Princípio ativo: tobramicina
TOBRAMINA®
sulfato de tobramicina
FORMA FARMACÊUTICA, VIA DE ADMINISTRAÇÃO E APRESENTAÇÃO
Solução injetável
Via intravenosa ou intramuscular
USO ADULTO E PEDIÁTRICO
APRESENTAÇÕES
TOBRAMINA® (tobramicina): ampola com 75 mg em 1,5 mL{embalagem com 2ampolas),
COMPOSIÇÃO
TOBRAMINA®(tobramicina)75mg:cada ampola contém 228,68 mg de su Ifato de tobramicina equivalente a 75 mg de tobramicina.
INFORMAÇÕES AO PACIENTE COMO ESTE MEDICAMENTO FUNCIONA?
Tobramicina é um medicamento antibacteriano pertencente a uma classe denominada aminoglicosídeos. Apresenta ação bactericida, destruindo as bactérias causadoras do processo infeccioso.
QUAIS AS PRINCIPAIS INDICAÇÕES DESTE MEDICAMENTO?
Infecção respiratória; infecção da pele; infecção urinária; infecção no abdômen; infecção dos ossos; infecção no sangue; meningite.
QUANDO NÃO DEVO USAR ESTE MEDICAMENTO?
A tobramicina deve ser evitada em pacientes alérgicos a medicamentos denominados aminoglicosídeos.
Condições que exigem avaliações dos Riscos e Benefícios
Em casos de:
– desidratação;
– diminuição da função renal;
– mal de Parkinson;
– doenças musculares;
– problemas com o nervo auditivo;
– botulismo infantil.
Mães amamentando: o produto é excretado no ieite em pequenas porções. Não há, contudo, relatos de problemas.
idosos: devido a maior predisposição à diminuição da função dos rins e da função auditiva, recomenda-se o acompanhamento dessas funções, uma vez que a tobramicina pode ser tóxica para os rins e para os ouvidos.
Atenção ao utilizar outros medicamentos. Este produto:
– pode aumentar os riscos de toxicidade nos ouvidos, toxicidade nos rins e bloqueio neuro-muscular com: outros aminoglicosídeos;
– pode aumentar o risco de toxicidade nos ouvidos com: diuréticos potentes, como furosemida e ácido etacrínico.
Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica ou do clrurglão-dentlsta.
Não há contra Indicação relativa a faixas etárias".
Informe ao seu médico ou clrurglão-dentlsta se vocè estiver fazendo uso de outro medicamento.
Informe ao seu médico ou cirurgião-dentista o aparecimento de reações indesejáveis.
Não use medicamento sem o conhecimento de seu médico ou clrurglão-dentlsta. Pode ser perigoso para sua saúde.
COMO USAR ESTE MEDICAMENTO?
A tobramicina deve ser administrada por via injetável (intravenosa ou intramuscular).
Doses usuais
Prematuros ou recém-natos até uma semana de vida
Até 2 mg por quilograma de peso cada 12 a 24 horas, por 7 a 10 dias.
Recém-natos com mais de uma semana de vida e crianças até 12 anos de Idade
6 a 7,5 mg por quilograma de peso por dia, divididos em 4 doses (uma dose a cada 6 horas) ou 3 doses (uma dose a cada 8 horas), por 7 a 10 dias.
Adultos e adolescentes
3 a 5 mg por quilograma de peso por dia, divididos em 4 doses (uma dose a cada 6 horas) ou 3 doses (uma dose a cada 8 horas), por 7 a 10 dias.
Pacientes Idosos: costumam ser mais sensíveis aos aminoglicosídeos; não exceder as doses (e mesmo baixá-las em função de idade muito avançada, condição renal ou perda de peso); monitorar função renal e auditiva (pode haver perda auditiva mesmo com função renal normal).
NOTA: A tobramicina é apresentada em solução clara a incolor. Pode apresentar odor característico de formol,
Siga a orientação de seu médico, respeitando sempre os horários, as doses e a duração do tratamento.
Não Interrompa o tratamento sem o conhecimento do seu médico ou clrurglão-dentlsta.
Não use o medicamento com o prazo de validade vencido. Antes de usar observe o aspecto do medicamento".
QUAIS AS EVENTUAIS REAÇÕES QUE ESTE MEDICAMENTO PODE CAUSAR?
– zumbido no ouvido (geralmente é o primeiro sintoma de toxicidade auditiva)
– perda de audição
– grande aumento ou diminuição da frequência urinária e do volume de urina
– sede excessiva
– perda de apetite
– náusea
– vômito
– tontura
Reações raras: dificuldade para respirar; sonolância; fraqueza.
Obs.: suspeitar de toxicidade, após a retirada do medicamento, se surgirem ou se agravarem os sintomas a seguir: sensação de barulho ou entupimento nos ouvidos, perda de audição, insegurança ao andar, tontura, náusea, vômito.
O QUE FAZER SE ALGUÉM USAR UMA GRANDE QUANTIDADE DESTE MEDICAMENTO DE UMA SÓ VEZ?
