Princípio ativo: raltitrexedeTomudex
Princípio ativo Raltitrexede. Uso adulto. venda sob prescrição médica.
Indicações de Tomudex
Tratamento paliativo do câncer colo-retal avançado.
Efeitos Colaterais de Tomudex
Como ocorre com outras drogas citotóxicas, TOMUDEX pode estar associado com certas reações adversas. Entre elas, incluem-se principalmente efeitos reversíveis no sistema hematopoiético, nas enzimas hepáticas e no trato gastrointestinal.
Os efeitos listados abaixo foram descritos como possíveis reações adversas medicamentosas, ocorrendo a uma incidência de 2% ou mais em pacientes com câncer colo-retal tratados com TOMUDEX nos estudos clínicos:
Sistema Gastrointestinal
Os efeitos mais freqüentes foram náuseas (57%), vômitos (35%), diarréia (36%) e anorexia (26%). Os menos freqüentes foram mucosite, estomatite, úlceras orais, dispepsia e constipação. Muito raramente foi observado sangramento gastrointestinal que pode estar associado com mucosite e/ou trombocitopenia.
A diarréia geralmente tem uma intensidade leve ou moderada (graus 1 e 2 da OMS) e ocorre a qualquer momento após a administração de TOMUDEX. Entretanto, pode ocorrer diarréia grave (graus 3 e 4 da OMS) e esta pode estar associada a uma supressão hematológica concomitante, especialmente leucopenia (em particular neutropenia). Pode ser necessário suspender o tratamento ou reduzir a dose, de acordo com o grau de toxicidade (ver item Posologia e Modo de Usar).
As náuseas e os vômitos geralmente são leves (graus 1 e 2 da OMS), ocorrendo geralmente na primeira semana após a administração de TOMUDEX, e são responsivos aos antieméticos.
Sistema Hematopoiético
Foram relatadas leucopenia (em particular neutropenia), anemia e trombocitopenia, isoladas ou associadas, como possíveis reações adversas nos estudos clínicos (21%, 16% e 5% dos pacientes, respectivamente). Essas reações geralmente são leves a moderadas e ocorrem na primeira ou segunda semana depois do tratamento, recuperando-se na terceira semana.
Podem ocorrer leucopenia (em particular neutropenia) (graus 3 e 4 da OMS) e trombocitopenia (grau 4 da OMS) graves, com risco de vida ou fatais, especialmente se associadas a sinais de toxicidade gastrointestinal.
Metabólicas e Nutricionais
Têm sido relatadas elevações reversíveis na TGO e na TGP como reações adversas em estudos clínicos (14% e 14% dos pacientes, respectivamente). Essas alterações habitualmente são assintomáticas e auto-limitadas quando não estão associadas com a progressão da neoplasia maligna subjacente. Outros efeitos menos freqüentes são perda de peso, desidratação, edema periférico, hiperbilirrubinemia e elevações na fosfatase alcalina.
Sistema Músculo-Esquelético e Sistema Nervoso
Artralgia e hipertonia (geralmente cãibras musculares) foram relatadas como possíveis reações adversas medicamentosas em menos de 2% dos pacientes que receberam TOMUDEX nos estudos clínicos.
Pele, Anexos Cutâneos e Sentidos Especiais
O exantema foi relatado com freqüência nos estudos clínicos (13% dos pacientes), algumas vezes associado à prurido. Outros efeitos menos freqüentes foram descamação, alopecia, sudorese, distúrbio do paladar e conjuntivite.
Organismo
Os efeitos mais freqüentes nos estudos clínicos foram astenia (46% dos pacientes) e febre (20%), que geralmente foram leves a moderadas, ocorrendo na primeira semana após a administração de TOMUDEX, e foram reversíveis. Pode ocorrer astenia grave associada a mal-estar e a uma síndrome semelhante a gripe (“flu-like syndrome”). Outros efeitos menos freqüentes foram dor abdominal, dor, cefaléia, celulite e septicemia.
Contra-Indicações de Tomudex
TOMUDEX não deve ser usado em gestantes, em mulheres que possam engravidar durante o tratamento ou que estejam amamentando. A possibilidade de gravidez deve ser excluída antes do início do tratamento com TOMUDEX (ver item Uso durante a gravidez e lactação).
