não o tratamento com VALDOXAN.

– se sofre de demência, o seu médico fará uma avaliação individual para saber se você poderá tomar VALDOXAN.

VALDOXAN não é recomendado para uso em crianças e adolescentes (com idade inferior a 18 anos).

Se você está deprimido poderá ter idéias suicidas e de auto-agressão. Estes pensamentos podem aumentar no início do tratamento com antidepressivos, pois estes medicamentos necessitam de tempo para fazer efeito, normalmente cerca de duas semanas, podendo se prolongar por mais tempo.

Você poderá estar mais predisposto a ter estes tipos de pensamentos nas seguintes situações:

– se já teve idéias suicidas ou de auto-agressão

– se tem menos de 25 anos. Os estudos clínicos realizados mostraram um maior risco de comportamentos suicidas em pacientes com menos de 25 anos com problemas psiquiátricos tratados com antidepressivos. Se você tiver a qualquer momento pensamentos de auto-agressão ou suicidas, deverá entrar em contato com seu médico ou dirigir-se imediatamente ao hospital.

Poderá ser útil para você comunicar a um amigo próximo ou a um familiar que você se encontra deprimido. Poderá também solicitar-lhes que o informem, caso achem um agravamento do seu estado de depressão, ou se ficarem preocupados com alterações no seu comportamento.

Utilização de outros medicamentos

Você deve informar ao seu médico se está usando ou usou recentemente um outro medicamento, mesmo se tratando de um medicamento com venda sem prescrição médica.

Não se deve tomar VALDOXAN junto com certos medicamentos: fluvoxamina (outro medicamento usado no tratamento da depressão) ou ciprofloxacino (um antibiótico).

Alimentos e bebidas

VALDOXAN pode ser tomado no momento das refeições ou fora das mesmas.

Não é aconselhável o uso de bebidas alcoólicas enquanto você estiver em tratamento com VALDOXAN.

Gravidez

Comunique ao seu médico se você engravidar (ou estiver planejando

engravidar) durante o tratamento com VALDOXAN.

Entre em contato com seu médico antes de usar qualquer medicamento.

Amamentação

Comunique ao seu médico se você estiver amamentando ou estiver planejando iniciar a amamentação durante o tratamento com VALDOXAN. A amamentação deverá ser interrompida se você estiver tomando

VALDOXAN.

Entre em contato com seu médico antes de usar qualquer medicamento.

Condução de veículos e utilização de equipamentos

Você pode sentir tonturas ou sonolência que podem afetar sua capacidade de conduzir ou de operar máquinas. Certifique-se que suas reações estão normais antes de dirigir veículos ou operar máquinas.

Informações importantes referentes aos componentes de VALDOXAN

Este medicamento contém lactose. Se você foi informado pelo seu médico que apresenta intolerância a alguns açúcares, entre em contato com ele antes de utilizar este medicamento.

Não deve ser utilizado durante a gravidez e a amamentação, exceto sob orientação médica. Informe ao seu médico se ocorrer gravidez ou iniciar amamentação durante o uso deste medicamento. Informe ao seu médico o aparecimento de reações indesejáveis.

Informe ao seu médico se você está fazendo uso de algum outro medicamento.

NÃO USE MEDICAMENTO SEM O CONHECIMENTO DO SEU MÉDICO.

PODE SER PERIGOSO PARA A SUA SAÚDE.

MODO DE USO

VALDOXAN se apresenta sob a forma de comprimidos revestidos oblongos, amarelo-alaranjados, com o logotipo impresso em

azul num dos lados. Os comprimidos revestidos de VALDOXAN são apresentados em um blister calendário.

Respeitar sempre as indicações do seu médico para utilizar VALDOXAN. Em caso de dúvida, não hesite em pedir o conselho do seu médico. A dose recomendada é de um comprimido de VALDOXAN 25 mg ao deitar. Em alguns casos, seu médico poderá prescrever uma dose maior, ou seja, dois comprimidos que devem ser tomados juntos ao deitar. Na maioria das pessoas deprimidas, VALDOXAN começa a atuar nos sintomas da depressão em duas semanas após o início do tratamento. O seu médico poderá continuar a receitar-lhe VALDOXAN mesmo quando você já se sentir melhor, para evitar que a sua depressão volte. Não interrompa o uso deste medicamento sem o conhecimento do seu médico mesmo que você esteja se sentindo melhor.

VALDOXAN é para uso oral. Você deve tomar seu comprimido sem partir ou mastigar com um copo de água. VALDOXAN pode ser tomado com ou sem alimentos.

