Toptil

Princípio ativo: topiramato

Toptil

topiramato

FORMA FARMACÊUTICA E APRESENTAÇÕES

ToptilTM 25 mg. Embalagem contendo 10, 30 e 60 comprimidos revestidos.
ToptilTM 50 mg. Embalagem contendo 10, 30 e 60 comprimidos revestidos.
ToptilTM 100 mg. Embalagem contendo 10, 30 e 60 comprimidos revestidos.

Uso oral

Uso adulto e pediátrico COMPOSIÇÃO

Cada comprimido revestido de 25 mg contém:

topiramato …………….. 25 mg

Excipientes q.s.p……………………1 comprimido revestido

(lactose monoidratada, celulose microcristalina, amido, amidoglicolato de sódio, estearato de magnésio, hiprome-lose, dióxido de titânio, macrogol, polisorbato 80)

Cada comprimido revestido de 50 mg contém:

topiramato …………………… 50 mg

Excipientes q.s.p…………………… 1 comprimido revestido

(lactose monoidratada, celulose microcristalina, amido, amidoglicolato de sódio, estearato de magnésio, hiprome-lose, dióxido de titânio, macrogol, polisorbato 80, óxido de ferro amarelo)

Cada comprimido revestido de 100 mg contém:

topiramato ……………………100 mg

Excipientes q.s.p…………………… 1 comprimido revestido

(lactose monoidratada, celulose microcristalina, amido, amidoglicolato de sódio, estearato de magnésio, hiprome-lose, dióxido de titânio, macrogol, polisorbato 80)

INFORMAÇÕES AOS PACIENTES

Leia atentamente este texto antes de começar a tomar o medicamento. Ele informa sobre as propriedades deste medicamento, porém, se você tiver dúvidas ou estiver inseguro fale com seu médico. Antes de utilizar o medicamento, confira o nome do rótulo, para não haver enganos. Não administre este medicamento caso haja sinais de violação e/ou danos na embalagem.

COMO ESTE MEDICAMENTO FUNCIONA?

O topiramato é um medicamento anticonvulsivante, eficaz no tratamento da epilepsia e na prevenção da enxaqueca. O Toptil? atua em vários processos químicos no cérebro, reduzindo a hiperexcitabilidade de células nervosas, que pode causar crises epilépticas e crises de enxaqueca.

POR QUE ESTE MEDICAMENTO FOI INDICADO?

O topiramato foi indicado para adultos e crianças como monoterapia ou complementação no tratamento de crises de epilepsia. Também é indicado, em adultos, como tratamento preventivo da enxaqueca.

QUANDO NÃO DEVO USAR ESTE MEDICAMENTO?

Contra-Indicações:

Este produto não deve ser usado por pacientes que apresentaram hipersensibilidade ao topiramato ou a qualquer componente da fórmula do produto. Não deve ser administrado durante a gravidez.

Interações medicamentosas: avise seu médico a respeito de outros medicamentos que você esteja tomando, inclusive aqueles que você comprou sem receita médica e quaisquer outros remédios ou suplementos dietéticos que você esteja usando. É muito importante que seu médico saiba se você está tomando digoxina, anticoncepcionais orais, metformina ou quaisquer outras drogas antiepilépticas, como fenitoína e carbamazepina. Você também deve informá-lo caso ingira bebidas alcoólicas ou esteja tomando drogas que diminuem a atividade do sistema nervoso (depressores do sistema nervoso central), por exemplo, anti-histamínicos, remédios contra insônia, antidepressivos, calmantes, narcóticos, barbitúricos ou analgésicos.

Efeitos sobre a capacidade de dirigir e operar máquinas: o topiramato pode causar diminuição da atenção em algumas pessoas. Certifique-se de que o medicamento não altera seu estado de alerta antes de você dirigir, operar máquinas ou executar tarefas que podem ser perigosas, caso você não esteja atento.

Risco de uso por via de administração não recomendada:

Não há estudos dos efeitos de Toptil? (topiramato) administrado por vias não recomendadas. Portanto, por segurança e para eficácia deste medicamento, a administração deve ser somente pela via oral.

Não deve ser utilizado durante a gravidez e a amamentação, exceto sob orientação médica. Informe ao seu médico se ocorrer gravidez ou iniciar amamentação durante o uso deste medicamento.

Informe ao médico o aparecimento de reações indesejáveis.

Informe ao seu médico se você está fazendo uso de algum outro medicamento.

NÃO USE MEDICAMENTO SEM O CONHECIMENTO DO SEU MÉDICO. PODE SER PERIGOSO PARA

A SUA SAÚDE.

COMO DEVO USAR ESTE MEDICAMENTO?

O Toptil? apresenta-se em comprimidos revestidos de uso oral, com as seguintes características: Dosagem: o tratamento deve ser iniciado e acompanhado pelo médico. Em geral, o comprimido de topiramato deve ser tomado duas vezes ao dia. Contudo, o seu médico poderá recomendar que você tome o medicamento uma vez ao dia, ou em doses maiores ou menores.

Seu médico começará o tratamento com uma dose baixa, aumentando-se gradativamente, até atingir a dose adequada ao controle de sua epilepsia. Tome os comprimidos com suficiente quantidade de líquido, sem parti-los, triturá-los ou mastigá-los. Se preferir, você pode tomar os comprimidos de Toptil? junto com as refeições. Conduta necessária caso haja esquecimento de administração: caso você se esqueça de tomar uma das doses, tome-a assim que possível, no entanto, se estiver próximo do horário da dose seguinte, espere por este horário, respeitando sempre o intervalo determinado pela posologia. Nunca tome duas doses de uma só vez. Uso em idosos: as doses recomendadas são válidas também para pacientes idosos. Não há necessidade de ajuste das doses, desde que esses pacientes não tenham doença nos rins.

Siga a orientação de seu médico, respeitando sempre os horários, as doses e a duração do tratamento.

