Trisenox - Guia de Bulas

Princípio ativo: trióxido de arsênio

Trisenox

trióxido de arsênio

I) IDENTIFICAÇÃO DO MEDICAMENTO

TRISENOX®

Trióxido de arsênio

FORMA FARMACÊUTICA

Solução injetável

APRESENTAÇÃO

1 mg/mL. Embalagem com 10 ampolas com 10 mL.

USO INTRAVENOSO USO ADULTO COMPOSIÇÃO

Cada ampola de TRISENOX® solução injetável contém:

Trióxido de arsênio ………………….10 mg

Veículos: hidróxido de sódio, ácido clorídrico, água para injetável …q.s.p…….10 mL

II) INFORMAÇÕES AO PACIENTE AÇÃO DO MEDICAMENTO

O mecanismo de ação do TRISENOX® ainda não foi completamente estabelecido. Estudos in vitro demonstraram que TRISENOX® provoca alterações morfológicas, fragmentação do DNA e de outras proteínas do nosso organismo.

INDICAÇÕES DO MEDICAMENTO

TRISENOX® é indicado para o tratamento de pacientes com leucemia promielocítica aguda refratária/recaída após terapia com tretinoína e quimioterapia (antraciclina).

RISCOS DO MEDICAMENTO

Contra-indicações

TRISENOX® é contra indicado em pacientes hipersensíveis ao trióxido de arsênio ou a qualquer componente da sua fórmula.

Precauções e Advertências

TRISENOX® deve ser administrado sob a supervisão de um médico com experiência no tratamento de doenças neoplásicas.

Pacientes instáveis, com Leucemia Promielocítica Aguda (LPA), são pacientes especialmente de risco e requerem monitorização dos exames séricos de eletrólitos, glicemia, assim como de testes hematológicos (do sangue), hepáticos (do fígado), renais e de coagulação, com maior freqüência.

Síndrome de ativação dos leucócitos (síndrome de diferenciação da LPA): 25% dos pacientes com LPA tratados com TRISENOX® apresentam sintomas desta síndrome como: febre, falta de ar, ganho de peso, infiltrado pulmonar, efusão pleural ou pericárdica (acúmulo de líquido ao redor do pulmão ou do coração), com ou sem leucocitose (aumento no número dos leucócitos). Esta síndrome pode ser fatal. O uso de esteróides em altas doses, quando se suspeita da síndrome de diferenciação da LPA, parece atenuar os sinais e sintomas. Caso apresente algum destes sinais e sintomas, procure o seu médico.

Hiperleucocitose: o tratamento com TRISENOX® tem sido associado ao desenvolvimento de hiperleucocitose (aumento exagerado no número de leucócitos), sem necessidade de tratamentos adicionais. Anomalias no Eletrocardiograma (ECG): o trióxido de arsênio pode causar prolongamento no intervalo QT e bloqueio atrioventricular completo, ou seja, pode interferir no ritmo cardíaco levando a arritmias (alteração dos batimentos cardíacos) que podem ser fatais. Deve-se evitar o uso de medicamentos antiarrítmicos, antipsicóticos, antidepressivos, antibióticos, antialérgicos e outros medicamentos que podem interferir no ritmo cardíaco, sem a orientação do seu médico.

Recomendação para monitorização do ECG e eletrólitos: antes de iniciar o tratamento com TRISENOX® um ECG, a dosagem sérica (dosagem sangüínea) de eletrólitos (potássio, cálcio e magnésio) e de creatinina, devem ser realizados. O ECG deve ser realizado duas vezes por semana durante a fase de indução e consolidação do tratamento com TRISENOX®, ou com maior freqüência, de acordo com a avaliação do seu médico.

Testes laboratoriais: Os níveis de eletrólitos e de glicemia do paciente, assim como, os testes hematológicos (do sangue), renais (dos rins), hepáticos (do fígado) e de coagulação, devem ser realizados duas vezes na semana durante a fase de indução, e semanalmente durante a fase de consolidação do tratamento. O intervalo da realização dos exames pode variar de acordo com a avaliação do seu médico.

Pacientes com disfunção renal e hepática: a segurança e a eficácia de TRISENOX® em pacientes com disfunção renal (dos rins) ou hepática (do fígado) não foi estudada.

Carcinogênese: estudos carcinogênicos não foram realizados com TRISENOX® por administração intravenosa. O princípio ativo de TRISENOX®, trióxido de arsênio é um carcinógeno (pode provocar câncer) humano.

Uso durante a gravidez: TRISENOX® causou lesões fetais em modelos animais. Não há estudos com mulheres grávidas utilizando TRISENOX®. Se estiver grávida ou ficar grávida durante o tratamento com TRISENOX®, deve aconselhar-se com o seu médico. Homens e mulheres em idade fértil devem utilizar um método contraceptivo eficaz durante o tratamento com TRISENOX®.

Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação do médico ou cirurgião-dentista.

Uso durante a amamentação: O arsênio é excretado (eliminado) pelo leite humano. Dado o potencial de TRISENOX® em provocar efeitos secundários graves em bebês durante a amamentação, não amamentar durante o tratamento.

