Princípios ativos: estradiol, trimegestona
TOTELLE®
I) IDENTIFICAÇÃO DO MEDICAMENTO
Totelle®
estradiol, trimegestona
DRÁGEAS
USO ORAL
APRESENTAÇÕES
Cartucho com 1 blister com 28 drágeas contendo 1 mg de estradiol e 0,125 mg detrimegestona.
Cartucho com 1 envelope contendo 1 blister com 28 drágeas contendo 1 mg de estradiole 0,125 mg de trimegestona.
USO ADULTO
COMPOSIÇÃO
Princípios Ativos: 1 mg de estradiol e 0,125 mg de trimegestona. Excipientes: lactosemonoidratada, macrogol, talco, estearato de magnésio, goma laca, monooleato deglicerila, sulfato de cálcio anidro, sacarose (açúcar), celulose microcristalina, dióxidode titânio, povidona, corante azul FD&C nº 2, ácido esteárico*, tinta Opacode preta* ecera de carnaúba. * Excipientes contidos apenas na drágea fabricada pela Wyeth Medica Ireland, Irlanda.
II) INFORMAÇÕES À PACIENTE
COMO ESTE MEDICAMENTO FUNCIONA?
A ação esperada de Totelle® (estradiol, trimegestona) é a reposição dos hormôniosestrogênio e progesterona, permitindo o alívio dos sintomas da menopausa. Totelle®
(estradiol, trimegestona) contém 17-beta-estradiol e trimegestona, que são derivadossintéticos do estrogênio e progesterona, respectivamente, hormônios estes produzidospelos ovários.
POR QUE ESTE MEDICAMENTO FOI INDICADO?
A falta de estrogênio e progesterona, em decorrência da menopausa ou de outrasdisfunções, resulta em uma série de alterações no organismo feminino. Totelle®
(estradiol, trimegestona) foi indicado para a reposição de estrogênio e progesterona,permitindo o alívio dos sintomas da menopausa. Adicionalmente, o medicamento érecomendado para o tratamento da atrofia vaginal e vulvar e para a prevenção daosteoporose.
QUANDO NÃO DEVO USAR ESTE MEDICAMENTO?
Não utilize Totelle® (estradiol, trimegestona) se houver suspeita ou confirmaçãodiagnóstica de tumor maligno nas mamas ou nos órgãos genitais; se estiver grávida; se apresentar sangramento ginecológico anormal; se tiver história atual ou anterior de trombose de veias e artérias (como trombose venosa profunda, embolia pulmonar, derrame cerebral, infarto do coração); se apresentar doença do fígado ou alteração desua função; se tiver alergia a um dos componentes do medicamento.
Durante o tratamento, procure seu médico periodicamente para que ele faça asavaliações necessárias quanto aos riscos e benefícios da terapia.
Totelle® (estradiol, trimegestona) não é contraceptivo. Se houver necessidade de usode método contraceptivo, solicite orientação médica para essa finalidade.
Totelle® (estradiol, trimegestona) pode ter interação com medicamentos paraepilepsia, para úlcera gástrica, com antibióticos, com antifúngicos, com corticóides ecom medicamentos para depressão e ansiedade. Portanto, informe seu médico casoesteja fazendo uso de qualquer medicamento.
Não deve ser utilizado durante a gravidez e amamentação, exceto sob orientaçãomédica. Informe ao seu médico ou cirurgião-dentista se ocorrer gravidez ouiniciar amamentação durante o uso deste medicamento.
Gravidez e lactação: Totelle® (estradiol, trimegestona) não é indicado durante agravidez. Se ocorrer gravidez durante o uso de Totelle® (estradiol, trimegestona), otratamento deve ser descontinuado imediatamente. Para a trimegestona, não estãodisponíveis dados clínicos em gestantes expostas ao medicamento. Estudos emanimais demonstraram toxicidade reprodutiva. O risco potencial em humanos édesconhecido. Os resultados da maioria dos estudos epidemiológicos realizados atéhoje, referentes à exposição fetal inadvertida a associações de estrogênios com outrosprogestagênios, indicam ausência de efeito teratogênico (malformação fetal) ou tóxicoao feto. Totelle® (estradiol, trimegestona) não é indicado durante a lactação.
Faixa etária: Uso em idosas – a experiência no tratamento de mulheres com mais de65 anos de idade é limitada. Uso em crianças – embora a terapia de reposiçãoestrogênica (TRE) venha sendo utilizada para a indução da puberdade emadolescentes com algumas formas de retardo da puberdade, a segurança e a eficáciaem pacientes pediátricos ainda não foram estabelecidas.
Atenção: Este medicamento contém Açúcar, portanto, deve ser usado comcautela em portadores de Diabetes.
Atenção: Este medicamento contém corantes que podem, eventualmente, causarreações alérgicas.
Informe ao médico ou cirurgião-dentista o aparecimento de reaçõesindesejáveis.
Informe ao seu médico ou cirurgião-dentista se você está fazendo uso de algumoutro medicamento.
Não use medicamento sem o conhecimento do seu médico. Pode ser perigosopara a sua saúde.
COMO DEVO USAR ESTE MEDICAMENTO?
Drágeas fabricadas pela Wyeth Medica Ireland, Irlanda:
As drágeas de Totelle® (estradiol, trimegestona) são redondas, biconvexas, de corazul e apresentam a dosagem impressa em tinta preta ?1/0,125?.
Drágeas fabricadas pela Wyeth Indústria Farmacêutica Ltda., Brasil:
As drágeas de Totelle® (estradiol, trimegestona) são redondas, biconvexas e de corazul.
Cada drágea de Totelle® (estradiol, trimegestona) contém 1 mg de estradiol e 0,125mg de trimegestona. Deve-se tomar uma drágea diariamente durante 28 dias (regimecombinado contínuo).
Posologia em situações especiais:
– Mulheres com perda da função do rim: em casos de insuficiência renal (perda dafunção do rim) leve a moderada, não é necessário nenhum ajuste de dose. Para casosde insuficiência renal grave não há recomendação de dose, uma vez que ainda nãoforam realizados estudos abrangentes nessa população de mulheres.
– Mulheres com perda da função do fígado: o tratamento é contra-indicado emmulheres com doença do fígado aguda ou crônica.
O que devo fazer se esquecer de tomar o medicamento?
Se esquecer de tomar uma drágea, tome-a até 12 horas após o horário habitual deadministração. Se não tomar a drágea esquecida dentro do período de 12 horas,despreze essa drágea e tome normalmente a drágea do dia seguinte. Se esquecer detomar uma ou mais drágeas, haverá um risco maior de sangramento irregular. Se tomarinadvertidamente uma drágea a mais, tome normalmente a dose do dia seguinte.
Siga a orientação de seu médico, respeitando sempre os horários, as doses e aduração do tratamento.
Não interrompa o tratamento sem o conhecimento do seu médico.
Não use o medicamento com o prazo de validade vencido. Antes de usar observe oaspecto do medicamento.
Este medicamento não pode ser partido ou mastigado.
QUAIS OS MALES QUE ESTE MEDICAMENTO PODE CAUSAR?
Totelle® (estradiol, trimegestona) pode causar o aparecimento de reaçõesdesagradáveis tais como: Frequentes: dor nas mamas, displasia das mamas, cólicamenstrual, distúrbio menstrual, corrimento vaginal (por bactérias ou fungos), dorabdominal, distensão abdominal, dor de cabeça, cãibras musculares, dor nos membros,nervosismo, depressão e demência. Pouco frequentes: aumento das mamas, vômitos,constipação, diarréia, derrame cerebral, enxaqueca, tontura, dor nas articulações,trombose e/ou inflamação das veias, aumento da pressão, inchaço dos membros,cansaço, aumento do apetite, ganho de peso, acne, lesões de pele, coceira, queda decabelo, alterações da função do fígado, pedra na vesícula, câncer de mama, câncer deútero e piora de miomas uterinos. Informe seu médico sobre essas ou quaisquer outrasreações que porventura venham a ocorrer durante o uso de Totelle® (estradiol,trimegestona).