Não interromper o tratamento sem o conhecimento do seu médico.

Não use o medicamento com o prazo de validade vencido. Antes de usar observe o aspecto do medicamento.

Mantenha esta bula em seu poder enquanto durar o tratamento com este medicamento. Você pode querer lê-la novamente.

Este medicamento não pode ser partido ou mastigado.

QUAIS OS MALES QUE ESTE MEDICAMENTO PODE CAUSAR?

Informe ao seu médico o aparecimento de reações desagradáveis, tais como: problema de coordenação; alterações do pensamento, incluindo dificuldade de concentração, lentidão de pensamento e confusão; tontura; cansaço; formigamento; sonolência. Também podem ocorrer, embora menos freqüentemente: esquecimento, agitação, diminuição do apetite, distúrbios da fala, depressão, distúrbios da visão, alterações do humor, náusea, alterações do paladar, perda de peso e formação de pedras nos rins, cujos sinais são presença de sangue na urina ou dor na parte inferior das costas ou dor na área genital.

o Que fazer se alguém usar uma gRande quantidade deste medicamento de uma só vez?

Sinais e sintomas: incluem convulsões, sonolência, distúrbio da fala, visão borrada, diplopia, atividade mental prejudicada, letargia, coordenação anormal, estupor, hipotensão, dor abdominal, agitação, vertigem e depressão. As conseqüências clínicas não foram graves na maioria dos casos, mas foram relatados casos de óbitos após superdoses com diversas drogas, incluindo o topiramato.

Em caso de superdose procure um centro de controle de intoxicação ou socorro médico.

ONDE E COMO DEVO GUARDAR ESTE MEDICAMENTO?

O medicamento deve ser mantido em sua embalagem original, em local fresco (15° – 30°C).

TODO MEDICAMENTO DEVE SER MANTIDO FORA DO ALCANCE DAS CRIANÇAS.

INFORMAÇÕES TÉCNICAS AOS PROFISSIONAIS DE SAÚDE CARACTERÍSTICAS FARMACOLÓGICAS

Propriedades farmacodinâmicas: a substância ativa do Toptil?, o topiramato, é classificado como monos-sacarídeo sulfamato-substituído. Estudos eletrofisiológicos e bioquímicos em cultura de neurônios identificaram três propriedades que podem contribuir para a eficácia antiepilética do topiramato. Potenciais de ação provocados repentinamente pela despolarização contínua de neurônios foram bloqueados temporariamente pelo topiramato, sugerindo uma modulação de canais de sódio dependentes da voltagem. O topiramato aumenta a freqüência com que o ácido gama-aminobutírico (GABA) ativa receptores GABAa e aumenta a capacidade do GABA de induzir o influxo de íons cloreto, sugerindo que o topiramato potencializa a atividade desse neurotransmissor inibitório. Este efeito não foi bloqueado pelo flumazenil, um antagonista benzodiazepínico, e o topiramato não aumentou a duração da abertura do canal, o que o diferencia de barbitúricos que modulam receptores GABAa. Como o perfil antiepilético do topiramato difere acentuadamente do das benzodiazepinas, ele pode modular um subtipo do receptor GABAa insensível à benzodiazepina. O topiramato antagoniza a capacidade do cainato ativar o subtipo AMPA/cainato (ácido a-amino-3-hidroxi-5-metilsoxazol-4-propiônico) do receptor aminoácido excitatório (glutamato), mas não exerce nenhum efeito aparente na atividade do N-metil-D-aspartato (NMDA) no subtipo de receptor NMDA. Estes efeitos do topiramato são dependentes da concentração em uma faixa de 1 |mM a 200 |mM, com atividade mínima observada entre 1 |mM e 10 |mM.

Além disso, o topiramato inibe algumas isoenzimas da anidrase carbônica. Este efeito farmacológico é muito mais fraco do que o da acetazolamida, um conhecido inibidor da anidrase carbônica, e não é considerado um componente importante da atividade antiepilética do topiramato.

Em estudos experimentais, o topiramato apresenta atividade anticonvulsivante em ratos e camundongos, em crises induzidas por eletrochoque máximo, e é eficaz em modelos de epilepsia em roedores, que incluem crises tônicas e crises de ausência, em ratos com epilepsia espontânea, e crises tônico-clônicas induzidas em ratos por abrasa-mento da amídala ou isquemia global. O topiramato é apenas discretamente eficaz no bloqueio de crises clônicas induzidas pelo pentilenotetrazol, um antagonista de receptor GABAa.

Estudos realizados em camundongos submetidos a administração concomitante de topiramato e carbamazepina ou fenobarbital demonstraram atividade anticonvulsivante sinérgica, enquanto que a associação com fenitoína mostrou atividade anticonvulsivante aditiva. Em estudos clínicos bem controlados de uso adjuvante, não foi verificada nenhuma correlação entre concentrações plasmáticas de vale do topiramato e sua eficácia clínica. Não há evidência de tolerância em humanos.

Propriedades farmacocinéticas: em comparação a outras drogas antiepiléticas, o topiramato apresenta uma meia-vida plasmática longa, farmacocinética linear, depuração plasmática predominantemente renal, ausência de ligação significante a proteínas plasmáticas e de metabólitos ativos significantes. O topiramato não é um indutor potente de enzimas relacionadas à biotransformação de fármacos, pode ser administrado com ou sem alimentos e não requer monitorização de níveis plasmáticos. Em ensaios clínicos, não houve relação consistente entre concentração plasmáticas e eficácia ou eventos adversos.