Uso em idosos: Há dados clínicos limitados sobre o uso de TRISENOX® nesta população. Pacientes idosos apresentam um risco maior de alteração da função renal. Como a excreção renal é a principal via de eliminação do arsênio, é necessário ter especial precaução com estes doentes.

Uso em crianças: Não foram estudadas a segurança e a eficácia em pacientes pediátricos com idade inferior a 5 anos.

Uso com alimentos e bebidas: não são necessárias restrições alimentares durante o tratamento com TRISENOX®.

Condução de veículos e utilização de máquinas: não é conhecido o efeito de TRISENOX® sobre a capacidade de dirigir ou operar máquinas. Se sentir qualquer desconforto, deve-se aguardar até que os sintomas desapareçam e aconselhar-se com o seu médico.

Interações Medicamentosas

TRISENOX® pode provocar alteração no ritmo de seu batimento cardíaco e esta alteração pode aumentar com a utilização simultânea de outros fármacos. Entre eles podemos citar:

? antiarrítmicos (p.ex. quinidina, amiodarona, sotalol, dofetilida)

? antipsicóticos (p.ex tioridazina)

? antidepressivos (p.ex amitriptilina)

? antibióticos macrolídeos (p.ex eritromicina)

? anti-histamínicos (p.ex terfenadina e astemizol)

? quaisquer fármacos que provoquem diminuição de magnésio ou potássio no sangue (p.ex anfotericina B)

? cisaprida (um fármaco utilizado para aliviar certos problemas de estômago).

Informe ao médico o aparecimento de reações indesejáveis.

Informe ao seu médico se você está fazendo uso de algum outro medicamento.

Não use medicamento sem o conhecimento do seu médico. Pode ser perigoso para a sua saúde.

MODO DE USO

Aspecto

TRISENOX® é apresentado em ampolas de vidro como uma solução concentrada, estéril, límpida, incolor, aquosa. Cada ampola contém 10 mg de trióxido de arsênio.

Modo de Administração e Posologia

TRISENOX® deve ser diluído com 100 a 250 ml de solução glicosada a 5% ou cloreto de sódio a 0,9%, injetáveis. A infusão de TRISENOX® é feita por via intravenosa, diária, durante 1-2 horas. O tempo de infusão pode ser estendido para até 4 horas se reações vasomotoras (rubor e tonturas) forem observadas. O primeiro ciclo de tratamento é chamado tratamento de indução, e se for efetivo, realiza-se um segundo ciclo de tratamento, chamado tratamento de consolidação.

Tratamento de indução: TRISENOX® deve ser administrado diariamente por via intravenosa até a remissão da medula óssea. A dose total de indução não deve ultrapassar 60 doses.

Tratamento de consolidação: deve ser iniciado 3 a 6 semanas após o término do tratamento de indução. TRISENOX® deve ser administrado diariamente, por via intravenosa, 5 dias na semana, seguidos por 2 dias de interrupção, por 5 semanas (totalizando 25 doses). A decisão da duração do tratamento é feita pelo médico.

A ampola de TRISENOX® deve ser utilizada e posteriormente desprezada por não conter qualquer tipo de conservante. As porções não utilizadas de cada ampola devem ser adequadamente desprezadas em descarte hospitalar específico para material oncológico.

Não guarde qualquer porção não utilizada para utilização posterior.

TRISENOX® não deve ser misturado ou concomitantemente administrado na mesma via intravenosa, com outros medicamentos.

Siga a orientação de seu médico, respeitando sempre os horários, as doses e a duração do tratamento.

Não interrompa o tratamento sem o conhecimento do seu médico.

Não use o medicamento com o prazo de validade vencido. Antes de usar observe o aspecto do medicamento.

REAÇÕES ADVERSAS

Os pacientes que utilizam TRISENOX® podem apresentar reações adversas. Durante o tratamento com TRISENOX®, o paciente poderá apresentar algumas das seguintes reações: aumento da contagem dos glóbulos brancos, Herpes zoster, pneumonia, sepsis, anemia, desidratação, confusão mental, visão embaçada, insuficiência cardíaca, hipotensão, pneumonite, arrepios, insuficiência renal, aumento de peso, náuseas (enjôos), vômitos, diarréia, dores de estômago, fadiga (cansaço), edema (retenção de líquidos), aumento do açúcar no sangue, falta de ar, tosse, reações na pele, dores de cabeça, alteração do ritmo cardíaco ou tonturas.

Informe o seu médico imediatamente se sentir falta de ar, febre, um aumento de peso súbito, retenção de líquidos, desmaios ou palpitações.

ATENÇÃO: Este é um medicamento novo e, embora as pesquisas tenham indicado eficácia e segurança aceitáveis para comercialização, efeitos indesejáveis e não conhecidos podem ocorrer. Neste caso, informe seu médico.

CONDUTA EM CASO DE SUPERDOSE

Se sintomas sugestivos de superdose aparecerem (convulsões, fraqueza muscular e confusão mental), consulte um médico rapidamente.TRISENOX® deve ser suspenso imediatamente.

CUIDADOS DE CONSERVAÇÃO E USO

Não congelar. Não utilizar após a data de vencimento.

