UFT

Princípios ativos: tegafur, uracila

UFT cápsulas

BRISTOL-MYERS SQUIBB UFT

tegafur e uracila cápsulas

APRESENTAÇÃO / COMPOSIÇÃO

UFT é apresentado em embalagens com 28 ou 120 cápsulas. Cada cápsula contém 100 mg de tegafur (fitorafur) e 224 mg de uracila. Contém, como ingredientes inativos, lauril sulfato de sódio e hidroxipropilcelulose.

USO ORAL

USO PARA ADULTOS

INFORMAÇÕES AO PACIENTE

• Ação esperada do medicamento: o produto UFT contém em sua formulação o tegafur e uracila, que vão agir no tratamento de vários tipos de tumores.
• Cuidados de armazenamento: este medicamento deve ser guardado dentro da embalagem original, à temperatura ambiente (entre 15 e 30ºC) e protegido da luz.
• Prazo de validade: ao adquirir o medicamento confira sempre o prazo de validade impresso na embalagem externa do produto. NUNCA USE MEDICAMENTO COM PRAZO DE VALIDADE VENCIDO.
• Gravidez e lactação: informe imediatamente o médico se houver suspeita de gravidez, durante ou após o uso da medicação. Informar ao médico se estiver amamentando.
• Cuidados de administração: siga orientação do seu médico, respeitando sempre os horários, as doses e a duração de tratamento.
• Interrupção do tratamento: não interromper o tratamento sem o conhecimento do seu médico.
• Reações adversas: Informe o médico o aparecimento de reações desagradáveis. Pode ocorrer diarréia severa com desidratação.
• TODO MEDICAMENTO DEVE SER MANTIDO FORA DO ALCANCE DAS CRIANÇAS.
• Contra-indicações: hipersensibilidade prévia ao tegafur e uracila ou a qualquer componente do produto.
• Precauções: Não administre UFT em combinação com um agente antiviral halogenado, como por exemplo, a sorivudina. Pode ocorrer toxicidade no sistema nervoso central e mielodepressão fatal. Informe o médico sobre qualquer medicamento que esteja usando, antes do início, ou durante o tratamento.
• NÃO TOME REMÉDIO SEM O CONHECIMENTO DO SEU MÉDICO. PODE SER PERIGOSO PARA A SUA SAÚDE.

INFORMAÇÕES TÉCNICAS

Descrição

UFT é um agente antineoplásico do tipo antimetabólito, que contém tegafur (fitorafur) e uracila na proporção de 1:4 molar. Tegafur é um agente antineoplásico que foi sintetizado pela primeira vez em 1966. Tegafur é um pró-fármaco da 5-fluoruracila (5-FU), cuja conversão ocorre gradualmente in vivo. Uracila, um constituinte dos ácidos nucléicos, não têm atividade farmacológica isolada, entretanto, estudos pré-clinicos revelam que a combinação de tegafur com uracila na razão de 1:4 molar inibe o catabolismo da 5-FU e seletivamente aumenta os níveis deste composto no tumor, aumentando, deste modo sua eficácia. Modelos animais e avaliações em pacientes confirmam que esta razão molar é considerada ótima havendo uma maior manutenção da alta concentração intratumoral de 5-FU.

Propriedades físico-químicas dos princípios ativos

Tegafur é um pó cristalino branco, cujo nome químico é 2,4 (1H, 3H) pirimidinadiona, 5-fluor1(tetraidro-2-furanil)-uracila. Sua fórmula molecular é C8H9FN2O3 e seu peso molecular, 200,17. Uracila é um pó cristalino branco, cujo nome químico é 2,4 (1H, 3H) pirimidinadiona. Sua forma molecular é C4H4N2O2 , com peso molecular de 112,09.

Tegafur Uracila

FARMACOLOGIA

Ação Antitumoral

UFT suprimiu o crescimento tumoral em vários tumores subdermais de murinos tais como Walker-256, sarcoma de Yoshida, hepatoma de ascite, sarcoma-180, carcinoma de Ehrlich, carcinoma de pulmão de Lewis e melanoma B-16. Inibiu também o crescimento de enxertos subdermais em camundongos nus de câncer de estômago, mama e de pâncreas de seres humanos. Além disso, UFT prolongou a sobrevida de camundongos nos quais foram implantados a leucemia murina L-1210.