O topiramato é rapidamente e bem absorvido. Após a administração oral de 100 mg de topiramato a voluntários sadios, o pico médio de concentração plasmática (Cmáx) foi de 1,5|Jg/mL, obtido num período de 2 a 3 horas (Tmáx). Com base na recuperação da radioatividade na urina, a extensão média de absorção de uma dose oral de 100 mg de topiramato marcado com |4C foi de, no mínimo, 81%. A biodisponibilidade do topiramato não é afetada de forma clinicamente significante pela ingestão de alimentos. A ligação a proteínas plasmáticas é, em geral, de 13 a 17%. Observa-se baixa capacidade de ligação do topiramato aos eritrócitos, saturável em concentrações plasmáticas acima de 4 Mg/mL. O volume de distribuição variou de forma inversamente proporcional à dose. A média do volume de distribuição aparente foi de 0,80 a 0,55 L/Kg, para uma única dose entre 100 a 1.200 mg. Um efeito do gênero sobre o volume de distribuição foi detectado, com valores em mulheres cerca de 50% dos obtidos em homens. Esta diferença foi atribuída à maior porcentagem de gordura corpórea em pacientes do sexo feminino, sem conseqüência clínica.

Em voluntários sadios, o topiramato não sofre biotransformação extensa (aproximadamente 20%). É biotransformado em até 50% em uso adjuvante com indutores reconhecidos de enzimas relacionadas à biotransformação de fármacos. Seis metabólitos, formados por hidroxilação, hidrólise e glucuronidação, foram identificados, caracterizados e isolados no plasma, urina e fezes. Cada metabólito representa menos de 3% da radioatividade total excretada após a administração do topiramato marcado com 14C. Dois metabólitos, que conservam a maior parte da estrutura química do topiramato, foram testados e apresentaram pouca ou nenhuma atividade anticonvulsivante. Em humanos, a principal via de eliminação do topiramato inalterado e de seus metabólitos é a renal (no mínimo 81% da dose).

Aproximadamente 66% de uma dose de topiramato marcado com 14C foi excretada inalterada na urina, em quatro dias. Após a administração de doses de 50 mg e 100 mg de topiramato, duas vezes ao dia, a depuração renal média foi de aproximadamente 18 mL/min e 17 mL/min, respectivamente. Há evidência de reabsorção tubular renal do topiramato. Este achado é comprovado por estudos conduzidos em ratos, onde o topiramato foi associado à probenecida, tendo sido observado um aumento significante da depuração renal do topiramato. De modo geral, a depuração plasmática do topiramato em humanos é de aproximadamente 20 a 30 mL/min, após a administração oral.

O topiramato apresenta baixa variação inter-individual nas concentrações plasmáticas e apresenta farmacocinética previsível. A farmacocinética do topiramato é linear, com a depuração plasmática permanecendo constante e a área sob a curva de concentração plasmática aumentando de modo proporcional a doses orais, em uma faixa posológica de 100 a 400 mg, em voluntários sadios. Pacientes com função renal normal podem levar 4 a 8 dias para atingir concentrações plasmáticas do estado de equilíbrio. Após a administração de doses orais múltiplas de 100 mg duas vezes ao dia, a voluntários sadios, a Cmáx média foi de 6,76 g/mL. A meia-vida de eliminação plasmática após a administração de doses múltiplas de 50 mg e 100 mg, duas vezes ao dia, foi de aproximadamente 21 horas. O uso adjuvante de topiramato em doses múltiplas de 100 a 400 mg, duas vezes ao dia, com fenitoína ou carbamazepina, produz aumentos proporcionais à dose nas concentrações plasmáticas do topiramato. A depuração plasmática e renal do topiramato é reduzida em pacientes com insuficiência renal (CLcr < 60 mL/min). Em pacientes com doença renal grave, a depuração plasmática apresentou-se reduzida. Como resultado, concentrações plasmáticas de equilíbrio mais elevadas são esperadas para uma determinada dose de topiramato administrada, a pacientes com insuficiência renal, em comparação às obtidas em pacientes com função renal normal. O topiramato pode ser removido do plasma, com eficácia, por hemodiálise.

A depuração plasmática do topiramato permanece inalterada em indivíduos idosos, na ausência de doença renal subjacente.

A depuração plasmática do topiramato é reduzida em pacientes com insuficiência hepática, moderada ou grave. Farmacocinética em crianças de até 12 anos de idade.

A farmacocinética do topiramato em uso adjuvante é linear em crianças, como em adultos, com taxa de depuração independente da dose e concentrações plasmáticas de equilíbrio com aumentos proporcionais à dose. No entanto, crianças têm depuração mais elevada e meia-vida de eliminação mais curta. Conseqüentemente, concentrações plasmáticas de topiramato para a mesma dose em mg/kg podem ser menores em crianças comparadas às obtidas em adultos. Assim como em adultos, drogas antiepiléticas indutoras de enzimas hepáticas diminuem as concentrações plasmáticas do estado de equilíbrio. INDICAÇÕ ES

O optil E é indicado em monoterapia tanto em pacientes com epilepsia recentemente diagnosticada como em pacientes que recebiam terapia adjuvante e serão convertidos à monoterapia.

O optil E é indicado, para adultos e crianças, como adjuvante no tratamento de crises epiléticas parciais, com ou sem generalização secundária e crises tônico-clônicas generalizadas primárias. optil E é indicado, em adultos, como tratamento profilático da enxaqueca. O uso de optil E para o tratamento agudo da enxaqueca não foi estudado.

CONTRA-INDICAÇÕES

Hipersensibilidade ao topiramato ou a qualquer componente da fórmula do produto. Não deve ser administrado durante a gravidez.

MODO DE USAR E CUIDADOS DE CONSERVAÇÃO DEPOIS DE ABERTO

Os comprimidos de optil E devem ser engolidos, sem mastigar, com suficiente quantidade de líquido. Depois de aberto, o optil E deve ser mantido em sua embalagem original, em temperatura ambiente (entre 15°C a 30°C).

POSOLOGIA

Para o controle ideal, tanto em adultos como em crianças, recomenda-se iniciar o tratamento, com uma dose baixa, seguida de tateamento até uma dose eficaz.