Sinais e sintomas: os sintomas que caracterizam uma eventual intoxicação são: sensação de barulho ou entupimento nos ouvidos, perda de audição, tontura, náusea, vômito, falência respiratória, bloqueio neuromuscular.
Deve-se procurar um Centro de Controle de Intoxicações ou o hospital mais próximo. COMO DEVO GUARDAR ESTE MEDICAMENTO?
Os frascos na embalagem original devem ser mantidos em temperatura ambiento (15° a 30aC).
O prazo de validade da Tobramina® é de 24 meses.
Nunca use qualquer medicamento com o prazo de validade vencido.
Todo medicamento deve ser mantido fora do alcance das crianças.
INFORMAÇÕES TÉCNICAS CARACTERÍSTICAS QUÍMICAS
0 sulfato de tobramicina ó um antibiótico do grupo dos aminoglicosídeos, derivado do actinomiceto Streptomyces tenebrarius, solúvel em água, e apresenta-se como uma solução aquosa estéril, clara e incolor, para administração parenterai. O sulfato de tobramicina é o 0-3-amino3-desoxi-a, D~giucopiranosil-(1.->4)-0-[2,6-diamino-2,3,6-tridesoxi-a-D-ribo-hexopiranosil-(1-^6)j-2-desoxi-L-estreptamina, sulfato (2:5)(sal) e tem a fórmula química (CigH37N50g)2 5 H2SO4. O peso molecular ó 1425,45. CARACTERÍSTICAS FARMACOLÓGICAS
A tobramicina é rapidamente absorvida após administração intramuscular, As concentrações séricas de pico ocorrem entre 30 e 90 minutos após administração intramuscular. Após uma dose intramuscular de 1 mg/kg de peso corpóreo, as concentrações séricas máximas alcançam cerca de 4 mcg/mL, e níveis mensuráveis persistem por até 8 horas. Os níveis séricos terapêuticos geralmente variam de 4 a 6 mcg/mL, Quando a tobramicina é administrada por infusão intravenosa, durante um período de 1 hora, as concentrações séricas são similares às obtidas com a administração intramuscular. A tobramicina ó pouco absorvida pelo trato gastrintestinal.
Em pacientes com a função renal normal, com exceção de neonatos, a tobramicina administrada a cada 8 horas não acumula no soro. Entretanto, nos pacientes com função renal reduzida e em neonatos, a concentração séricaé normalmente mais alta e pode ser detectada por períodos de tempo mais longos que em adultos normais. Portanto, a posologia para tais pacientes deve ser ajustada de acordo (veja POSOLOGIA).
Após administração parenteral, ocorre pouca ou nenhuma transformação metabólica, e a tobramicina é eliminada quase que exclusivamente por filtração glomerular, O ciearance renal é similar ao da creatininaendógena. Estudos de ultrafiltração demonstram que praticamente não ocorre ligação às proteínas séricas, Em pacientes com função renal normal, até 84% da dose são recuperáveis na urina em 8 horas e até 93% em 24 horas.
Concentrações urinárias de pico variando de 75 a 100 mcg/mL foram observadas após a administração intramuscular de uma dose única de 1 mg/kg, Após diversos dias de tratamento, a quantidade de tobramicina excretada na urina se aproxima da dose diária administrada. Quando a função renal está prejudicada, a excreção da tobramicina é mais lenta, podendo ocorrer níveis sanguíneos tóxicos.
Ameia-vida sórica, em i ndivíduos normais, ó de 2 horas. Existe uma relação inversa entre a meia-vida sérica e o "ciearance" de creatinina, e o esquema posológico deve ser ajustado de acordo como grau de diminuição da função renal (veja PÓSOLOGIA). Em pacientes submetidos àdiálise, 25% a70%dadoseadministradapodeserremovidadependendodadu ração e do tipo de diáiise. A tobramicina pode ser detectada nos tecidos e nos fluidos corpóreos após administração parenteral. Concentrações na bile e nas fezes geralmente são baixas, sugerindo uma excreção biliar mínima. A tobramicina apareceu em baixas concentrações no líquido cefalorraquidiano, após administração parenteral, e as concentrações são dependentes da dose, taxa de penetração e grau de inflamação meníngea. Também foi encontrada no escarro, líquido peritoneal, líquido sinovial e fluidos de abscessos. A tobramicina cruza a membrana placentária. As concentrações no córtex renal são muitas vezes superiores aos níveis séricos usuais.
A probenecida não afeta o transporte tubular renal da tobramicina.
RESULTADOS DE EFICÁCIA Micro biologia
A tobramicina age na inibição da síntese de proteína nas células bacterianas. Testes in vitro demonstraram que a tobramicina é bactericida,
A tobramicina demonstrou ser ativa contra a maior parte das cepas dos seguintes microrga-nismos, tanto in vitro como em infecções clínicas, como descrito na seção INDICAÇÕES. Aeróbicos G ram-positivos:
Staphylococcus aureus Aeróbicos G ram-negativos:
Citrobacter spp.