Mecanismo de Ação

No organismo, tegafur é gradualmente convertido a 5-FU, o metabólito antineoplásico ativo. Acredita-se que o mecanismo de ação do 5-FU seja devido ao fato de que o FdUMP, metabólito ativo de 5-FU, compete com dUMP, deste modo inibindo a timidilato sintetase e conseqüentemente a síntese de DNA. Há também evidência dos estudos in vitro de que FUTP é incorporado ao RNA, inibindo sua função. A uracila, quando combinada com tegafur, aumenta a atividade antitumoral de 5-FU pela inibição seletiva do seu catabolismo nas células tumorais (devido a diferença de afinidade das enzimas de fosforilação e catabólicas da pirimidina em relação a uracila e 5-FU), resultando em altas concentrações de 5-FU e seus metabólitos fosforilados ativos dentro do tumor.

FARMACOCINÉTICA

As concentrações plasmática de tegafur, 5-FU e uracila foram medidas em pacientes com câncer após administração oral de dose-única de 3 cápsulas de UFT (equivalentes a 300mg de tegafur). A concentração de tegafur atingiu seu pico de 13,7 ± 1,1 ?g/mL duas horas após a dose, após isso, declinando gradualmente e atingindo uma concentração de 3,6 ± 0,8 ?g/mL após 24 horas. Tanto a 5-FU, como a uracila atingiram o pico 30 minutos após a dose, que foram de 0,21 ± 0,094 ?g/mL e de 3,0 ± 1,8 ?g/mL, respectivamente. O nível de 5-FU caiu para 0,05 ± 0,019 ?g/mL 3 horas após a dose e o de uracila para 0,30 ± 0,23 ?g/mL 6 horas após a dose.

Uma comparação das concentrações de 5-FU no sangue, no tumor e nos tecidos periféricos ao tumor demonstrou altas concentrações intratumorais.

ESTUDOS CLÍNICOS

Efeitos clínicos

Nos estudos clínicos realizados em 211 centros japoneses, UFT (equivalente a 300 a 600 mg de tegafur) foi administrado oralmente em 2-3 doses divididas por dia. De um total de 699 pacientes, com várias malignidades, que foram avaliados para eficácia, a porcentagem da resposta global do UFT foi 23,3% (163/699). As porcentagens para tumores específicos foram 18,3% (15/82 pacientes) para câncer de cólon/reto, 30,2% (29/96 pacientes) para câncer de mama, 25,4% (58/228 pacientes) para câncer de estômago, 31,0% (22/71 pacientes) para câncer de cabeça e pescoço, 16,7% (6/36 pacientes) para câncer de fígado, 18,8% (3/16 pacientes) para câncer de vesícula e ducto biliar, 17,4% (4/23 pacientes) para câncer de pâncreas, 30,6% (11/36 pacientes) para câncer de bexiga e 19,4% (6/31 pacientes) para câncer de colo uterino. Também foram avaliadas respostas para câncer de pulmão (4/46 pacientes) e câncer de próstata (5/34 pacientes).

Reações adversas e interferência nos testes laboratoriais

A vigilância pós lançamento relata que as reações adversas foram avaliadas em 20.791 pacientes tratados com UFT, sendo a incidência global de 14,7% (3061/20.791 pacientes). As reações adversas mais freqüentes foram efeitos colaterais gastrintestinais que incluem: anorexia 3,5% (719 pacientes), náuseas 2,2% (467 pacientes) e diarréia 1,5% (303 pacientes).

As alterações mais freqüentes nos testes laboratoriais correspondem a evidências de mielodepressão, que ocorreram em 4,7% (976) dos pacientes e incluíram leucopenia em 3,4%

(713) dos pacientes e trombocitopenia em 1,1% (221) dos pacientes.

INDICAÇÕES

UFT é indicado no tratamento de câncer de cólon/reto e de estômago.

CONTRA-INDICAÇÕES

UFT é contra-indicado em pacientes que tenham demonstrado hipersensibilidade prévia ao produto ou a algum dos componentes da sua formulação.

UFT não deve ser administrado junto com agentes antivirais halogenados, tais como a sorivudina, ou dentro de um período de 4 semanas que suceda a administração desses agentes. Pode ocorrer toxicidade no sistema nervoso central e mielodepressão fatal.

ADVERTÊNCIAS

UFT não deve ser administrado junto com agentes antivirais halogenados, tais como a sorivudina, ou dentro de um período de 4 semanas que suceda a administração desses agentes. Pode ocorrer toxicidade no sistema nervoso central e mielodepressão fatal.

Disfunções hepáticas severas, incluindo hepatite fulminante, ocorrem raramente. Testes da função hepática devem ser feitos regularmente. Se alguma anormalidade for observada, descontinuar o tratamento com UFT imediatamente e tratar de forma apropriada.