ATENÇÃO: Este produto é um novo medicamento e, embora as pesquisas tenhamindicado eficácia e segurança aceitáveis para comercialização, podem ocorrer efeitos indesejáveis não conhecidos. Se isto ocorrer, o médico responsável deveser comunicado.
O QUE FAZER SE ALGUÉM USAR UMA GRANDE QUANTIDADE DESTEMEDICAMENTO DE UMA SÓ VEZ?
A superdosagem pode causar náuseas e vômitos, e pode ocorrer sangramento emmulheres. Não foram relatados efeitos adversos sérios após a ingestão aguda dedoses elevadas de produtos contendo estrogênios/progestagênios por criançaspequenas. Não há antídoto específico e se houver necessidade de tratamentoadicional, o mesmo deve ser sintomático.
ONDE E COMO DEVO GUARDAR ESTE MEDICAMENTO?
Conserve este medicamento em temperatura ambiente (temperatura entre 15 e 30°C),antes e após a abertura da embalagem.
Todo medicamento deve ser mantido fora do alcance das crianças.
III) INFORMAÇÕES TÉCNICAS AOS PROFISSIONAIS DE SAÚDE
1. CARACTERÍSTICAS FARMACOLÓGICAS
Descrição
Totelle® (estradiol, trimegestona) é uma associação de estradiol e trimegestona.
estradiol: O princípio ativo, um 17-beta-estradiol sintético, é química e biologicamenteidêntico ao estradiol endógeno humano. Repõe a perda da produção de estrogênioapós a menopausa e alivia os sintomas da menopausa. O estradiol previne a perdaóssea após a menopausa ou após a ooforectomia.
trimegestona: A trimegestona é um progestagênio 19-norpregnano, com afinidade invitro pelo receptor de progesterona aproximadamente 6 vezes maior do que a daprópria progesterona. A trimegestona não tem atividade androgênica, estrogênica,mineralocorticóide, glicocorticóide ou antiglicocorticóide significante in vivo.
Como o estrogênio promove o crescimento do endométrio, o estradiol isolado aumentao risco de hiperplasia e câncer endometriais. Além disso, o progestagênio reduz, masnão elimina totalmente, o risco induzido pelos estrogênios de hiperplasia endometrialem mulheres não-histerectomizadas.
Informações clínicas sobre Totelle® (estradiol, trimegestona): ? Alívio dos sintomas da menopausa nas primeiras semanas de tratamento. ? Amenorréia em pelo menos 81% das mulheres a partir do Ciclo 6 e em até 94%no segundo ano de tratamento.
Propriedades Farmacocinéticas
estradiol: Após a administração oral de 1 mg de estradiol na forma micronizada,ocorre rápida absorção pelo trato gastrintestinal. O estradiol sofre extensometabolismo de primeira passagem no fígado e no intestino delgado e atingeconcentrações plasmáticas máximas de aproximadamente 14 a 72 pg/mL em 4 a 8horas após dose única. Os estrogênios são excretados principalmente na urina emuma forma biologicamente inativa; também são excretados na bile, onde são hidrolisados e reabsorvidos (circulação êntero-hepática). Após a administração repetida de 1 mg de estradiol, a concentração plasmática média é de cerca de 50 pg/mL com concentrações plasmáticas mínimas de 20 pg/mL. Não houve alterações na farmacocinética do estradiol com a administração concomitante da trimegestona. O estradiol apresenta alta taxa de ligação às proteínas plasmáticas (98%), principalmente à albumina. O estradiol é metabolizado principalmente no fígado e no intestino, mas também nos órgãos-alvo, envolvendo a formação de metabólitos menos ativos ou inativos, entre eles, a estrona, os catecolestrogênios e vários sulfatose glicuronídeos de estrogênio.
trimegestona: Após doses únicas orais de 0,125 mg em mulheres na pós-menopausa em jejum, a trimegestona é rápida e totalmente absorvida com concentrações plasmáticas máximas de 2 a 5 ng/mL em 30 minutos. A biodisponibilidade absoluta após a administração oral é de aproximadamente 100%. A meia-vida de eliminação terminal é de cerca de 17 horas (intervalo de 7 a 37 horas). A farmacocinética da trimegestona é proporcional à dose no intervalo de dose de 0,0625 a 1 mg. Após a administração repetida de dose única diária de 0,125 mg, o estado de equilíbrio é atingido até a terceira administração com concentrações médias de cerca de 0,5 ng/mL e concentrações plasmáticas mínimas de 0,2 ng/mL. A farmacocinética da trimegestona após a administração repetida pode ser estimada a partir dafarmacocinética de dose única.
A trimegestona e seu metabólito principal (sulfato de trimegestona) apresentam altataxa de ligação às proteínas plasmáticas humanas (98%). Dentro do intervalo deconcentrações obtidas após a administração das doses usadas nos estudos clínicos, aligação é constante e não-saturável. O volume de distribuição no estado de equilíbrioapós a administração intravenosa é de 1,8 L/kg.
A trimegestona é amplamente metabolizada. A principal via metabólica é asulfoconjugação; uma via secundária é a oxidação pela isoenzima CYP3A4 com basenos dados in vitro. Em comparação à trimegestona, o sulfato de trimegestonaapresenta concentração plasmática 10 vezes maior e meia-vida mais prolongada(30 horas), mas menos de um décimo da afinidade de ligação ao receptor deprogesterona. No plasma, o sulfato de trimegestona é o principal constituinte da AUCapós uma dose única oral (aproximadamente 55%). A trimegestona inalterada constituicerca de 8% da AUC, ao passo que o glicuronídeo de trimegestona e os metabólitos 1e 6-hidroxilados juntos constituem aproximadamente 5% da AUC. Após aadministração oral da trimegestona radiomarcada, 38% da dose é excretada na urina e54% nas fezes. Não há excreção da trimegestona inalterada na urina.
Não foram observadas diferenças nos parâmetros farmacocinéticos do estradiol, datrimegestona e do sulfato de trimegestona em mulheres idosas (> 65 anos) emcomparação a mulheres mais jovens na pós-menopausa.
Em mulheres com disfunção renal leve a moderada (depuração de creatinina >30 mL/min/1,73 m2), não foram observados efeitos sobre a concentração plasmáticade estradiol, trimegestona e sulfato de trimegestona. Em mulheres com disfunçãorenal grave (depuração de creatinina < 30 mL/min/1,73 m2), os dados são poucos, masindicam aumento das concentrações plasmáticas de estradiol e sulfato detrimegestona.
Não foram realizados estudos de farmacocinética em mulheres com doença hepática.
2. RESULTADOS DE EFICÁCIA
Foram realizados oito estudos que demonstram a eficácia, a tolerabilidade e a segurança do regime combinado contínuo de Totelle® (estradiol, trimegestona) para o alívio dos sintomas vasomotores da menopausa em mulheres menopausadas. O estudo mais importante foi realizado em 115 centros de estudo em 12 países da Europa e em Israel. Um total de 1.324 mulheres saudáveis na pós-menopausa (entre 40 e 65 anos) não-histerectomizadas foram admitidas no estudo. Neste estudo, foi feita uma comparação da eficácia e da segurança de Totelle® (estradiol, trimegestona) versus dois comparadores, 17-beta-estradiol 1 mg/acetato de noretisterona (NETA) 0,5 mg e 17-beta-estradiol 2 mg/NETA 1 mg, respectivamente. Este estudo também incluiu um subestudo de metabolismo que avaliou os efeitos dosparâmetros de equilíbrio hemostático e o metabolismo de lipídios e carboidratos.
Os resultados de eficácia demonstraram que o Totelle® (estradiol, trimegestona) foiequivalente a 17-beta-estradiol 1 mg/NETA 0,5 mg e 17-beta-estradiol 2 mg/NETA 1mg na redução do número médio diário de ondas de calor (critério primário). Induziuredução rápida dos sintomas vasomotores (número diário e intensidade de ondas decalor e número diário de suores noturnos diminuíram significativamente em relação aoprimeiro ciclo) na maioria das mulheres.