O seu médico mandará fazer exames laboratoriais para verificar se o seu fígado está funcionando bem, no início do tratamento e depois periodicamente durante o tratamento, usualmente após 6, 12 e 24 semanas do início do tratamento.

Posteriormente, se o médico achar necessário, podem ser realizados mais testes. Você não deve tomar VALDOXAN se o seu fígado não estiver funcionando bem.

Se tiver problemas nos rins, o médico fará uma avaliação individual para determinar se é seguro para você tomar VALDOXAN.

Se você tomou uma dose de VALDOXAN maior do que a prescrita:

Se você suspeitar que você ou qualquer outra pessoa tomou uma dose de VALDOXAN maior do que foi prescrita pelo seu médico, entre em contato com ele imediatamente.

Os dados de superdose com VALDOXAN são limitados, mas os sintomas reportados incluem dor na parte superior do estômago e vertigens.

Se você esqueceu de tomar VALDOXAN:

Se você esqueceu de tomar uma dose de VALDOXAN, tome a dose seguinte no horário habitual. A dose esquecida não deve ser compensada. O calendário impresso sobre o blister que contém os comprimidos ajudará a lembrar de quando tomou o último comprimido de VALDOXAN.

Caso ainda tenha dúvidas sobre a utilização deste produto, fale com seu médico.

Siga a orientação de seu médico, respeitando sempre os horários, as doses e a duração do tratamento.

Não interrompa o tratamento sem o conhecimento do seu médico. Este medicamento não pode ser partido ou mastigado.

REAÇÕES ADVERSAS

Como todos os medicamentos, VALDOXAN pode causar efeitos indesejáveis em algumas pessoas.

A maioria dos efeitos indesejáveis é de intensidade leve ou moderada. Ocorrem geralmente durante as duas primeiras semanas de tratamento e são normalmente transitórios.

A freqüência dos possíveis efeitos indesejáveis abaixo listados é definida de acordo com o seguinte sistema:

– muito freqüentes: afetam mais de 1 paciente em cada 10.

– freqüentes: afetam 1 a 10 pacientes em cada 100.

– pouco freqüentes: afetam 1 a 10 pacientes em cada 1.000.

– raros: afetam 1 a 10 pacientes em cada 10.000.

– muito raros: afetam menos de 1 paciente em cada 10.000.

– desconhecido: a freqüência não pode ser estimada a partir dos dados disponíveis.

Esses efeitos indesejáveis incluem:

– Efeitos indesejáveis freqüentes: tontura, sonolência, dificuldade em adormecer (insônia), enxaqueca, dor de cabeça, má disposição (náusea), diarréia, prisão de ventre, dor na parte superior do abdômen, excesso de transpiração (hiperhidrose), dor nas costas, cansaço, ansiedade, aumento dos níveis sanguíneos das enzimas do fígado.

– Efeitos indesejáveis pouco freqüentes: picadas nos dedos das mãos e dos pés (parestesias), visão turva e eczema.

– Efeitos indesejáveis raros: erupção cutânea grave (erupção cutânea eritematosa) e hepatite.

– Outros efeitos indesejáveis possíveis: pensamento ou comportamento suicida (freqüência desconhecida).

Se algum destes efeitos indesejáveis ocorrer com uma intensidade forte ou se você sentir algum efeito indesejável não mencionado nesta bula, você deve informar imediatamente seu médico.

ATENÇÃO: Este produto é um novo medicamento e, embora as pesquisas tenham indicado eficácia e segurança aceitáveis para comercialização, podem ocorrer efeitos indesejáveis não conhecidos. Se isto ocorrer, o médico responsável deve ser comunicado. Informe ao médico o aparecimento de reações indesejáveis.

CONDUTA EM CASO DE SUPERDOSE

Os dados de superdose com VALDOXAN são limitados, mas os sintomas reportados incluem dor na parte superior do estômago e sonolência. Não se conhece nenhum antídoto específico para a agomelatina. O tratamento da superdose deve consistir no tratamento dos sintomas clínicos e realização de um monitoramento de rotina. Recomenda-se um acompanhamento médico em local especializado.

CUIDADOS DE CONSERVAÇÃO E USO

Conservar em temperatura ambiente (entre 15° e 30° C). Proteger da luz e umidade.

Manter o produto fora do alcance e da visão das crianças.

Este medicamento não necessita de cuidados especiais para sua

conservação.

Não deve ser utilizado após a data de validade impressa sobre o cartucho e sobre o blister de alumínio.