Enterobacter spp.
Escherichia coli Klebsiella spp.
Morganella morganii Pseudomonas aeruginosa Proteus mirabilis Proteus vulgaris Providencia spp.
Serratia spp.
Os aminoglicosídeos têm baixo grau de atividade contra a maioria dos miororganismos Gram-positivos, incluindo Streplococcuspyogenes, Streptococcuspneumoniase enterococos. Embora a maioria das cepas de enterococos demonstre resistência in vitro, algumas cepas deste grupo são suscetíveis. Estudos in vitro demonstraram que um aminoglicosídeo combinado com um antibiótico que interfere na síntese da parede celular, afeta sinergicamente algumas cepas de enterococos. A penicilina G e a tobramicina, associadas, apresentam um efeito bactericida sinérgico in vitro contra algumas cepas de Enterococcus faecaiis. Entretanto, essa combinação não é sinérgica contra outros microrganismos com relação próxima, como 0 Enterococcus faecium. Não basta apenas classificar 0 enterococo por espécie para predizer a suscetibilidade. É necessário realizar testes de suscetibiiidade e testes de sinergismo antibiótico. Resistência cruzada entre aminoglicosídeos pode ocorrer. Testes de Suscetibilidade
Técnicas de Difusão – Métodos quantitativos, que requerem a medição de diâmetros de halos, proporcionam a estimativa mais precisa da suscetibilidade da bactéria aos agentes antimicrobianos. Um procedimento deste tipo é aprovado pelo Clinicai and Laboratory Standards Institute (CLSI). Este método é recomendado para uso em testes com disco, para testar a suscetibilidade à tobramicina. A interpretação envolve a correlação entre os diâmetros obtidos no teste com disco e a concentração inibitória mínima (CIM) para a tobramicina. Resultados de testes padrão de suscetibilidade com disco único, usando discos com 10 mcg de tobramicina devem ser interpretados de acordo com o seguinte critério:
Diâmetro do Halo (mm) interpretação
a 15 (S) Suscetível
13 a 14 (I) I ntermed iário
ü 12 (R) Resistente
Um resultado "Suscetível" indica que o agente patogênico deve ser inibido peios níveis sanguíneos geralmente alcançados. Um resultado Intermediário" sugere que0 microrganismodeve ser su scetível se altas doses forem usadas ou se a i nfecção esti ve r conf i nada a um tecido ou fluidos nos quais altos níveis do antibiótico são alcançados. Um resultado Resistente" indica que as concentrações alcançadas não devem ser inibitórias e que outro tratamento deve ser selecionado. Os procedimentos padronizados requerem 0 uso de microrganismos de controle de laboratório. 0 disco com 10 mcg de tobramicina deve proporcionar os seguintes diâmetros de haios: Microrganismos Diâmetro do Halo fmm)
Escherichia coli ATCC 25922 18 a 26
Pseudomonas aeruginosa ATCC 27853 19 a 25
Staphylococcus aureus ATCC 25923 19 a 29
Técnicas de Diluição – Métodos de diluição com caldo e agar, tais como os recomendados pelo CLSI, podem ser usados para determinar as CIMs da tobramicina, Os resultados doteste de CIM devem ser interpretados de acordo com os seguintes critérios:
CIM (mcg/mL^ Interpretação
í 4 (S) Suscetível
8 (I) Intermediário
a 16 (R) Resistente
Da mesma forma que com os métodos de difusão padrão, os testes de diluição requerem o uso de microrganismos de controle de laboratório. O reagente de laboratório tobramicina deve proporcionar os seguintes valores de CIM:
Microrganismos Var.iagâo_de_CI Msjmcg/mL)
Enterococcus faecaiis ATCC 29212 8 a 32
Escherichia coli ATCC 25922 0,25 a 1
Pseudomonas aeruginosa ATCC 27853 0,25 a 1
Staphylococcus aureus ATCC 29213 0,12 a 1
INDICAÇÕES
A tobramicina está indicada no tratamento de infecções bacterianas graves causadas por cepas suscetíveis dos microrganismos mencionados nas doenças abaixo:
1. Septlcemla em pacientes pediátricos e adultos causada por: Pseudomonas aeruginosa, Escherichia colie Klebsiella spp.
2. infecções do trato respiratório baixo causadas por: Pseudomonas aeruginosa, Klebsiella spp., Enterobacterspp., Serratiaspp., Escherichia coli, e Staphylococcus aureus (cepas penicilinase e não penicilinase produtoras).
3. Infecções graves do sistema nervoso central (menlngltes) causadas por: microrganismos suscetíveis.
4. Infecções Intra-abdomlnals, Incluindo perltonlte causadas por: Escherichia coli, Klebsiella spp., e Enterobacter spp,
5. Infecções ósseas, da pele e de estruturas da pele causadas por: Pseudomonas aeruginosa, Proteus spp,, Escherichia coli, Klebsiella spp., Enterobacter spp. e Staphylococcus aureus,
6. Infecções urinárias recorrentes e complicadas causadas por: Pseudomonas aeruginosa, Proteus spp. (indol positivo e i ndol negativo), Escherichia coli, Klebsiella spp., Enterobacter spp., Serratia spp., Providencia spp., Staphylococcus aureus e Citrobacter spp.