A proporção de pacientes amenorréicas por ciclo aumentou de maneira constante coma duração do tratamento, atingindo 84% no Ciclo 13 e 91% no Ciclo 25 no grupoTotelle® (estradiol, trimegestona). A partir do Ciclo 3, a porcentagem de pacientesamenorréicas foi maior no grupo Totelle® (estradiol, trimegestona) do que nosgrupos 17-beta-estradiol 1 mg/NETA 0,5 mg ou 17-beta-estradiol 2 mg/NETA 1 mg. Noglobal, as avaliações de perfil de sangramento demonstraram melhor perfil desangramento (menor número de mulheres que apresentaram sangramento, menornúmero de dias de sangramento para as mulheres que apresentaram sangramento emenor pontuação de gravidade) para o tratamento com Totelle® (estradiol,trimegestona) do que para o esquema com 17-beta-estradiol 1 mg/NETA 0,5 mg ou17-beta-estradiol 2 mg/NETA 1 mg.
Totelle® (estradiol, trimegestona) melhorou rapidamente (a partir da primeiraavaliação) o índice de Kupperman, distúrbios psicofuncionais e a maioria dosparâmetros das subescalas de qualidade de vida. Essa melhora foi semelhante àinduzida por 17-beta-estradiol 1 mg/NETA 0,5 mg; no global, foi semelhante à induzidapor 17-beta-estradiol 2 mg/NETA 1 mg.
Totelle® (estradiol, trimegestona) apresentou um efeito protetor excelente sobre oendométrio. Não se observaram hiperplasia ou carcinoma nesse grupo de tratamentoapós 2 anos. Além disso, o efeito positivo sobre as células endometriais superficiais,avaliado pelo índice de maturação vaginal (IMV), foi estatisticamente significante emcada ponto do tempo.
O tratamento com Totelle® (estradiol, trimegestona) foi bem tolerado e, em geral, tãoseguro quanto com 17-beta-estradiol 1 mg/NETA 0,5 mg ou 17-beta-estradiol 2mg/NETA 1 mg.
As alterações no perfil lipídico demonstram predominância do efeito estrogênicopositivo do tratamento com Totelle® (estradiol, trimegestona).
Concluindo, comprovou-se que o esquema combinado contínuo de Totelle®
(estradiol, trimegestona) é muito eficaz no tratamento dos sintomas do climatério,apresenta um excelente efeito protetor sobre o endométrio, é bem tolerado e, emgeral, seguro. Quando comparado com outros produtos para terapia de reposição hormonal (TRH) comercializados, também apresenta vantagens em termos de perfil desangramento, melhora da qualidade de vida, perfil lipídico e equilíbrio hemostático.
O estudo Women?s Health Initiative (WHI) incluiu aproximadamente 27.000 mulheres predominantemente saudáveis na pós-menopausa em dois sub-estudos para avaliar os riscos e benefícios de estrogênios equinos conjugados (EEC) [0,625 mg diariamente] isolados ou em combinação com acetato de medroxiprogesterona (MPA) [0,625 mg / 2,5 mg diariamente] em comparação a placebo. O objetivo primário foi a incidência de doença coronária cardíaca (DCC), ou seja, infarto do miocárdio não fatal (IM), IM silencioso e morte coronariana. O objetivo primário de segurança foi a incidência de câncer de mama invasivo. O sub-estudo não avaliou os efeitos da terapia de reposiçãohormonal sobre os sintomas da menopausa. 1
O sub-estudo de estrogênio mais progestagênio foi interrompido precocemente. Deacordo com a regra pré-definida para a interrupção, após um acompanhamento médiode 5,2 anos de tratamento, o aumento no risco de câncer de mama e eventoscardiovasculares, nesse momento, superaram os benefícios (como redução de câncercolorretal e fratura de quadril). Resultados do sub-estudo de estrogênio maisprogestagênio de WHI que incluíram 16.608 mulheres (idade média de 63 anos;variação de 50 a 79: 83,9% Brancas, 6,8% Negras, 5,4% Hispânicas, 3,9% Outras) paraum acompanhamento médio de 5,6 anos são apresentados na tabela abaixo. Essesresultados refletem os dados adjudicados centralmente após um acompanhamentomédio de 5,6 anos. 1
No sub-estudo de estrogênio mais progestagênio do WHI, o aumento no risco de DCCesteve associado à terapia hormonal combinada (RR [Risco Relativo] 1,24, intervalo deconfiança nominal (ICn) de 95% 1,00 ? 1,54)2. Isso foi mais evidente no primeiro ano doestudo (RR 1,81, ICn de 95% 1,09 ? 3,01) 2. O RR do câncer de mama invasivo (RR1,24, ICn de 95% 1,01 ? 1,54) 3 foi elevado em mulheres que recebiam a terapiahormonal. O sub-estudo também relatou um RR elevado estatisticamente significativode acidente vascular cerebral (AVC) geral (RR 1,31, ICn de 95% 1,02 ? 1,68)4, AVCisquêmico (RR 1,44, ICn de 95% 1,09 ? 1,90) 4, trombose venosa profunda (TVP) (RR1,95, ICn de 95% 1,43 ? 2,67) 5 e EP (RR 2,13, ICn de 95% 1,45 ? 3,11) 5. Foi observadoque estrogênio mais progestagênio aumenta a densidade mineral óssea versus placebo(3,7% versus 0,14%, P < 0,001)6 após três anos. Um RR reduzido estatisticamentesignificativo de fraturas de quadril (RR 0,67, ICn de 95% 0,47 ? 0,96) 6, vertebral (RR0,65 ICn de 95% 0,46 ? 0,92) 6, de antebraço / punho (RR 0,71, ICn de 95% 0,59 ? 0,85)
6 e fraturas totais (RR 0,76, ICn de 95% 0,69 ? 0,83) 6 estava associado ao uso deestrogênio mais progestagênio.
O uso de estrogênio mais progestagênio foi associado a um risco reduzidoestatisticamente significativo de câncer colorretal invasivo (RR 0,56 ICn de 95% 0,38 ?0,81)7 mesmo quando foram diagnosticados em usuários de hormônios combinados,eles estavam mais avançados. Análises adicionais não revelaram diferençasestatisticamente significativas no risco relativo de câncer endometrial (RR 0,81, ICn de95% 0,48 ? 1,36)8 ou cervical (RR 1,44 ICn de 95% 0,47 ? 4,42)8 em pacientes querecebiam terapia de substituição hormonal versus placebo. Após uma média de 5,2 anosde acompanhamento, o sub-estudo de estrogênio mais progestagênio não relatou umefeito estatisticamente significativo sobre a morte por outras causas (RR 0,92, ICn de95% 0,74 ? 1,14)9 e não houve efeito sobre o risco de mortalidade geral (RR 0,98, ICnde 95% 0,82 ? 1,18)9. Esses intervalos de confiança não são ajustados quanto aobservações múltiplas e múltiplas comparações.
RISCO RELATIVO E ABSOLUTO RELATADO NO SUB-ESTUDO DE ESTROGÊNIO MAIS PROGESTAGÊNIO DA WHI EM UMA MÉDIA DE 5,6 ANOSa
Evento
Risco Relativo
HRT versus Placebo(ICn de 95%b)
HRT n = 8.506
Placebon = 8.102
Risco Relativo para 10.000 Pessoas/Ano
Eventos DCC 2
IM não fatal
Morte DCC
1,24 (1,00 ? 1,54)1,28 (1,00 ? 1,63)1,10 (0,70 ? 1,75)
39318
33258
Todos os AVCs
1,31 (1,02 ? 1,68) 31
24
AVC isquêmico4
1,44 (1,09 ? 1,90) 26
18
Trombose venosa profunda5 1,95 (1,43 ? 2,67) 26
13
Embolia pulmonar5
2,13 (1,45 ? 3,11) 18
8
Câncer de mama invasivoc 3 1,24 (1,01 ? 1,54) 41
33
Câncer colorretal invasivo 7 0,56 (0,38 ? 0,81) 9
16
Câncer endometrial 8
0,81 (0,48 0 1,36) 6
7
Câncer cervical 8
1,44 (0,47 ? 4,42) 2
1
Fratura de quadril 6
0,67 (0,47 ? 0,96) 11
16
Fraturas vertebrais 6
0,65 (0,46 ? 0,92) 11
17
Fraturas no antebraço /punho 6
0,71 (0,59 ? 0,85) 44
62
Fraturas totais 6
0,76 (0,69 ? 0,83) 152
199
a Resultados têm como base dados adjudicados centralmente. Os dados de mortalidadenão faziam parte dos dados adjudicados, porém, dados de acompanhamento em 5,2anos não mostraram diferença entre os grupos em termos de mortalidade por todas ascausas (RR 0,98, ICn de 95% 0,82 ? 1,18).
b Intervalos de confiança nominais não ajustados quanto a observações múltiplas emúltiplas comparações
c Inclui câncer de mama metastático e não metastático com exceção de câncer demama in situ
O sub-estudo de estrogênio isolado foi interrompido precocemente devido à observaçãode um aumento no risco de AVC e considerou-se que nenhuma informação adicionalseria obtida com relação aos riscos e benefícios do estrogênio isolado nos objetivosprimários pré-determinados. Os resultados do sub-estudo de estrogênio isolado, queincluiu 10.739 mulheres (idade média de 63 anos, variação de 50 a 79; 75,3 % Brancas,15,1 % Negras, 6,1% Hispânicas, 3,6% Outras) após um acompanhamento médio de6,8 anos, são apresentados na tabela abaixo.
