Princípio ativo: tensirolimo
TORISEL®
I) IDENTIFICAÇÃO DO MEDICAMENTO
Torisel®
tensirolimo
Solução injetável25 mg/mL
Solução concentrada ? deve ser diluída.
SOMENTE PARA USO INTRAVENOSO
APRESENTAÇÕES
Cartucho contendo 1frasco-ampola com solução injetável e 1frasco-ampola com diluente.
USO ADULTO
COMPOSIÇÃO
Princípio Ativo: tensirolimo. Excipientes: álcool etílico, racealfatocoferol, propilenoglicol,ácido cítrico. Diluente: polissorbato, polietilenoglicol, álcool etílico.
II) INFORMAÇÕES AO PACIENTE
COMO ESTE MEDICAMENTO FUNCIONA?
O tensirolimo é um inibidor seletivo de uma substância chamada mTOR que existe dentrodas células humanas e atua inibindo a atividade de controle da divisão celular ebloqueando a divisão das células tumorais. Além de atuar na regulação da divisão celular, omTOR regula os fatores induzidos por hipóxia e, assim, o efeito anti-tumoral do tensirolimopode resultar também de sua capacidade de comprometer o desenvolvimento de vasossanguíneos no tumor ou microambiente tumoral.
Quando tensirolimo é administrado intravenosamente, sua ação inibitória sobre a ativaçãodo mTOR nos glóbulos brancos pode ser observada alguns minutos após a infusão.
POR QUE ESTE MEDICAMENTO FOI INDICADO?
Torisel® (tensirolimo) é indicado para o tratamento de carcinoma de células renaisavançado.
QUANDO NÃO DEVO USAR ESTE MEDICAMENTO?
Contra-indicação
Torisel® (tensirolimo) é contra-indicado em pessoas com hipersensibilidade conhecidaao tensirolimo ou a qualquer componente de sua formulação.
Advertências
Reações de Hipersensibilidade/Infusão
Reações de hipersensibilidade/infusão (incluindo algumas reações com risco de vida ereações raras fatais), hipersensibilidade e anafilaxia, foram associadas com aadministração de Torisel® (tensirolimo). Os pacientes devem ser monitorados desde oinício da infusão e suporte para os cuidados deve estar apropriadamente disponível. Ainfusão de Torisel® (tensirolimo) deve ser interrompida em todos os pacientes queapresentarem reação de infusão severa e deve-se administrar terapia médica adequada.
O sirolimo é o principal metabólito do tensirolimo; portanto, Torisel® (tensirolimo) deveser administrado com cautela em pacientes com hipersensibilidade conhecida ao sirolimo.
Como se recomenda a administração de um anti-histamínico H1 aos pacientes antes doinício da infusão intravenosa de tensirolimo, Torisel® (tensirolimo) deve ser usado comcautela em pacientes com hipersensibilidade conhecida a um anti-histamínico ou nos quenão podem receber um anti-histamínico por outras razões médicas.
Hiperglicemia/Intolerância à glicose
O uso de Torisel® (tensirolimo) em pacientes com carcinoma de células renais foiassociado a aumentos da glicemia. Os pacientes devem ser orientados a relatar sedeexcessiva ou qualquer aumento de volume ou freqüência urinária.
Infecções
Os pacientes podem estar imunossuprimidos e devem ser atentamente observados paraa ocorrência de infecções, incluindo as oportunistas.
Doença Pulmonar Intersticial
Houve casos de pneumonite intersticial não-específica, incluindo raros relatos fatais,ocorridos em pacientes que receberam semanalmente Torisel® (tensirolimo)intravenoso.
Hiperlipidemia
O uso de tensirolimo em pacientes com carcinoma de células renais foi associado aaumentos de colesterol e triglicérides séricos. Isso pode requerer início ou aumento nadose de agentes hipolipemiantes. O colesterol e os triglicérides séricos devem seravaliados antes e durante o tratamento com tensirolimo.
Perfuração Intestinal
Casos de perfuração intestinal (incluindo resultados fatais) ocorreram em pacientes quereceberam tensirolimo (ver Reações Adversas).
Complicações na Cicatrização de Feridas
O uso de Torisel® (tensirolimo) vem sendo associado a anormalidades na cicatrizaçãode feridas. Portanto, deve-se ter cautela ao usar o tensirolimo no período peri-operatório. Sangramento Intracerebral
Pacientes com tumores no Sistema Nervoso Central (tumores primários no Sistema Nervoso Central ou metástases) e/ou recebendo terapia anticoagulante podem estar sob risco aumentado de desenvolvimento de sangramento intracerebral (incluindo resultadosfatais) durante a terapia com tensirolimo.
Insuficiência Renal
Insuficiência renal (incluindo resultados fatais) foi observada em pacientes recebendotensirolimo para carcinoma de células renais avançado e/ou com insuficiência renalpreexistente.
Uso Concomitante de tensirolimo com sunitinibe
A combinação de tensirolimo e sunitinibe resultou em toxicidade dose-limitante.Toxicidades dose-limitantes (erupções cutâneas maculopapilares eritematosas grau 3/4,gota/celulite que requerem hospitalização) foram observadas em 2 de cada 3 pacientestratados na primeira coorte do estudo Fase I com doses intravenosas de 15 mg detensirolimo por semana e doses orais de 25 mg de sunitinibe por dia (dias 1-28 seguidospor pausa de 2 semanas).
Gravidez
Não existem dados disponíveis para o uso de Torisel® (tensirolimo) em mulheresgrávidas. Torisel® (tensirolimo) só deve ser usado durante a gravidez se o benefíciopotencial justificar o risco potencial ao embrião/feto.
As mulheres com potencial para engravidar devem usar contracepção clinicamenteaceitável durante o tratamento com Torisel® (tensirolimo) e até 3 meses depois.
Além disso, os homens devem ser adequadamente orientados antes do início dotratamento com Torisel® (tensirolimo) e necessitam entender o possível perigo de tomarum medicamento cujos efeitos sobre o feto ou o esperma são desconhecidos. Oshomens com parceiras com potencial para engravidar devem usar contracepçãoclinicamente aceitável durante todo o tratamento e recomenda-se a manutençãodesse uso por 12 semanas após a última dose do tensirolimo.
Lactação
Ainda não foram conduzidos estudos na lactação com Torisel® (tensirolimo). Não sesabe se Torisel® (tensirolimo) é excretado no leite materno.
Como muitos medicamentos são excretados no leite materno e como os efeitos daexcreção do tensirolimo no leite materno ainda não foram estudados, as mulheresdevem ser orientadas a evitar a amamentação enquanto estiverem utilizandotensirolimo.
Uso Geriátrico
Não se recomenda nenhum ajuste de dose específico para pacientes idosos.
Uso Pediátrico
Existem poucos dados disponíveis sobre o uso de Torisel® (tensirolimo) em pacientespediátricos. A segurança e a eficácia de Torisel® (tensirolimo) nessa população aindanão foram estabelecidas.
Uso Concomitante com Inibidores de Enzima Conversora de Angiotensina (ECA)
Reações do tipo edema angioneurótico (incluindo reações tardias que ocorreram doismeses após o início da terapia) foram observadas em alguns pacientes que receberamtensirolimo e inibidores da ECA concomitantemente.
Catarata
Catarata foi observada em alguns pacientes que receberam a combinação de tensirolimoe alfainterferona (INF-α).
Agentes Indutores do Metabolismo do CYP3A
O tratamento concomitante com agentes com potencial de indução do CYP3A4/5, taiscomo carbamazepina, fenitoína, barbitúricos (fenobarbital), dexametasona, rifabutina,rifampicina e Erva de São João, deve ser evitado. Se um tratamento alternativo não puderser administrado, uma dose intravenosa semanal de até 50 mg de tensirolimo deve serconsiderada.
Agentes Inibidores do Metabolismo do CYP3A
O tratamento concomitante com agentes com potencial de inibição do CYP3A4, tais comoinibidores da protease, anti-fúngicos, antibióticos macrolídeos, nefazodona e inibidoresseletivos da serotonina, deve ser evitado. Tratamentos alternativos com agentes sempotencial de inibição do CYP3A4 devem ser considerados. O suco e a fruta de toranja oupomelo (grapefruit) também devem ser evitados pois aumentam a concentraçãoplasmática do sirolimo (importante metabólito do tensirolimo).
Interações com Medicamentos Metabolizados pelo CYP2D6
Não se prevê um efeito clinicamente significativo com a administração concomitantemente de Torisel® (tensirolimo) e agentes metabolizados pelo CYP2D6.
Interações com drogas que são substratos da glicoproteína P
Não se conhece a interferência clínica da associação de digoxina com Torisel®
(tensirolimo).