Os aminoglicosídeos não estão indicados em episódios iniciais não complicados de infecções do trato urinário, a menos que o microrganismo causai não seja suscetível a outros antibióticos com menor potencial de toxicidade. A tobramicina deve ser considerada em infecções estafilocócicas graves quando a penicilina ou outros medicamentos potencialmente menos tóxicos estão contrai n d içados, ou quando os testes de suscetibilidade bacteriana ou o julgamento clínico indicarem seu uso. Culturas bacterianas devem ser realizadas antes e durante 0 tratamento. Se os testes de suscetibilidade demonstrarem que os microrganismos causais são resistentes à tobramicina, outro tratamento deve ser instituído. Nos pacientes em que houver suspeita de infecção grave com risco de vida, causada por Gram-negativo, incluindo aqueles em que o tratamento conjunto com penicilina ou cefalosporina e um aminoglicosídeo estiver indicado, 0 tratamento com tobramicina pode ser iniciado antes que os resultados dos testes de suscetibilidade estejam disponíveis, A decisão de continuar o tratamento com a tobramicina deve ser baseada nos resultados dos testes de suscetibiiidade, gravidade da infecção e dos importantes conceitos adicionais discutidos no item ADVERTÊNCIAS.
CONTRA INDICAÇÕES
A hipersensibilidade a qualquer aminoglicosídeo é uma contraindicação ao uso da tobramicina. História de hipersensibilidade, ou reação tóxica grave aos aminoglicosídeos, pode também contraindicar o uso de qualquer outro aminoglicosídeo devido à conhecida hipersensibilidade cruzada a medicamentos desta classe,
MODO DE USAR E CUIDADOS DE CONSERVAÇÃO As doses são dadas em termos de tobramicina,
Atenção: medicamentos parenterais devem ser bem inspecionados antes da administração. Se houver partículas, a solução deve ser descartada.
A) USO INTRAMUSCULAR
Administração Via Intramuscular: a tobramicina pode ser administrada retirando a dose adequada diretamente da ampola. Deverá ser injetada imediatamente numa grande massa muscular. Injetar nas nádegas, no quadrante superior externo; a aspiração é necessária para evitar injetar inadvertidamente dentro de um vaso sanguíneo.
B) USO INTRAVENOSO Infusão Intravenosa
Estabilidade: as soluções para Infusão Intravenosa permanecem estáveis peios seguintes períodos de tempo, estocados em recipiente de vidro ou PVC:
Diluente (50 a 100mL)
Estabilidade
Temperatura Ambiente (15° a 30°C)
Glicose 5%
24 horas
Cloreto de Sódio 0,9%
24 horas
Administração por Infusão Intravenosa: a tobramicina deve ser diluída com 50 a 100 mL de um diluente compatível (Glicose 5% ou Cloreto de Sódio 0,9 %) para infusão intravenosa. A infusão intravenosa deve ser feita num tempo de 20 a 60 minutos.
Incompatibilidades: se clinicamente necessário, aminoglicosídeos ecefalosporinas devem ser administrados em locais separados para evitar uma possível inativação de ambas as substâncias. Não devem ser misturados na mesma seringa ou na mesma solução.
POSOLOGIA Recém-nascidos (menos de 1 semana de vida)
Até 2 mg por kg de peso cada 12 a 24 horas, administrados por via intramuscular ou por infusão intravenosa.
Lactentes e crianças
2 a 2,5 mg por kg de peso a cada 8 horas ou 1,5 a 1,9 mg por kg de peso a cada 6 horas, administrados por via intramuscular ou por infusão intravenosa.
Adultos
Infecção grave: 1 mg por kg de peso a cada 8 horas, administrados por via intramuscular ou por infusão intravenosa.
Infecção com risco de vida: 1,66 mg por kg de peso a cada 8 horas, administrados por via intramuscular ou por infusão intravenosa. A dose não deve ultrapassar 5 mg por kg de peso ao dia, a menos que os níveis séricos sejam monitorados.
Pacientes Idosos
Costu mam ser mai s se n sívei s aos am i nog I i cosídeos; não exced er as doses (e mesmo baixá-las em função de idade muito avançada, condição renal ou perda de peso); monitorar função renal e auditiva (pode haver perda auditiva mesmo com função renal normal).
Duração do tratamento: ó desejável limitar o tratamento a um período de tempo curto. A duração usual de tratamento é de 7 a 10 dias. Caso um tratamento mais longo seja necessário (infecções difíceis e complicadas), a monitorização das funções renais, auditivas e vestibulares é aconselhável, uma vez que a neurotoxicidade ocorre mais frequentemente quando o tratamento se estende por mais de 10 dias.