No sub-estudo de estrogênio isolado do WHI, não houve efeito geral significativo sobre oRR de DCC (RR 0,95, ICn de 95% 0,79 ? 1,16)10; RR levemente elevado de DCC foirelatado no período de acompanhamento precoce e diminuiu com o tempo. Não houvenenhum relato de efeito significativo sobre o RR de câncer de mama invasivo (RR 0,80,ICn de 95% 0,62 ? 1,04)11 ou câncer colorretal (RR 1,08, ICn de 95% 0,75 ? 1,55)12. Ouso de estrogênio estava associado a um risco elevado estatisticamente significativo deAVC (RR 1,37, ICn de 95% 1,09 ? 1,73)13 e TVP (RR 1,47, ICn de 95% 1,06 ? 2,06) 16. ORR de EP (RR 1,37, ICn de 95% 0,90 ? 2,07) 16 não estava significativamente elevado.Um risco estatisticamente significativo reduzido de fraturas de quadril, vertebral e total foirelatado com o uso de estrogênio (RR 0,65 ICn de 95% 0,45 ? 0,94) 12, (RR 0,64, ICn de95% 0,44 ? 0,93)12 e (RR 0,71, ICn de 95% 0,64 ? 0,80)12, respectivamente. O subestudo de estrogênio isolado não relatou um efeito estatisticamente significativo sobre amorte por outras causas (RR 1,08, ICn de 95% 0,88 – 1,32) 12 ou um efeito sobre o riscode mortalidade geral (RR 1,04, ICn de 95% 0,88 ? 1,22)12. Esses intervalos de confiançanão são ajustados quanto a observações múltiplas e múltiplas comparações.
RISCO RELATIVO E ABSOLUTO OBSERVADO NO SUB-ESTUDO DE ESTROGÊNIO ISOLADO 10
Evento
Risco Relativo
ERT versus Placebo(ICn de 95%a)
ERT n = 5.310
Placebon = 5.429
Risco Relativo para 10.000 Pessoas/Ano
534016
564316
Eventos DCCb 10
IM não fatalb
Morte DCCb
0,95 (0,79 ? 1,16)0,91 (0,73 ? 1,14)1,01 (0,71 ? 1,43)
AVCc 13
1,37 (1,09 ? 1,73)
45 33Trombose venosa profundab 16 1,47 (1,06 ? 2,06)
23 15
Embolia pulmonarb 16
1,37 (0,90 ? 2,07)
14 10
Câncer de mama invasivob 11
0,80 (0,62 ? 1,04)
28 34
Câncer colorretalc 12
1,08 (0,75 ? 1,55)
17 16
Fratura de quadrilc 12
0,65 (0,45 ? 0,94)
12 19
Fraturas vertebraisc 12
0,64 (0,44 ? 0,93)
11 18
Fraturas totaisc 12
0,71 (0,64 ? 0,80)
144 197
Morte por outras causasc,d 12
1,08 (0,88 ? 1,32) 53
50
Mortalidade geralc 12
1,04 (0,88 ? 1,22)
81 78
a Intervalos de confiança nominais não ajustados quanto a observações múltiplas emúltiplas comparações.
b Resultados tem como base os dados adjudicados centralmente para umacompanhamento de 7,1 anos.
c Resultados tem como base um acompanhamento médio de 7,1 anos.
d Todas as mortes, exceto por câncer de mama ou colorretal, DCC, EP ou distúrbiocerebrovascular definitivo / provável.
Resultados adjudicados finais quanto a eventos DCC do sub-estudo de estrogênioisolado, após um acompanhamento médio de 7,1 anos, não relataram nenhumadiferença geral para eventos DCC primários (IM não fatal, IM silencioso e morte DCC)em mulheres que recebem EEC isolado em comparação àquelas que recebem placebo.
10
Estudo de Memória da Women?s Health Initiative
No Estudo de Memória da Women?s Health Initiative (WHIMS), um estudo auxiliar doWHI, uma população de 4.532 mulheres com idade variando de 65 a 79 anos foirandomizada para EEC mais MPA (0,625 mg / 2,5 mg diariamente) ou placebo. Em umasegunda população do WHIMS, 2.947 mulheres submetidas à histerectomia com idadevariando de 65 ? 79 anos foram randomizadas para EEC (0,625 mg diariamente) ouplacebo. Após um acompanhamento médio de quatro anos, um risco relativo de 2,05 (CIde 95% 1,21 ? 3,48) para possível demência foi relatado no grupo de estrogênio maisprogestagênio em comparação a placebo. No grupo de estrogênio isolado, após umacompanhamento médio de 5,2 anos, um risco relativo de 1,49 (CI de 95% 0,83 ? 2,66)para possível demência foi relatado em comparação a placebo. Quando os dados dasduas populações foram agrupados conforme planejado no protocolo do WHIMS, o riscorelativo geral relatado quanto a possível demência foi de 1,76 (CI de 95% 1,19 ? 2,60).Uma vez que este estudo foi conduzido em mulheres com idade de 65 ? 79 anos deidade, não se sabe se esses achados se aplicam a mulheres mais jovens na pósmenopausa (ver Advertências). 14,15
Referências
1. Wassertheil-Smoller S, Hendrix SL, Limacher M, et al. Effect of estrogen plusprogestin on stroke in postmenopausal women: The Women?s Health Initiative: arandomized trial. JAMA. 2003; 289(20):2673-2684.
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15. Shumaker SA, Legault C, Rapp SR, et al. Estrogen plus progestin and theincidence of dementia and mild cognitive impairment on postmenopausal women:The Women?s Health Initiative Study: a randomized controlled trial. JAMA. May28, 2003; 289(20):2651-2662.
16. Curb JD, Prentice RL, Bray PF, et al. Venous thrombosis and conjugated equineestrogen in women without a uterus. Arch Intern Med. 2006 Apr 10; 166:772-780.
3. INDICAÇÕES
Totelle® (estradiol, trimegestona) é indicado para:
– Tratamento de sintomas vasomotores associados com a menopausa. – Tratamento da atrofia vaginal e vulvar em mulheres na pós-menopausa. No casode prescrição apenas para o tratamento dos sintomas de atrofia vaginal e vulvar,deve-se considerar o uso de produtos vaginais tópicos. – Prevenção da osteoporose em mulheres na pós-menopausa. No caso deprescrição apenas para a prevenção da osteoporose na pós-menopausa, aterapia deve ser considerada apenas para mulheres com risco significante deosteoporose e para aquelas que o uso de medicamentos não-estrogênicos não éconsiderado apropriado.
A TRH não deve ser iniciada nem mantida para prevenção de doençacardiovascular ou demência (ver Advertências, Risco Cardiovascular eDemência).
Os riscos e os benefícios da TRH devem sempre ser cuidadosamenteponderados, inclusive levando-se em consideração o aparecimento de riscoscom a continuidade do tratamento (ver Advertências). Estrogênio com ou semprogestagênio deve ser prescrito nas doses eficazes mais baixas e pela duraçãomais curta, de acordo com os objetivos do tratamento e os riscos para cadapaciente.