Níveis de AST/ALT e creatinina
Os níveis de AST/ALT e creatinina podem estar alterados em pacientes que estão emuso de Torisel® (tensirolimo).
Vacinações
O uso de vacinas e o contato próximo com pessoas que receberam vacinas demicroorganismos vivos devem ser evitados durante o tratamento com Torisel®
(tensirolimo). São exemplos de vacinas de microorganismos vivos: sarampo, caxumba,rubéola, pólio oral, BCG, febre amarela, varicela e febre tifóide.
Não foram realizados estudos dos efeitos sobre a capacidade de dirigir e operarmáquinas.
Torisel® (tensirolimo) não apresenta potencial de abuso. Não há evidências dedependência com Torisel® (tensirolimo).
Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientaçãomédica ou do cirurgião-dentista.
Não deve ser utilizado durante a gravidez e amamentação, exceto sob orientaçãomédica. Informe ao seu médico ou cirurgião-dentista se ocorrer gravidez ou iniciaramamentação durante o uso deste medicamento.
Este medicamento é contra-indicado para pacientes pediátricos.
Informe ao médico ou cirurgião-dentista o aparecimento de reações indesejáveis.
Informe ao seu médico ou cirurgião-dentista se você está fazendo uso de algumoutro medicamento.
Não use medicamento sem o conhecimento do seu médico. Pode ser perigoso para asua saúde.
COMO DEVO USAR ESTE MEDICAMENTO?
Torisel® (tensirolimo) deve ser usado por infusão intravenosa (IV).
A solução injetável concentrada deve ser diluída antes da administração.
Para Carcinoma de Células Renais
A dose recomendada de Torisel® (tensirolimo) para carcinoma de células renaisavançado é de 25 mg, administrada em infusão de 30-60 minutos, uma vez por semana.
O tratamento deve ser mantido até o paciente não apresentar mais benefício clínico coma terapia ou até ocorrer toxicidade inaceitável.
O tratamento das suspeitas de reações medicamentosas pode requerer a interrupçãotemporária e/ou a redução da dose da terapia com Torisel® (tensirolimo).
Os pacientes devem receber medicação profilática com 25 a 50 mg de difenidraminaintravenosa (ou equivalente) aproximadamente 30 minutos antes do início de cada doseda infusão de Torisel® (tensirolimo). Se uma reação de hipersensibilidade sedesenvolver durante a infusão de Torisel® (tensirolimo), a infusão deve ser interrompida.
Posologia em Situações Especiais
Uso em Pacientes com Insuficiência Renal: Não é de se esperar que umcomprometimento renal influencie consideravelmente a exposição ao medicamento e não énecessário ajuste da dose de Torisel® (tensirolimo) em pacientes com comprometimentorenal.
Uso em Pacientes com Insuficiência Hepática: Torisel® (tensirolimo) deve seradministrado com cautela em pacientes com insuficiência hepática. Devido ao metabolismohepático do tensirolimo, os pacientes que apresentarem alguma disfunção hepática deverãoter acompanhamento médico.
Uso em Crianças: Existem poucos dados disponíveis sobre o uso de Torisel®
(tensirolimo) em pacientes pediátricos. A segurança e a eficácia de Torisel® (tensirolimo)em pacientes pediátricos ainda não foram estabelecidas.
Uso em Idosos: Não se recomenda nenhum ajuste de dose específico para pacientesidosos.
Siga a orientação de seu médico, respeitando sempre os horários, as doses e aduração do tratamento.
Não interrompa o tratamento sem o conhecimento do seu médico.
Não use o medicamento com o prazo de validade vencido. Antes de usar observe oaspecto do medicamento.
QUAIS OS MALES QUE ESTE MEDICAMENTO PODE CAUSAR?
As reações adversas mais frequentemente relatadas com o uso de Torisel® (tensirolimo)foram as seguintes:
Muito Comuns: astenia, edema (incluindo edema facial e periférico), dor, febre, dortorácica, inflamação da mucosa (mucosite), anemia, trombocitopenia, náusea, diarréia, dorabdominal, vômito, estomatite, infecções bacterianas e virais (incluindo celulite, herpeszóster, herpes simples, bronquite, abscesso, infecção), faringite, infecção do trato urinário(incluindo disúria, hematúria, cistite, aumento da frequência urinária), rinite, hipocalemia,hipercolesterolemia, hiperglicemia, hiperlipidemia, anorexia, creatinina sanguíneaaumentada, dor nas costas, artralgia, dispnéia, tosse, epistaxe, erupções cutâneas, prurido,distúrbios ungueais, pele seca, acne, disgeusia (alteração do paladar), insônia.
Comuns: comprometimento da cicatrização de feridas, calafrios, neutropenia,leucopenia, linfopenia, hipertensão, tromboembolismo venoso (incluindo trombose venosaprofunda, embolia pulmonar, inclusive com relatos de casos fatais), tromboflebite,conjuntivite (incluindo distúrbios de lacrimejamento), distensão abdominal, gengivite,reações de hipersensibilidade/alérgicas, foliculite, pneumonia, infecção do tratorespiratório superior, hipofosfatemia, aspartato aminotransferase (AST) aumentada ealanina aminotransferase (ALT) aumentada, pneumonite (incluindo pneumonite fatal),líquido na pleura, dermatite exfoliativa, ageusia, insuficiência renal (incluindo resultadosfatais), mialgia (incluindo cãibras), depressão e ansiedade.
Incomuns: perfuração intestinal, derrame pericárdico (incluindo derrame pericárdicohemodinamicamente significativo, requerendo intervenção).
ATENÇÃO: Este produto é um novo medicamento e, embora as pesquisas tenham indicado eficácia e segurança aceitáveis para comercialização, podem ocorrer efeitos indesejáveis não conhecidos. Se isto ocorrer, o médico responsável deve sercomunicado.
O QUE FAZER SE ALGUÉM USAR UMA GRANDE QUANTIDADE DESTEMEDICAMENTO DE UMA SÓ VEZ?
Não há tratamento específico para a superdosagem com Torisel® (tensirolimo); noentanto, Torisel® (tensirolimo) vem sendo administrado com segurança a pacientes comcâncer em doses intravenosas repetidas elevadas de até 220 mg/m2.
Sinais e sintomas de intoxicação podem ocorrer, tais como: trombose, dor e cólicasabdominais, perfuração intestinal, doença pulmonar intersticial, convulsões, psicoses (sesentir observado por outras pessoas ou que estejam controlando seu comportamento,sentimento de que as pessoas podem ouvir seus pensamentos, sentir, ver ou ouvir coisasque não existem), perda do controle da bexiga, mudanças importantes do humor ouestado mental, vômito severo, algumas vezes com sangue e perda rápida de consciência.
ONDE E COMO DEVO GUARDAR ESTE MEDICAMENTO?
Torisel® (tensirolimo) deve passar por inspeção visual para material particulado ealteração de cor antes da administração, sempre que a solução e o frasco permitirem. Asbolsas/frascos que entrarem em contato com Torisel® (tensirolimo) devem ser de vidro,poliolefina ou polietileno.
Torisel® (tensirolimo) deve ser armazenado sob refrigeração entre 2°C e 8°C e aoabrigo da luz. Durante a manipulação e o preparo das soluções, Torisel® (tensirolimo)deve ficar ao abrigo de luz ambiente excessiva e da luz solar. Sozinho, o diluente équímica e fisicamente estável por 24 meses em temperatura entre 2°C e 8°C.
A mistura da solução injetável concentrada com o diluente é estável por até 24 horas emtemperatura ambiente controlada de 20ºC a 25ºC.
Após diluição da solução com tensirolimo em solução injetável de cloreto de sódio a 0,9%(250 mL), esta deve ser usada em até 6 horas após o preparo e deve ser armazenada emtemperatura ambiente e ao abrigo da luz excessiva e da luz solar.
O produto com tensirolimo é fotossensível e deve ser coberto e protegido da luz solardireta e indireta e luz fluorescente não-protegida durante o preparo e a administração dainfusão.
Todo medicamento deve ser mantido fora do alcance das crianças.
III) INFORMAÇÕES TÉCNICAS AOS PROFISSIONAIS DE SAÚDE
1. CARACTERÍSTICAS FARMACOLÓGICAS
Descrição
O tensirolimo é um inibidor seletivo do mTOR (alvo da rapamicina em mamíferos). Otensirolimo liga-se a uma proteína intracelular (FKBP-12) e o complexo proteína-medicamento liga-se ao mTOR inibindo a atividade de controle da divisão celular. In vitro, em altas concentrações (10 – 20 µM) o tensirolimo pode se ligar e inibir o mTOR na ausência da FKBP-12. Observou-se uma resposta de dose bifásica de inibição de crescimento celular. Altas concentrações levaram à inibição total do crescimento celular in vitro, enquanto que a inibição mediada pelo complexo FKBP-12/tensirolimo sozinhoresultou numa diminuição de, aproximadamente, 50% na proliferação celular.
