Timentin

TIMENTIN contém como princípios ativos a ticarcilina, quimicamente o sal dissódico do ácido 6- [(carboxi-3-tienilacetil)amino]-3, 3- dimetil- 7- oxo- 4- thio -1 -azabiciclo [3.2.0] heptano -2 -carboxílico, e o clavulanato de potássio, sal potássico do ácido clavulânico.
A ticarcilina é um antibiótico semi- sintético de amplo espectro de ação, derivado do núcleo básico da penicilina, o ácido 6-amino-penicilânico.

O ácido clavulânico é uma substância produzida pela fermentação do Streptomyces clavuligerus. É um beta- lactâmico estruturalmente relacionado às penicilinas, que possui a propriedade especial de inativar de modo irreversível uma gama de enzimas beta-lactamases, comumente encontradas em microrganismos resistentes às penicilinas e às cefalosporinas. Em particular, tem boa atividade contra o plasmídeo mediador das beta-lactamases, clinicamente importante para a transferência de resistência à droga.

As concentrações séricas máximas, tanto da ticarcilina quanto do ácido clavulânico, são atingidas imediatamente após o término da infusão (30 min). Os níveis séricos de ticarcilina são semelhantes àqueles produzidos pela administração de quantidades equivalentes de ticarcilina isolada, com uma média de nível sérico máximo de 330mcg/ml. A média correspondente de níveis séricos máximos para o ácido clavulânico é de 8mcg/ml. A área média sob as curvas de concentração sérica para a ticarcilina é de 485mcg/ml.h e para o ácido clavulânico de 8,2mcg/ml.h.
A meia- vida sérica da ticarcilina e do ácido clavulânico em voluntários sadios é de 68 minutos e 64 minutos, respectivamente, após a administração de TIMENTIN.
Aproximadamente 60%- 70% de ticarcilina e 35%-45% de ácido clavulânico são excretados inalterados pela urina, durante as primeiras 6 horas após a administração de uma dose única de TIMENTIN em voluntários sadios e com função renal normal. Duas horas após uma injeção intravenosa de TIMENTIN, as concentrações de ticarcilina na urina geralmente excedem 1.500mcg/ml, enquanto que as de ácido clavulânico excedem 40mcg/ml. Cerca de 4-6 horas após a injeção, as concentrações de ticarcilina e ácido clavulânico na urina geralmente caem para 190mcg/ml e 2mcg/ml, respectivamente.
Nenhum dos componentes de TIMENTIN tem alta ligação protéica; a ticarcilina apresenta um percentual de ligações protéicas de aproximadamente 45% e o ácido clavulânico de 9%.
Pode- se atingir níveis séricos um pouco mais altos e mais prolongados de ticarcilina com a administração simultânea de probenecida; no entanto, a probenecida não eleva os níveis séricos do ácido clavulânico.
A ticarcilina pode ser detectada em tecidos e fluidos intersticiais após a administração parenteral.

A penetração de ticarcilina na bile, no fluido pleural e no fluido cerebrospinal com inflamação das meninges já foi demonstrada. Os resultados de experiências envolvendo a administração de ácido clavulânico em animais sugerem que esta substância, como a ticarcilina, é bem distribuída pelos tecidos do corpo.

Cada frasco- ampola de TIMENTIN contém 4,75mEq (109mg) de sódio/grama do produto e 0,15mEq (6mg) de potássio/grama do produto.

A solução reconstituída do produto apresenta um pH entre 5.5 a 8.0.

A presença do ácido clavulânico em TIMENTIN protege a ticarcilina da degradação pelas beta- lactamases e, efetivamente, aumenta o seu espectro antibacteriano, que passa a ter ação contra várias bactérias que normalmente seriam resistentes à ticarcilina e a outros antibióticos beta-lactâmicos. Desta forma, TIMENTIN possui propriedades características de um antibiótico de amplo espectro e inibidor de beta-lactamases.