TOMUDEX está contra-indicado para pacientes com insuficiência renal grave.
Composição
Cada frasco-ampola contém:
raltitrexede ………………..2 mg
Excipientes q.s.p………………..207 mg
Excipientes: manitol, fosfato de sódio dibásico hepataidratado e hidróxido de sódio.
Forma Farmacêutica e Apresentação
Pó liófilo para infusão. embalagem com 1 frasco-ampola.
Informações Técnicas
CARACTERÍSTICAS
Propriedades Farmacodinâmicas
O raltitrexede é um análogo do folato que pertence à família dos anti-metabólitos e possui uma potente atividade inibitória contra a enzima timidilato sintase (TS). Comparado a outros anti-metabólitos, tais como 5-fluorouracil ou metotrexato, o raltitrexede age como um inibidor direto e específico da TS. A TS é uma enzima básica na síntese de novo do trifosfato de timidina (TTP), um nucleotídio necessário exclusivamente para a síntese do ácido desoxirribonucléico (DNA). A inibição da TS resulta na fragmentação do DNA e em morte celular. O raltitrexede é levado para dentro das células através de um transportador de folato reduzido. Em seguida, é poliglutamatado extensivamente pela enzima folilpoliglutamato sintetase (FPGS) à formas de poliglutamato que são retidas nas células e são inibidores ainda mais potentes da TS. A poliglutamação do raltitrexede aumenta a potência inibitória sobre a TS e a duração da inibição de TS nas células, as quais podem melhorar a atividade antitumoral. A poliglutamação também pode contribuir para aumentar a toxicidade, em virtude da retenção da droga nos tecidos normais.
Nos estudos clínicos, TOMUDEX, administrado a intervalos de 3 semanas na dose de 3 mg/m², por via intravenosa, demonstrou uma atividade antitumoral clínica com um perfil de toxicidade aceitável em pacientes com câncer colo-retal avançado.
Quatro grandes estudos clínicos foram conduzidos com TOMUDEX em câncer colo-retal avançado. De três estudos comparativos, dois não apresentaram diferenças estatísticas entre TOMUDEX e a combinação de 5-fluorouracil com leucovorina em relação à sobrevida. Um estudo mostrou uma diferença estatisticamente significante em favor da combinação de 5-fluorouracil com leucovorina. Em todos os estudos, a monoterapia com TOMUDEX foi tão eficaz quanto a combinação de 5-fluorouracil com leucovorina em termos de taxa de resposta.
Propriedades Farmacocinéticas
Após a administração intravenosa de uma dose de 3 mg/m², o perfil de concentração-tempo em pacientes foi trifásico: os picos de concentração, encontrados no fim da infusão, foram seguidos por um declínio inicial rápido na concentração. Isso foi sucedido por uma lenta fase de eliminação. Os principais parâmetros farmacocinéticos são apresentados abaixo:
Resumo dos parâmetros farmacocinéticos médios em pacientes que receberam 3 mg/m² de raltitrexede por infusão intravenosa
C max (ng/ml) ASC 0-¥ (ng . h/ml) Cl (ml/min) Cl r (ml/min) V SS (l) t ½beta (h) t ½gama (h)
656 1856 51,6 25,1 548 1,79 198
Onde:
C max : pico de concentração plasmática
ASC 0-¥ : área sob a curva
Cl : clearance
Cl r : clearance renal
V SS : volume de distribuição no estado de equilíbrio
t ½ beta : meia-vida da segunda fase
t ½ gama: meia-vida terminal
As concentrações máximas de raltitrexede aumentaram linearmente com dose superior à dose clínica testada.
Durante a administração repetida em intervalos de 3 semanas, não houve acúmulo plasmático clinicamente significativo de raltitrexede em pacientes com função renal normal.