Na ausência de dados equivalentes, os riscos da TRH devem ser assumidos comosemelhantes para todos os estrogênios e associações de estrogênio/progestagênio.
4. CONTRA-INDICAÇÕES
? Gravidez diagnosticada ou suspeita (ver Gravidez) ? Sangramento genital anormal de causa indeterminada ? Antecedente pessoal, diagnóstico ou suspeita de câncer de mama ? Neoplasia estrogênio-dependente, diagnosticada ou suspeita (câncer endometrial,hiperplasia endometrial)
? História atual ou anterior de tromboembolismo venoso confirmado (como trombosevenosa profunda, embolia pulmonar)
? Doença tromboembólica arterial atual ou recente (acidente vascular cerebral,infarto do miocárdio)
? Disfunção ou doença hepática, desde que os resultados dos testes de funçãohepática não tenham retornado ao normal
? Totelle® (estradiol, trimegestona) não deve ser utilizado em pacientes comhipersensibilidade a qualquer dos seus componentes
5. MODO DE USAR E CUIDADOS DE CONSERVAÇÃO DEPOIS DE ABERTO
Conservar este medicamento em temperatura ambiente (temperatura entre 15 e30°C), antes e após a abertura da embalagem.
Totelle® (estradiol, trimegestona) deve ser administrado por via oral.
6. POSOLOGIA
Cada drágea de Totelle® (estradiol, trimegestona) contém 1 mg de estradiol e 0,125mg de trimegestona. Deve-se tomar uma drágea diariamente durante 28 dias (regimecombinado contínuo).
Em mulheres que não estão recebendo TRH ou nas que estão trocando de um outro produto de TRH combinada contínua, o tratamento pode ser iniciado em qualquer dia, de acordo com a sua conveniência. Em mulheres que estão sendo transferidas de um esquema de TRH cíclico, o tratamento deve ser iniciado no dia seguinte ao término doesquema anterior.
Para o tratamento de sintomas do climatério/menopausa, deve-se usar a menor doseeficaz. As pacientes devem ser reavaliadas periodicamente para determinar se aindaexiste a necessidade de tratar os sintomas.
A TRH só deve ser mantida enquanto os benefícios de alívio dos sintomas gravessuperarem os riscos da própria TRH.
Posologia em situações especiais:
– Mulheres com insuficiência renal: Não há exigências posológicas especiais para ocaso de insuficiência renal leve a moderada. Ainda não foram realizados estudosabrangentes em mulheres com insuficiência renal grave (depuração de creatinina< 30 mL/min/1,73 m2); portanto, não é possível fazer recomendações posológicas paraessa população de pacientes (ver Advertências e Precauções).
– Mulheres com insuficiência hepática: O tratamento é contra-indicado em mulherescom doença hepática aguda ou crônica (ver Contra-Indicações).
Conduta para quando a paciente esquecer de tomar o medicamento:
Se a paciente esquecer de tomar uma drágea, deve tomá-la em até 12 horas do horárionormal da administração; caso contrário, a drágea deve ser desprezada e a pacientedeve tomar normalmente a dose do dia seguinte. Se a paciente esquecer de tomar umaou mais drágeas, o risco de sangramento de escape ou spotting é maior. Se a pacientetomar inadvertidamente uma drágea a mais, deve tomar normalmente a dose do diaseguinte.
7. ADVERTÊNCIAS
Gerais
A TRH foi associada a aumento do risco de certos tipos de câncer e doençascardiovasculares.
A TRH não deve ser iniciada nem mantida para prevenção da doença cardiovascularou demência.
Os riscos e os benefícios da TRH devem sempre ser cuidadosamente ponderados,inclusive levando-se em consideração o aparecimento de riscos com a continuidadedo tratamento. Estrogênios com ou sem progestagênios devem ser prescritos nasdoses eficazes mais baixas e pela duração mais curta, de acordo com os objetivos dotratamento e os riscos para cada paciente.
Riscos adicionais ou aumentados podem estar associados ao uso da terapia deestrogênio/progestagênio combinados em comparação aos esquemas com estrogênioisoladamente. Estes incluem um maior risco de infarto do miocárdio, emboliapulmonar, câncer de mama invasivo e câncer de ovário.
Risco Cardiovascular
A TRH vem sendo associada a um aumento do risco de infarto do miocárdio (IM), bemcomo de acidente vascular cerebral (AVC), trombose venosa e embolia pulmonar (EP).
A TRE vem sendo associada a um aumento do risco de acidente vascular cerebral(AVC) e trombose venosa profunda (TVP).
As pacientes com fatores de risco para distúrbios tromboembólicos devem seratentamente observadas.
? Acidente Vascular Cerebral
No subestudo da associação estrogênio/progestagênio do estudo WHI (verFarmacodinâmica, Eficácia Clínica), foi relatado aumento estatisticamentesignificativo de acidente vascular cerebral (AVC) nas mulheres tratadas com aassociação estrogênio/progestagênio em comparação às que receberam o placebo(31 versus 24 por 10.000 mulheres-ano). O aumento do risco foi demonstrado após oprimeiro ano e se manteve.
No subestudo do estudo WHI com estrogênio isoladamente, foi relatado aumentoestatisticamente significativo de acidente vascular cerebral (AVC) nas mulherestratadas com estrogênio isoladamente em comparação às que receberam o placebo(45 versus 33 por 10.000 mulheres-ano). O aumento do risco foi observado durante oprimeiro ano e se manteve.
? Doença Coronariana
No subestudo da associação estrogênio/progestagênio do estudo WHI, não foirelatado nenhum aumento estatisticamente significativo dos eventos de doençacardíaca coronariana (DCC) (definidos como IM não-fatal, IM silencioso ou óbitodevido a DCC) em mulheres tratadas com a associação estrogênio/progestagênio emcomparação às que receberam o placebo (39 versus 33 por 10.000 mulheres-ano). Foidemonstrado aumento do risco relativo no primeiro ano e foi relatada tendência àredução do risco relativo do segundo ao quinto ano.
No subestudo do estudo WHI com estrogênio isoladamente, não foi relatado efeitoglobal sobre os eventos de DCC em mulheres tratadas com estrogênio isoladamenteem comparação às que receberam placebo.
Em mulheres na pós-menopausa com doença cardíaca estabelecida (n = 2.763, idademédia de 66,7 anos), um estudo clínico controlado de prevenção secundária dedoença cardiovascular (Estudo HERS – Heart and Estrogen/Progestin ReplacementStudy), o tratamento oral com estrogênios conjugados naturais associados ao acetatode medroxiprogesterona não demonstrou benefícios cardiovasculares. Durante umseguimento médio de 4,1 anos, o tratamento oral com estrogênios conjugados naturaisassociados ao acetato de medroxiprogesterona não diminuiu a taxa global de eventosde DCC em mulheres na pós-menopausa com doença coronariana estabelecida.Houve mais eventos de DCC no grupo tratado com hormônio do que no grupo placebono primeiro ano, mas não nos anos seguintes.
Depois do Estudo HERS original, 2.321 mulheres concordaram em participar de uma extensão desse estudo de forma aberta, denominada HERS II. O seguimento médio no HERS II foi de 2,7 anos, resultando em um acompanhamento total de 6,8 anos. As taxas de eventos de DCC foram equivalentes nas mulheres do grupo tratado com hormônio e nas do grupo placebo nos Estudos HERS e HERS II e nos dois combinados.
? Tromboembolismo Venoso
No subestudo da associação estrogênio/progestagênio do estudo WHI (verFarmacodinâmica, Eficácia Clínica), relatou-se um aumento estatisticamentesignificativo de 2 vezes na taxa de TEV [trombose venosa profunda (TVP) e EP] emmulheres tratadas com a associação estrogênio/progestagênio em comparação às quereceberam placebo (35 versus 17 por 10.000 mulheres-ano). Também foramdemonstrados aumentos estatisticamente significativos tanto do risco de TVP (26versus 13 por 10.000 mulheres-ano) como do de EP (18 versus 8 por 10.000mulheres-ano). O aumento do risco de TEV foi observado no primeiro ano e semanteve.