INSTRUÇÕES POSOLÓGICAS ESPECIAIS
Pacientes Com Fibrose Cística: em pacientes com f ibrose cística, alterações farmacocinéticas podem resultar em concentrações séricas reduzidas de aminoglicosídeos, A avaliação das concentrações séricas de tobramicina durante o tratamento é especialmente importante para a determinação de uma dose adequada. Em pacientes com fibrose cística grave, sugere-se um esquemaposológicoinicialde2,5mg/kgacada6horas.Este esq uema posológico é sugerido apenas como uma orientação. Os níveis séricos de tobramicina devem ser medidos diretamente durante o tratamento devido à ampla variabilidade entre os pacientes.
Pacientes com Insuficiência Renal: (sempre que possível as concentrações séricas de tobramicina devem ser determinadas durante o tratamento).
Após uma dose de ataque inicial de 1 mg/kg, a posologia deve ser ajustada, reduzindo-se as doses administradas a cada 8 horas ou aumentando os intervalos entre as doses administradas. Ambos métodos são sugeridos como orientação para serem usados quando os níveis séricos de tobramicina não puderem ser medidos diretamente. Eles são baseados ou no "clearance" decreatininaou no nível sérico de creatinina do paciente, uma vez que estes valores se correlacionam com a meia-vida da tobramicina. Os esquemas posoiógicos derivados de ambos métodos devem ser usados conjuntamente com cuidadosas observações clínicas e laboratoriais do paciente e devem ser modificados segundo as necessidades. Nenhum desses métodos deve ser usado quando a diálise estiver sendo realizada. Posologia reduzida, em intervalos de 8 horas: deve-se conhecer o clearance de creatinina ou o valor da creatinina sérica e consultar o NOMOGRAMA DA POSOLOGIA REDUZIDA abaixo. Quando o "clearance" de creatinina for menor ou igual a 70 ml_ por minuto, ou quando o valor da creatinina sérica for conhecido, a dose reduzida pode ser determinada multiplicando a dose normal (que é de 1 mg por kg de peso a cada8 horas) pelo percentual da dose normal encontrada no nomograma,
NOMOGRAMA DA POSOLOGIA REDUZIDA*
"Clearance" de Creatinina (m L/m ln/1,7301*)
Percentual da dose normal
Creatinina sérica (mg/100 mL ou mg/dL)
*As escalas foram ajustadas para facilitar os cálculos da dose.
Uma orientação alternativa aproximada para determinar a posologia reduzida com 8 horas de intervalo (para pacientes cujos valores de creatinina sérica são conhecidos), é dividir a dose normalmente recomendada pela creatinina sérica do paciente,
Posologia normal em intervalos prolongados: se o clearance de creatinina não estiver disponível e as condições do paciente forem estáveis, a frequência das doses, em horas, indicada no item POSOLOGIA pode ser determinada multiplicando a creatinina sérica do paciente por 6.
Posologia em Pacientes Obesos: a dose pode ser calculada estimando-se um peso ideal para o paciente, acrescido de 40% do excesso de peso. Por exemplo: um paciente com 120 kg, cujo peso ideal fosse 80 kg, terá o cálculo de dose como se tivesse 96 kg.
[80 kg + 40% de (120 kg – 80 kg)]
[80 kg + 16 kg = 96 kg]
ADVERTÊNCIAS
Os pacientes tratados com tobram ici na ou outro ami nog l icosídeo devem ficar sob observação clínica rigorosa porque estes medicamentos apresentam potencial inerente para causar ototoxi cidade e nefrotoxic idade.
Neurotoxicidade, manifestada tanto por ototoxicidade auditiva como vestibular, pode ocorrer. As alterações auditivas são irreversíveis, geralmente bilaterais, podendo ser parciais ou totais. Podem ocorrer danos no oitavo par craniano (nervo vestibulococlear) e nefrotoxicidade, primariamente em pacientes apresentando dano renal pré-existente e em pacientes com função renal normal para os quais os aminoglicosídeos são administrados por períodos mais longos ou em doses mais altas do que as recomendadas. Outras manifestações de neurotoxicidade podem incluir entorpecimento, sensação de picadas na pele, contrações musculares e convulsões. O risco de perda auditiva induzida por aminoglicosídeos aumenta com o grau de exposição a altos picos de concentração sérica ou concentrações séricas elevadas constantes. Pacientes que desenvolvem dano coclear podem não apresentar sintomas durante o tratamento que os alertem sobre a toxicidade ao oitavo par craniano, e a surdez bilateral, parcial, ou total irreversível, pode continuar a se desenvolver após a medicação ter sido interrompida. Raramente, a nefrotoxicidade pode se manifestar apenas após os primeiros dias após o término do tratamento. A nefrotoxicidade induzida por aminoglicosídeos é geralmente reversível. As funções renais e do oitavo par craniano devem ser monitorizadas de perto em pacientes com diminuição da função renal suspeita ou conhecida, e também naqueles pacientes com função renal inicialmente normal, mas que desenvolveram sinais de disfunção renal durante o tratamento. As concentrações séricas de aminoglicosídeos devem ser monitoradas periodicamente durante o tratamento