Topiramato está disponível em comprimidos. Recomenda-se não partir os comprimidos. Topiramato pode ser administrado com ou sem alimentos.

Tratamento adjuvante em epilepsia

Adultos: a dose mínima eficaz é 200 mg ao dia. Em geral, a dose total varia de 200 mg a 400 mg, dividida em duas tomadas. Alguns pacientes eventualmente poderão necessitar de doses de até 1600 mg por dia, que é a dose máxima. Recomenda-se que o tratamento seja iniciado com uma dose baixa, seguida por um tateamento da dose até que se chegue a dose adequada.

O tratamento deve ser iniciado com 25 mg – 50 mg, administrados à noite, durante uma semana. Posteriormente, a intervalos de 1 ou 2 semanas, a dose deverá ser aumentada de 25 mg a 50 mg e dividida em duas tomadas. O tateamento deverá ser orientado pelos resultados clínicos. Alguns pacientes poderão obter eficácia com uma dose única diária.

Não é necessário monitorar as concentrações plasmáticas de topiramato para otimizar o tratamento com topi-ramato. Raramente, o tratamento concomintante com fenitoína poderá exigir o ajuste da dose da fenitoína para que resultados clínicos ótimos sejam alcançados. A adição ou retirada da fenitoína e da carbamazepina do tratamento coadjuvante com topiramato poderá exigir o ajuste da dose do topiramato .

Essas recomendações posológicas se aplicam a todos os pacientes adultos, incluindo idosos, desde que não haja doença renal subjacente. Porém, nos pacientes sob tratamento com hemodiálise, há necessidade de uma dose suplementar. Como topiramato é removido do plasma por hemodiálise, uma dose complementar igual a aproximadamente metade da dose diária deverá ser administrada nos dias de hemodiálise. Esta dose complementar deverá ser dividida em duas tomadas, ao início e ao término da hemodiálise. A dose suplementar poderá ser ajustada dependendo das características do equipamento de diálise que estiver sendo utilizado.

Crianças: a dose total diária de topiramato recomendada para crianças é de 5 a 9 mg/kg, dividida em duas tomadas. O tateamento deve ser iniciado com 25 mg (ou menos, baseado na faixa de 1 a 3 mg/kg/dia) administrados à noite, durante a primeira semana. Posteriormente, a dose deve ser aumentada em 1 a 3 mg/kg/dia, a intervalos de 1 ou 2 semanas, até alcançar uma resposta clínica ótima. O tateamento deve ser orientado pela resposta clínica. Doses diárias de até 30 mg/kg/dia foram bem toleradas nos estudos realizados.

Monoterapia em epilepsia

Quando drogas antiepiléticas concomitantes são retiradas a fim de manter o tratamento com topiramato em monoterapia, deve-se considerar os efeitos que isto pode ter sobre o controle das crises. Exceto por razões de segurança que exijam uma retirada abrupta das outras drogas antiepiléticas, recomenda-se descontinuação gradual com redução de aproximadamente um terço da dose a cada 2 semanas.

Quando fármacos indutores enzimáticos são retirados, os níveis plasmáticos de topiramato irão aumentar. Uma diminuição da dose de topiramato pode ser necessária, se for clinicamente indicado.

Adultos: o tateamento da dose deve ser iniciado com 25 mg, administrado à noite, por uma semana. Então, a dose deverá ser aumentada em 25 mg ou 50 mg ao dia, a intervalos de 1 ou 2 semanas, dividida em duas tomadas. Se o paciente for incapaz de tolerar o esquema de tateamento, aumentos menores ou intervalos mais longos entre os aumentos da dose podem ser usados. A dose e a velocidade do tateamento devem ser orientados pelo resultado clínico. Em adultos, a dose alvo inicial recomendada para o topiramato em monoterapia é de 100 mg/dia e a dose diária máxima recomendada é 500 mg. Alguns pacientes com formas refratárias de epilepsia toleram doses de 1000 mg/dia de topiramato em monoterapia. Estas recomendações aplicam-se a todos os adultos, incluindo idosos sem doença renal subjacente. Crianças: a dose inicial varia de 0,5 a 1 mg/kg, à noite, durante uma semana. A seguir a dose deve ser aumentada em 0,5 a 1 mg/kg/dia a intervalos de 1 a 2 semanas, dividas em duas tomadas. Se a criança for incapaz de tolerar o esquema de tateamento, aumentos menores ou intervalos maiores entre os aumentos da dose podem ser usados. A dose e a velocidade do tateamento devem ser orientadas pelo resultado clínico. A dose-alvo inicial recomendada para o topiramato em crianças é 3 a 6 mg/kg/dia. Crianças com crises de início parcial de diagnóstico recente receberam doses de até 500 mg/dia.

Enxaqueca

O tratamento deve ser iniciado com 25 mg à noite durante 1 semana. A dose deve então ser aumentada em 25 mg/dia, uma vez por semana. Se o paciente for incapaz de tolerar o esquema de degradação, intervalos maiores entre os ajustes de dose podem ser usados.

A dose total de topiramato recomendada na profilaxia de enxaqueca é 100 mg/dia, divididos em duas tomadas. Alguns pacientes podem se beneficiar de uma dose diária total de 50 mg. Pacientes receberam dose diária total de até 200 mg/dia. A dose e a velocidade de gradação devem ser orientadas pelo resultado clínico.

Conduta necessária caso haja esquecimento da administração de alguma dose

Caso o paciente esqueça de tomar uma das doses, ele deverá tomá-la assim que possível, no entanto, se estiver próximo do horário da dose seguinte o paciente deverá esperar por este horário, respeitando sempre o intervalo determinado pela posologia. Nunca devem ser administradas duas doses ao mesmo tempo.

ADVERTÊNCIAS

Drogas anti-epilépticas, incluindo o topiramato, devem ser descontinuadas gradativamente, para minimizar as possibilidade de aumento da freqüência de crises epilépticas. Em estudos clínicos em adultos, as doses foram diminuídas em 100 mg por dia, a intervalos semanais. Em alguns pacientes, a descontinuação foi acelerada sem acarretar complicações.