Medicamentos imunossupressores podem ativar focos primários de tuberculose. Os médicos que acompanham pacientes sob imunossupressão devem estar alertas quanto à possibilidade de surgimento de doença ativa, tomando, assim, todos os cuidados para diagnóstico precoce e tratamento.

PRECAUÇÕES

Gerais

• Têm ocorrido casos de enterite severa (enterite hemorrágica, isquêmica e necrosante) e desidratação. Monitorar o paciente cuidadosamente. Se sintomas como dor abdominal severa e/ou diarréia forem observados, descontinuar o UFT imediatamente. Geralmente, a diarréia é rapidamente resolvida uma vez que o tratamento seja descontinuado. Podem ser necessários cuidados adicionais se a diarréia persistir ou se ocorrer desidratação.
• Têm ocorrido reações adversas severas, tal como mielodepressão. Os pacientes devem ser monitorados através de um hemograma completo. Se alguma anormalidade for observada, tomar medidas apropriadas como redução da dose ou descontinuação do tratamento. Cuidados extremos e monitoração adequada são necessários pois as reações adversas tornam-se mais graves com o uso prolongado.
• Têm ocorrido casos raros de distúrbios hepáticos, tal como hepatite fulminante. Devese tentar detectar disfunções hepáticas em estágio inicial com a monitorização cuidadosa das condições do paciente através de testes da função hepática a intervalos regulares (com maior freqüência no estágio inicial da terapia). Uma hepatopatologia séria pode ser precedida por sintomas subjetivos, tais como indisposição associada com anorexia. Pacientes devem ser monitorados para o aparecimento desses sintomas. Descontinuar imediatamente o tratamento com UFT se icterícia (amarelamento dos olhos) for observada.
• Monitorar cuidadosamente o paciente quanto ao aparecimento de infecções e hemorragia.
• A administração de UFT em crianças ou pacientes em idade reprodutiva deve ser feita com cuidado, considerando-se o potencial tóxico gonadal- reprodutivo.

Administrar aos seguintes pacientes com extremo cuidado:

• Pacientes com mielodepressão (pode ocorrer exacerbação da mielodepressão).
• Pacientes com disfunção hepática (pode ocorrer exacerbação dos efeitos adversos).
• Paciente com disfunção renal (pode ocorrer exacerbação dos efeitos adversos).
• Pacientes com doenças infecciosas (pode ocorrer exacerbação das doenças infecciosas como um resultado do potencial de depressão da medula óssea).
• Pacientes com varicela (pode ocorrer doença sistêmica fatal).
• Pacientes com gastrite sintomática e/ou úlcera duodenal (pode ocorrer exacerbação dos sintomas).
• Pacientes com tolerância anormal à glicose (podem ter este quadro exacerbado pela administração de tegafur).

Interações medicamentosas

Não usar UFT em combinação com as seguintes drogas: Sorivudina -O uso de pirimidinas fluoradas (tais como UFT, tegafur, fluoruracila, floxuridina, doxofluridina e flucitosina) em combinação com sorivudina inibe o metabolismo da pirimidina fluorada, elevando o seu nível plasmático. Isto pode levar a uma toxicidade no sistema nervoso e mielodepressão fatal.

Cuidados são necessários quando do uso de UFT com as seguintes drogas: · Fenitoína – (níveis elevados de fenitoína foram detectados em pacientes recebendo UFT junto com a fenitoína). · Outros agentes antineoplásicos ou radioterapia – (o uso concomitante pode intensificar as reações adversas, tais como depressão da medula óssea).

Uso geriátrico

UFT deve ser usado com cuidado em pacientes geriátricos devido à diminuição das funções fisiológicas relacionada com a idade.

Gravidez e lactação

• Efeitos teratogênicos têm sido relatados em camundongos e ratos. Este produto não deve ser administrado a gestantes ou a pacientes com possibilidade de engravidar. Um adequado controle de natalidade deve ser utilizado.
• UFT é excretado pelo leite materno em modelos animais. Evitar o uso em lactantes; se

o uso do produto for necessário, a paciente deve suspender a amamentação.

Uso em crianças

A segurança do UFT em crianças não foi estabelecida.

REAÇÕES ADVERSAS

Reações adversas severas

• Desidratação : Na ocorrência de diarréia severa, descontinuar o uso de UFT e tomar medidas apropriadas tal como reposição de líquidos.
• Enterite severa: Pode ocorrer enterite hemorrágica, isquêmica ou necrosante. Monitorar o paciente cuidadosamente e ,se ocorrerem sintomas como dor abdominal severa ou diarréia, descontinuar o uso de UFT e tratar adequadamente.
• • Mielodepressão: Anemia, leucopenia, trombocitopenia e hemorragia ocorrem infrequentemente (0,1% a