Medicamentos não devem ser descartados no lixo domiciliar ou através das águas do esgoto. Informe-se com seu farmacêutico como você pode descartar os medicamentos que você não irá utilizar. Esta medida vai ajudar a proteger o meio ambiente.

TODO MEDICAMENTO DEVE SER MANTIDO FORA DO ALCANCE DAS

CRIANÇAS. PRAZO DE VALIDADE

36 meses após a data de fabricação, impressa na embalagem.

Não use o medicamento com o prazo de validade vencido. Antes de usar observe o aspecto do medicamento.

INFORMAÇÕES TÉCNICAS AOS PROFISSIONAIS DE SAÚDE:

1. CARACTERÍSTICAS FARMACOLÓGICAS Propriedades farmacodinâmicas

Classe farmacoterapêutica: antidepressivos

Código ATC : NO6AX22

A agomelatina é um agonista melatoninérgico (receptores MT1 e MT2) e antagonista 5-HT2C. Estudos de ligação (binding studies) realizados, indicaram que a agomelatina não possui nenhum efeito sobre a recaptação das monoaminas e nenhuma afinidade pelos receptores a e p adrenérgicos, histaminérgicos, colinérgicos, dopaminérgicos e benzodiazepínicos.

A agomelatina resincroniza o ritmo circadiano em modelos animais com ritmo circadiano alterado.

Através do seu efeito antagonista 5-HT2C, a agomelatina aumenta a liberação da dopamina e da noradrenalina, especificamente no córtex frontal e não tem influência nos níveis extra-celulares de serotonina. A agomelatina demonstrou um efeito antidepressivo em modelos de depressão animal (teste de desespero induzido, estresse moderado crônico) bem como em modelos com dessincronização do ritmo circadiano e em modelos relacionados ao estresse e a ansiedade. Em humanos, VALDOXAN tem propriedades positivas de avanço de fase; induz o avanço da fase do sono, o declínio da temperatura corporal e o aumento da melatonina.

A eficácia e segurança da agomelatina no tratamento do transtorno depressivo maior foram estudadas em um programa clínico que incluiu 5800 pacientes dos quais 3900 foram tratados com a agomelatina. Foram realizados seis estudos controlados com placebo para investigar a eficácia em curto prazo da agomelatina na depressão maior: dois estudos com dose flexível e quatro estudos com dose fixa. No final do tratamento (6-8 semanas), foi demonstrada a eficácia significativa da agomelatina 25-50mg em três dos seis estudos em curto prazo, duplo-cego, controlados com placebo. A agomelatina não se diferenciou do placebo em estudo onde o controle ativo com fluoxetina demonstrou sensibilidade para o ensaio. Em dois outros estudos, não foi possível tirar conclusões, pois, os controles ativos, paroxetina e fluoxetina, falharam na diferenciação do placebo.

A evidência da eficácia de VALDOXAN também foi demonstrada em pacientes com depressão grave (linha de base HAM-D > 25) em todos os estudos positivos controlados com placebo. As taxas de resposta também foram altamente significativas estatisticamente com a agomelatina em comparação com o placebo. A manutenção da eficácia antidepressiva foi demonstrada num estudo de prevenção de recaídas. Os pacientes que responderam a 8/10 semanas de tratamento agudo com VALDOXAN 25-50mg em estudo aberto, uma vez por dia, foram randomizados ou para VALDOXAN 25-50mg, uma vez ao dia, ou para placebo, durante mais seis meses. VALDOXAN 25-50mg, uma vez ao dia, mostrou uma superioridade estatisticamente significativa quando comparada com placebo (p=0,0001) no parâmetro de avaliação principal, a prevenção de recaídas da depressão, medida pelo tempo até a recaída. A incidência de recaídas durante os seis meses do período de seguimento em duplo cego foi 22% e 47% para o VALDOXAN e placebo, respectivamente.

VALDOXAN não altera a vigilância diurna nem a memória de voluntários saudáveis. Em pacientes deprimidos, o tratamento com VALDOXAN 25mg aumentou o sono de ondas lentas sem modificação do sono REM (Rapid Eye Movement) ou da latência do REM. VALDOXAN 25mg também induziu um avanço de fase no início do sono e da freqüência cardíaca mínima. A partir da primeira semana de tratamento, o aparecimento e a qualidade do sono melhoraram significativamente sem sonolência diurna, segundo avaliação dos pacientes.