A principal via de eliminação do topiramato e seus metabólitos é através dos rins. A eliminação pelos rins é dependente da função renal e independe da idade. Pacientes com insuficiência renal moderada ou grave podem levar de 10 a 15 dias para atingir as concentrações plasmáticas no estado de equilíbrio, em comparação com o período de 4 a 8 dias, observado em pacientes com função renal normal.

Em todos os pacientes, o tateamento da dose deverá ser orientado pelo resultado clínico (isto é, controle das crises,

evitando efeitos colaterais), considerando-se que indivíduos sabidamente portadores de insuficiência renal poderão precisar de um tempo mais longo para alcançar o estado de equilíbrio, a cada dose. Hidratação adequada durante o uso de topiramato é muito importante. Hidratação pode reduzir o risco de nefrolitíase. Hidratação apropriada antes e durante atividades como exercícios físicos ou exposição a temperaturas elevadas pode reduzir o risco de eventos adversos relacionados ao calor. Transtornos do humor / Depressão

Um aumento na incidência de transtornos do humor e depressão tem sido observados durante o tratamento com topiramato. Tentativa de suicídio

Nas fases duplo cega de estudos clínicos com topiramato em indicações já aprovadas e em estudo, tentativas de suicídio ocorreram na taxa de 0,003 (13 eventos / 3999 pacientes ano) com uso de topiramato versus 0 (0 eventos / 1430 pacientes ano) com uso de placebo. Um caso de suicídio de paciente em uso de topiramato foi relatado em estudo em transtorno bipolar. Nefrolitíase

Alguns pacientes, especialmente aqueles com predisposição à nefrolitíase, podem ter risco aumentado de formação de cálculo renal e sinais e sintomas associados, tais como cólica renal, dor renal e dor em flanco. Fatores de risco de nefrolitíase incluem antecedentes de cálculo renal, histórico familiar de nefrolitíase e hipercalciúria. Nenhum desses fatores de risco pode antecipar com certeza a formação de cálculo durante tratamento com topiramato. Além disso, pacientes utilizando outros medicamentos associados à possibilidade de ocorrência de nefrolitíase podem ter um risco aumentado.

Miopia aguda e glaucoma agudo de ângulo fechado secundário

Uma síndrome consistindo de miopia aguda e glaucoma de ângulo fechado secundário tem sido relatada em pacientes em uso de topiramato. Os sintomas incluem início agudo de redução da acuidade visual e/ou dor ocular. Achados oftalmológicos podem incluir miopia, redução da câmara anterior, hiperemia ocular (vermelhidão) e aumento da pressão intraocular. Midríase pode ou não estar presente. Esta síndrome pode ser associada com efusão supraciliar resultando no deslocamento do cristalino e da íris, com glaucoma agudo de ângulo fechado secundário. Os sintomas ocorrem, caracteristicamente, no primeiro mês após do início do tratamento com topiramato ao contrário do glaucoma de ângulo fechado primário, que é raro em pessoas com menos de 40 anos. O glaucoma agudo de ângulo fechado secundário associado com topiramato tem sido relatado tanto em pacientes pediátricos como adultos. O tratamento inclui a interrupção do topiramato, o mais rápido possível de acordo com a avaliação do médico, e medidas apropriadas para reduzir a pressão intraocular. Estas medidas geralmente resultam na redução da pressão intraocular. Acidose metabólica

Acidose metabólica, hipercloremia, hiato não-aniônico (isto é, redução do bicarbonato sérico abaixo do intervalo de referência normal na ausência de alcalose respiratória) estão associadas ao tratamento com topiramato. Esta redução no bicarbonato sérico está relacionada ao efeito inibitório do topiramato na anidrase carbônica renal. A redução no bicarbonato ocorre geralmente no início do tratamento, mas pode ocorrer ao longo do tratamento. Estas reduções são usualmente leves a moderadas (redução média de 4 mmol/i em doses de 100 mg/dia ou acima em adultos e aproximadamente 6 mg/kg/dia em pacientes pediátricos). Os pacientes raramente apresentam redução à valores menores que 10 mmol/i. As condições ou terapias que predispõe a acidose (como doença renal, distúrbios respiratórios graves, "status epilepticus", diarréia, cirurgia, dieta cetogênica, ou alguns fármacos) podem ser aditivos aos efeitos do topiramato na redução do bicarbonato.

Acidose metabólica crônica em pacientes pediátricos pode reduzir as taxas de crescimento. O efeito do topiramato no crescimento e seqüela relativa aos ossos não foi avaliado sistematicamente em pacientes pediátricos ou adultos. Dependendo das condições de base, recomenda-se avaliação adequada, incluindo níveis de bicarbonato séri-co, durante o tratamento com topiramato. Se acidose metabólica ocorrer e persistir, deve-se considerar redução da dose ou interrupção do topiramato (usando redução gradual da dose). Suplementação nutricional

A suplementação da dieta ou o aumento da ingestão de alimentos deve ser considerado se o paciente apresentar perda de peso durante o tratamento com topiramato. Efeitos sobre a capacidade de dirigir veículos e operar máquinas

O topiramato age sobre o sistema nervoso central, podendo produzir sonolência, tontura ou outros sintomas relacionados. Embora tais reações sejam de intensidade leve ou moderada, podem ser potencialmente perigosas para pacientes dirigindo veículos ou operando máquinas, particularmente até que se conheça a reação individual do paciente ao fármaco.

USO EM IDOSOS, CRIANÇAS E OUTROS GRUPOS DE RISCO

Idosos: Não foram observadas diferenças farmacocinéticas relacionadas apenas à idade, embora a possibilidade de alteração da função renal associadas à idade deva ser considerada.