No subestudo do estudo WHI com estrogênio isoladamente, relatou-se que o risco deTEV aumentou em mulheres tratadas com estrogênios conjugados naturais (30 versus22 por 10.000 mulheres-ano), embora apenas o risco aumentado de TVP tenhaatingido significância estatística (23 versus 15 por 10.000 mulheres-ano). O aumentodo risco de TEV foi observado durante os primeiros dois anos.
Se possível, os estrogênios devem ser descontinuados, no mínimo, quatro a seissemanas antes de cirurgia associada a um aumento no risco de tromboembolismo oudurante períodos de imobilização prolongada.
Fatores de risco conhecidos para TEV incluem, mas não se limitam a, história pessoalou familiar de TEV, obesidade e lúpus eritematoso sistêmico.
Neoplasias Malignas
? Câncer de Mama
Em alguns estudos, o uso de TRE e TRH vem sendo associado a aumento do risco decâncer de mama.
No subestudo da associação estrogênio/progestagênio, após um seguimento médio de5,6 anos, o subestudo do estudo WHI relatou um aumento do risco de câncer demama invasivo [RR 1,24, intervalo de confiança nominal (ICn) de 95% 1,01-1,54]; oscasos de câncer de mama invasivo foram maiores e diagnosticados em um estadiomais avançado no grupo de tratamento ativo do que no grupo placebo. O riscoabsoluto foi de 41 versus 33 casos por 10.000 mulheres-ano com a associaçãoestrogênio/progestagênio em comparação ao placebo, respectivamente. A doençametastática foi rara, sem diferenças aparentes entre os grupos. Outros fatoresprognósticos, como subtipo histológico, grau e status de receptor hormonal, não foramdiferentes entre os grupos.
No subestudo com estrogênio isoladamente, após um seguimento médio do WHI,após uma média de 7,1 anos de seguimento, os estrogênios conjugados naturais(0,625 mg por dia) não foram associados a aumento do risco de câncer de mamainvasivo (RR 0,80, ICn de 95% 0,62-1,04).
Os estudos epidemiológicos (não necessariamente incluindo Totelle® (estradiol,trimegestona)) relataram um aumento do risco de câncer de mama em mulheres quetomam estrogênio ou estrogênio/progestagênio associados para TRH por vários anos.O risco aumentado cresce com a duração do uso e parece retornar ao valor basal emcerca de 5 anos após a interrupção do tratamento. Esses estudos também sugerem que o risco de câncer de mama é maior e torna-se evidente mais cedo com a terapiacombinada de estrogênio/progestagênio do que com o uso isolado de estrogênio.
Os estudos que avaliaram diversas formulações de TRH não demonstraram variações significativas no risco relativo de câncer de mama entre as formulações, independentemente dos componentes estrogênio/progestagênio, doses, esquemas ouvia de administração.
De acordo com os dados dos estudos epidemiológicos, estima-se queaproximadamente 32 em cada 1.000 mulheres que nunca usaram TRH sejamdiagnosticadas com câncer de mama entre os 50 e 65 anos de idade. Entre as 1.000usuárias atuais ou recentes de preparações contendo apenas estrogênio, estima-seque 5 e 10 anos de uso desde os 50 anos de idade resultam, respectivamente, em 1,5[intervalo de confiança (IC) de 95%, 0-3] e 5 (IC de 95%, 3-7), casos a mais de câncerde mama diagnosticados até os 65 anos. Os números correspondentes para asusuárias de estrogênio/progestagênio associados são 6 (IC de 95%, 5-7) e 19 (IC de95%, 18-20), respectivamente.
Relatou-se que o uso de estrogênio isoladamente e estrogênio associado aoprogestagênio aumenta o número de mamografias anormais que requerem avaliaçãoadicional.
Todas as mulheres devem realizar anualmente exames de mama com um profissionalde saúde e, mensalmente, o auto-exame das mamas. Além disso, a realização demamografias deve ser programada com base na idade da paciente, nos fatores derisco e nos resultados de mamografias anteriores.
? Câncer Endometrial
O risco relatado de câncer endometrial entre as usuárias de estrogênio isolado é cercade 2 a 12 vezes maior do que nas não-usuárias e, aparentemente, depende daduração do tratamento e da dose de estrogênio. A maioria dos estudos não demonstraaumento significativo do risco associado ao uso de estrogênios por menos de um ano.O maior risco parece estar associado ao uso prolongado, com risco 15 a 24 vezesmaior para terapias de 5 a 10 anos ou mais, persistindo por, no mínimo, 8 a 15 anosapós a descontinuação da TRE.
Não há evidências de que o uso de estrogênios naturais resulte em perfil de riscoendometrial diferente do observado com estrogênios sintéticos em doses equivalentesde estrogênio. Demonstrou-se que o acréscimo de um progestagênio à TRE reduz orisco de hiperplasia endometrial, que pode ser um precursor do câncer endometrial(ver Precauções, Associação de um Progestagênio em Mulheres Não-Histerectomizadas).
Em um subgrupo do estudo WHI (ver Farmacodinâmica, Eficácia Clínica) não seobservou aumento do risco de câncer endometrial após tratamento médio de 5,6 anoscom a associação estrogênio/progestagênio em comparação ao placebo.
É importante que todas as mulheres que recebem a associaçãoestrogênio/progestagênio sejam acompanhadas clinicamente. Medidas diagnósticasadequadas, entre as quais coleta de amostra do endométrio quando indicada, devemser adotadas para excluir a presença de doença maligna em todos os casos desangramento vaginal anormal persistente ou recorrente não-diagnosticado.
? Câncer de Ovário
Em alguns estudos epidemiológicos, o uso de estrogênios isolados tem sido associado com um risco aumentado de câncer de ovário durante múltiplos anos de uso. Outros estudos epidemiológicos não encontraram essas associações. A análise dos dados do estudo WHI sugere que a terapia com a associação estrogênio/progestagênio pode aumentar o risco de câncer de ovário. Demência
No Women?s Health Initiative Memory Study (WHIMS), um estudo auxiliar do WHI,uma população de 4.532 mulheres de 65 a 79 anos foi randomizada para associaçãode estrogênios conjugados naturais/acetato de medroxiprogesterona (0,625 mg/2,5 mgdiariamente) ou placebo. Em uma segunda população do WHIMS, 2.947 mulhereshisterectomizadas de 65-79 anos foram randomizadas para estrogênios conjugadosnaturais (0,625 mg diariamente) ou placebo. Após um seguimento médio de quatroanos, um risco relativo de 2,05 (IC de 95% 1,21-3,48) de provável demência foirelatado no grupo associação de estrogênio/progestagênio em comparação aoplacebo. No grupo estrogênio isoladamente, após um seguimento médio de 5,2 anos,um risco relativo de 1,49 (IC de 95% 0,83-2,66) de provável demência foi relatado emcomparação ao placebo. Quando os dados das duas populações foram agrupadoscomo previsto no protocolo WHIMS, o risco relativo global relatado de prováveldemência foi de 1,76 (IC de 95% 1,19-2,60).
Como esse estudo foi conduzido em mulheres de 65-79 anos, não se sabe ao certo seesses achados se aplicam a mulheres mais jovens na pós-menopausa (ver Uso emIdosas).
Efeitos Durante a Gravidez e Lactação
Os estrogênios/progestagênios não devem ser utilizados durante a gravidez (verGravidez).
Totelle® (estradiol, trimegestona) não é indicado durante a gravidez. Se ocorrergravidez durante o uso de Totelle® (estradiol, trimegestona), o tratamento deve serdescontinuado imediatamente. Para trimegestona, não estão disponíveis dadosclínicos em gestantes expostas ao medicamento. Estudos em animais demonstraramtoxicidade reprodutiva. O risco potencial em humanos é desconhecido. Os resultadosda maioria dos estudos epidemiológicos realizados até hoje referentes à exposiçãofetal inadvertida a associações de estrogênios com outros progestagênios indicamausência de efeito teratogênico ou fetotóxico. Totelle® (estradiol, trimegestona) não éindicado durante a lactação.