O tempo de conservação e condições de utilização do produto são de responsabilidade de seu médico. A diluição deverá ser feita utilizando a técnica asséptica apropriada, imediatamente após a remoção do produto da ampola. Após a diluição, TRISENOX® é quimica e fisicamente estável quando armazenado por 24 horas em temperatura ambiente e 48 horas quando refrigerado. Não utilize TRISENOX® caso detecte partículas suspensas ou se houver descoloração.

Todo medicamento deve ser mantido fora do alcance das crianças.

III) INFORMAÇÕES TÉCNICAS AOS PROFISSIONAIS DE SAÚDE CARACTERÍSTICAS FARMACOLÓGICAS

TRISENOX® é formulado como uma solução estéril, não-pirogênica, límpida e incolor de trióxido de arsênio em água para injeção, utilizando hidróxido de sódio e ácido clorídrico diluído para ajustar o pH em 8. TRISENOX® não contém conservantes. O princípio ativo, trióxido de arsênio, está presente na concentração de 1mg/mL. Princípios inativos e suas respectivas concentrações são: hidróxido de sódio 1,2 mg/ mL e ácido clorídrico, utilizados para ajustar o pH entre 7,5 – 8,5.

Mecanismo de Ação

O mecanismo de ação de TRISENOX® não se encontra totalmente estabelecido. O trióxido de arsênio provoca, in vitro, alterações morfológicas e fragmentação do DNA, características da apoptose nas células NB4 da leucemia promielocítica humana. O trióxido de arsênio também provoca dano ou degradação da proteína de fusão PML/RAR alfa.

Farmacocinética

Os parâmetros farmacocinéticos foram avaliados após administração intravenosa de doses diárias únicas e múltiplas compreendidas entre 0,06 e 0,30 mg/kg, em doentes com LPA (n=12), com patologias hematológicas malignas (n=12) e com tumores sólidos em estado avançado (n=22), que participaram em um dos três ensaios clínicos realizados com TRISENOX®. Nestes estudos, foram apenas determinadas e analisadas as concentrações plasmáticas do arsênio em sua totalidade. A farmacocinética do arsênio trivalente, a forma ativa do TRISENOX®, não foi caracterizada.

A extensão da exposição ao arsênio (refletida pela AUC), parece aumentar proporcionalmente ao aumento da dose. As concentrações plasmáticas de arsênio atingiram o seu valor máximo perto do final da infusão e, em seguida, diminuíram lentamente. Com administração diária, as concentrações plasmáticas parecem alcançar o estado de equilíbrio no período de 8 a 10 dias.

Metabolismo: O arsênio é armazenado, sobretudo no fígado, rins, coração, pulmão, cabelo e unhas. Na espécie humana, as formas trivalentes do arsênio são metiladas e principalmente excretadas na urina. Em pacientes com LPA, a administração diária de 0,15 mg/kg/dia de trióxido de arsênio aumentou em cerca de 4 vezes a excreção urinária de arsênio ao final de 2 a 4 semanas de administração contínua, em comparação com os valores iniciais. Estudos enzimáticos in vitro com microssomos hepáticos humanos revelaram que o trióxido de arsênio não apresenta atividade inibitória em substratos de enzimas do citocromo principal P450, tais como 1A2, 2A6, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1, 3A4/5, 4A9/11. Não é esperado que fármacos que sejam substratos destas enzimas P450 interajam com TRISENOX®.

Excreção: Os estudos com trióxido de arsênio radioativamente marcado demonstraram que após a administração oral de 0,06 mg de arsênio, aproximadamente 60% da radioatividade era recuperada na urina no período de 8 dias. Em pacientes medicados com TRISENOX®, o valor médio para o t1/2 de eliminação plasmática foi de 92 horas. Esta meia-vida de eliminação plasmática de 92 horas está de acordo com a meia-vida de excreção urinária de 3 a 5 dias referida para o arsênio.

RESULTADOS DE EFICÁCIA

TRISENOX® foi estudado em 52 pacientes com LPA (Leucemia Promielocítica Aguda), previamente tratados com uma antraciclina e um regime com tretinoína, em dois estudos não comparativos, abertos e unilaterais. O primeiro, tratava-se de um estudo clínico realizado em um único centro (n=12) e o outro, um estudo multicêntrico, que englobou 9 instituições (n=40). Os pacientes do primeiro estudo receberam uma dose média de 0,16 mg/kg/ dia de TRISENOX® (intervalo compreendido entre 0,06 e 0,20 mg/kg/dia) e, no estudo multicêntrico, os pacientes receberam uma dose fixa de 0,15 mg/kg/dia.

TRISENOX® foi administrado por via intravenosa ao longo de 1 a 2 horas, até que a medula óssea estivesse livre de células leucêmicas, no máximo de 60 dias. Os pacientes que apresentaram remissão completa receberam uma terapêutica de consolidação com 25 doses adicionais de TRISENOX®, administradas ao longo de um período de 5 semanas. A terapêutica de consolidação foi iniciada 6 semanas (intervalo entre 3 e 8 semanas) após a indução no estudo realizado em um único centro e 4 semanas (intervalo entre 3 e 6 semanas) no estudo multicêntrico. A remissão completa (RC) foi definida pela ausência de células leucêmicas visíveis na medula óssea e pela recuperação periférica das plaquetas e dos leucócitos com um aspirado de medula confirmatório em 30 dias ou mais.