para assegurar níveis adequados e evitar níveis potencialmente tóxicos. Níveis séricos prolongados acima de 12 mcg/mL devem ser evitados. Níveis ascendentes (acima de 2 mcg/mL) podem indicar acumulação tecidual. Esta acumulação, picos de concentração excessivos, idade avançada e doses cumulativas podem contribuir para a ototoxicidade e a nefrotoxicidade (veja PRECAUÇÕES). A urina deve ser examinada para detectar diminuição da densidade especifica e aumento da excreção de proteínas, células e cilindros. Devem ser avaliados periodicamente a uremia, a creatinina sérica e o clearance" de creatinina. Quando possível, recomenda-se a realização de audiometrias seriadas, particularmente em pacientes de alto risco. Evidências de prejuízos renais, vestibulares ou das funções auditivas requerem a interrupção do tratamento com o medicamento ou ajuste na posologia. A tobramicina deve ser usada com cautela em crianças prematuras e neonatas devido sua imaturidade renal e conseqüente prolongamento da meia-vida sérica do medicamento. O uso conjunto ou seqüencial de outro antibiótico nefrotóxico e/ou neurotóxico, particularmente outros aminoglicosídeos (amicacina, estreptomicina, neomicina, canamicina, gentamicina ou paramomicina), cefaloridina, viomicina, polimixina B, colistina, cisplatina e vancomicina deve ser evitado. Outros fatores que podem aumentar o risco dos pacientes são a idade avançada e a desidratação.
Os aminoglicosídeos não devem ser administrados conjuntamente com diuréticos potentes, tais como o ácido etacrínico e afurosemida. Alguns diuréticos por si só causam ototoxicidade, e diuréticos administrados por via intravenosa aumentam a toxicidade dos aminoglicosídeos alterando sua concentração sérica e tecidual.
Os aminoglicosídeos podem causar dano fetal quando administrados a mulheres grávidas, (veja PRECAUÇÕES)
PRECAUÇÕES
Amostras do soro e da urina devem ser colhidas para exames, como recomendado em ADVERTÊNCIAS. Deve-se monitorar o cálcio, magnésio e sódio séricos.
Os níveis séricos devem ser medidos periodicamente durante o tratamento. Concentrações prolongadas acima de 12 mcg/mL devem ser evitadas. Níveis ascendentes (acima de 2 mcg/mL) podem indicar acumulação tecidual. Este acúmulo, idade avançada e doses acumu-lativas podem contribuir para a ototoxicidade e a nefrotoxicidade. É de particular importância monitorizar de perto os níveis séricos de pacientes com conhecida diminuição da função renal. Uma orientação importante é a de realizar avaliações de níveis séricos após 2 ou 3 doses, de tal modo que a posologia possa ser ajustada caso necessário, e a intervalos de 3 a 4 dias durante o tratamento. Na eventualidade de alteração na função renal, níveis séricos mais freqüentes devem ser obtidos e as doses ou o intervalo entre as doses devem ser ajustadas de acordo com as instruções proporcionadas na seção POSOLOGIA.
Com a finalidade de medir os picos séricos, amostras de soro devem ser retiradas cerca de 30 minutos após a infusão intravenosa ou 1 hora após uma injeção intramuscular. Os níveis basais são medidos obtendo-se amostras de soro em 8 horas ou logo antes da próxima dose de tobramicina. Estes intervalos de tempo sugeridos devem ser entendidos apenas como orientação e podem variar de acordo com a conduta da instituição. É importante, porém, que haja consistência com o esquema individual do paciente, a menos que programas computadorizados de dosagem farmacocinética estejam disponíveis na instituição. Estas avaliações de níveis séricos podem ser especialmente úteis para monitorizar o tratamento de pacientes gravemente doentes com alterações de função renal ou aqueles infectados com microrganismos menos suscetíveis ou aqueles recebendo doses máximas.
Bloqueio neuromuscular e paralisia respiratória foram relatados em gatos recebendo doses muito altas de tobramicina (40 mg/kg). A possibilidade de apneia prolongada ou secundária deve ser considerada se a tobramicina for administrada a pacientes anestesiados que também estejam recebendo agentes bloqueadores neuromusculares, tais como, succinil-colina, tubocurarina ou decametõnio, ou pacientes recebendo volumosas transfusões de sangue com citrato. Se ocorrer o bloqueio neuromuscular, o mesmo pode ser revertido pela administração de sais de cálcio.
Foi demonstrada alergia cruzada entre os aminoglicosídeos.
Em pacientes com extensas queimaduras, ou fibrose cística, a alteração da farmacocinética pode resultar em concentrações séricas reduzidas de aminoglicosídeos. Em tais pacientes, tratados com tobramicina, a determinação da concentração sérica é extremamente importante como base para a determinação da posologia adequada. Pacientes idosos podem ter função renal reduzida não detectada pelos exames de rotina, tais como uremia e creatinina sérica. A determinação do clearance" de creatinina pode ser mais útil. A monitorização da função renal nesses pacientes é particularmente importante.