Em estudo específico comparativo de disfunção sexual com pacientes deprimidos em remissão, observou-se com VALDOXAN uma tendência numérica para menor disfunção sexual emergente do que com a venlafaxina nos parâmetros de excitação ou orgasmo na escala Sex

Effects Scale (SEXFX). A análise de um conjunto de estudos usando a Arizona Sexual Experience Scale (ASEX) demonstrou que VALDOXAN não está associado à disfunção sexual. Em voluntários saudáveis VALDOXAN preservou a função sexual, em comparação com a paroxetina. Nos estudos clínicos VALDOXAN demonstrou um efeito neutro no peso corporal, freqüência cardíaca e pressão arterial. Em estudo desenhado para avaliar os sintomas de descontinuação pela lista de verificação do "Discontinuation Emergent Signes and Symptoms (DESS)" em pacientes em remissão da depressão, VALDOXAN não induziu síndrome de descontinuação, após interrupção abrupta do tratamento. VALDOXAN não apresenta potencial de abuso, avaliado em estudos com voluntários saudáveis utilizando uma escala analógica visual específica ou a lista de verificação 49 do "Addiction Research Center Inventory"

(ARCI).

Propriedades farmacocinéticas

Absorção e biodisponibilidade

A agomelatina é rápida e bem absorvida (> 80%) após administração oral. A biodisponibilidade absoluta é baixa (< 5% da dose terapêutica oral) e a variabilidade interindividual é considerável. A biodisponibilidade é mais elevada nas mulheres do que nos homens. A biodisponibilidade aumenta com a tomada de contraceptivos orais e é reduzida pelo fumo. O pico de concentração plasmática é alcançado em 1 a 2 horas após a administração da agomelatina.

No intervalo das doses terapêuticas, a exposição sistêmica a agomelatina aumenta proporcionalmente com a dose. Em doses mais elevadas, ocorre saturação do efeito de primeira passagem. A alimentação (refeição normal ou rica em gorduras) não modifica a biodisponibilidade ou a taxa de absorção.

A variabilidade interindividual aumenta com a ingestão de alimentos ricos em gordura.

Distribuição

0 volume de distribuição no estado de equilíbrio é em torno de 35 L e a ligação da agomelatina às proteínas plasmáticas é de 95%, independentemente da concentração e não é modificada em pacientes idosos ou com insuficiência renal, mas a fração livre duplica em pacientes com insuficiência hepática.

Biotransformação

Após administração oral, a agomelatina é rapidamente metabolizada principalmente por via hepática CYP1A2; as isoenzimas CYP2C9 e CYP2C19 também estão envolvidas, mas com baixa contribuição. Os principais metabólitos, agomelatina hidroxilada e desmetilada, não são ativos sendo rapidamente conjugados e eliminados pela urina.

Eliminação

A eliminação da agomelatina é rápida. A meia-vida plasmática é entre

1 a 2 horas. O clearance total é elevado (cerca de 1100 mL/min) e essencialmente metabólico.

A excreção é principalmente urinária (80%) sob a forma de metabólitos. A excreção urinária de compostos inalterados é desprezível. A cinética não é modificada após administração repetida.

Dados de segurança pré-clínica

Foram observados efeitos sedativos em camundongos, ratos e macacos após administração única ou repetida de doses elevadas. Em roedores, uma maior indução do CYP2B e uma indução moderada do CYP1A e do CYP3A foram observadas a partir de 125 mg/kg/dia enquanto que, em macacos, houve uma leve indução para o CYP2B e CYP3A com 375mg/kg/dia. Nenhum efeito hepatotóxico foi observado em roedores e macacos durante os estudos de toxicidade de dose repetida.

A agomelatina atravessa a barreira placentária e passa para o feto de ratas grávidas.

Os estudos de reprodução no rato e no coelho não demonstraram nenhum efeito da agomelatina sobre a fertilidade, sobre o desenvolvimento embriofetal e sobre o desenvolvimento pré e pós-natal. Uma bateria de ensaios padrão de genotoxicidade in vitro e in vivo concluiu que a agomelatina não possui potencial mutagênico ou clastogênico. Em estudos de carcinogenicidade, a agomelatina induziu um aumento da incidência de tumores hepáticos no rato e no camundongo, com uma dose pelo menos 110 vezes maior que a dose terapêutica. Os tumores hepáticos estão muito provavelmente relacionados com indução enzimática específica dos roedores. A freqüência de fribroadenomas mamários benignos observados em ratos, foi maior em exposições elevadas (60 vezes a exposição à dose terapêutica), mas permaneceu no intervalo dos controles.