A inibição da atividade do mTOR resulta na interrupção do crescimento na Fase G1 das células tumorais tratadas que leva ao bloqueio seletivo da tradução das proteínas reguladoras do ciclo celular, como as ciclinas do tipo D, c-myc, e a ornitina descarboxilase. Quando a atividade do mTOR é inibida sua capacidade de fosforilar e, com isso, controlar a atividade dos fatores de tradução protéica (4E-BP1 e S6K, ambosapós o mTOR na via da PI 3 quinase/AKT) que controla a divisão celular, é bloqueada.
Além de regular as proteínas do ciclo celular, o mTOR regula a tradução dos fatoresinduzidos por hipóxia, HIF-1 e HIF-2 alfa. Esses fatores de transcrição regulam acapacidade dos tumores de se adaptar a microambientes hipóxicos e produzir um fatorangiogênico, o fator de crescimento endotelial vascular (VEGF). O efeito anti-tumoral dotensirolimo, portanto, também pode resultar, em parte, de sua capacidade de reduzir osníveis de HIF e VEGF no tumor ou microambiente tumoral, comprometendo com isso odesenvolvimento dos vasos.
Propriedades Farmacocinéticas
Absorção
Após a administração de uma dose intravenosa única de 25 mg de tensirolimo empacientes com câncer, a Cmáx média no sangue total foi de 585 ng/mL (coeficiente devariação, CV=14%) e a AUC média no sangue foi de 1.627 ng?h/mL (CV=26%). Para ospacientes que receberam 175 mg semanalmente por 3 semanas seguido por 75 mgsemanalmente, a Cmáx estimada no sangue total ao final da infusão foi de 2457 ng/mLdurante a Semana 1, e 2574 ng/mL durante a Semana 3.
Distribuição
O tensirolimo apresenta uma queda poliexponencial da distribuição e das concentraçõesno sangue total, que é atribuída à ligação preferencial a FKBP-12 nas célulassanguíneas. A constante de dissociação (Kd) média (desvio-padrão, DP) da ligação foi de5,1 (3,0) ng/mL, que mostra a concentração em que 50% dos sítios de ligação nas célulassanguíneas estavam ocupados. A distribuição do tensirolimo é dose-dependente comligação específica máxima média (10o, 90o percentis) nas células sanguíneas de 1,4 mg(0,47 a 2,5 mg). Após uma dose intravenosa única de 25 mg, o volume de distribuiçãomédio no estado de equilíbrio no sangue total dos pacientes com câncer foi de 172 litros.
Metabolismo
O citocromo P450 3A4 (CYP 3A4) é o principal citocromo isoforme predominantementeenvolvido no metabolismo do tensirolimo no fígado humano, transformando-o em cincometabólitos.
Observou-se que o sirolimo, um metabólito ativo do tensirolimo que apresenta a mesmapotência, era o principal metabólito em humanos após o tratamento intravenoso. Nosestudos in vitro de metabolismo do tensirolimo, foram detectados sirolimo, secotensirolimo e seco-sirolimo; as outras vias metabólicas foram hidroxilação, redução edesmetilação. Após uma dose intravenosa única de 25 mg em pacientes com câncer, aAUC do sirolimo foi 2,7 vezes a do tensirolimo, devido principalmente à meia-vida maisprolongada do sirolimo.
Eliminação
Após uma dose intravenosa única de 25 mg de tensirolimo em pacientes com câncer, adepuração sistêmica (CV) média do sangue total do tensirolimo foi de 16,2 (22%) L/h. Asmeias-vidas médias do tensirolimo e do sirolimo foram de 17,3 h e 54,6 h,respectivamente. Após a administração do tensirolimo marcado com [14C], a excreção foipredominantemente pelas fezes (78%), sendo que a eliminação renal do medicamento edos metabólitos representava 4,6% da dose administrada.
Farmacocinética Populacional
Idosos
Nas análises dos dados baseados na farmacocinética populacional, a idade não teveefeito significativo sobre a disposição do tensirolimo ou do metabólito sirolimo.
Crianças
Não existem dados disponíveis para pacientes pediátricos.
Sexo
Nas análises dos dados baseados na farmacocinética populacional, o sexo não teveefeito significativo sobre a disposição do tensirolimo ou do metabólito sirolimo.
Peso Corpóreo
Nas análises dos dados baseados na farmacocinética populacional, alterações naconcentração de corte do principal metabólito do tensirolimo, o sirolimo, em pacientes comaumento do peso corpóreo (peso corpóreo entre 38,6 e 158,9 kg) foram limitadas ao dobrodaquela no sangue total (de 8,28 a 16,7 ng/mL).
Uso em Pacientes com insuficiência renal
A eliminação do tensirolimo pelos rins é baixa. Como as diferenças de depuração dacreatinina não afetam a disposição do tensirolimo, não é necessário alterar o tratamentocom tensirolimo intravenoso nos pacientes com comprometimento renal.
Insuficiência hepática ou pacientes com comprometimento hepático
O tensirolimo é depurado principalmente pelo fígado. O tensirolimo deve ser administradocom cautela em pacientes com comprometimento hepático.
Para 7 pacientes com insuficiência hepática grave (ODWG, grupo D) que receberam umadose de 10 mg, a AUC de tensirolimo foi aproximadamente 1,7 vezes superior quandocomparada a 6 pacientes com disfunção hepática moderada (ODWG, grupo B). Parapacientes com insuficiência hepática grave, recomenda-se uma redução na dose detensirolimo para 10 mg para garantir que as concentrações de tensirolimo e sirolimo nosangue (AUCsomatória 6.580 ngh/mL) fiquem próximas dos valores da dose de 25mg(AUCsomatória 7.280 ngh/mL) em pacientes com função hepática normal.
Efeitos dos Alimentos
O efeito dos alimentos sobre a exposição após uma dose intravenosa do tensirolimoainda não foi avaliado.
Propriedades Farmacodinâmicas
Relação Efeito-Concentração
O efeito do tratamento com tensirolimo intravenoso sobre a inibição da fosforilação daproteína ribossômica S6 nos linfócitos circulantes foi avaliado em 30 indivíduossaudáveis. Os dados indicam que a inibição da fosforilação protéica foi rápida edependente da dose. Após uma dose única de 25 mg de tensirolimo, foram observados20% e 50% da inibição da proteína ribossômica S6 por no mínimo 8 dias e 3 dias,respectivamente.
Efeitos na Repolarização Cardíaca (Estudos QT/QTc)
Em um estudo randomizado, controlado por placebo e moxifloxacino em dois períodos,cruzado, seguido de um terceiro período, 58 voluntários sadios receberam uma dose únicade 25 mg EV de tensirolimo. Nenhum efeito no intervalo QT/QTc relacionado com aconcentração foi observado.
2. RESULTADOS DE EFICÁCIA
A segurança e a eficácia do tensirolimo no tratamento de carcinoma de células renaisavançado (CCR) foram estudadas em dois estudos clínicos randomizados, mencionadosa seguir.
O Estudo pivotal Fase III, multicêntrico, aberto e randomizado em 3 grupos avalioupacientes previamente não-tratados com carcinoma de células renais avançado e com 3ou mais dos 6 fatores de risco prognóstico pré-selecionados (menos de um ano do tempodo diagnóstico inicial de carcinoma de células renais até a randomização, Índice dePerformance Karnofsky de 60 ou 70, hemoglobina abaixo do limite inferior danormalidade, cálcio corrigido de mais de 10 mg/dL, desidrogenase lática 1,5 vez acima dolimite superior da normalidade, mais de um sítio metastático em órgão). O objetivoprimário do estudo foi sobrevida global (OS). Os objetivos secundários incluíramsobrevida livre de progressão (PFS), taxa de resposta objetiva (ORR), taxa de benefícioclínico, tempo para falha do tratamento (TTF) e medida da sobrevida ajustada pelaqualidade. Os pacientes foram estratificados por status de nefrectomia anterior e foramrandomizados (1:1:1) para receber alfainterferona (IFN-α) isoladamente (n=207),tensirolimo isoladamente (25 mg semanalmente; n=209) ou a associação de IFN-α etensirolimo (n=210).