Doença da Vesícula Biliar
Relatou-se um aumento de 2 a 4 vezes no risco de doença da vesícula biliar comnecessidade de cirurgia em mulheres tratadas com TRE/TRH.
Anormalidades Visuais
Trombose vascular retiniana foi relatada em pacientes que recebem estrogênio. Sehouver perda repentina da visão, parcial ou total, ou início repentino de proptose,diplopia ou enxaqueca, descontinuar o medicamento até que se realize uma avaliação.Se o exame revelar papiledema ou lesões vasculares retinianas, a medicação deveser descontinuada.
Sistema Imunológico
? Angioedema
Estrogênios exógenos podem induzir ou exacerbar sintomas de angioedema,particularmente em mulheres com histórico de angioedema hereditário.
Atenção: Este medicamento contém Açúcar, portanto, deve ser usado comcautela em portadores de Diabetes.
Atenção: Este medicamento contém corantes que podem, eventualmente, causarreações alérgicas.
8. PRECAUÇÕES
Exame Físico
Antes do início ou da reinicialização da TRE/TRH, deve-se avaliar cuidadosamente osantecedentes pessoal e familiar, além de realizar exames ginecológico e geralcompletos, considerando-se as contra-indicações e advertências de uso. Deve-se excluira hipótese de gravidez antes do início do tratamento.
Periódicas avaliações médicas e cuidadosa avaliação dos riscos/benefícios devem serrealizadas em pacientes tratadas com TRE/TRH.
Retenção de Líquido
Como estrogênios/progestagênios podem causar certo grau de retenção líquida,pacientes com condições que possam ser influenciadas por esse fator, comodisfunção cardíaca ou renal, devem ser observadas cuidadosamente quandoreceberem estrogênios.
Hipertrigliceridemia
Deve-se ter cuidado com pacientes com hipertrigliceridemia preexistente, uma vez quecasos raros de aumentos excessivos de triglicerídeos plasmáticos evoluindo parapancreatite foram relatados com terapia estrogênica nessa população. Mulheres comhipertrigliceridemia preexistente devem ser acompanhadas rigorosamente durante aTRE/TRH.
Alteração da Função Hepática
Em pacientes com alteração da função hepática, pode haver redução do metabolismode estrogênios/progestagênios.
Antecedentes de Icterícia Colestática
Deve-se ter cuidado com pacientes com antecedentes de icterícia colestáticaassociada a uso anterior de estrogênios ou a gravidez e, no caso de recorrência, omedicamento deve ser descontinuado.
Associação de um Progestagênio em Mulheres Não-Histerectomizadas
Estudos do acréscimo de um progestagênio por, no mínimo, 10 dias num ciclo deadministração de estrogênios ou diariamente com estrogênio em esquema contínuo, relataram diminuição da incidência de hiperplasia endometrial em relação à monoterapia com estrogênio. A hiperplasia endometrial pode ser um precursor docâncer endometrial.
Em um subgrupo do estudo WHI (ver Farmacodinâmica, Eficácia Clínica), não se observou aumento do risco de câncer endometrial após tratamento médio de 5,2 anoscom a associação estrogênio/progestagênio em comparação ao placebo.
No entanto, existem riscos que podem ser associados ao uso de progestagênios nosesquemas de reposição estrogênica em comparação aos esquemas com estrogênioisoladamente. Entre esses riscos estão (a) aumento do risco de câncer de mama (verAdvertências, Câncer de mama); (b) efeitos adversos sobre o metabolismo daslipoproteínas (p. ex., diminuição de HDL, aumento de LDL) e (c) intolerância à glicose.
Elevação da Pressão Arterial
Em um pequeno número de casos relatados, aumentos consideráveis da pressãoarterial durante a TRE foram atribuídos a reações idiossincráticas aos estrogênios. Emum estudo clínico amplo, randomizado, controlado por placebo não se observou efeitogeneralizado da TRE sobre a pressão arterial. A pressão arterial deve sermonitorizada em intervalos regulares em pacientes em uso de estrogênios.
Exacerbação de Outras Condições
A TRE/TRH pode causar exacerbação da asma, epilepsia, enxaqueca, diabetesmellitus com ou sem envolvimento vascular, porfiria, lúpus eritematoso sistêmico ehemangiomas hepáticos e deve ser utilizada com cuidado em mulheres com essascondições.
A endometriose pode ser exacerbada com a administração da TRE/TRH.
Hipocalcemia
Os estrogênios devem ser utilizados com cuidado em indivíduos com hipocalcemiagrave.
Hipotireoidismo
Pacientes em terapia de reposição de hormônio tireoideano podem necessitar dedoses maiores para manter os níveis de hormônios tireoideanos livres em um intervaloaceitável (ver Possíveis Alterações Fisiológicas no Resultado de ExamesLaboratoriais).
Monitorização Laboratorial
A administração de estrogênios deve normalmente ser orientada pela resposta clínicaà dose mais baixa, e não por monitorização laboratorial, para alívio dos sintomas nasindicações nas quais os sintomas são observados.
Sangramento Uterino
Algumas pacientes podem desenvolver sangramento uterino anormal (verAdvertências, Câncer Endometrial).
9. USO EM IDOSOS, CRIANÇAS E OUTROS GRUPOS DE RISCO
Uso em Idosas
Do número total de pacientes do subestudo do estudo Women´s Health Initiative (WHI)que utilizou estrogênios conjugados naturais em associação ao acetato demedroxiprogesterona, 44% (n = 7.320) tinham 65-74 anos e 6,6% (n = 1.095), 75 anosou mais (ver Farmacodinâmica, Eficácia Clínica). O risco relativo de AVC não-fatal ecâncer de mama invasivo foi maior em mulheres de 75 anos ou mais em comparação apacientes mais novas. Em mulheres acima de 75 anos, o risco aumentado de AVC não-fatal e de câncer de mama invasivo observado no grupo associação deestrogênio/progestagênio em comparação ao grupo placebo foi de 75 versus 24 por 10.000 mulheres-ano e 52 versus 12 por 10.000 mulheres-ano, respectivamente.
Do número total de pacientes do subestudo com estrogênio isoladamente do estudoWHI, 46% (n = 4.943) tinham 65 anos ou mais, enquanto 7,1% (n = 767) tinham 75anos ou mais. Houve um risco relativo maior (estrogênios conjugados naturais versusplacebo) de AVC em mulheres com menos de 75 anos em comparação às com 75anos ou mais.
No WHIMS, 2.947 mulheres histerectomizadas, de 65-79 anos, foram randomizadaspara estrogênios conjugados naturais (0,625 mg diariamente) ou placebo; 81% (n = 2.383) tinham de 65 a 74 anos e 19% (n = 564) tinham 75 anos ou mais. Cerca de50% das mulheres não havia utilizado TRE anteriormente. Após um seguimento médiode 5,2 anos, o risco absoluto de desenvolver provável demência com estrogênioisoladamente foi de 37 casos por 10.000 mulheres-ano em comparação a 25 casospor 10.000 mulheres-ano com placebo (RR 1,49, IC de 95% 0,83-2,66) (verAdvertências, Demência).
A segunda população do WHIMS, que incluiu 4.532 mulheres com 65 anos ou mais,foi acompanhada em média por quatro anos, 82% das mulheres (n = 3.729) tinhamentre 65 e 74 anos e 18% (n = 803), 75 anos ou mais. Relatou-se que a maioria dasmulheres (80%) não havia feito uso prévio de TRH. Após um seguimento médio de 4anos, o risco absoluto de desenvolver provável demência comestrogênio/progestagênio foi de 45 casos por 10.000 mulheres-ano em comparação a22 casos por 10.000 mulheres-ano com placebo (RR 2,05, IC de 95% 1,21-3,48) (verAdvertências, Demência).
A Doença de Alzheimer foi a classificação mais comum de provável demência tantonos grupos de tratamento como nos grupos placebo. Dos casos de prováveldemência, 79% ocorreram nas mulheres acima de 70 anos no grupo estrogêniosconjugados naturais e 82% ocorreram nas mulheres acima de 70 anos no grupoestrogênios conjugados naturais/acetato de medroxiprogesterona (ver Advertências,Demência).