Os pacientes do estudo realizado em um único centro recidivaram após 1-6 regimes terapêuticos prévios e 2 pacientes recidivaram após um transplante de células tronco. A média de idade dos pacientes foi de 33 anos (idades compreendidas entre os 9 e os 75 anos), incluindo 2 pacientes pediátricos (< 18 anos) que entraram em RC. Os pacientes no estudo multicêntrico recidivaram após 1-4 regimes terapêuticos prévios e 5 pacientes recidivaram após um transplante de células tronco. A média de idade dos pacientes foi de 40 anos (idades compreendidas entre os 5 e 73 anos). Destes pacientes 5 eram pediátricos ( < 18 anos) tendo-se observado RC em 3 pacientes. Em ambos os estudos, não foram tratadas crianças com menos de 5 anos.

No seguimento do tratamento após a consolidação, 7 pacientes do estudo realizado em um único centro e 18 pacientes do estudo multicêntrico receberam posteriormente terapia de manutenção com TRISENOX®. Três pacientes do estudo em um único centro e 15 pacientes do estudo multicêntrico foram submetidos a transplante de células tronco após terem completado o tratamento com TRISENOX®. A média de Kaplan- Meier para a duração da RC para o estudo em um único centro é de 14 meses e ainda não foi atingida para o estudo multicêntrico. No último seguimento, 6 de 12 pacientes do estudo em um único centro estavam vivos com um tempo médio de seguimento de 28 meses (intervalo de 25 a 29). No estudo multicêntrico 27 dos 40 pacientes estavam vivos com um tempo médio de seguimento de 16 meses (intervalo de 9 a 25).

Os resultados encontram-se resumidos na tabela abaixo:

Estudo de Centro Único

Estudo Multicêntrico

Dose de TRISENOX,

mg/kg/dia(Média, Intervalo)

0,16 (0,06 – 0,20)

0,15

Remissão Completa (RC)

11 (92%)

34 (85%)

Tempo para a Remissão da Medula Óssea (Média)

32 dias

35 dias

Tempo para RC (Média)

54 dias

59 dias

Sobrevida ao fim de 18 Meses

67%

66 %

A confirmação citogenética da conversão para um genótipo normal e a detecção da conversão da PML/RARa

para o normal por Reação em Cadeia da Polimerase – Transcriptase Reversa (Polymerase Chain Reaction -Reverse

Transcriptase) (RT-PCR), são apresentadas na tabela abaixo.

Estudo Piloto de Centro Único N com RC = 11

Estudo Multicêntrico N com RC = 34

Citigenética Convencional [t(15;17)]

Ausente

8 (73%)

31 (91%)

Presente

1 (9%)

Não avaliável

2 (18%)

3 (9%)

RT-PCR para PML/RAR-a

Negativa

8 (73%)

27 (79%)

Positiva

3 (27%)

4 (12%)

Não avaliável

3 (9%)

Observaram-se respostas em todos os grupos etários avaliados, com idades compreendidas entre 6 e 75 anos. A taxa de resposta foi semelhante em ambos os sexos. Não existe experiência do efeito de TRISENOX® sobre a variante LPA contendo as translocações cromossômicas t(11;17) e t(5;17).

Dados de Segurança Pré-Clínica

Estudos limitados de toxicidade reprodutiva com trióxido de arsênio em animais indicam haver embriotoxicidade e teratogenicidade (defeitos do tubo neural, anoftalmia e microftalmia) com a administração de 1-10 vezes a dose diária recomendada baseada em mg/m2. Não foram efetuados estudos de fertilidade com TRISENOX®. Os compostos de arsênio induzem aberrações cromossômicas e transformações morfológicas nas células de mamíferos, in vitro e in vivo. Não foram realizados estudos formais de carcinogenicidade com o trióxido de arsênio. Contudo, o trióxido de arsênio e outros compostos inorgânicos de arsênio são reconhecidos como carcinogênicos humanos.

INDICAÇÕES

TRISENOX® é indicado na indução da remissão e consolidação em pacientes adultos com LPA recaída/refratária, caracterizada pela presença da translocação t(15; 17) e/ou pela presença do gene da leucemia promielocítica/receptor alfa do ácido retinóico (PML/RAR-alfa). O tratamento anterior deverá ter incluído um retinóide(tretinoína) e quimioterapia. A taxa de resposta de outros subtipos de leucemia mielóide aguda (LMA) ao TRISENOX® não foi analisada.

CONTRA INDICAÇÕES

TRISENOX® é contra indicado em pacientes com hipersensibilidade ao princípio ativo ou a qualquer componente da sua fórmula.

MODO DE USAR E CUIDADOS DE ADMINISTRAÇÃO DEPOIS DE ABERTO Modo de administração

TRISENOX® deve ser administrado por via intravenosa ao longo de 1-2 horas. A infusão pode ser estendido para até 4 horas, caso sejam observadas reações vasomotoras. Não é necessária a colocação de um cateter venoso central. Os doentes devem ser hospitalizados no início do tratamento devido a sintomas da própria doença e para assegurar uma monitorização adequada. TRISENOX® deve ser administrado sob a supervisão de um médico com experiência no tratamento de leucemias agudas.