O grupo tratado com a associação não teve uma relação risco/benefício clínico positivaem comparação ao IFN-α. O tratamento com a associação de tensirolimo 15 mg e IFN-αresultou em aumento estatisticamente significativo da incidência de alguns eventosadversos de Grau 3-4 (perda de peso, anemia, neutropenia, trombocitopenia e inflamaçãoda mucosa) em comparação aos eventos adversos observados nos grupos IFN-α outensirolimo 25 mg isoladamente. A associação de tensirolimo 15 mg e IFN-α não resultouem aumento significativo da sobrevida global em comparação ao IFN-α isoladamente(mediana de 8,4 versus 7,3 meses, razão de risco = 0,96, p = 0,6965).
As informações sobre os grupos tratados com tensirolimo 25 mg isoladamente e IFN-αisoladamente estão descritas neste item. Os dados demográficos e as características dadoença da população em estudo são apresentados na Tabela 1. Os dados demográficose as características da doença na Fase Basal foram bem-equilibrados entre os grupos detratamento.
Tabela 1: Dados Demográficos e Outras Características da Fase Basalem Pacientes do Estudo Pivotal
Característica
Torisel® (tensirolimo) 25 mg
n (%)
IFN-αn (%)
Total de pacientes no grupo detratamento
209
207
Idade
< 65 anos> 65 anos
145 (69,4) 64 (30,6)
142 (68,6) 65 (31,4)
Sexo
FemininoMasculino
70 (33,5)139 (66,5)
59 (28,5)148 (71,5)
Raça
BrancaAsiáticaNegraOutra
186 (89,0) 6 (2,9) 9 (4,3) 8 (3,8)
191 (92,3) 4 (1,9) 8 (3,9) 4 (1,9)
Nefrectomia anterior
NãoSim
70 (33,5)139 (66,5)
68 (32,9)139 (67,1)
Estágio da doença na FaseBasal
Estágio IV Estágio II RecidivanteEstágio III Recidivante
200 (95,7) 1 (0,5) 8 (3,8)
201 (97,1) 1 (0,5) 5 (2,4)
Tipo de células primárias
Células clarasIndeterminadoCélulas não-clarasDesconhecido
169 (82,0)
24 (11,7)
13 (6,3) 3
170 (82,5)
23 (11,2)
13 (6,3) 1
No Estudo pivotal, tensirolimo 25 mg foi associado a uma vantagem estatisticamentesignificativa em relação ao IFN-α no parâmetro final primário de OS (tempo darandomização até o óbito). O grupo tratado com tensirolimo demonstrou aumento de 49%da OS mediana em comparação ao grupo que recebeu IFN-α.
A Figura 1 é um gráfico de Kaplan-Meier da OS no Estudo pivotal. O tensirolimo também foiassociado a vantagens estatisticamente significativas em relação ao IFN-α nos parâmetrosfinais secundários de PFS (tempo da randomização até a progressão da doença ou o óbito,mensurado na data da última avaliação tumoral), TTF (tempo da randomização atéprogressão da doença, óbito, descontinuação do tratamento devido a um evento adverso,descontinuação do consentimento voluntário ou perda do acompanhamento) e taxa debenefício clínico (resposta completa, resposta parcial ou doença estável por > 24semanas). As avaliações de PFS, ORR e taxa de benefício clínico basearam-se naavaliação radiológica independente em regime cego da resposta tumoral utilizando critériosbaseados no RECIST. O TTF utilizou a avaliação de progressão feita pelo investigador. Osresultados de eficácia estão resumidos na Tabela 2.
Figura 1. Curvas de Kaplan?Meier para Sobrevida Global ? Estudo pivotal
Função de Distribuição da Sobrevida
1,00
0,75
0,50
0,25
0,00
0
5
10
15 20 25 30
Meses até o Óbito desde a RandomizaçãoInterferona
tensirolimo 25 mg
Tabela 2: Resumo dos Resultados de Eficácia do Torisel® (tensirolimo) Estudo Pivotal
Parâmetro
Torisel®
(tensirolimo)
n = 209
IFN-α
n = 207
Valor de Pa Razão de Risco(IC de 95%)b
Mediana daSobrevida Global Meses (IC de 95%)
10,9 (8,6, 12,7) 7,3 (6,1, 8,8)
0,0078* 0,73 (0,58, 0,92)
Mediana daSobrevida Livre deProgressão Meses (IC de 95%)
5,5 (3,9, 7,0)
3,1 (2,2, 3,8)
0,0001 0,66 (0,53, 0,81)
Taxa de RespostaGlobal % (IC de 95%)
8,6 (4,8, 12,4)
4,8 (1,9, 7,8)
0,1232c
NA
Tempo Medianopara Falha deTratamentoMeses (IC de 95%)
3,8 (3,5, 3,9)
1,9 (1,7, 1,9)
<0,0001 0,61 (0,50, 0,74)
Taxa de BenefícioClínico % (IC de 95%)
32,1 (25,7, 38,4) 15,5 (10,5, 20,4)
<0,0001c
NA
IC = intervalo de confiança; NA = não se aplica. * Uma comparação é considerada estatisticamente significativa se o valor de p for <0,0159 (Limite de O?Brien-Fleming em 446 óbitos).
a. Com base no teste de log-rank estratificado por nefrectomia anterior e região. b. Com base no modelo de risco proporcional de Cox estratificado por nefrectomia anterior e região. c. Com base no teste de Cochran-Mantel-Haenszel estratificado por nefrectomia anteriore região.
No Estudo pivotal, 31% dos pacientes tratados com tensirolimo tinham 65 anos ou mais.Em pacientes com menos de 65 anos, a mediana da sobrevida global foi de 12 meses (ICde 95% de 9,9-14,5) com taxa de risco de 0,62 (IC de 95% de 0,47- 0,82) emcomparação àqueles tratados com o IFN-α. Em pacientes com 65 anos ou mais, asobrevida global mediana foi de 8,6 meses (IC de 95% de 6,4-11,5) com razão de riscode 1,08 (IC de 95% de 0,71-1,63) em comparação àqueles tratados com IFN-α.
Sobrevida Ajustada pela Qualidade
A sobrevida ajustada pela qualidade foi comparada entre os grupos de tratamentoutilizando a abordagem Q-TWiST. A sobrevida foi ponderada pelos pacientes por valor,com base na presença ou ausência de toxicidade ou progressão, ao preencher a escalaEuroQoL 5D (EQ-5D) na Fase Basal, Semanas 12 e 32, quando uma toxicidade de Grau3 ou 4 foi relatada com recidiva ou progressão, ou retirada do estudo. O tensirolimo 25mg está associado a aumento estatisticamente significativo do tempo de sobrevidaajustada pela qualidade (Q-TWiST) de uma estimativa de 1,3 meses (7,0 vs. 5,7 meses,23%) em comparação ao IFN-α.
Outro Estudo, duplo-cego, multicêntrico, randomizado e ambulatorial, para avaliar aeficácia, a segurança e a farmacocinética de três níveis de dose do tensirolimo quandoadministrados a pacientes com carcinoma de células renais avançado tratadospreviamente. O parâmetro final primário de eficácia foi a taxa de resposta objetiva (ORR).A taxa de benefício clínico, a PFS e a OS também foram avaliadas. A PFS foi definidacomo o tempo desde a primeira dose do tensirolimo até progressão da doença ou óbito.Cento e onze (111) pacientes foram randomizados na proporção de 1:1:1 para receber 25mg, 75 mg ou 250 mg de tensirolimo intravenoso semanalmente. No grupo 25 mg, todosos pacientes apresentavam doença metastática; 4 (11%) não haviam sido submetidos aquimioterapia ou imunoterapia prévia; 17 (47%) haviam sido submetidos a um tratamentoprévio e 15 (42%) haviam sido submetidos a 2 ou mais tratamentos prévios paracarcinoma de células renais. Vinte e sete (27,75%) haviam sido submetidos a umanefrectomia. Vinte e quatro (24, 67%) apresentavam Índice de Performance de acordocom o Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) = 1 e 12 (33%) = 0.
Para os pacientes tratados semanalmente com 25 mg de tensirolimo intravenoso, amediana de sobrevida global (OS) foi de 13,8 meses (IC de 95%: 9,0 – 18,7 meses); a amediana de sobrevida livre de progressão (PFS) foi de 6,3 meses (IC de 95%: 3,6 – 7,8meses); a taxa de resposta objetiva (ORR) foi de 5,6% (IC de 95%: 0,7 – 18,7%) e a taxade benefício clínico foi de 52,8% (IC de 95%: 35,5, 69,6%).
3. INDICAÇÕES
Torisel® (tensirolimo) é indicado para o tratamento de carcinoma de células renaisavançado.
4. CONTRA-INDICAÇÕES
Torisel® (tensirolimo) é contra-indicado em pessoas com hipersensibilidade conhecidaao tensirolimo ou a qualquer componente de sua formulação.
O sirolimo é o principal metabólito do tensirolimo; portanto, Torisel® (tensirolimo) deveser administrado com cautela em pacientes com hipersensibilidade conhecida ao sirolimo.