Estudos farmacológicos de segurança mostraram que não existe efeito da agomelatina sobre a corrente hERG (human Ether à-go-go Related Gene) ou no potencial de ação das células de Purkinje do cão. A agomelatina não demonstrou propriedades pró-convulsivantes em doses até 128mg/ kg em camundongos e ratos.

2. RESULTADOS DE EFICÁCIA

Eficácia Clínica

A eficácia e segurança da agomelatina no tratamento do transtorno depressivo maior foram bem estudadas em um programa clínico incluindo 4600 pacientes dos quais 2400 foram tratados com agomelatina. A agomelatina demonstrou superioridade estatística sobre o placebo quando avaliada pela melhoria na escala total dos 17 itens da Escala de Depressão de Hamilton (HAM-D), incluindo os sintomas centrais da depressão. Esta melhoria foi demonstrada em duas semanas de tratamento.

As taxas de resposta também foram altamente significativas estatisticamente com a agomelatina em comparação com o placebo (variando de 49,1% a 61,5% versus 34,3 % a 46,3% respectivamente).

A evidência da eficácia de VALDOXAN também foi demonstrada em pacientes com depressão grave (linha de base HAM-D > 25) que representam mais de dois terços da população. VALDOXAN representa um tratamento efetivo para a depressão em pacientes com altos níveis iniciais de ansiedade e também se mostrou efetivo no tratamento dos sintomas da ansiedade no decorrer de um quadro depressivo.

3. INDICAÇÕES

Tratamento do transtorno depressivo maior.

4. CONTRA – INDICAÇÕES

– Hipersensibilidade conhecida a agomelatina ou a um dos excipientes.

– Insuficiência hepática (isto é, cirrose ou doença hepática ativa).

– Uso concomitante de inibidores potentes do CYP1A2 (i.e. fluvoxamina, ciprofloxacino).

5. MODO DE USAR E CUIDADOS DE CONSERVAÇÃO DEPOIS DE

ABERTO

Os comprimidos devem ser tomados por via oral ao deitar.

Os comprimidos devem ser mantidos em sua embalagem original até o

momento do uso.

O produto deverá ser mantido a uma temperatura entre 15° e 30° C, ao abrigo da umidade.

6. POSOLOGIA

A dose diária recomendada de VALDOXAN é de um comprimido de 25mg que deve ser tomado ao deitar. Após duas semanas de tratamento, se

uma melhora clínica adicional for necessária, a posologia poderá ser aumentada para 50mg ao dia, ou seja, a tomada de dois comprimidos de uma só vez ao deitar.

Devem ser realizados testes de função hepática em todos os pacientes: no início do tratamento, periodicamente após cerca de seis semanas (fim da fase aguda), após doze e vinte e quatro semanas (fim da fase de manutenção) e, posteriormente, quando for clinicamente indicado.

Os pacientes com depressão devem ser tratados por um período mínimo de seis meses para assegurar que fiquem assintomáticos.

A alimentação não interfere na absorção da agomelatina, portanto os comprimidos de VALDOXAN podem ser tomados no momento da refeição ou não.

Utilização no paciente idoso

A eficácia não foi claramente demonstrada nos idosos (> 65 anos). Os dados clínicos disponíveis do uso de VALDOXAN em idosos (> 65 anos), com transtorno depressivo maior, são limitados. Assim, a prescrição de VALDOXAN, nestes pacientes, deve ser feita com precaução.

Utilização em crianças e adolescentes

VALDOXAN não é recomendado para uso em crianças e adolescentes com menos de 18 anos devido à falta de dados de eficácia e segurança nestas populações.

Utilização em pacientes com insuficiência renal Não foram observadas alterações relevantes nos parâmetros farmacocinéticos da agomelatina em pacientes com insuficiência renal grave. Contudo, os dados clínicos disponíveis do uso de VALDOXAN em pacientes depressivos com insuficiência renal moderada ou grave são limitados. Portanto, recomenda-se que a prescrição de VALDOXAN, nestes pacientes, seja feita com precaução.

Utilização em caso de insuficiência hepática

VALDOXAN está contra-indicado em pacientes com insuficiência

hepática.

Descontinuação do tratamento

Nenhuma redução de posologia é necessária para descontinuação do tratamento.