Não considerando a poliglutamação intracelular esperada, o raltitrexede foi principalmente excretado na urina sob forma inalterada (aproximadamente 50%). Raltitrexede também foi excretado nas fezes com aproximadamente 15% da dose radioativa sendo eliminada em um período superior a 10 dias. No estudo de [ 14C]-raltitrexede, aproximadamente metade do marcador radioativo não foi recuperada durante o período de estudo. Isso sugere que uma proporção da dose de raltitrexede é retida nos tecidos, talvez na forma de poliglutamatos de raltitrexede, após o final do período em que foi feita a medição (29 dias). Foram detectados traços do marcador radioativo nos eritrócitos no 29º dia.
A farmacocinética de raltitrexede é independente da idade e do sexo e não foi avaliada em crianças.
Insuficiência hepática leve a moderada levou à uma pequena redução no clearance plasmático (menos do que 25%). Insuficiência renal leve a moderada (clearance de creatinina de 25 a 65 ml/min) produziu uma redução significativa (aproximadamente 50%) no clearance plasmático de raltitrexede.
Dados de Segurança Pré-Clínicos Relevantes para o Médico
Tolerância perivascular em estudos em animais não revelou nenhuma reação irritante.
Toxicidade aguda
Os valores aproximados de LD 50 para camundongo e rato são 875-1249 mg/kg e > 500 mg/kg respectivamente. No camundongo, níveis maiores ou iguais a 750 mg/kg causaram morte por toxicidade geral.
Toxicidade crônica
Em 1 mês de estudo de dose contínua e em 6 meses de estudo de dose intermitente no rato, a toxicidade foi inteiramente relacionada à natureza citotóxica da droga. Os órgãos alvo principais foram o trato gastrointestinal, a medula óssea e os testículos. Em estudos similares em cães, níveis de dose cumulativa similares a aqueles utilizados clinicamente, elicitaram somente mudanças relacionadas farmacologicamente à proliferação do tecido. Os órgãos alvo no cão foram similares aos do rato.
Mutagenicidade
TOMUDEX não foi mutagênico no teste de AMES ou em testes suplementares utilizando-se E. coli ou células ovarianas de hamster chinês. TOMUDEX causou elevação nos níveis de dano cromossômico em um estudo in vitro de linfócitos humanos. Este efeito foi melhorado através da adição de timidina, confirmando assim que esse efeito ocorre devido à natureza anti-metabólica da droga. Em um estudo micronuclear in vivo no rato indicou-se que em níveis citotóxicos de dose, TOMUDEX é capaz de causar danos cromossômicos na medula óssea.
Toxicologia reprodutiva
Estudos de fertilidade no rato indicam que TOMUDEX pode prejudicar a fertilidade do macho. A fertilidade voltou ao normal três (3) meses após o término do tratamento. TOMUDEX causou embrioletalidade e anormalidades fetais em ratas prenhes.
Carcinogenicidade
O potencial carcinogênico de TOMUDEX não foi avaliado.
Informações ao Paciente
Ação esperada do medicamento: TOMUDEX oferece uma terapia alternativa aos pacientes nos quais tratamentos à base de 5-fluorouracil e leucovorina são inapropriados ou inaceitáveis.
Cuidados de armazenamento: Conservar em temperatura inferior a 25ºC. Proteger da luz. Retirar o frasco-ampola do cartucho somente no momento da reconstituição do produto. A solução reconstituída de TOMUDEX pode ser armazenada por até 24 horas sob refrigeração à uma temperatura entre 2°C e 8°C. As soluções reconstituídas e diluídas não necessitam ser protegidas da luz. A injeção de TOMUDEX normalmente será guardada pelo hospital. A equipe hospitalar é responsável pelo armazenamento, uso e descarte corretos de TOMUDEX.
Prazo de validade: vide cartucho. Não use medicamento com prazo de validade vencido.
Gravidez e lactação: TOMUDEX não deve ser utilizado durante a gravidez ou amamentação. A gravidez deve ser evitada se um dos parceiros estiver em tratamento com TOMUDEX. É recomendado evitar a concepção por pelo menos 6 meses após término do tratamento. Informe seu médico a ocorrência de gravidez na vigência do tratamento ou após seu término.
Cuidados de administração: TOMUDEX deve ser administrado somente sob supervisão de um médico experiente em quimioterapia oncológica e no controle da quimioterapia no que se refere à toxicidade.