Crianças e adolescentes: A segurança e a eficácia em crianças com menos de 2 anos de idade ainda não foram totalmente estabelecidas para o uso de topiramato como adjuvante no tratamento de crises epiléticas parciais, crises tônico-clônicas generalizadas primárias ou epilepsias associadas com a síndrome de Lennox-Gastaud. A segurança e a eficácia em pacientes com idade abaixo de 10 anos ainda não foi estabelecida na monoterapia com topiramato. A segurança e eficácia de topiramato no tratamento profilático da enxaqueca não foi estabelecido em crianças.

Gravidez e lactação: Em estudos pré-clínicos, o topiramato tem demonstrado apresentar efeitos teratogênicos nas espécies estudadas (camundongos, ratos e coelhos). Em ratos, o topiramato atravessou a barreira placentária. Não foram realizados estudos com topiramato em gestantes. Entretanto, topiramato poderá ser utilizado durante a gravidez somente se o benefício esperado superar o risco potencial para o feto. O topiramato é eliminado no leite de ratas. A excreção do topiramato no leite humano não foi avaliada em estudos controlados. A observação em um número limitado de pacientes sugere uma excreção extensa do topiramato no leite. Uma vez que muitas drogas são excretadas no leite humano, deve-se decidir entre evitar a amamentação ou descontinuar o tratamento com a droga, levando-se em consideração a importância do medicamento para a mãe. Durante a experiência pós-comercializa-ção, casos de hipospadia foram relatados em bebês do sexo masculino ao topiramato no útero, com ou sem outros anticonvulsivantes; no entanto, uma relação causal com o topiramato não foi estabelecida. Pacientes com insuficiência hepática: O topiramato deve ser administrado com cuidado em pacientes com insuficiência hepática, uma vez que o clearance do topiramato pode estar reduzido neste grupo de pacientes.

INTERAÇÕES MEDICAMENTOSAS

Efeitos do topiramato sobre outras drogas anti-epilépticas: efeitos de topiramato a outras drogas antiepi-léticas (fenitoína, carbamazepina, ácido valpróico, fenobarbital, primidona) não afeta suas concentrações plas-máticas no estado de equilíbrio, exceto, ocasionalmente, em alguns pacientes, em que a adição de topiramato à fenitoína poderá resultar em aumento das concentrações plasmáticas de fenitoína. Isto se deve possivelmente à inibição de uma forma isoforma específica de uma enzima polimórfica (CYP2Cmeph). Conseqüentemente, deverá ser realizada dosagem do nível plasmático de fenitoína em qualquer paciente em tratamento com fenitoína que apresente sinais ou sintomas de toxicidade.

Um estudo de interação farmacocinética em pacientes com epilepsia demonstrou que a associação do topi-ramato à lamotrigina não apresentou efeito na concentração plasmática de lamotrigina no estado estacionário com doses de topiramato de 100 a 400 mg/dia. Além disso, a concentração plasmática de topiramato no estado estacionário não sofreu alteração durante ou após a retirada do tratamento com lamotrigina (dose média de 327 mg/dia).

Efeitos de outras drogas anti-epilépticas sobre topiramato

A fenitoína e a carbamazepina diminuem as concentrações plasmáticas do topiramato. A adição ou descontinua-ção da fenitoína ou da carbamazepina ao tratamento com topiramato poderá requerer um ajuste de dose deste último. O tateamento da dose deverá ser realizado de acordo com o efeito clínico.

Tanto a adição quanto a retirada do ácido valpróico não produzem mudanças clinicamente significativas nas concentrações plasmáticas de topiramato e, portanto, não exigem ajuste da dose do topiramato. Os resultados destas interações estão resumidos na tabela a seguir.

DAE co-administrada

Concentração da DAE

Concentração de topiramato

Fenitoína

i

Carbamazepina <-» i

Ácido valpróico

Lamotrigina

Fenobarbital

NE

Primidona

NE

<-» = sem efeito sobre as concentrações plasmáticas

** = concentrações plasmáticas aumentadas em alguns pacientes

l = diminuição das concentrações plasmáticas

NE = não estudado

Outras interações medicamentosas

Digoxina: em estudo de dose única, a administração concomitante de topiramato provocou uma redução de 12% na área sob a curva de concentração plasmática (AUC) da digoxina. A importância clínica desta observação não foi determinada. Quando o topiramato for associado ou descontinuado em pacientes submetidos a tratamentos com a digoxina, recomenda-se atenção à monitoração rotineira e cuidadosa das concentrações séricas de digoxina.

Depressores do SNC / Álcool: recomenda-se que topiramato não seja utilizado concomitantemente com bebidas alcoólicas ou com outros medicamentos depressores do SNC, pois pode ocorrer um aumento da ação de topiramato. Anticoncepcionais orais: em um estudo de interação farmacocinética em voluntárias sadias, com administração concomitante de contraceptivo oral combinado contendo 1 mg de noretindrona e 35 mcg de etinilestradiol, topiramato, administrado isoladamente nas doses de 50 e 200 mg/dia, não foi associado a alteração estatisticamente significantes na exposição média (AUC) aos componentes do contraceptivo oral. Em outro estudo, a exposição ao etinilestradiol apresentou redução estatisticamente significante com doses de 200, 400 e 800 mg/dia (18%, 21% e 30% respectivamente) quando administrado como adjuvante em pacientes em uso de ácido valpróico. Em ambos os estudos, topiramato (50 mg/dia a 800 mg/dia) não afetou significantemente a exposição à noretindrona. Entretanto, nas doses entre 200 – 800 mg/dia, nouve uma redução dose-dependente na exposição ao etinilestradiol e, nas doses de 50 – 200 mg/dia, não nouve alteração significante dose-dependente na exposição ao etinilestradiol.

A significância clínica das alterações observadas não é conhecida. A possibilidade de redução da eficácia do contraceptivo e aumento no sangramento de escape deve ser considerada em pacientes em uso de contra-ceptivos orais combinados e topiramato.