7. ADVERTÊNCIAS

Precauções especiais

Utilização em crianças e adolescentes :

VALDOXAN não é recomendado no tratamento da depressão em pacientes com idade inferior a 18 anos, uma vez que sua eficácia e segurança não foram estabelecidas neste grupo etário. Nos ensaios clínicos em crianças e adolescentes tratados com outros antidepressivos, observou-se uma maior incidência de comportamentos suicidas (tentativa de suicídio e pensamentos suicidas) e de hostilidade (predominantemente agressão, comportamento de oposição e raiva) do que nos que receberam placebo.

Uso em idosos com demência:

VALDOXAN não deve ser usado para o tratamento do transtorno depressivo maior em pacientes idosos com demência, uma vez que sua eficácia e segurança não foram estabelecidas nestes pacientes.

Mania / Hipomania

Como para todos os outros antidepressivos, a agomelatina deve ser utilizada com cautela em pacientes com histórico de mania ou hipomania e deve ser descontinuada se o paciente desenvolver sintomas maníacos.

Suicídio / pensamentos suicidas

A depressão está associada ao aumento do risco de pensamentos suicidas, auto-agressão e suicídio (eventos relacionados ao suicídio).

Este risco permanece até que ocorra uma remissão significativa. Esta melhora pode não ocorrer durante as primeiras semanas de tratamento e os pacientes deverão ser monitorados com cuidado, durante o tratamento inicial, até que esta melhora ocorra. A experiência clínica geral com todas as terapias antidepressivas mostra que o risco de suicídio pode aumentar nos estágios iniciais de recuperação.

Os pacientes com histórico de comportamento suicida ou que apresentem um grau significativo de pensamentos suicidas, antes do início do tratamento, apresentam também um maior risco de pensamentos suicidas ou de tentativa de suicídio, devendo por este motivo, ser cuidadosamente monitorizados durante o tratamento. Uma meta-análise de estudos clínicos com medicamentos antidepressivos, controlados com placebo, em pacientes adultos com doenças psiquiátricas, demonstrou um aumento do risco de comportamentos suicidas em pacientes com menos de 25 anos que estavam utilizando antidepressivos, comparativamente aos pacientes que usavam placebo.

Aterapêuticamedicamentosadeveráser acompanhadaporuma supervisão rigorosa, em particular nos pacientes de maior risco, especialmente na fase inicial do tratamento ou na seqüência de alterações posológicas. Os pacientes (e toda a equipe de assistência à saúde) devem ser alertados para a necessidade de monitorização relativamente a qualquer agravamento da sua situação clínica, pensamentos ou comportamentos suicidas e para procurar assistência médica imediatamente, caso estes ocorram.

Associação com inibidores do CYP1A2

A associação com potentes inibidores do CYP1A2 é contra-indicada. A prescrição de VALDOXAN com inibidores moderados do CYP1A2 (ex. propranolol, grepafloxacina, enoxacina) deve ser feita com precaução, pois pode resultar num aumento da exposição a agomelatina.

Aumento das transaminases séricas:

Em estudos clínicos observaram-se elevações das transaminases séricas (>3 vezes o limite superior do intervalo normal) em pacientes tratados com VALDOXAN, particularmente na dosagem de 50mg. Quando VALDOXAN foi descontinuado nestes pacientes, as transaminases séricas retornaram usualmente para os valores normais. Devem ser realizados testes de função hepática em todos os pacientes: no início do tratamento, periodicamente após cerca de seis semanas (fim da fase aguda), após doze e vinte e quatro semanas (fim da fase de manutenção) e, posteriormente, quando for clinicamente indicado. Qualquer paciente que apresente aumento das transaminases séricas, deve repetir os testes de sua função hepática dentro de 48 horas. A terapêutica deve ser descontinuada se o aumento das transaminases séricas exceder 3vezes o limite superior normal e devem ser realizados testes regulares da função hepática, até que as transaminases séricas retornem ao normal.

Se algum paciente apresentar sintomas que indiquem insuficiência hepática, devem ser realizados testes da função hepática. A decisão de continuar a terapia com VALDOXAN deve ser orientada por avaliação clínica dependendo dos testes laboratoriais. A terapia deve ser descontinuada se for observada icterícia.

VALDOXAN deve ser prescrito com precaução em pacientes que consomem quantidades consideráveis de álcool ou que estão sendo tratados com medicamentos associados com risco de injúria hepática.

Álcool:

Não é aconselhável o uso concomitante de VALDOXAN com álcool.

Terapia eletroconvulsivante (TEC):

Não existem relatos sobre o uso concomitante da agomelatina com TEC. Estudos em animais demonstraram que a agomelatina não possui propriedades pró-convulsivantes. Desta forma, as conseqüências clínicas do tratamento concomitante da TEC com a agomelatina são consideradas como improváveis.