Interrupção do tratamento: Não interromper o tratamento sem o conhecimento de seu médico.
Instruções para Uso e Manuseio
Retirar o frasco-ampola do cartucho somente no momento da reconstituição do produto.Cada frasco-ampola, que contém 2 mg de raltitrexede, deve ser reconstituído com 4 ml de água estéril para injeções para produzir uma solução de 0,5 mg/ml. A dose apropriada da solução é diluída em 50 a 250 ml de solução de cloreto de sódio a 0,9% ou de solução de glicose a 5% (dextrose) e administrada por infusão intravenosa curta durante um período de 15 minutos.
Não existem conservantes ou agentes bacteriostáticos presentes em TOMUDEX ou nos materiais especificados para a reconstituição ou diluição. Por essa razão, TOMUDEX deve ser reconstituído e diluído em condições assépticas e suas soluções devem ser usadas o mais cedo possível. A solução reconstituída de TOMUDEX pode ser armazenada sob refrigeração (2°C a 8°C) por até 24 horas.
De acordo com as diretrizes estabelecidas, quando TOMUDEX é diluído em solução de cloreto de sódio a 0,9% ou em solução de glicose a 5% (dextrose), sua administração deve ser iniciada o mais cedo possível. A mistura deve ser usada completamente ou desprezada após 24 horas contadas da reconstituição da injeção intravenosa de TOMUDEX.
As soluções reconstituídas e diluídas não precisam ser protegidas da luz.
Não armazene os frascos-ampolas parcialmente usados nem as soluções misturadas para uso futuro.
Toda injeção ou solução reconstituída não utilizada deve ser desprezada do modo adequado para substâncias citotóxicas.
TOMUDEX deve ser reconstituído por profissionais treinados e em uma área destinada à reconstituição de agentes citotóxicos. As preparações citotóxicas, como TOMUDEX, não devem ser manuseadas por gestantes.
A reconstituição normalmente deve ser feita em instalações parcialmente abertas com extração, por exemplo sala com fluxo de ar laminar, e as superfícies de trabalho devem ser recobertas com papel absorvente descartável revestido com plástico.
Devem ser usadas roupas protetoras apropriadas, que incluem luvas e óculos cirúrgicos descartáveis normais. Se houver contato com a pele, lave imediatamente com água. Se o produto espirrar nos olhos, irrigue-os com água limpa, mantendo as pálpebras abertas, por pelo menos 10 minutos. Procure o médico.
Todos os derramamentos devem ser limpos, de acordo com procedimentos padronizados.
Os resíduos devem ser descartados e incinerados de acordo com o manuseio de agentes citotóxicos.
Interações Medicamentosas
Não foram realizados estudos clínicos específicos de interações entre drogas.
Leucovorina (ácido folínico), ácido fólico ou preparações vitamínicas contendo esses agentes, não devem ser usados imediatamente antes ou durante a administração de TOMUDEX, porque podem interferir em sua ação.
Há estudos clínicos em andamento para avaliar o uso de TOMUDEX em associação com outras terapias antineoplásicas.
TOMUDEX apresenta 93% de ligação às proteínas plasmáticas e, embora tenha o potencial de interagir com drogas que apresentam uma ligação protéica igualmente elevada, não foram observadas interações de deslocamento com a varfarina in vitro. Os dados sugerem que a secreção tubular ativa possa contribuir para a excreção renal de raltitrexede, indicando uma interação potencial com outras drogas secretadas ativamente, como antiinflamatórios não-esteroidais. Entretanto, a revisão dos dados de segurança dos estudos clínicos não revelou evidências de interações clinicamente relevantes em pacientes tratados com TOMUDEX que também receberam antiinflamatórios não-esteroidais, varfarina e outras drogas geralmente prescritas.
Pacientes Idosos
Vide posologia e precauções.