Deve-se solicitar a pacientes em uso de contraceptivos orais que relatem qualquer alteração em seus padrões menstruais. A eficácia contraceptiva pode ser reduzida, mesmo na ausência de sangramento de escape.

Hidroclorotiazida: um estudo de interação medicamentosa conduzido em voluntários sadios avaliou a farmacociné-tica no estado da hidroclorotiazida (25 mg a cada 24h) e do topiramato (96 mg a cada 12 h) quando administrados isolada ou concomitantemente. Os resultados deste estudo indicaram que a Cmáx do topiramato aumentou 27% e a AUC aumentou 29% quando a hidroclorotiazida foi associada ao topiramato. A significância clínica desta alteração é desconhecida. A associação de hidroclorotiazida ao tratamento com topiramato pode precisar de um ajuste da dose do topiramato. A farmacocinética da hidroclorotiazida no estado estacionário não foi influenciada significativamente pela administração concomitante do topiramato. Os resultados laboratoriais clínicos indicaram redução no potássio sérico após administração do topiramato ou da hidroclorotiazida, sendo maior quando a hidroclorotiazi-da e o topiramato foram administrados em combinação.

Metformina: um estudo de interação medicamentosa conduzido em voluntários sadios avaliou a farmacocinética da metformina e do topiramato no estado de equilíbrio no plasma quando a metformina foi administrada isolada e quando a metformina e o topiramato foram administrados simultaneamente. Os resultados do estudo indicaram que a Cmáx média e a AUC0-12 h média da metformina aumentaram em 18°% e 25%, respectivamente, enquanto que o clearance médio diminuiu 20% quando a metformina foi co-administrada com topiramato. O topiramato não afeta o Tmáx da metformina. A significância clínica do efeito do topiramato na farmacocinética da metformina não está clara. O clearance plasmático oral do topiramato parece ser reduzido quando administrado com metformina. A extensão da alteração no clearance é desconhecida. A significância clínica do efeito da metformina na farmacocinética do topiramato não está clara. Quando topiramato é administrado ou retirado em pacientes com metformina, deve-se ter especial atenção na monitorização rotineira para um controle adequado do diabetes.

Pioglitazona: um estudo de interação medicamentosa conduzido em voluntários sadios avaliou a farmacocinética no estado estacionário do topiramato e da pioglitazona quando administrados isolada ou concomitantemente. Uma redução de 15°% na AUC, ss de pioglitazona sem alteração na Cmáx ss foi observada. Este achado não foi estatisticamente significante. Além disso, reduções de 13°% na Cmáx ss e de 16°% na AUCt, ss do hidróxi-metabólito ativo foram observadas, assim como uma redução de 60°% tanto na Cmáx ss como na AUCt, ss do ceto-metabólito ativo foram observadas. A significância clínica destes achados é desconhecida. Quando o topiramato é associado ao tratamento com pioglitazona ou pioglitazona é associado ao tratamento com topiramato, deve-se ter atenção especial à rotina de monitoramento dos pacientes para um controle adequado do estado diabético.

Outros: topiramato pode aumentar o risco de nefrolitíase em pacientes em uso concomitante de outros agentes que predispõem à nefrolitíase. Durante tratamento com topiramato, tais agentes deverão ser evitados, uma vez que eles criam um ambiente fisiológico que aumenta o risco de formação de cálculo renal.

Estudos adicionais de interação medicamentosa farmacocinética: estudos clínicos foram conduzidos para avaliar a interação farmacocinética potencial entre o topiramato e outros agentes. As alterações na Cmáx e na AUC como resultado das interações estão descritas a seguir. A segunda coluna (concentração do fármaco concomitante) descreve o que acontece com a concentração do fármaco concomitante listado na primeira coluna quando topiramato é associado. A terceira coluna (concentração do topiramato) menciona com a co-administração do fármaco listado na primeira coluna modifica a concentração do topiramato.

Resumo dos resultados dos estudos adicionais de interação medicamentosa farmacêutica_

Fármaco concomitante

Concentração do fármaco concomitantea

Concentração do topiramatoa

Amitriptilina

20% de aumento na Cmáx e na AUC do metabólito nortriptilina

NS

Diidroergotamina (oral e subcutânea)

Haloperidol

31% de aumento da AUC do metabólito reduzido

NS

Propranolol

17% de aumento na Cmáx para 4-hidrosipropra-nol (50 mg de topiramato a cada 12 horas)

16% de aumento no Cmáx,17% de aumento na AUC ( 80 mg de propranolol a cada 12 horas).

Sumatriptana (oral e subcutâneo)

NS

Pizotifeno

a % de valor alterado no tratamento Cmáx ou AUC média relativo à monoterapia <-» = sem efeito sobre a Cmáx e AUC (alterações < 15°%) do componente originário NS = não estudado

Testes laboratoriais: dados de estudo clínicos indicam que o topiramato tem sido associado com uma redução de 4mmol/i no nível de bicarbonato no sangue total (ver item Advertências).

REAÇÕES ADVERSAS A MEDICAMENTOS

Efeitos clínicos em tratamento adjuvante em epilepsia

Uma vez que o Toptil? é, na maioria das vezes, administrado em associação com outros agentes antiepilépticos, não é possível determinar qual das medicações ocasionou os eventuais efeitos colaterais.

Pacientes adultos: com base em estudo clínicos controlados com placebo, nos quais houve um rápido período de tateamento da dose, pode-se estabelecer que as reações adversas mais comuns estão relacionadas principalmente com o SNC e incluíram: sonolência, tontura, nervosismo, ataxia, fadiga, distúrbios de fala, lentificação psicomotora, alterações da visão, dificuldade de memorização, confusão mental, parestesia, diplopia, anorexia, nistagmo, náusea, perda de peso, distúrbios de linguagem, dificuldade de concentração/atenção, depressão, dor abdominal, astenia e alterações do humor. Os eventos adversos observados com menor freqüência, mas que foram considerados relevantes do ponto de vista clínico incluíram: alteração do paladar, agitação, problemas cognitivos, labilidade emocional, problemas de coordenação, marcha anormal, apatia, sintomas psicóticos/psicose, reação/comportamento agressivo, leucopenia e nefrolitíase. Casos isolados de eventos tromboembólicos foram relatados embora uma relação causal com topiramato não tenha sido estabelecida.