Além de sua eficácia clínica em infecções as mais variadas, os estudos in vitro têm demonstrado a sensibilidade de uma grande quantidade de cepas de microrganismos, tais como:

           .    Bactérias gram- negativas: Pseudomonas aeruginosa, Pseudomonas spp (incluindo Pseudomonas maltophila), Proteus mirabilis, Proteus vulgaris, Providência rettgeri (formalmente Proteus rettgeri), Providência stuartii, Morganella morganii (formalmente Proteus morganii), Escherichia coli, Enterobacter spp (embora a maioria das cepas das espécies de Enterobacter sejam resistentes in vitro, demonstrou-se  a eficácia clínica quando do uso de TIMENTIN em infecções urinárias causadas por estes microrganismos), Acinetobacter spp, Haemophilus influenzae, Branhamella catarrhalis, Serratia spp (incluindo S. marcescens), Neisseria gonorrhoeae, Neisseria meningitidis*, Salmonella spp, Klebsiella spp (incluindo Klebsiella pneumoniae), Citrobacter spp (incluindo C. freundii, C. diversus, C. amalonaticus). Tanto os produtores como os não-produtores de beta-lactamases.

.    Bactérias gram- positivas: Staphylococcus aureus produtores ou não de beta-lactamases, Staphylococcus saprophyticus, Staphilococcus epidermidis (cogulase negativo), produtores ou não de beta-lactamases, Streptococcus pneumoniae* (D. pneumoniae), Streptococcus bovis*, Streptococcus agalactiae* (grupo B), Streptococcus faecalis* (Enterococcus), Streptococcus pyogenes* (Grupo A, beta-hemolítico), Streptococcus do grupo Viridans*.

.    Bactérias anaeróbias: Bacteróides spp, incluindo o  grupo de B. fragilis (B. fragilis, B. vulgatus) produtores ou não de beta- lactamases, não-fragilis  (Beta melaninogenicus) produtores ou não de beta-lactamases, B. thetaiotaomicron, B.ovatus, B. distasonis  produtores ou não de beta-lactamases, Clostridium spp (incluindo C. perfringens, C. difficile, C. sporogenes, C. ramosum e C. bifermentans*), Eubacterium spp, Fusobacterium spp (incluindo F. nucleatum e F. necrophorum*), Peptococus spp,  Peptostreptococcus spp*, Veillonella spp.
           
           *    Estes microrganismos não são produtores de beta- lactamase, portanto, são sensíveis à ação da ticarcilina isolada.
           

TIMENTIN é indicado no tratamento de infecções causadas por cepas de microrganismos sensíveis, nas seguintes condições:

           .    Septicemia: incluindo bacteremia, causada por cepas de espécies de Klebsiella* produtoras de beta- lactamase, E. coli*, Staphylococcus aureus* e Pseudomonas aeruginosa* (e outras espécies de Pseudomonas*).

.    Infecções das vias aéreas inferiores: causadas por cepas de Staphylococcus aureus, Hemophilus influenzae* e Klebsiella spp* produtoras de beta- lactamase.            
           .    Infecções dos ossos e articulações: causadas por cepas de Staphylococcus aureus produtoras de beta- lactamase.
.    Infecções de pele e tecidos moles: causadas por cepas de Staphylococcus aureus, Klebsiella spp* e Escherichia coli*, produtoras de beta- lactamases.
           
           .    Infecções do trato urinário (complicadas e não- complicadas): causadas por cepas produtoras de beta-lactamase de Escherichia coli, Klebsiella spp, Pseudomonas aeruginosa* (e outras espécies de Pseudomonas*), Citrobacter spp*, Enterobacter cloacae*, Serratia marcescens* e Staphylococcus aureus*.
           
           .    Infecções ginecológicas: endometrite causada por cepas produtoras de beta- lactamase de B. melaninogenicus*, Enterobacter spp (incluindo E. cloacae*), Eschericha coli, Klebsiella pneumoniae*, Staphylococcus aureus e Staphylococcus epidermidis.
           
           *    A eficácia para este microrganismo, neste sistema orgânico, foi estudada em menos de 10 infecções.
           
Enquanto TIMENTIN é indicado apenas para as condições listadas acima, as infecções causadas por microrganismos sensíveis à ticarcilina também são sensíveis ao tratamento com TIMENTIN, devido à presença de ticarcilina em sua composição. Por esse motivo, infecções mistas causadas por microrganismos sensíveis à ticarcilina e microrganismos produtores de beta- lactamase sensíveis ao TIMENTIN não requerem tratamento concomitante com outro antibiótico.

Testes apropriados de cultura e sensibilidade devem ser realizados antes do tratamento, a fim de isolar e identificar os microrganismos que estão causando a infecção e para determinar sua sensibilidade ao TIMENTIN. Devido a seu amplo espectro de ação contra bactérias gram- positivas e gram-negativas, TIMENTIN é particularmente útil no tratamento de infecções mistas e para a terapia preventiva anterior à identificação dos microrganismos causadores da infecção.