Preparação de TRISENOX®

ATÉCNICA ASSÉPTICA DEVE SER ESTRITAMENTE RESPEITADA DURANTE A MANIPULAÇÃO DE TRISENOX®, JÁ QUE A FORMULAÇÃO NÃO CONTÉM CONSERVANTES.

TRISENOX® deve ser diluído em 100 a 250ml de solução de gIicose 50mg/mL (5%) ou de cloreto de sódio 9 mg/mL (0,9%), imediatamente após ser retirado da ampola. Apenas para utilização única.

As porções não utilizadas de cada ampola devem ser adequadamente descartadas.

Não guarde porções não utilizadas para futuras administrações.

TRISENOX® não deve ser misturado ou concomitantemente administrado na mesma via intravenosa com outros medicamentos.

A solução diluída deve ser límpida e incolor. Antes da administração, todas as soluções parenterais devem ser visualmente inspecionadas para verificar se existem partículas suspensas e descoloração. Não utilize a preparação se houver presença de partículas estranhas.

Cuidados após a diluição

Após a diluição, o produto é química e fisicamente estável durante 24 horas em temperatura ambiente (15-30°C) e durante 48 horas em temperaturas de refrigeração (2-8°C). Do ponto de vista microbiológico, o produto tem de ser utilizado imediatamente. Se não for utilizado imediatamente, o tempo e as condições de armazenamento anteriores, são da responsabilidade do profissional e normalmente não deverão ultrapassar 24 horas entre 2-8°C, a menos que a diluição tenha sido realizada em local com condições assépticas controladas e validadas.

Qualquer produto não utilizado, qualquer material que entre em contacto com o produto e os resíduos devem ser eliminados de acordo com as exigências locais.

POSOLOGIA

Regime para o tratamento de indução: TRISENOX® deve ser administrado por via intravenosa numa dose fixa de 0,15 mg/kg/dia, administrada diariamente, até a remissão da medula óssea. A dose total da indução não deve ultrapassar 60 doses.

Regime de consolidação: deve ser iniciado 3 a 6 semanas após o término do tratamento de indução. TRISENOX® deve ser administrado, diariamente, por via intravenosa, na dose de 0,15 mg/kg/dia, num total de 25 doses, administradas 5 dias por semana, seguidos por 2 dias de interrupção, no período de 5 semanas.

PRECAUÇÕES E ADVERTÊNCIAS

Pacientes instáveis com LPA, são especialmente de risco e requerem monitorização mais freqüente dos testes eletrolíticos e dos níveis da glicemia, assim como testes dos parâmetros hematológicos, hepáticos, renais e de coagulação mais freqüentes.

Síndrome de ativação dos leucócitos (Síndrome de diferenciação da LPA): Vinte e cinco por cento dos pacientes com LPA tratados com TRISENOX® apresentaram sintomas semelhantes a uma síndrome designada por Síndrome do Ácido Retinóico (SAR) ou Síndrome de diferenciação da LPA, caracterizada por febre, dispnéia, aumento de peso, infiltração pulmonar e efusões pleurais ou pericárdicas, com ou sem leucocitose. Esta síndrome pode ser fatal. O tratamento desta síndrome não se encontra ainda bem estudado, mas têm sido utilizadas doses elevadas de esteróides, quando se suspeita da síndrome de diferenciação da LPA, e parecem atenuar os sinais e sintomas. Assim que surgem os primeiros sinais indicativos da síndrome (febre inexplicável, dispnéia e/ou aumento de peso, alterações na ausculta torácica ou anomalias radiográficas), deverão ser imediatamente administradas doses elevadas de esteróides (dexametasona 10 mg por via intravenosa, duas vezes por dia), independentemente da contagem leucocitária e devem ser mantidas durante pelo menos 3 dias, ou mais, até os sinais e sintomas diminuírem. Na maioria dos pacientes, não é necessário interromper a terapêutica com TRISENOX® durante o tratamento da síndrome de diferenciação da LPA. A adição de quimioterapia ao tratamento com esteróides não é recomendada, já que não existe experiência da administração de esteróides e quimioterapia durante o tratamento da síndrome de ativação dos leucócitos devido ao TRISENOX®. A experiência pós-comercialização sugere que uma síndrome similar pode ocorrer em pacientes com outros tipos de malignidades. A monitoração e o tratamento destes doentes devem ser efetuados conforme descrito anteriormente.

Anomalias no Eletrocardiograma (ECG): O trióxido de arsênio pode provocar o prolongamento do intervalo QT e o bloqueio atrioventricular completo. O prolongamento QT pode levar à arritmia ventricular do tipo torsade de pointes, que pode ser fatal. Tratamento anterior com antraciclinas pode aumentar o risco de prolongamento do intervalo QT.