Foi relatado um aumento de incidência de nefrotoxicidade após administração conjunta de antibióticos aminoglicosídeos e cefalosporinas.
Os aminoglicosídeos devem ser usados com cautela em pacientes com distúrbios musculares, tais como a miastenia gravis ou parkinsonismo, uma vez que estes medicamentos podem agravar a fraqueza muscular devido seu potencial efeito tipo curare na função neuromuscular. Os aminoglicosídeos podem ser absorvidos em quantidades significativas pela superfície corpórea após irrigação ou aplicação, podendo causar neurotoxicidade e nefrotoxicidade.
Os aminoglicosídeos não foram aprovados para uso intraocular e/ou subconjuntival. Deve-se estar ciente que houve relatos de necrose macular após administração de aminoglicosídeos, incluindo a tobramicina, por essas vias.
Veja a seção advertências as informações sobre diuréticos potentes e outros medicamentos neurotóxicos ou nefrotóxicos.
A inativação da tobramicina e outros aminoglicosídeos por antibióticos tipo betalactâmicos (penicilinas ou cefalosporinas) foi demonstrada in vitro e em pacientes com insuficiência renal grave. Esta inativação não foi encontrada em pacientes com função renal normal aos quais se administraram aminoglicosídeo e beta-lactãmico em locais separados.
O tratamento com tobramicina pode resultar em crescimento exagerado de microrganismos não suscetíveis. Se ocorrer, um tratamento adequado deve ser iniciado.
USO NA G RAVIDEZ – Risco D (segundo a classificação do FDA americano) – Os aminoglicosídeos pod em cau sar dan o fetal quand o ad m i nistrados a m u I h eres grávidas, Os antibióticos aminoglicosídeos cruzam a placentae há diversos relatos de surdez congênita bilateral total e irreversível em crianças cujas mães receberam estreptomicina durante a gravidez. Não foram relatados efeitos colaterais graves para a mãe, para o feto ou para o recém-nascido, no tratamento de mulheres grávidas com outro aminoglicosídeo. Se a tobramicina for usada durante a gravidez, ou se a paciente engravidar enquanto estiver sob tratamento com a tobramicina, deve-se notificar a mãe sobre o potencial dano para o feto.
Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica ou do cirurgião dentista. Informe Imediatamente seu módico em caso de suspeita de gravidez.
LACTANTES – A tobramicina é excretada no leite humano em baixas concentrações; contudo, os aminoglicosídeos são fracamente absorvidos pelo trato gastrintestinal. Não há, portanto, relatos de problemas.
INTERAÇÕES MEDICAMENTOSAS
A tobramicina;
-pode aumentar os riscos de ototoxicidade, nefrotoxicidade e bloqueio neuromuscular com: outro aminoglicosídeo, capreomicina.
-pode ter sua ação diminuída (em pacientes com insuficiência renal importante) por: penicilina; cefalosporina.
-pode antagonizar os efeitos de: antimiastênicos.
-pode aumentar os riscos de nefrotoxicidade e bloqueio neuromuscular com: metoxifiurano; polimixinas injetáveis.
-pode aumentar os riscos de toxicidade nos rins e toxicidade nos ouvidos com: outros medicamentos nefrotóxicos; outros medicametos ototóxicos (como os diuréticos potentes como a furosemida ou ácido etacrínico).
-pode aumentar o bloqueio neuromuscular com; medicamentos bloqueadores neuro-musculares.
REAÇÕES ADVERSAS Neurotoxicidade – Efeitos adversos sobre os ramos auditivo e vestibular do oitavo par craniano (nervo vestibulococlear) foram observados, especialmente em pacientes recebendo altas doses, ou em tratamentos prolongados, ou em pacientes que receberam tratamento prévio com um medicamento ototóxico, ou em casos de desidrataçao. Os sintomas incluem: tontura, vertigem, zumbidos, rumor nos ouvidos e perda da audipão. A perda da audição geralmente é irreversível e se manifesta inicialmente por diminuição da acuidade para tons altos. A tobramicina e a gentamicina são bastante similares em relação ao potencial ototóxico.
Nefrotoxicidade – Alterações da função renal, evidenciadas por elevação da uremia, nitrogênio nao protéico, creatinina sérica e por oligúria, cilindrúria, e aumento da protei-núria, têm sido relatadas, especialmente em pacientes com história de insuficiência renal que foram tratados por períodos longos ou com doses mais altas que as recomendadas. Efeitos adversos renais podem entretanto ocorrer mesmo em pacientes que antes tinham função renal normal.
Estudos clínicos e com animais foram realizados, comparando os potenciais nefrotóxicos da tobramicina e da gentamicina. Em alguns estudos a tobramicina causou menos nefrotoxicidade que a gentamicina. Em outros estudos não foi encontrada diferença significativa entre a tobramicina e a gentamicina.