TIMENTIN demonstrou ser eficaz como terapia isolada no tratamento de algumas infecções graves, nas quais normalmente é utilizada uma combinação de antibióticos. A terapia com TIMENTIN pode ser iniciada antes que os resultados de tais testes sejam conhecidos desde que existam razões para supor que a infecção pode envolver quaisquer dos microrganismos produtores de beta- lactamase listados acima; entretanto, uma vez que os resultados sejam conhecidos, a terapia adequada deve ser iniciada.

In vitro, o sinergismo entre TIMENTIN, gentamicina, tobramicina ou amicacina contra certas cepas multirresistentes de Pseudomonas aeruginosa foi demonstrado. A terapia combinada foi bem- sucedida, especialmente em pacientes com sistema imunológico deficiente. Ambas as drogas devem ser usadas em doses terapêuticas. Assim que os resultados dos testes de cultura e sensibilidade estiverem disponíveis, a terapia antimicrobiana deve ser ajustada.

TIMENTIN É CONTRA- INDICADO PARA PACIENTES COM HISTÓRIA DE REAÇÕES DE HIPERSENSIBILIDADE A ANTIBIÓTICOS BETA-LACTÂMICOS (EX.: PENICILINAS E CEFALOSPORINAS).

Antes que seja iniciado o tratamento com TIMENTIN, deve- se fazer uma cuidadosa avaliação quanto às reações prévias de hipersensibilidade a beta-lactâmicos (ex.:  penicilinas e cefalosporinas).

Reações de hipersensibilidade (anafilactóides) graves e ocasionalmente fatais foram relatadas em pacientes sob penicilinoterapia. Embora a anafilaxia seja mais frequente após a administração parenteral, também pode ocorrer após o uso oral. Estas reações têm maior probabilidade de ocorrer em pacientes com história de hipersensibilidade à penicilina e/ou história de sensibilidade a múltiplos alérgenos. Há relatos de pacientes com história de hipersensibilidade à penicilina que apresentaram reações graves quando tratados com cefalosporinas. Se alguma reação alérgica ocorrer, TIMENTIN deve ser descontinuado e a terapia adequada deve ser instituída. Reações anafilactóides graves requerem tratamento de emergência imediato com epinefrina. Oxigênio, esteróides intravenosos e controle das vias respiratórias, incluindo intubação, também devem ser providenciados conforme indicado.

Embora TIMENTIN possua a característica de baixa toxicidade do grupo de antibióticos penicilânicos, é aconselhável a avaliação periódica das funções do sistema orgânico, incluindo as funções renal, hepática e hematopoética, durante tratamento prolongado.

Manifestações de sangramento ocorreram em alguns pacientes sob terapia com antibióticos beta- lactâmicos. Estas reações foram associadas a testes de coagulação anormais, tais como: tempo de coagulação, agregação plaquetária e tempo de protrombina, e têm maior probabilidade de ocorrer em pacientes com insuficiência renal. Se aparecerem manifestações de sangramento, o tratamento com TIMENTIN deve ser descontinuado e a terapia apropriada deve ser instituída.

Raramente relatou- se hipocalemia causada por TIMENTIN; entretanto, a possibilidade de que isto ocorra deve ser levada em consideração, particularmente no tratamento de pacientes com desequilíbrio hidroeletrolítico. A avaliação periódica de potássio no soro é indicada em tratamentos prolongados.

O conteúdo teórico de sódio é de 4,75mEq (109mg) por grama de TIMENTIN. Isto deve ser considerado no tratamento de pacientes que necessitem  de restrição de sal.

Como acontece com a penicilina, uma reação alérgica, incluindo anafilaxia, pode ocorrer durante a administração de TIMENTIN, particularmente em indivíduos hipersensíveis.
A possibilidade de superinfecções causadas por fungos ou bactérias deve ser levada em consideração, particularmente durante o tratamento prolongado. Se ocorrer superinfecção, as medidas apropriadas devem ser adotadas.

Estudos de reprodução foram realizados em ratos, que receberam doses de até 1.050mg/kg/dia e não revelaram qualquer evidência de dano à fertilidade ou ao feto devido ao uso de TIMENTIN. Entretanto, não existem estudos adequados e bem controlados em mulheres grávidas. Uma vez que os estudos de reprodução em animais nem sempre são um prognóstico da resposta ao tratamento em humanos, esta droga só deve ser usada durante a gravidez sob rigorosa observação e somente nos casos em que os benefícios potenciais justificarem os riscos potenciais associados ao tratamento. As mesmas precauções devem ser observadas em pacientes que estejam amamentando.