Como se recomenda a administração de um anti-histamínico H1 aos pacientes antes doinício da infusão intravenosa de tensirolimo, Torisel® (tensirolimo) deve ser usado comcautela em pacientes com hipersensibilidade conhecida a um anti-histamínico ou nos quenão podem receber um anti-histamínico por outras razões médicas.
5. MODO DE USAR E CUIDADOS DE CONSERVAÇÃO DEPOIS DE ABERTO
Torisel® (tensirolimo) não deve ser adicionado diretamente a soluções de infusãoaquosas. A adição direta de Torisel® (tensirolimo) a soluções aquosas resultará naprecipitação do medicamento. Misturar sempre Torisel® (tensirolimo) com o seu diluenteantes da adição nas soluções de infusão. Recomenda-se que Torisel® (tensirolimo) sejaadministrado em solução injetável de cloreto de sódio a 0,9% após a mistura com odiluente. A estabilidade do Torisel® (tensirolimo) em outras soluções de infusão aindanão foi avaliada. A adição de outros medicamentos ou suplementos nutricionais àssoluções do tensirolimo em solução injetável de cloreto de sódio ainda não foi avaliada edeve ser evitada. O tensirolimo é degradado tanto por ácidos como por bases e, por isso,a combinação do tensirolimo com agentes capazes de modificar o pH da solução deveser evitada.
Torisel® (tensirolimo) deve ser usado por infusão intravenosa (IV).
Torisel® (tensirolimo) deve ser armazenado sob refrigeração (entre 2°C e 8°C) e aoabrigo da luz. Torisel® (tensirolimo) é estável por no mínimo 24 meses nessascondições de armazenamento.
O diluente para Torisel® (tensirolimo) pode ser armazenado em temperatura ambientecontrolada até ser misturado com o produto, quando passa a ser necessário oarmazenamento sob refrigeração e ao abrigo da luz. Sozinho, o diluente é química efisicamente estável por 24 meses em temperatura entre 2°C e 8°C.
A solução injetável concentrada misturada com o diluente é estável por até 24 horas emtemperatura ambiente controlada de 20ºC a 25ºC.
As soluções que contêm tensirolimo em solução injetável de cloreto de sódio a 0,9%devem ser usadas em até 6 horas do preparo e devem ser armazenadas em temperaturaambiente e ao abrigo da luz excessiva e da luz solar.
Torisel® (tensirolimo) é fotossensível e deve ser coberto e protegido da luz solar direta eindireta e luz fluorescente não-protegida durante o preparo e a administração da infusão.Torisel® (tensirolimo) deve passar por inspeção visual para material particulado ealteração de cor após a reconstituição e antes da administração. As bolsas/frascos queentrarem em contato com Torisel® (tensirolimo) devem ser de vidro, poliolefina oupolietileno.
Após a combinação da solução injetável concentrada com o diluente fornecido, injetar a mistura rapidamente na solução injetável de cloreto de sódio a 0,9%. A solução de infusão diluída final deve ser administrada em até seis horas da primeira diluição dasolução injetável concentrada com o diluente.
Uma área designada deve ser definida para a preparação da solução e de sua diluição(preferencialmente sob capela de fluxo laminar bem ventilado). Utilizar apenas capela defluxo laminar vertical.
6. POSOLOGIA
O tratamento deve ser mantido até o paciente não apresentar mais benefício clínico coma terapia ou até ocorrer toxicidade inaceitável. Não foi necessária modificação especial dadose para nenhuma das populações estudadas (p.ex., sexo, idosos).
Orientações para a Administração Intravenosa:
? Torisel® (tensirolimo) deve ser armazenado sob refrigeração entre 2°C e 8°C e aoabrigo da luz (ver Armazenagem). Torisel® (tensirolimo) é fotossensível e deve sercoberto e protegido da luz solar direta e indireta e luz fluorescente não-protegidadurante o preparo e a administração da infusão. Não são necessários outros cuidadoscom relação à proteção da bolsa de infusão.
? Torisel® (tensirolimo) deve passar por inspeção visual para material particulado ealteração de cor antes da administração, sempre que a solução e o frasco permitirem.As bolsas/frascos que entrarem em contato com Torisel® (tensirolimo) devem ser devidro, poliolefina ou polietileno. Torisel® (tensirolimo) não deve ser adicionadodiretamente a soluções de infusão aquosas. A adição direta de Torisel® (tensirolimo)a soluções aquosas resultará na precipitação do medicamento.
Torisel® (tensirolimo) deve ser usado por infusão intravenosa (IV).
Pré-medicação
Os pacientes devem receber medicação profilática com 25 a 50 mg de difenidraminaintravenosa (ou equivalente) aproximadamente 30 minutos antes do início de cada doseda infusão de Torisel® (tensirolimo). Se uma reação de hipersensibilidade/infusão sedesenvolver durante a infusão do tensirolimo, a infusão deve ser interrompida. Após areação ser resolvida adequadamente e a critério do médico, o tratamento pode serreinstituído com a administração de um antagonista de receptor H1 (ou equivalente), senão tiver sido administrado previamente, e/ou um antagonista de receptor H2 (como 20mg de famotidina intravenosa ou 50 mg de ranitidina intravenosa) aproximadamente 30minutos antes do reinício da infusão do tensirolimo. A infusão pode então ser reinstituídaem uma velocidade mais lenta (até 60 minutos) (ver Advertências).
Diluição
No preparo da solução de administração de Torisel® (tensirolimo), seguir o processo dediluição em duas etapas mencionado a seguir de maneira asséptica:
? Etapa 1: Injetar 1,8 mL do diluente de Torisel® (tensirolimo) no frasco-ampola doproduto. Homogeneizar adequadamente invertendo o frasco-ampola. A concentração do medicamento será de 10 mg/mL. Deixar em repouso por tempo suficiente para que as bolhas de ar desapareçam. A solução é límpida a levemente turva, incolor a amarelo-clara a amarela, caracteristicamente isenta de material particulado visível. Um volume de 1,2 mL da solução injetável concentrada contém 30 mg do produto. Quando 1,2 mL da solução injetável concentrada são combinados a 1,8 mL do diluente, o volume total é de 3,0 mL. Trinta miligramas (30 mg) do produto em 3,0 mL = 10 mg/mL do produto. A mistura da solução injetável concentrada com o diluente éestável por até 24 horas em temperatura ambiente controlada de 20º a 25ºC.
? Etapa 2: Retirar a quantidade necessária da mistura de Torisel®
(tensirolimo)/Diluente da etapa 1 (10 mg/mL) e injetar rapidamente em 250 mL desolução injetável de cloreto de sódio a 0,9% para garantir uma mistura adequada.Homogeneizar a solução invertendo a bolsa ou o frasco. Evitar agitação excessiva,pois isso pode formar espuma.
Administração
? A solução de infusão diluída final deve ser administrada em até seis horas após aadição da mistura da solução injetável concentrada com o diluente à solução decloreto de sódio.
? Torisel® (tensirolimo) é administrado em infusão de 30-60 minutos, uma vez porsemana. O uso de uma bomba de infusão é o método de administração preferido paragarantir uma administração precisa do medicamento.
? Os materiais adequados para a administração devem ser de vidro, poliolefina oupolietileno para evitar a perda excessiva do medicamento e para diminuir a taxa deextração do di-(2-etilexil)ftalato (DEHP). Os materiais para administração devem serequipos não feitos de DEHP nem de cloreto de polivinila (PVC) com o filtro adequado.É importante que as recomendações sejam atentamente seguidas.
Recomenda-se o uso de um filtro de linha com tamanho de poro de no máximo 5 micronspara a administração.
Torisel® (tensirolimo), quando reconstituído, contém polissorbato 80, que sabidamenteaumenta a taxa de extração do di-(2-etilexil)ftalato (DEHP) do cloreto de polivinila (PVC).Isso deve ser levado em consideração durante o preparo e a administração de Torisel®
(tensirolimo), incluindo o tempo de armazenamento na bolsa de PVC após areconstituição. É importante que as recomendações sejam atentamente seguidas.
Carcinoma de células renais
A dose recomendada de Torisel® (tensirolimo) para carcinoma de células renaisavançado é de 25 mg, administrada em infusão de 30-60 minutos, uma vez por semana.
O tratamento das suspeitas de reações medicamentosas pode requerer a interrupçãotemporária e/ou a redução da dose da terapia com Torisel® (tensirolimo). Se a reaçãosuspeita não for tratável com atrasos na administração, Torisel® (tensirolimo) pode serreduzido em decréscimos de 5 mg/semana.