O risco de torsade de pointes está relacionado com a extensão do prolongamento QT, com a administração concomitante de medicamentos que prolongam o intervalo QT, como é o caso dos antiarrítmicos de classe Ia e III (p.ex. quinidina, amiodarona, sotalol, dofetilida), antipsicóticos (p.ex. tioridazina), antidepressivos (p.ex. amitriptilina), antibióticos macrolídeos (p.ex. eritromicina), anti-histamínicos (p.ex. terfenadina e astemizol), alguns antibióticos quinolonas (p.ex. sparfloxacina) e outros fármacos individuais que aumentam o intervalo QT (p.ex. cisaprida). Também está relacionado a antecedentes de torsade de pointes, prolongamento do intervalo QT pré-existente, insuficiência cardíaca congestiva, administração de diuréticos espoliadores do potássio, anfotericina B ou outras situações que possam resultar em hipocalemia ou hipomagnesemia. Em ensaios clínicos, 40% dos pacientes tratados com TRISENOX® tiveram pelo menos um prolongamento de intervalo QT corrigido (QTc) superior a 500mseg. O prolongamento do QTc foi observado entre 1 e 5 semanas após a infusão de TRISENOX® e depois voltou ao valor inicial ao fim de 8 semanas após a infusão de TRISENOX®. Um paciente (que recebeu múltiplos medicamentos concomitantes, incluindo a anfotericina B) teve torsade de pointes assintomática durante a terapêutica de indução de uma recidiva de LPA com trióxido de arsênio.

Recomendações de monitoração do ECG e eletrolíticas: Antes de iniciar a terapêutica com TRISENOX®, deve ser efetuado um ECG de 12 derivações e avaliar os eletrólitos séricos (potássio, cálcio e magnésio) e a creatinina; as alterações eletrolíticas pré-existentes devem ser corrigidas e, se possível, suspenso os medicamentos que podem prolongar o intervalo QT. Os pacientes com fatores de risco para o prolongamento do QTc ou com fatores de risco para torsades de pointes devem ser monitorizados continuamente (ECG). Devem ser implementadas as medidas corretivas para o QTc superior a 500mseg e o QTc deve ser reavaliado com ECGs seriados antes de se considerar a utilização de TRISENOX®. Durante a terapêutica com TRISENOX®, as concentrações de potássio devem estar acima de 4 mEq/L e as concentrações de magnésio mantidas acima de 1,8 mg/dL. Os pacientes que atingem um valor absoluto para o intervalo QT > 500mseg devem ser reavaliados e deve-se tomar ações imediatas para corrigir os fatores de risco concomitantes, se existirem, enquanto se avalia o risco/benefício da continuação versus a suspensão da terapêutica com TRISENOX®. Em caso de síncope ou de ocorrência de taquicardia ou arritmia, o paciente deve ser hospitalizado e monitorizado continuamente, os eletrólitos séricos devem ser avaliados, a terapêutica com TRISENOX® tem de ser temporariamente suspensa até o intervalo QTc voltar para abaixo de 460mseg, as alterações eletrolíticas estarem corrigidas e a síncope e os batimentos cardíacos irregulares desaparecerem. Não existem dados quanto ao efeito de TRISENOX® sobre o intervalo QTc durante a infusão. Deverão ser efetuados eletrocardiogramas duas vezes por semana e com maior frequência em pacientes clinicamente instáveis, durante a indução e a consolidação.

Modificação da dose: O tratamento com TRISENOX® deve ser interrompido, ajustado ou suspenso antes do fim do tratamento em qualquer momento que se observe toxicidade de grau 3 ou superior, de acordo com o National Cancer Institute Common Toxicity Criteria (Critérios Comuns de Toxicidade do Instituto Nacional do Câncer), versão 2, e que seja relacionada com o tratamento com TRISENOX®. Os pacientes que apresentem estas reações relacionadas com o TRISENOX® devem retomar o tratamento só após resolução do episódio tóxico ou após recuperação do seu estado no início (baseline) da alteração. Neste caso, o tratamento deve ser retomado com 50% da dose diária precedente. Se o episódio tóxico não ocorrer novamente em até 3 dias com a dose reduzida, a dose diária pode ser novamente aumentada para a dose original. Os pacientes que tiverem uma recorrência da toxicidade devem suspender o tratamento.

Hiperleucocitose: O tratamento com TRISENOX® tem sido associado com o desenvolvimento de hiperleucocitose (>10 x 103/uL) em alguns pacientes. Não parece ter havido uma relação entre as contagens basais de leucócitos e o desenvolvimento de hiperleucocitose, nem foi verificado uma correlação entre as contagens basais de leucócitos e as contagens máximas de leucócitos. A hiperleucocitose não foi tratada com quimioterapia adicional e observou-se a sua resolução com a continuação do tratamento com TRISENOX®. As contagens de leucócitos durante a consolidação não foram tão elevadas como no tratamento de indução e foram < 10 x 103/uL, exceto no caso de um paciente que apresentou uma contagem de leucócitos de 22 x 103/uL durante a consolidação. Vinte pacientes (50%) tiveram leucocitose, contudo, em todos a contagem de leucócitos estava em declínio ou foi normalizada com a remissão da medula óssea e não foram necessárias quimioterapia citotóxica, nem leucoferese.

Testes laboratoriais: Os níveis eletrolíticos e de glicemia, assim como os parâmetros dos testes hematológicos, hepático, renal e de coagulação dos pacientes, devem ser monitorizados pelo menos duas vezes por semana e com maior freqüência em pacientes clinicamente instáveis, durante a fase de indução e, pelo menos, uma vez por semana, durante a fase de consolidação.