Posologia e Modo de Usar
Adultos
A dose de TOMUDEX é calculada com base na área de superfície corporal. São recomendados 3 mg/m², administrados por via intravenosa, como infusão intravenosa única breve em 50 a 250 ml de solução de cloreto de sódio a 0,9% ou de solução de glicose a 5% (dextrose). Recomenda-se que a infusão seja administrada durante um período de 15 minutos. Outras drogas não devem ser misturadas com TOMUDEX no mesmo recipiente da infusão. Na ausência de toxicidade, o tratamento pode ser repetido em intervalos de 3 semanas.
Não se recomenda aumentar a dose de 3 mg/m², visto que doses mais elevadas têm sido associadas ao aumento da incidência de toxicidade fatal ou com risco de vida para o paciente.
Antes do início do tratamento e de cada tratamento subseqüente, devem ser feitos hemograma completo (incluindo contagem diferencial e plaquetas) e dosagem de transaminases hepáticas, bilirrubina e creatinina séricas. O número total de leucócitos deve ser superior a 4.000/mm³, o de neutrófilos superior a 2.000/mm³ e o de plaquetas a 100.000/mm³ antes do tratamento. Se ocorrerem efeitos tóxicos, a dose subseqüente deverá ser suspensa até que os sinais de efeitos tóxicos regridam. Em particular, os sinais de toxicidade gastrointestinal (diarréia ou mucosite) e de toxicidade hematológica (neutropenia ou trombocitopenia) devem estar resolvidos completamente antes do início do tratamento subseqüente. Os pacientes que desenvolverem sinais de toxicidade gastrointestinal deverão ser submetidos a monitorização, com hemogramas completos pelo menos semanais para detecção de sinais de toxicidade hematológica.
Com base no pior grau de toxicidade gastrointestinal e hematológica observado no tratamento prévio e desde que essa toxicidade tenha se resolvido completamente, recomendam-se as seguintes reduções posológicas para o tratamento subseqüente:
·· redução de 25% na dose em pacientes com toxicidade hematológica de grau 3 da OMS (neutropenia ou trombocitopenia) ou toxicidade gastrointestinal de grau 2 da OMS (diarréia ou mucosite).
·
·· redução de 50% na dose em pacientes com toxicidade hematológica de grau 4 da OMS (neutropenia ou trombocitopenia) ou toxicidade gastrointestinal de grau 3 da OMS (diarréia ou mucosite).
·
Uma vez que a redução posológica tenha sido adotada, deve ser mantida em todas as doses subseqüentes.
O tratamento deve ser suspenso na presença de toxicidade gastrointestinal de grau 4 da OMS (diarréia ou mucosite) ou toxicidade gastrointestinal de grau 3 da OMS associada com toxicidade hematológica de grau 4 da OMS. Os pacientes com esses efeitos tóxicos devem ser tratados imediatamente com medidas de suporte padronizadas, incluindo hidratação intravenosa e medidas de suporte relativo a medula óssea. Além disso, os dados pré-clínicos sugerem que se deva considerar a administração de leucovorina (ácido folínico). Com base na experiência clínica com outros antifolatos, a leucovorina pode ser administrada na dose de 25 mg/m², por via intravenosa, com intervalos de 6 horas, até a resolução dos sintomas. O uso adicional de TOMUDEX nesses pacientes não é recomendado.
É essencial que o esquema de redução posológica seja seguido rigorosamente, visto que o potencial de toxicidade com risco de vida ou fatal aumenta se a dose não for reduzida ou se o tratamento não for interrompido quando apropriado.
Idosos
Posologia e administração recomendadas para adultos. Entretanto, como ocorre com outros citotóxicos, TOMUDEX deve ser usado com cautela em pacientes idosos (ver item Precauções e Advertências).
Crianças
TOMUDEX não é recomendado para uso em crianças, visto que a segurança e a eficácia não foram estabelecidas nesse grupo de pacientes.
Insuficiência renal
Para pacientes com creatinina sérica anormal, antes do primeiro tratamento ou de qualquer tratamento subseqüente deve-se medir ou calcular o clearance de creatinina. Em pacientes com creatinina sérica normal, quando esta não se correlacionar bem com seu clearance devido a fatores tais como idade ou perda de peso, o mesmo procedimento deve ser seguido. Se o clearance de creatinina for < 65 ml/min, são recomendadas as seguintes modificações posológicas:
Modificação da dose na presença de insuficiência renal
Clearance de creatinina Dose como % de 3 mg/m² Intervalo posológico
> 65 ml/min Dose plena a cada 3 semanas
55 a 65 ml/min 75% a cada 4 semanas
25 a 54 ml/min 50% a cada 4 semanas
< 25 ml/min Sem tratamento não aplicável
Ver contra-indicações para uso em pacientes com insuficiência renal grave.