Outras Reações adversas- Anemia; granulocitopenia; trombocitopenia; febre; erupção na pele; dermatite esfoliativa; coceira; urticária; náusea; vômitos; diarréia; cefaleia; letargia; dor no local da injeção; confusão mental e desorientação.
Alteraçõee laboratoriais – Aumento das transam in ases séricas (TGO, TGP); aumento da desidrogenase láctica sérica e bilirrubinas; diminuição de cálcio, magnésio, sódio e potássio séricos; leucopenia, leucocitose e eosinofilia,
SUPERDOSAGEM
Sinais e Sintomas – A gravidade das manifestações depende da dose administrada, da função renal, do estado de hidratação, da idade e de outros medicamentos administrados conjuntamente. A toxicidade pode ocorrer em pacientes tratados por mais de 10 dias, em adultos recebendo mais que 5 mg por kg por dia, em pacientes pediátricos recebendo mais que 7,5 mg por kg por dia, ou em pacientes com função renal reduzida para os quais as doses não foram adequadamente ajustadas.
A nefrotoxicidade parece estar relacionada às concentrações sanguíneas da ordem de 2 mcg/mL e é também proporcional à concentração sanguínea média, Pacientes idosos, com função renal anormal, que estão recebendo outro medicamento nefrotóxico, ou com depleção de volume, correm maior risco de desenvolver necrose tubular aguda. As toxicidades auditiva e vestibular têm sido associadas à superdosagem com aminoglicosídeos. Estas toxicidades ocorrem em pacientes tratados por mais de 10 dias, em pacientes com função renal anormal, em pacientes desidratados, ou em pacientes recebendo medicamentos com toxicidades auditivas aditivas. Estes pacientes podem não apresentar sinais ou sintomas, ou podem sentir tonturas, zumbidos, vertigens ou perda da acuidade a tons altos, conforme a ototoxicidade progride. Os sintomas e sinais da ototoxicidade podem começar após longo período após a interrupção do tratamento. O bloqueio neuromuscular, ou a paralisia respiratória, pode ocorrer após a administração de aminoglicosídeos. Bloqueio neuromuscular, insuficiência respiratória e paralisia respiratória prolongada podem ocorrer mais frequentemente em pacientes com miastenia gravis ou doença de Parkinson. A paralisia respiratória prolongada pode ocorrer também em pacientes recebendo decametõnio, tubocurarina ou succinilcolina. Se o bloqueio neuromuscular ocorrer, o mesmo pode ser revertido pela administração de sais de cálcio, mas o suporte mecânico pode ser necessário.
Se a tobramicina for ingerida, a toxicidade deve ser bem menor, uma vez que a absorção de aminoglicosídeos é bastante pobre no trato gastrintestinal íntegro.
Tratamento – Deve-se procurar por um Centro de Controle de Intoxicação ou um hospital mais próximo.
Quando estiver tratando a superdosagem, considerar a possibilidade desuperdoses de medicamentos múltiplos, interação entre medicamentos e uma cinética fora do usual no paciente. A conduta inicial é manter o acesso das vias aéreas e assegurar a oxigenaçãoe a ventilação. Medidas de ressuscitação devem ser iniciadas prontamente se ocorrer a paralisia respiratória. Pacientes que receberam uma superdose de tobramicina, e que têm função renal normal, devem ser adequadamente hidratados para manter o débito urinário de 3 a 5 mL/kg/h. O balanço hídrico, o clearance" de creatinina e os níveis plasmáticos de tobramicina devem ser monitorizados cuidadosamente até que nível sérico de tobramicina caia abaixo de 2 mcg/mL.
Pacientes em que a meia-vida de eliminação for maior que 2 horas, ou aqueles em que a função renal for anormal, podem requerer tratamento mais agressivo. Em tais pacientes, a hemodiálise pode ser benéfica.
ARMAZENAGEM
A tobramicina, na sua embalagem original, pode ser armazenada em temperatura ambiente (15° a 30°C).
Os cuidados de Armazenagem para soluçoes diluídas estão descritos no item MODO DE USAR E CUIDADOS DE CONSERVAÇÃO.
REFERÊNCIAS BIBLIOGRÁFICAS
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2) Clinicai and Laboratory Standards Institute. Methods for Dilution Antimicrobial Susceptibility Tests for Bactéria ThatGrow Aerobically-Sth ed. Approved Standards CLSI Document M7-A3, Vol. 29, N° 2, CLSI, Wayne, PA, 2009.
3) Clinicai and Laboratory Standards Institute. Performance Standards for Antimicrobial Susceptibility Testing -21 st ed. Informational Supplement M100-S21, Vol. 31, N°1, CLSI, Wayne, PA, 2011.
4) Cockcroft, D. W. and Gault, M. H.t Prediction of Creatinine Clearance from Serum Creatinina, Nephron 16:31-41,1976.
5) Handbook on Injectable Drugs, 16th Edition, 2011, Lawrence A. Trissel, American Society of Health-System Pharmacists.
6) Physicians Desk Reference, 57th Edition, 2004, Thomson PDR at Montvale, NJ 07645-1742.
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