Uso em pacientes com insuficiência renal
Após uma dose intravenosa de 25 mg de tensirolimo marcado com [14C] em indivíduossaudáveis, a eliminação renal da radioatividade total foi de 4,6% da dose administrada. Aeliminação renal é uma via secundária; portanto, não é de se esperar que umcomprometimento renal influencie consideravelmente a exposição ao medicamento e nãoé necessário ajuste da dose de Torisel® (tensirolimo) em pacientes comcomprometimento renal. Ainda não foram conduzidos estudos em pacientes comcomprometimento renal em níveis variados.
Torisel® (tensirolimo) ainda não foi estudado em pacientes submetidos a hemodiálise.
Uso em pacientes com insuficiência hepática
O tensirolimo é depurado principalmente pelo fígado. O tensirolimo deve ser usado comprecaução em pacientes com insuficiência hepática.
Baseado em um estudo aberto, com escalonamento de doses em 112 sujeitos commalignidades avançadas e com função hepática normal ou insuficiência hepática,nenhum ajuste de dose de Torisel® (tensirolimo) é recomendado para pacientes comdisfunção hepática leve a moderada (conforme definido pela classificação do NCI OrganDysfunction Working Group [ODWG], grupos B ou C, bilirrubina até 3 vezes o limitesuperior com qualquer alteração de AST, ou como definido pelas classes A ou B de Child-Pugh). Para pacientes com disfunção hepática severa (como definido pela classificaçãoODWG, grupo D, bilirrubina acima de 3 vezes o limite superior com qualquer alteração deAST, ou definido como classe C de Child-Pugh) e para pacientes que apresentem plaquetas maior ou igual a 100 x 109/L, a dose intravenosa recomendada será de 10 mg -infundida num período de 30-60 minutos, uma vez por semana.
Uso em Crianças
Existem poucos dados disponíveis sobre o uso do tensirolimo em pacientes pediátricos. Asegurança e a eficácia do tensirolimo em pacientes pediátricos ainda não foramestabelecidas.
Uso em Idosos
Não se recomenda nenhum ajuste de dose específico para pacientes idosos.
7. ADVERTÊNCIAS
Reações de Hipersensibilidade/Infusão
Reações de hipersensibilidade/infusão (incluindo algumas reações com risco de vida ereações raras fatais) incluindo, mas não limitado a, rubor, dor torácica, dispnéia,hipotensão, apnéia, perda de consciência, hipersensibilidade e anafilaxia, foramassociadas com a administração de Torisel® (tensirolimo). Essas reações podemocorrer muito no início da primeira infusão, mas podem ocorrer nas infusõessubsequentes. Os pacientes devem ser monitorados desde o início da infusão e suportepara os cuidados deve estar apropriadamente disponível. A infusão de Torisel®
(tensirolimo) deve ser interrompida em todos os pacientes que apresentarem reação deinfusão severa, devendo-se administrar terapia médica adequada. Uma avaliação do risco-benefício deve ser realizada antes da continuação da terapia com o Torisel®
(tensirolimo) em pacientes com reações severas ou de ameaça a vida.
O sirolimo é o principal metabólito do tensirolimo; portanto, Torisel® (tensirolimo) deveser administrado com cautela em pacientes com hipersensibilidade conhecida ao sirolimo.
Como se recomenda a administração de um anti-histamínico H1 aos pacientes antes doinício da infusão intravenosa de tensirolimo, Torisel® (tensirolimo) deve ser usado comcautela em pacientes com hipersensibilidade conhecida a um anti-histamínico ou nos quenão podem receber um anti-histamínico por outras razões médicas.
Se um paciente desenvolver uma reação de hipersensibilidade durante a infusão deTorisel® (tensirolimo) apesar da pré-medicação, a infusão deve ser interrompida e opaciente deve ser observado por, no mínimo, 30 a 60 minutos (dependendo da gravidadeda reação). A critério do médico, o tratamento pode ser reinstituído com a administraçãode um antagonista de receptor H1 (como a difenidramina), se não tiver sido administradopreviamente, e/ou um antagonista de receptor H2 (como 20 mg de famotadina intravenosaou 50 mg de ranitidina intravenosa) aproximadamente 30 minutos antes do reinício dainfusão do tensirolimo. A infusão pode então ser reinstituída em uma velocidade maislenta (até 60 minutos).
Hiperglicemia/Intolerância à glicose
O uso de Torisel® (tensirolimo) em pacientes com carcinoma de células renais foiassociado a aumentos da glicose sérica. No Estudo pivotal, Fase III, para carcinoma decélulas renais (Estudo 3066K1-304), 26% dos pacientes apresentaram hiperglicemiacomo evento adverso. Isso pode resultar na necessidade de aumentar a dose ou iniciar aadministração de insulina e/ou terapia com agente hipoglicemiante oral. Os pacientesdevem ser orientados a relatar sede excessiva ou qualquer aumento de volume oufreqüência da micção.
Infecções
Os pacientes podem estar imunossuprimidos e devem ser atentamente observados paraa ocorrência de infecções, incluindo as oportunistas.
Doença Pulmonar Intersticial
Houve casos de pneumonite intersticial não-específica, incluindo raros relatos fatais,ocorridos em pacientes que receberam semanalmente o tensirolimo intravenoso. Algunspacientes apresentavam-se assintomáticos com pneumonite detectada na tomografiacomputadorizada ou na radiografia torácica. Outros se apresentaram com sintomas comodispnéia, tosse e febre. Alguns necessitaram da descontinuação do tensirolimo ou dotratamento com corticosteróides e/ou antibióticos, enquanto outros continuaram otratamento sem nenhuma intervenção adicional. Os pacientes devem ser acompanhadospara sintomas respiratórios clínicos.
Hiperlipidemia
O uso de tensirolimo foi associado a aumentos de colesterol e triglicérides séricos. NoEstudo pivotal, hiperlipidemia foi relatada como evento adverso em 27% dos pacientes.Isso pode requerer início, ou aumento na dose de agentes hipolipemiantes. O colesterol eos triglicérides séricos devem ser avaliados antes e durante o tratamento com tensirolimo.
Perfuração Intestinal
Casos de perfuração intestinal (incluindo resultados fatais) ocorreram em pacientes quereceberam tensirolimo (ver Reações Adversas).
Complicações na Cicatrização de Feridas
O uso do tensirolimo vem sendo associado a anormalidades na cicatrização de feridas.
Portanto, deve-se ter cautela ao usar Torisel® (tensirolimo) no período peri-operatório.
Sangramento Intracerebral
Pacientes com tumores no Sistema Nervoso Central (tumores primários no SistemaNervoso Central ou metástases) e/ou recebendo terapia anticoagulante podem estar sobrisco aumentado de desenvolvimento de sangramento intracerebral (incluindo resultadosfatais) durante a terapia com tensirolimo.
Insuficiência renal
Insuficiência renal (incluindo resultados fatais) foi observada em pacientes recebendotensirolimo para câncer de célula renal avançado e/ou com insuficiência renalpreexistente (ver Reações Adversas).
Uso Concomitante de tensirolimo com sunitinibe
A combinação de tensirolimo e sunitinibe resultou em toxicidade dose-limitante.Toxicidades dose-limitantes (erupções cutâneas maculopapilares eritematosas grau 3/4,gota/celulite que requerem hospitalização) foram observadas em 2 de cada 3 pacientestratados na primeira coorte do estudo Fase I com doses intravenosas de 15 mg detensirolimo por semana e doses orais de 25 mg de sunitinibe por dia (dias 1-28 seguidospor pausa de 2 semanas).
Não foram realizados estudos dos efeitos sobre a capacidade de dirigir e operarmáquinas.
O tensirolimo não apresenta potencial de abuso. Não há evidências de dependência como tensirolimo.
Uso Concomitante com Inibidores de Enzima Conversora de Angiotensina (ECA)
Reações do tipo edema angioneurótico (incluindo reações tardias que ocorreram doismeses após o início da terapia) foram observadas em alguns pacientes que receberamtensirolimo e inibidores da ECA concomitantemente.
Idosos
Baseado nos resultados do estudo de Fase III de carcinoma de células renais, pacientesidosos podem ter maior probabilidade de apresentarem algumas reações adversas,incluindo, edema, diarréia e pneumonia.
Catarata
Catarata foi observada em alguns pacientes que receberam a combinação de tensirolimoe INF-α.
Agentes Indutores do Metabolismo do CYP3A
Agentes como carbamazepina, fenitoína, barbitúricos (fenobarbital), dexametasona,rifabutina, rifampicina e Erva de São João são indutores potentes da CYP3A4/5 e podemreduzir as exposições das moléculas ativas, o tensirolimo e seu metabólito sirolimo.Portanto, em pacientes com carcinoma de células renais, o tratamento concomitante comagentes com potencial de indução do CYP3A4/5 deve ser evitado. Se um tratamentoalternativo não puder ser administrado, uma dose intravenosa semanal de até 50 mgdeve ser considerada (ver Interações Medicamentosas).