Intolerância à lactose

Os comprimidos de VALDOXAN contêm lactose. Pacientes com problemas hereditários raros de intolerância à galactose, deficiência de lactase (Lapp) ou síndrome de má absorção da glicose e galactose não devem utilizar este medicamento.

Gravidez e lactação

Não existem dados suficientes sobre a utilização da agomelatina em mulheres grávidas. Os estudos em animais não indicaram, direta ou indiretamente, efeitos prejudiciais com relação à gravidez, desenvolvimento embrionário e fetal, desenvolvimento do parto e pós-natal. Este medicamento só deve ser receitado a mulheres grávidas com precaução.

Não se sabe se a agomelatina é excretada no leite materno. A agomelatina e seus metabólitos são excretados no leite de ratas lactantes. Os efeitos potenciais da agomelatina na criança lactente ainda não foram estabelecidos. Se o tratamento com a agomelatina for necessário, a amamentação deverá ser interrompida.

Efeitos sobre a aptidão de condução de veículos e utilização de máquinas

Não foram estudados os efeitos da agomelatina sobre a capacidade de conduzir e utilizar máquinas.

No entanto, considerando que as vertigens e sonolência são reações adversas comuns, os pacientes devem ser alertados com relação a sua capacidade para conduzir veículos ou utilizar máquinas.

8. USO EM IDOSOS, CRIANÇAS E OUTROS GRUPOS DE RISCO Uso no idoso

A eficácia não foi claramente demonstrada nos idosos (> 65 anos). Os dados clínicos disponíveis do uso de VALDOXAN em idosos (> 65 anos), com transtorno depressivo maior, são limitados. Assim, a prescrição de VALDOXAN, nestes pacientes, deve ser feita com cuidado.

Uso em crianças e adolescentes

Uma vez que a segurança e a eficácia da agomelatina ainda não foram estabelecidas no tratamento de pacientes com menos de 18 anos de idade, a sua utilização não é recomendada para estes pacientes.

Uso na insuficiência renal

Não foi observada (dose única de 25mg) modificação relevante dos parâmetros farmacocinéticos em pacientes com disfunção renal grave, mas deve-se ter precaução com pacientes com insuficiência renal moderada ou grave, pois a disponibilidade de dados clínicos nesses pacientes é limitada.

Uso na insuficiência hepática

Em um estudo específico envolvendo pacientes cirróticos com insuficiência hepática moderada crônica (Child-Pugh tipo A) ou moderada (Child-Pugh tipo B), a exposição a agomelatina 25mg foi substancialmente aumentada (70 vezes e 140 vezes, respectivamente) em comparação com voluntários sem insuficiência hepática, com as mesmas variáveis (idade, peso e hábito de fumar).

Grupos étnicos

Não existem dados sobre a influência da raça na farmacocinética da agomelatina.

9. INTERAÇÕES MEDICAMENTOSAS E OUTRAS FORMAS DE INTERAÇÃO Interações potenciais que modificam o efeito da agomelatina :

A agomelatina é metabolizada pelo citocromo P450 1A2 (CYP1A2) (90%)

e pelo CYP2C9/19 (10%). Outros medicamentos que interagem com estas isoenzimas podem diminuir ou aumentar a biodisponibilidade da agomelatina.

A fluvoxamina, um inibidor potente da CYP1A2 e um inibidor moderado do CYP2C9, inibe fortemente o metabolismo da agomelatina, resultando em aumento de 60 vezes (intervalo 12-412) a exposição a agomelatina. Conseqüentemente, a co-administração de VALDOXAN com inibidores potentes do CYP1A2 (por exemplo, fluvoxamina, ciprofloxacina) é contra-indicada.

A associação da agomelatina com estrogênios (inibidores moderados do CYP1A2) resulta em aumento múltiplo da exposição à agomelatina. Embora não tenha havido nenhum sinal específico de segurança em 800 doentes tratados em associação com estrogênios, deve-se ter cuidado na prescrição da agomelatina com outros inibidores moderados do CYP1A2 (ex.: propranolol, grepafloxacina, enoxacina) até que maiores dados sejam obtidos.

Potencial da agomelatina para modificar o efeito de outros medicamentos:

A agomelatina não possui efeito indutor ou inibidor sobre as isoenzimas CYP450. Desta forma, a agomelatina não modifica a exposição aos medicamentos metabolizados pelo CYP450.

Medicamentos que se ligam fortemente às proteínas plasmáticas :

A agomelatina não modifica as concentrações livres de medicamentos que se ligam fortemente às proteínas plasmáticas ou vice-versa.