Insuficiência hepática
Não é necessário fazer ajuste posológico em pacientes com insuficiência hepática leve a moderada. Entretanto, como uma certa proporção da droga é excretada pelas fezes (ver item Propriedades Farmacocinéticas) e que esses pacientes geralmente formam um grupo de prognóstico ruim, pacientes com dano hepático leve a moderado devem ser tratados com cautela (ver item Precauções e Advertências). TOMUDEX não foi estudado em pacientes com insuficiência hepática grave, icterícia clínica ou hepatopatia descompensada e seu uso nesses pacientes não é recomendado.
Precauções e Advertências
Recomenda-se que TOMUDEX seja administrado apenas por um médico, ou sob sua supervisão, o qual deve ter experiência em quimioterapia antineoplásica e no tratamento dos efeitos tóxicos relacionados à quimioterapia. Os pacientes submetidos ao tratamento devem ser supervisionados apropriadamente, de modo que sinais de possíveis efeitos tóxicos ou reações adversas (particularmente diarréia) possam ser detectados e tratados imediatamente (ver item Posologia e Modo de Usar).
Como outros agentes citotóxicos desse tipo, é necessário ter cautela em pacientes com função deprimida da medula óssea, mal estado geral ou antes da radioterapia.
Os pacientes idosos são mais vulneráveis aos efeitos tóxicos de TOMUDEX. Deve-se ter um extremo cuidado para assegurar a monitorização adequada das reações adversas, especialmente os sinais de toxicidade gastrointestinal (diarréia ou mucosite).
Recomenda-se que a gestação seja evitada durante o tratamento e pelo menos por 6 meses depois do término do tratamento se um dos parceiros estiver recebendo TOMUDEX (ver item Uso durante a gravidez e lactação).
Uma proporção de TOMUDEX é excretada pelas fezes (ver item Farmacocinética), portanto pacientes que apresentem insuficiência hepática leve a moderada devem ser tratados com cautela.
Não é recomendado o tratamento com TOMUDEX em pacientes que apresentem insuficiência hepática grave.
TOMUDEX é um agente citotóxico e deve ser manuseado de acordo com os procedimentos normais adotados para esses agentes (ver item Instruções para uso e manuseio).
Uso durante a gravidez e lactação
A gravidez deve ser evitada se um dos parceiros estiver recebendo TOMUDEX. Recomenda-se também que a concepção seja evitada durante pelo menos 6 meses após término do tratamento.
TOMUDEX não deve ser usado durante a gestação nem em mulheres que possam engravidar durante o tratamento. A possibilidade de gravidez deve ser excluída antes do início do tratamento com TOMUDEX.
TOMUDEX não deve ser administrado a mulheres que estejam amamentando.
Superdosagem
Não existem antídotos disponíveis comprovados clinicamente. Se ocorrer a administração inadvertida ou acidental de uma dose excessiva, os dados pré-clínicos sugerem que se considere a administração de leucovorina. A partir da experiência clínica com outros antifolatos, a leucovorina pode ser administrada na dose de 25 mg/m², por via intravenosa, em intervalos de 6 horas. À medida que o tempo entre a administração de TOMUDEX e a administração de leucovorina aumenta, sua eficácia em reduzir a toxicidade pode diminuir.
É provável que as manifestações esperadas da superdosagem sejam uma forma exagerada das reações medicamentosas adversas previstas com a administração da droga. Por essa razão, os pacientes devem ser monitorados cuidadosamente para detecção de sinais de toxicidade gastrointestinal e hematológica. Devem ser empregados o tratamento sintomático e as medidas de suporte padronizadas para o tratamento desses efeitos tóxicos.
Laboratório
AstraZeneca