Agentes Inibidores do Metabolismo do CYP3A
Agentes como inibidores da protease, antifúngicos, antibióticos macrolídeos, nefazodonae inibidores seletivos da serotonina são inibidores potentes da CYP3A4 e podemaumentar as concentrações sanguíneas das moléculas ativas, o tensirolimo e seumetabólito sirolimo. Portanto, o tratamento concomitante com agentes com potencial deinibição do CYP3A4 deve ser evitado. O suco e a fruta de toranja ou pomelo (grapefruit)também devem ser evitados pois aumentam a concentração plasmática do sirolimo(importante metabólito do tensirolimo). O tratamento concomitante com inibidoresmoderados do CYP3A4 só deve ser administrado com cautela em pacientes recebendo25 mg e deve ser evitado em pacientes recebendo doses maiores que 25 mg detensirolimo.
Tratamentos alternativos com agentes sem potencial de inibição do CYP3A4 devem serconsiderados (ver Interações Medicamentosas).
Níveis de AST/ALT e creatinina
Podem ser encontradas alterações bioquímicas dos níveis de AST/ALT e creatinina empacientes em uso de Torisel® (tensirolimo).
Vacinações
O uso de vacinas e o contato próximo com pessoas que receberam vacinas demicroorganismos vivos devem ser evitados durante o tratamento com tensirolimo. Sãoexemplos de vacinas de microorganismos vivos: sarampo, caxumba, rubéola, pólio oral,BCG, febre amarela, varicela e febre tifóide TY21a.
Carcinogênese, Mutagênese e danos à Fertilidade
? Carcinogênese – Estudos de carcinogênese não foram conduzidos comtensirolimo. No entanto, sirolimo, o principal metabólito em seres humanos, foicarcinogênico em camundongos e ratos. Os seguintes efeitos foram reportadosem camundongos/ratos nos estudos conduzidos com sirolimo: linfoma, adenoma ecarcinoma hepatocelular e adenoma testicular.
? Genotoxicidade – tensirolimo não foi genotóxico em exames in vitro e in vivo.
? Fertilidade – Em ratos machos, os seguintes efeitos sobre a fertilidade foram observados: redução do número de gestações, redução da concentração e motilidade do esperma, redução do peso dos órgãos reprodutores e degeneração dos túbulos testiculares. Estes efeitos foram observados em doses orais ≥ 3 mg/m2/dia (aproximadamente 0,2 vezes a dose intravenosa recomendada para humanos). A infertilidade ocorria a 30 mg/m2/dia. Em fêmeas, em doses orais ≥ 4,2 mg/m2/dia (aproximadamente 0,3 vezes a dose intravenosa recomendada para humanos), ocorreu incidência aumentada de perdas pré e pós implantação,resultando em um número reduzido de fetos vivos.
Gravidez
Não existem estudos adequados e bem-controlados em mulheres grávidas com o uso dotensirolimo. Nos estudos de toxicidade animal em ratos e coelhos, houve aumento damortalidade embriofetal e redução do crescimento fetal.
As mulheres com potencial para engravidar devem usar contracepção clinicamenteaceitável durante o tratamento (e até 3 meses depois).
O tensirolimo intravenoso só deve ser usado durante a gravidez se o benefício potencialjustificar o risco potencial ao embrião/feto.
Se uma paciente engravidar durante o tratamento com o tensirolimo, ela e seu médicodevem discutir detalhadamente o diagnóstico, as opções alternativas e os riscospotenciais do tensirolimo para o feto em desenvolvimento.
Além disso, os homens devem ser adequadamente orientados antes do início dotratamento com o tensirolimo e necessitam entender o possível perigo de tomar ummedicamento cujos efeitos sobre o feto ou o esperma são desconhecidos. Os homenscom parceiras com potencial para engravidar devem usar contracepção clinicamenteaceitável durante todo o tratamento e são recomendados a continuar esse uso por 12semanas após a última dose do tensirolimo.
Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientaçãomédica ou do cirurgião-dentista.
Monitoramento Clínico do Paciente
Monitorar o paciente clinica e radiologicamente para observar evidências de regressãotumoral.
Monitoramento Laboratorial do Paciente
Em estudo Fase III randomizado, hemograma completo foi realizado semanalmente e operfil bioquímico foi checado a cada duas semanas. O monitoramento laboratorial parapacientes recebendo Torisel® (tensirolimo) deve ser realizado de forma mais ou menosfreqüente de acordo com decisão médica. Colesterol sérico, glicemia e triglicerídeosdevem ser avaliados antes e durante o tratamento.
Extravasamento
Não há evidências quanto a Torisel® (tensirolimo) ser irritante ou vesicante. Nenhumcaso de dor ou necrose devido a extravasamento foi observado em estudo clínico pivotal.
8. USO EM IDOSOS, CRIANÇAS E OUTROS GRUPOS DE RISCO
Uso Geriátrico
Não foram observadas diferenças globais específicas na segurança entre os pacientescom menos de 65 ou os com mais de 65.
A sobrevida global em um subgrupo de pacientes com 65 anos ou mais (n =64) tratadoscom tensirolimo no Estudo pivotal foi menor que a observada naqueles com menos de 65anos (ver Propriedades Farmacodinâmicas e Resultados de Eficácia). A importânciaclínica dessa análise de subgrupo não está clara.
Não se recomenda nenhum ajuste de dose específico para pacientes idosos.
Gravidez
Não existem dados disponíveis para o uso do tensirolimo em mulheres grávidas.
Não há informações disponíveis para trabalho de parto e parto.
Os estudos em animais demonstraram toxicidade reprodutiva. O risco potencial parahumanos é desconhecido.
O tensirolimo só deve ser usado durante a gravidez se o benefício potencial justificar orisco potencial para o embrião/feto.
Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientaçãomédica ou do cirurgião-dentista.
Lactação
Ainda não foram conduzidos estudos de lactação com o tensirolimo intravenoso.
Amamentação ? Não se sabe se o tensirolimo é excretado no leite materno. Comomuitos medicamentos são excretados no leite materno e como os efeitos daexcreção do tensirolimo no leite materno ainda não foram estudados, as mulheresdevem ser orientadas a evitar a amamentação enquanto estiverem tomando otensirolimo.
Uso pediátrico
Existem poucos dados disponíveis sobre o uso do tensirolimo em pacientes pediátricos. Asegurança e a eficácia do tensirolimo em pacientes pediátricos ainda não foramestabelecidas.
9. INTERAÇÕES MEDICAMENTOSAS
Uso Concomitante com Inibidores de Enzima Conversora de Angiotensina (ECA)
Reações do tipo edema angioneurótico (incluindo reações tardias que ocorreram doismeses após o início da terapia) foram observadas em alguns pacientes que receberamtensirolimo e inibidores da ECA concomitantemente.
Agentes Indutores do Metabolismo do CYP3A
A administração concomitante de Torisel® (tensirolimo) com a rifampicina, um potenteindutor do CYP3A4/5, não teve efeito significativo sobre a Cmáx (concentração máxima) ea AUC do tensirolimo, após a administração intravenosa, mas reduziu a Cmáx do sirolimoem 65% e a AUC em 56%, e a AUCsomatória (composta da AUC do tensirolimo + AUCdo sirolimo) em 41% em comparação ao tratamento com o tensirolimo isoladamente.Portanto, o tratamento concomitante com agentes com potencial de indução doCYP3A4/5 deve ser evitado. Se um tratamento alternativo não puder ser administrado,uma administração intravenosa semanal do tensirolimo de até 50 mg deve serconsiderada para pacientes com carcinoma de células renais (ver Advertências).
O tratamento concomitante com agentes com potencial de indução do CYP3A4/5, taiscomo carbamazepina, fenitoína, barbitúricos (fenobarbital), dexametasona, rifabutina,rifampicina e Erva de São João, deve ser evitado.
Agentes Inibidores do Metabolismo do CYP3A
A administração concomitante do tensirolimo com cetoconazol, um potente inibidor daCYP3A4, não teve efeito significativo sobre a Cmáx ou a AUC do tensirolimo; no entanto, aAUC do sirolimo aumentou 3,1 vezes e a AUCsomatória aumentou 2,3 vezes emcomparação ao tensirolimo isoladamente. As substâncias que são inibidoras potentes daatividade do CYP3A4 aumentam as concentrações sanguíneas do sirolimo.
O suco e a fruta de toranja ou pomelo (grapefruit) também devem ser evitados poisaumentam a concentração plasmática do sirolimo (importante metabólito do tensirolimo).