Pacientes com disfunção renal ou hepática: A segurança e a eficácia do TRISENOX® não foram estudadas em pacientes com disfunção renal ou hepática. Devem ser tomadas precauções especiais em pacientes com insuficiência renal que utilizam TRISENOX®, pois a excreção renal é a principal via de eliminação do arsênio.

Uso durante a gravidez e lactação: Demonstrou-se que trióxido de arsênio é embriotóxico e teratogênico em estudos com animais. Não existem estudos em mulheres grávidas que utilizaram TRISENOX®. Se este medicamento for utilizado durante a gravidez ou se a paciente engravidar durante a administração deste produto, esta deve ser informada do potencial risco para o feto. Os homens e mulheres em idade fértil têm de utilizar um contraceptivo eficaz durante o tratamento com TRISENOX®. O arsênio é excretado no leite humano. Dado o potencial de TRISENOX® para reações adversas graves em lactentes, o aleitamento deve ser suspenso antes e durante a sua administração.

Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação do médico ou do cirurgião-dentista.

Uso na população pediátrica: São limitados os dados clínicos relativos à utilização pediátrica de TRISENOX®. Obteve-se uma resposta completa em 5 dos 7 pacientes com idade inferior a 18 anos (idades compreendidas entre 5 e 16 anos) que foram tratados com TRISENOX® na dose recomendada de 0,15 mg/kg/dia. Não foram estudadas a segurança e a eficácia em doentes pediátricos com idade inferior a 5 anos.

Uso em idosos: Existem dados clínicos limitados quanto à utilização de TRISENOX® na população idosa. Pacientes idosos apresentam um risco maior de função renal reduzida. Como a excreção renal é a principal via de eliminação do arsênio, é necessário ter especial precaução com estes doentes.

Efeitos sobre a capacidade de conduzir e utilizar máquinas: Não foram realizados estudos sobre a capacidade de conduzir e utilizar máquinas.

INTERAÇÕES MEDICAMENTOSAS

Não foram formalmente avaliadas as interações farmacocinéticas entre TRISENOX® e outros medicamentos terapêuticos. É previsível a ocorrência de um prolongamento QT/QTc durante o tratamento com TRISENOX® e têm sido referidos casos de torsade de pointes e bloqueio cardíaco completo. Nos pacientes que se encontram medicados ou que utilizaram medicamentos que provocam hipocalemia ou hipomagnesemia, tais como diuréticos ou anfotericina B, o risco de ocorrência de torsade de pointes poderá ser mais elevado. Deverão tomar-se precauções quando TRISENOX® é co-administrado com outros medicamentos que reconhecidamente provocam um prolongamento do intervalo QT/QTc, tais como os antibióticos macrolídeos, o antipsicótico tioridazina, ou medicamentos que causam hipocalemia ou hipomagnesiemia. Não é conhecida a influência de TRISENOX® na eficácia de outros medicamentos antileucêmicos.

REAÇÕES ADVERSAS MEDICAMENTOSAS

Informações de segurança foram avaliadas em 52 pacientes com LPA recidivada ou refratária que participaram de estudos clínicos com TRISENOX®. Quarenta pacientes do estudo fase II receberam a dose recomendada de 0,15 mg/Kg, dos quais 28 concluíram ambos os ciclos de tratamento de indução e consolidação. Adicionalmente, 12 pacientes com LPA recidivada ou refratária, receberam dose similar a aquela recomendada. A maioria dos pacientes experimentou alguma toxicidade relativa à medicação, mais frequentemente leucocitose, sintomas grastointestinais (náusea, vômito, diarréia e dor abdominal), fadiga, edema, hiperglicemia, dispnéia, tosse, erupção cutânea ou prurido, cefaléia, e tontura. Estas reações adversas não são permanentes ou irreverssíveis, nem requerem, geralmente, interrupção do tratamento.

Reações adversas graves (SAEs), grau 3 ou 4 de acordo com a versão 2 dos critérios comuns de toxicidade do National Cancer Institute Common Toxicity Criteria, são freqüentes. Estas SAEs atribuídas ao TRISENOX® no estudo fase II de 40 pacientes com LPA recidivada ou refratária incluíram a síndrome de diferenciação (n=3), hiperleucocitose (n=3), intervalo QTc > 500 mseg (n=16, com 1 torsade de pointes), disritmia atrial (n=2), e hiperglicemia (n=2).

A tabela abaixo descreve as reações adversas observadas em 5% ou mais dos pacientes de LPA tratados com TRISENOX®,na dose recomendada. Perfil similar de reações adversas foram observados em outra população de pacientes que receberam TRISENOX®.

Reações adversas (qualquer grau) que ocorreram em > 5% dos 40 pacientes com LPA que receberam TRISENOX® (trióxido de arsênio) injetável na dose de 0,15mg/Kg/dia.