Outros medicamentos

Nos estudos clínicos de Fase I não foi evidenciada qualquer interação farmacocinética ou farmacodinâmica com medicamentos que possam ser prescritos concomitantemente com VALDOXAN na população alvo: benzodiazepínicos, lítio, paroxetina, fluconazol e teofilina.

Álcool:

Como para todos os antidepressivos, a combinação de álcool e agomelatina não é recomendada.

Terapia eletroconvulsivante (TEC):

Não existem relatos sobre o uso concomitante da agomelatina com TEC. Estudos em animais demonstraram que a agomelatina não possui propriedades pró-convulsivantes. Desta forma, as conseqüências clínicas do tratamento concomitante da TEC com a agomelatina são consideradas como improváveis.

10. REAÇÕES ADVERSAS A MEDICAMENTOS

A agomelatina foi avaliada durante estudos clínicos envolvendo cerca de 3900 pacientes deprimidos que receberam 25/50mg de agomelatina. As reações adversas foram geralmente leves ou moderadas e ocorreram durante as duas primeiras semanas de tratamento. As reações adversas mais comuns foram náuseas e vertigens. Estas reações adversas foram normalmente transitórias e, em geral, não levaram a interrupção do tratamento.

Os pacientes deprimidos apresentam um número de sintomas associados à própria doença. Portanto, às vezes é difícil distinguir quais sintomas são resultantes da doença e quais são resultantes do tratamento com VALDOXAN.

As reações adversas estão listadas abaixo usando a seguinte convenção: muito freqüentes (>1/10); freqüentes (>1/100, <1/10); pouco freqüentes (>1/1000, <1/100); raros (>1/10.000, <1/1000); muito raros (<1/10.000), desconhecidas (não podem ser calculadas a partir dos dados disponíveis). As freqüências não foram corrigidas para o placebo.

Alterações do sistema nervoso:

Freqüentes: cefaléia, vertigens, sonolência, insônia, enxaqueca Pouco freqüentes: parestesias

Alterações da visão: Pouco freqüentes: visão turva

Alterações gastro-intestinais:

Freqüentes: náuseas, constipação, diarréia, epigastralgias

Alterações da pele e tecido subcutâneo: Freqüentes: hiperhidrose Pouco freqüentes: eczema Raros: erupção cutânea eritematosa

Alterações músculo-esqueléticas e dos tecidos conjuntivos: Freqüentes: lombalgia

Perturbações gerais e alterações no local de administração: Freqüentes: fadiga

Alterações hepato-biliares:

Freqüentes: aumentos (> 3 vezes o limite superior do intervalo normal) da TGO e/ou TGP (isto é, 1,1% com agomelatina 25/50mg vs 0,7% com placebo). Raros: hepatite

Alterações de ordem psiquiátrica:

Freqüentes: ansiedade

Freqüência desconhecida: Pensamentos ou comportamentos suicidas.

11. SUPERDOSE

A experiência na superdose com a agomelatina é limitada. Durante o desenvolvimento clínico, existiram poucos relatos de superdose da agomelatina, em tomada isolada (até 450mg) ou em combinação (até 525mg) com outros medicamentos psicotrópicos. Os sinais e sintomas de superdose foram limitados e incluíram sonolência e epigastralgias. Não se conhece nenhum antídoto específico para a agomelatina. O tratamento da superdose consiste no tratamento dos sintomas clínicos e um monitoramento de rotina. Um acompanhamento médico em local especializado é recomendável.

12. ARMAZENAGEM

Conservar em temperatura ambiente (entre 15° e 30° C). Proteger da luz e umidade.

Prazo de validade: 36 meses após a data de fabricação, impressa na embalagem.

DIZERES LEGAIS

VENDA SOB PRESCRIÇÃO MÉDICA. SÓ PODE SER VENDIDO COM RETENÇÃO DA RECEITA.

N° lote, data de fabricação, prazo de validade : vide cartucho.

MS: 1 1278 0073 Farmacêutico Responsável: Patrícia Kasesky de Avellar – CRF-RJ n.° 6350

Fabricado por:

Les Laboratoires Servier Industrie. 45520 Gidy – França.

Importado e embalado por: Laboratórios Servier do Brasil Ltda.

C.N.P.J. 42.374.207/0001-76

Estrada dos Bandeirantes, n.° 4211 – Jacarepaguá – 22775-113 Rio de Janeiro – RJ

Indústria Brasileira.