O tratamento concomitante de tensirolimo com agentes com forte potencial de inibição doCYP3A4 deve ser evitado (ver Advertências). O tratamento concomitante com inibidoresmoderados do CYP3A4 deve ser administrado com cautela em pacientes recebendo 25mg e deve ser evitado em pacientes recebendo doses maiores que 25 mg de tensirolimo.
Interações com Medicamentos Metabolizados pelo CYP2D6
Em 23 indivíduos saudáveis, a concentração da desipramina, um substrato do CYP2D6,permaneceu inalterada quando a dose de 25 mg de tensirolimo foi administradaconcomitantemente. Não está previsto um efeito clinicamente significativo ao seadministrar o tensirolimo concomitantemente a agentes metabolizados pelo CYP2D6.
Interações com drogas que são substratos da glicoproteína P
Em um estudo in vitro, Torisel® (tensirolimo) inibiu o transporte da digoxina, umsubstrato da glicoproteína P, com um valor de IC50 igual a 2 µM. Não são conhecidas asimplicações clínicas relacionadas à administração concomitante de substratos daglicoproteína P.
Níveis de AST/ALT e creatinina
Podem ser encontradas alterações bioquímicas dos níveis de AST/ALT e creatinina empacientes em uso de Torisel® (tensirolimo).
Vacinações
O uso de vacinas e o contato próximo com pessoas que receberam vacinas demicroorganismos vivos devem ser evitados durante o tratamento com tensirolimo. Sãoexemplos de vacinas de microorganismos vivos: sarampo, caxumba, rubéola, pólio oral,BCG, febre amarela, varicela e febre tifóide TY21a.
10. POSSÍVEIS ALTERAÇÕES NO RESULTADO DE EXAMES LABORATORIAIS
Podem ser encontradas alterações bioquímicas dos níveis de AST/ALT e creatinina empacientes em uso de Torisel® (tensirolimo).
11. REAÇÕES ADVERSAS A MEDICAMENTOS
A seguir estão listadas as reações adversas relacionadas ao uso de Torisel® (tensirolimo).
A freqüência esperada das reações adversas para Torisel® (tensirolimo) é apresentadade acordo com as categorias de freqüência do CIOMS:
Muito Comum: > 10%
Comum: > 1% e < 10%Incomum: > 0,1% e < 1%Rara: > 0,01% e < 0,1%Muito Rara: < 0,01%
Classe de Sistema/Órgão Reação Adversa
Distúrbios Gerais e Condições no Local da Administração
Muito Comum Astenia, edema (35% todos os graus; 3% graus 3/4;incluindo edema facial e periférico)*, dor, pirexia, dortorácica, inflamação da mucosa (mucosite)
Comum Comprometimento da cicatrização de ferida, calafrios
Distúrbios no Sangue e Sistema Linfático
Muito Comum Anemia, trombocitopenia (40% todos os graus; 1%graus 3/4)
Comum Neutropenia, leucopenia, linfopenia (53% todos osgraus; 16% graus 3/4)
Distúrbios Vasculares
Comum Hipertensão, tromboembolismo venoso (incluindotrombose venosa profunda, embolia pulmonar,inclusive com relatos de casos fatais)*, tromboflebite
Distúrbios Oculares
Classe de Sistema/Órgão Reação Adversa
Comum
Conjuntivite (incluindo distúrbios de lacrimejamento)*
Distúrbios Cardíacos
Incomum
Derrame pericárdico (incluindo derrame pericárdicohemodinamicamente
significativo, requerendo
intervenção)
Distúrbios Gastrintestinais
Muito comum
Náusea, diarréia, dor abdominal, vômito, estomatite(incluindo estomatite aftosa, ulceração da boca,estomatite, glossite, dor na boca)*
Comum
Distensão abdominal, gengivite
Incomum
Perfuração intestinal
Distúrbios do Sistema Imunológico
Comum
Reações de hipersensibilidade/alérgicas
Infecções e Infestações
Muito comum Infecções bacterianas e virais (incluindo celulite,herpes zóster, herpes simples, bronquite, abscesso,infecção)*, faringite, infecção do trato urinário(incluindo disúria, hematúria, cistite, aumento dafrequência urinária), rinite
Comum
Foliculite, pneumonia, infecção do trato respiratóriosuperior
Distúrbios Nutricionais e do Metabolismo
Muito Comum Hipocalemia, hipercolesterolemia, hiperglicemia,hiperlipidemia, anorexia
Comum
Hipofosfatemia (49% todos os graus; 18% graus 3/4)
Exames
Muito Comum Creatinina sanguínea aumentadaComum
Aspartato aminotransferase (AST) aumentada ealanina aminotransferase (ALT) aumentada
Distúrbios Músculoesqueléticos e do Tecido Conjuntivo
Muito comum
Comum
Dor nas costas, artralgia
Mialgia (incluindo mialgia, cãibras)*
Distúrbios Respiratórios, Torácicos e Mediastinais
Muito comum Dispnéa, tosse, epistaxeComum
Pneumonite (incluindo pneumonite fatal)(ver Advertências),derrame pleural
Classe de Sistema/Órgão Reação Adversa
Distúrbios dos Tecidos Cutâneo e Subcutâneo
Muito comum
Comum
Distúrbios do Sistema Nervoso
Muito comum DisgeusiaComum Ageusia
Incomum Convulsão
Distúrbios Renais e Urinários
Comum Insuficiência renal (incluindo resultados fatais) (ver
Advertências)
Distúrbios Psiquiátricos
Muito Comum Insônia
Comum Depressão, ansiedade
* O total de eventos adversos nos sistemas corpóreos não é necessariamente asoma dos eventos adversos individuais uma vez que o paciente pode reportar doisou mais eventos adversos diferentes no mesmo sistema corpóreo.
Atenção: este é um medicamento novo e, embora as pesquisas tenham indicadoeficácia e segurança aceitáveis para comercialização, efeitos indesejáveis e nãoconhecidos podem ocorrer. Neste caso, informe seu médico.
12. SUPERDOSE
Não há tratamento específico para a superdosagem com Torisel® (tensirolimo); noentanto, Torisel® (tensirolimo) vem sendo administrado com segurança a pacientes comcâncer em doses intravenosas repetidas elevadas de até 220 mg/m2.
Sinais e sintomas de intoxicação podem ocorrer, tais como: trombose, dor e cólicasabdominais, perfuração intestinal, doença pulmonar intersticial, convulsões, psicoses (sesentir observado por outras pessoas ou que estejam controlando seu comportamento,sentimento de que as pessoas podem ouvir seus pensamentos, sentir, ver ou ouvir coisasque não existem), perda do controle da bexiga, mudanças importantes do humor ouestado mental, vômito severo, algumas vezes com sangue e perda rápida de consciência.
13. ARMAZENAGEM
Torisel® (tensirolimo) deve ser armazenado sob refrigeração (entre 2°C e 8°C) e aoabrigo da luz. Torisel® (tensirolimo) é estável por no mínimo 24 meses nessascondições de armazenamento.
Rash cutâneo (incluindo rash, rash prurigiforme, rash maculopapular, rash pustular, eczema)*, prurido, distúrbios ungueais, pele seca, acne Dermatite exfoliativa
O diluente para Torisel® (tensirolimo) pode ser armazenado em temperatura ambientecontrolada até ser misturado com o produto, quando passa a ser necessário oarmazenamento sob refrigeração e ao abrigo da luz. Sozinho, o diluente é química efisicamente estável por 24 meses em temperatura entre 2°C e 8°C.
A mistura da solução injetável concentrada com o diluente é estável por até 24 horas emtemperatura ambiente controlada de 20°CC a 25°C.
As soluções que contêm tensirolimo em solução injetável de cloreto de sódio a 0,9%devem ser usadas em até 6 horas do preparo e devem ser armazenadas em temperaturaambiente e ao abrigo da luz excessiva e da luz solar. IV) DIZERES LEGAIS
Registro MS ? 1.2110.XXXX
Farm. Resp.: Edina S. M. Nakamura – CRF-SP nº. 9258
Fabricado e embalado (emb. primária) por: Pierre Fabre Medicament Production ? Idron, França
Embalado (emb. secundária) por:
Wyeth Lederle S.p.A. ? Catania, Itália
Diluente fabricado por:
Wyeth Lederle S.p.A. ? Catania, Itália
Importado e distribuído por:
Wyeth Indústria Farmacêutica Ltda.Rodovia Castelo Branco, km 32,5Itapevi ? São Paulo ? Brasil CNPJ nº. 61.072.393/0039-06
Logotipo do Serviço de Atendimento ao Consumidor ? 08000 160625
VENDA SOB PRESCRIÇÃO MÉDICAUSO RESTRITO A HOSPITAIS