Classe de Sistemas de Orgãos/ Reação Adversa

Todos as reações adversas, qualquer grau

Reações grau 3 e 4

Distúrbios gerais e reações no local de administração

Fadiga

Febre

Edema não específico

Calafrios

Dor torácica

Dor no local de administração

Edema no local de administração

Fraqueza

Hemorragia

Ganho de peso

Perda de peso

Hipersensibilidade à droga

Distúrbios gastrointestinais

Náusea

Anorexia

Diminuição do apetite

Diarréia

Vômito

Dor abdominal (superior e inferior)

Dor de garganta

Constipação

Fezes amolecidas

Dispepsia

Bolhas orais

Incontinência fecal

Hemorragia gastrointestinal

Boca seca

Flacidez abdominal

Diarréia hemorrágica

Distensão abdominal

Distúrbios do metabolismo e nutrição

Hipocalemia

Hipomagnesemia

Hiperglicemia

Aumento de ALT (TGP)

Hipercalemia

Aumento de AST (TGO)

Hipocalcemia

Hipoglicemia

Acidose

Distúrbios do sistema nervoso

Cefaléia

Insônia

Parestesia

Tontura (excluindo vertigem)

Tremor

Convulsão

Sonolência

Coma

Respiratório

Tosse

Dispnéia

Epistaxe

Hipóxia

Derrame pleural

Gotejamento pós- nasal

Chiado

Diminuição dos ruídos respiratórios

Crepitação

Estertores

Hemoptise

Taquipnéia

Roncos

Distúrbios da pele e tecido subcutâneo

Dermatite

Prurido

Equimose

Pele seca

Eritema não específico

Sudorese aumentada

Edema facial

Sudorese noturna

Petéquias

Hiperpigmentação

Lesões cutâneas inespecíficas

Urticária

Descamação local

Edema palpebral

Distúrbios cardíacos

Taquicardia

ECG com intervalo QTc prolongado > 500 mseg

Palpitações

ECG anormal (exceto intervalo QT prolongado)

Infecções e infestações

Sinusite

Herpes simples

Infecção de vias aéreas superiores

Infecções bacterianas não específicas

Herpes zoster

Nasofaringite

Candidíase oral

Sepse

Distúrbios musculoesqueléticos, ósseos e do tecido conectivo

Artralgia

Mialgia

Dor óssea

Dor nas costas

Dor cervical

Dor nos membros

Distúrbios hematológicos

Leucocitose

Anemia

Trombocitopenia

Neutropenia febril

Neutropenia

Coagulação intravascular disseminada

Linfadenopatia

Distúrbios vasculares

Hipotensão

Rubor

Hipertensão

Palidez

Distúrbios psiquiátricos

Ansiedade

Depressão

Agitação

Confusão

Distúrbios visuais

Irritação ocular

Visão turva

Olho seco

Olho vermelho doloroso

Distúrbios renais e urinários

Insuficiência renal

Dano renal

Oligúria

Incontinência

Distúrbios do sistema reprodutivo

Hemorragia vaginal

Sangramento intermenstrual

Distúrbios auditivos

Dor de ouvido

Zumbidos

ATENÇÃO: Este é um medicamento novo e, embora as pesquisas tenham indicado eficácia e segurança aceitáveis para comercialização, efeitos indesejáveis e não conhecidos podem ocorrer.

SUPERDOSE

Caso apareçam sintomas sugestivos de toxicidade aguda grave com arsênio (p.ex.convulsões, fraqueza muscular e confusão), TRISENOX® deve ser imediatamente suspenso, e terapia com agentes quelantes deve ser considerada. Um protocolo convencional para intoxicação aguda com arsênio inclue dimercapol, administrado na dose de 3mg/Kg, intramuscular, a cada 4 horas, até que a toxicidade, com risco à vida, diminua. Após, penicilamida na dose de 250mg, via oral, na freqüência máxima de 4 vezes ao dia (<1g por dia) deve ser dada.

ARMAZENAGEM

Não congelar. Não utilizar após a data de vencimento.

TRISENOX® não contém conservantes, logo, do ponto de vista microbiológico, deve ser utilizado imediatamente após a remoção do produto da ampola. Caso não seja utilizado imediatamente, os tempos e as condições de conservação durante a utilização, antes da administração, são da responsabilidade do profissional e, normalmente não deverão ser superiores a 24 horas entre 2 e 8°C, a menos que a diluição tenha ocorrido em condições controladas e assepticamente validadas. Antes de aberto TRISENOX® deve ser armazenado em local seco e ao abrigo de luz com temperatura entre 15 e 30oC. Não congelar.

IV) DIZERES LEGAIS

VENDA SOB PRESCRIÇÃO MÉDICA

USO RESTRITO A HOSPITAIS

Reg. MS – 12214.0078

Resp. Téc.:Dra. Maria Rita Maniezi – CRF-SP n° 9.960

Fabricado por: Wockhardt UK Ltd Ash Road North Wrexham Industrial Estate Wrexham

LL 13 9UF, Wales- Reino Unido

Licenciado por:

Cephalon INC

41 Moores Road

19355, Frazer, Pennsylvania

Estados Unidos

Importado e distribuído por:

ZODIAC PRODUTOS FARMACÊUTICOS S/A.

Sede: Rodovia Vereador Abel Fabrício Dias, 3.400 Pindamonhangaba – SP

C.N.P.J. 55.980.684/0001-27 – Indústria Brasileira

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