Pacientes pediátricos: em estudos clínicos duplo-cegos realizados em crianças, eventos adversos que ocorreram com freqüência igual ou superior a 5% incluíram: sonolência, anorexia, fadiga, nervosismo, distúrbio de personalidade, dificuldade de concentração/atenção, reação agressiva, perda de peso, marcha anormal, alterações de humor, ata-xia, sialorréia, náusea, dificuldade de memorização, hipercinesia, tontura, distúrbios da fala e parestesia. Os eventos adversos observados com menor freqüência, mas que foram considerados potencialmente relevantes do ponto de vista clínico, foram: labilidade emocional, agitação, apatia, problemas cognitivos, lentificação psicomotora, confusão, alucinação, depressão e leucopenia. Estudos em Monoterapia em epilepsia

Em geral, os eventos adversos observados em monoterapia foram qualitativamente similares aos observados durante os estudos em terapia adjuvante. Com exceção de parestesia e fadiga, estes eventos adversos foram relatados com incidência similar ou menor que nos estudos em monoterapia.

Pacientes adultos: Em estudos clínicos duplo-cegos, os eventos adversos clinicamente relevantes ocorrendo com incidência maior ou igual a 10% em pacientes adultos tratados com topiramato incluíram: parestesia, cefaléia, tontura, fadiga, sonolência, perda de peso, náusea e anorexia.

Pacientes pediátricos: Em estudos clínicos duplo-cegos, os eventos adversos clinicamente relevantes ocorrendo com incidência maior ou igual a 10% nos pacientes pediátricos tratados com topiramato foram: cefaléia, fadiga, anorexia e sonolência.

– Enxaqueca

Em estudos duplo-cegos, eventos adversos clinicamente relevantes que ocorreram com freqüência maior ou igual a 5% e foram observados com incidência maior em pacientes tratados com topiramato do que com placebo incluíram: fadiga, parestesia, tontura, hipoestesia, problemas de linguagem, náusea, diarréia, dispepsia, boca seca, perda de peso, anorexia, sonolência, dificuldade de memorização, dificuldade de concentração/atenção, insônia, ansiedade, variações do humor, depressão, perversão do paladar, visão anormal.

Pacientes tratados com topiramato apresentam alteração percentual média do peso corporal dependente da dose. Esta alteração não foi observada no grupo placebo. Alterações médias de 0,0; – 2,3%; -3,2°%; -3,8°% foram observadas nos grupos placebo, topiramato 50 mg, 100 mg e 200 mg respectivamente.

– Experiência pós-comercialização e outras

Relatos de aumento em provas de função hepática em pacientes recebendo topiramato com ou sem outros medicamentos têm sido recebidos. Relatos isolados de hepatite e insuficiência hepática têm ocorrido em pacientes em uso de múltiplos medicamentos durante o tratamento com topiramato.

Relatos isolados de erupções bolhosas e lesões em mucosas (incluindo eritema multiforme, pênfigo, Síndrome de Stevens-Johnson e necrólise epidérmica tóxica) também têm ocorrido. A maioria destes relatos ocorreu em pacientes em uso de outros medicamentos também associados a erupções bolhosas e lesões em mucosas. Oligoidrose tem sido raramente relatada com o uso de topiramato. A maioria destes relatos ocorreu em crianças. Ideação suicida, tentativa de suicídio e suicídio tem sido muito raramente relatados (ver item Advertências). Acidose metabólica tem sido raramente relatada (ver item Advertências).

SUPERDOSE

Sinais e sintomas

Superdose de topiramato tem sido relatada. Sinais e sintomas incluem convulsões, sonolência, distúrbio da fala, visão borrada, diplopia, atividade mental prejudicada, letargia, coordenação anormal, estupor, hipotensão, dor abdominal, agitação, vertigem e depressão.

As conseqüências clínicas não foram graves na maioria dos casos, mas foram relatados casos de óbitos após superdoses com diversas drogas, incluindo o topiramato.

Superdose com topiramato pode resultar em acidose metabólica grave (ver item Advertências).

Um paciente que ingeriu uma dose calculada em 96 – 110 g de topiramato foi hospitalizado em coma com duração

de 20 – 24 horas seguido de recuperação total após 3 a 4 dias.

Tratamento

Medidas gerais de suporte são indicadas e uma tentativa deve ser feita para remover o fármaco não digerido do trato gastrintestinal utilizando lavagem gástrica ou carvão ativado. A hemodiálise é um método eficaz para a retirada do topiramato do organismo. O paciente deve ser bem hidratado. ARMAZENAGEM

Os comprimidos de topiramato devem ser mantidos em sua embalagem original, em temperatura ambiente (entre

15°C e 30°C).

VENDA SOB PRESCRIÇÃO MÉDICA

SÓ PODE SER VENDIDO COM RETENÇÃO DA RECEITA

Reg. MS -1.0047.0413

Farm. Resp.: Luciana A. Perez Bonilha – CRF-PR n° 16.006 Lote, data de fabricação e de validade: vide cartucho.

Para a sua segurança, mantenha esta embalagem até o uso total deste medicamento.

Fabricado por: Importado por:

Sandoz Private Ltd. Sandoz do Brasil Indústria Farmacêutica Ltda.

Kalwe Block – Village Dighe – Navi Mumbai – Índia Rod. Celso Garcia Cid (PR-445), Km 87, Cambé-PR

CNPJ: 61.286.647/0001-16 – Indústria Brasileira