Quando os dados das duas populações foram agrupados, o risco absoluto dedesenvolver provável demência com TRE ou TRH foi de 41 casos por 10.000mulheres-ano em comparação a 23 casos por 10.000 mulheres-ano com placebo (RR1,76, IC de 95% 1,19-2,60).
Gravidez
Os estrogênios/progestagênios não devem ser usados durante a gravidez (ver Contra-Indicações).
Lactação
Os estrogênios não devem ser usados durante a lactação.
Uso pediátrico
Embora a terapia de reposição estrogênica venha sendo utilizada para a indução dapuberdade em adolescentes com algumas formas de retardo da puberdade, asegurança e a eficácia em pacientes pediátricos não foram estabelecidas de outraforma. O tratamento de meninas na pré-puberdade com estrogênio também induziu odesenvolvimento precoce das mamas e cornificação vaginal e também pode induzirsangramento vaginal.
Uma vez que altas e repetidas doses de estrogênio durante um amplo período de tempodemonstraram acelerar o fechamento epifisário, a terapia hormonal não deve seriniciada antes da ocorrência do fechamento epifisário para não comprometer ocrescimento final.
10. INTERAÇÕES MEDICAMENTOSAS
Dados de um estudo de interação medicamentosa envolvendo estrogênios equinosconjugados e acetato de medroxiprogesterona indicam que a disposição farmacocinéticadas duas drogas não é alterada quando elas são administradas concomitantemente.Não foram conduzidos outros estudos de interação medicamentosa com estrogêniosequinos conjugados.
Estudos in vitro e in vivo demonstraram que o 17-beta-estradiol, um dos componentesdos estrogênios equinos conjugados, é metabolizado parcialmente pela isoenzima 3A4do citocromo P450 (CYP3A4). Portanto, ativadores da CYP3A4, como fenobarbital,fenitoína, carbamazepina, rifampicina e dexametasona, podem diminuir asconcentrações plasmáticas do 17-beta-estradiol. Essa redução pode causardiminuição de seu efeito e/ou alterações do perfil de sangramento uterino. Inibidoresda CYP3A4, como a cimetidina, a eritromicina e o cetoconazol, podem aumentar asconcentrações plasmáticas do 17-beta-estradiol e resultar em efeitos colaterais.
A aminoglutetimida administrada concomitantemente com MPA pode deprimir deforma significativa a biodisponibilidade de MPA.
Foram relatadas ondas de calor e sangramento vaginal em pacientes em TRE/TRHtratadas concomitantemente com erva de São João. A erva de São João pode induziras enzimas microssomais hepáticas que teoricamente podem diminuir a eficácia daTRE/TRH.
11. POSSÍVEIS ALTERAÇÕES FISIOLÓGICAS NO RESULTADO DE EXAMESLABORATORIAIS
Os estrogênios aumentam os níveis da globulina de ligação à tireóide (TBG),resultando em aumento do hormônio tireoideano total circulante, determinado por iodoligado à proteína (PBI), níveis de T4 por coluna ou radioimunoensaio ou níveis de T3por radioimunoensaio. A captação de T3 por resina diminui, refletindo os níveiselevados de TBG. Não há alteração nas concentrações de T3 e T4 livres.
O nível sérico de outras proteínas de ligação também pode ser aumentado, ou seja,globulina de ligação a corticosteróides (CBG), globulina de ligação aos hormôniossexuais (SHBG), resultando no aumento dos corticosteróides e esteróides sexuais circulantes, respectivamente. As concentrações de hormônios biologicamente ativos ou livres não são alteradas. Pode haver aumento de outras proteínas plasmáticas(substrato angiotensinogênio/renina, alfa-1-antitripsina, ceruloplasmina).
Pode haver diminuição da resposta à metirapona.
12. REAÇÕES ADVERSAS A MEDICAMENTOS
As reações adversas estão relacionadas abaixo em categorias de frequência:
Muito Comum:
> 10%
Comum:
> 1% e < 10%
Incomum:
> 0,1% e < 1%
Raro:
> 0,01% e < 0,1%
Muito Raro: < 0,01%
Sistema Corporal
Reação adversa
Distúrbios do sistema reprodutor e da mama
Muito comum
Dor mamária
Comum
Dismenorréia; menorragia; distúrbiomenstrual; leucorréia
Incomum
Aumento das mamas
Distúrbios gastrintestinais
Comum
Dor abdominal; distensão abdominal
Incomum
Vômitos; constipação; diarréia
Distúrbios do sistema nervoso
Comum
Cefaléia
Incomum
Acidente vascular cerebral; enxaqueca;tontura
Distúrbios músculo-esqueléticos, ósseos e dotecido conjuntivo
Comum
Incomum
Cãibras musculares; dor nos membros
Artralgia
Distúrbios psiquiátricos
Comum
Nervosismo; humor deprimido; demência
Distúrbios vasculares
Incomum
Trombose venosa superficial ou profunda;tromboflebite; hipertensão
Distúrbios gerais
Incomum
Edema periférico; astenia; aumento doapetite
Distúrbios cutâneos e subcutâneos
Incomum
Acne; erupção cutânea eritematosa;prurido; alopecia
Distúrbios hepatobiliares
Incomum
Colelitíase; provas de função hepáticaanormais
Infecções e infestações
Incomum
Candidíase vaginal
Neoplasias benignas e malignas (incluindocistos e pólipos)
Comum
Alterações fibrocísticas da mama
Incomum
Câncer de mama; hiperplasia endometrial;pólipo uterino; piora de miomas uterinos
Sob investigação
Incomum
Hipertensão; ganho de peso
Outras reações adversas foram relatadas em associação ao tratamento comestrogênio/progestagênio:
? Neoplasias benigna e maligna: câncer endometrial; câncer de ovário; aumentodo tamanho de hemangiomas hepáticos, potencial crescimento de ummeningioma benígno.
? Distúrbios cardíacos/vasculares: infarto do miocárdio; trombose vascularretiniana.
? Distúrbios do sistema nervoso: exacerbação da Coréia, exacerbação daepilepsia.
? Distúrbios psiquiátricos: alterações na libido. ? Distúrbios gastrintestinais: pancreatite, náusea, colite isquêmica. ? Distúrbios hepatobiliares: icterícia colestática. ? Distúrbios do sistema imunológico: urticária, angioedema; reaçõesanafiláticas/anafilactóides.
? Infecções e infestações: vaginite. ? Distúrbios metabólicos e nutricionais: intolerância à glicose; exacerbação daporfiria.
? Distúrbios cutâneos e subcutâneos: casos isolados de cloasma, eritemamultiforme, eritema nodoso, púrpura vascular.
? Sob investigação: aumento dos triglicerídeos.
13. SUPERDOSE
Os sintomas da superdosagem de produtos que contêm estrogênio em adultos ecrianças podem incluir náusea, vômitos, sensibilidade nas mamas, tontura, dorabdominal, sonolência/fadiga; pode ocorrer sangramento por supressão nas mulheres.Não há antídoto específico e se houver necessidade de tratamento adicional, o mesmodeve ser sintomático.
14. ARMAZENAGEM
Conservar este medicamento em temperatura ambiente (temperatura entre 15 e30°C), antes e após a abertura da embalagem.
IV) DIZERES LEGAIS
Registro MS ? 1.2110.0228 Farm. Resp.: Edina S. M. Nakamura – CRF- SP n° 9258
Apresentação em blister ou blister + envelope:
Fabricado por:
Wyeth Medica Ireland Newbridge ? County Kildare ? Irlanda
Importado, embalado e distribuído por:Wyeth Indústria Farmacêutica Ltda.Rodovia Castelo Branco, km 32,5Itapevi ? São Paulo ? Brasil CNPJ nº 61.072.393/0039-06
Apresentação em blister + envelope:
Fabricado, embalado e distribuído por:Wyeth Indústria Farmacêutica Ltda.Rodovia Castelo Branco, km 32,5Itapevi ? São Paulo ? Brasil CNPJ nº 61.072.393/0039-06
Logotipo do Serviço de Atendimento ao Consumidor ? 08000 160625
VENDA SOB PRESCRIÇÃO MÉDICA