Estudos de longa duração em animais não foram realizados para avaliação do potencial carcinogênico ou mutagênico.

A eficácia e segurança de TIMENTIN não foram estabelecidas em bebês e crianças menores de 12 anos.

Como ocorre com outras penicilinas, a associação de TIMENTIN com um aminoglicosídeo em soluções para administração parenteral pode resultar em inativação substancial do aminoglicosídeo.

A probenecida reduz a secreção tubular renal da ticarcilina, elevando, assim, as concentrações séricas e prolongando a meia- vida sérica do antibiótico. A administração concomitante de probenecida retarda a excreção renal da ticarcilina mas não retarda a excreção do ácido clavulânico.

Altas concentrações de ticarcilina na urina podem produzir reações protéicas falso- positivas (pseudoproteinúria) com os seguintes métodos: teste com ácido sulfosalicílico, teste de ácido acético, reação de biureto e teste de ácido nítrico. O teste com o reagente azul de bromofenol (Multi-stix R) foi considerado confiável.

A presença de ácido clavulânico em TIMENTIN pode levar a uma ligação não- específica de IgG e albumina às membranas celulares vermelhas, levando a um resultado falso-positivo do teste de Coombs.

DA MESMA FORMA QUE COM OUTRAS PENICILINAS, AS SEGUINTES REAÇÕES ADVERSAS PODEM OCORRER:            
.    REAÇÕES DE HIPERSENSIBILIDADE: SE OCORRER QUALQUER REAÇÃO DE HIPERSENSIBILIDADE, O TRATAMENTO DEVE SER DESCONTINUADO. ERUPÇÕES CUTÂNEAS, PRURIDO, URTICÁRIA, ARTRALGIA, MIALGIA, FEBRE MEDICAMENTOSA, CALAFRIOS, DESCONFORTO TORÁCICO, REAÇÕES ANAFILÁTICAS, REAÇÕES BOLHOSAS.
    ERITEMA MULTIFORME E SÍNDROME DE STEVENS- JOHNSON RARAMENTE FORAM RELATADOS.

.    SISTEMA NERVOSO CENTRAL: CEFALÉIA, VERTIGEM, HIPERIRRITABILIDADE NEUROMUSCULAR OU CRISES CONVULSIVAS.  CONVULSÕES PODEM RARAMENTE OCORRER, PARTICULARMENTE EM PACIENTES COM FUNÇÃO RENAL COMPROMETIDA OU NAQUELES RECEBENDO ALTAS DOSAGENS.

.    DISTÚRBIOS GASTRINTESTINAIS: ALTERAÇÕES DO PALADAR E OLFATO, ESTOMATITE, FLATULÊNCIA, NÁUSEA, VÔMITO E DIARRÉIA, DOR EPIGÁSTRICA.
    COMO OCORRE COM OUTROS ANTIBIÓTICOS, COLITE PSEUDOMEMBRANOSA RARAMENTE TEM SIDO RELATADA. SE TAL REAÇÃO APARECER, O TRATAMENTO COM TIMENTIN DEVE SER DESCONTINUADO E A TERAPIA APROPRIADA DEVE SER INSTITUÍDA; POR EXEMPLO, VANCOMICINA ORAL.

.    SANGUE E SISTEMA LINFÁTICO: TROMBOCITOPENIA, LEUCOPENIA, NEUTROPENIA, EOSINOFILIA E REDUÇÃO DA HEMOGLOBINA OU DO HEMATÓCRITO. AUMENTO DOS TEMPOS DE PROTROMBINA E DE SANGRAMENTO.

.    ANORMALIDADE NOS TESTES DE FUNÇÃO RENAL E HEPÁTICA: ELEVAÇÃO SÉRICA MODERADA DO ASPARTATO AMINOTRANSFERASE (SGOT), DA ALANINA AMINOTRANSFERASE (SGPT), FOSFATASE ALCALINA, HDL, BILIRRUBINA. RARAMENTE FORAM RELATADAS HEPATITE TRANSITÓRIA E ICTERÍCIA COLESTÁTICA  COMO OCORRE COM ALGUMAS PENICILINAS E CEFALOSPORINAS. ELEVAÇÃO DA CREATININA SÉRICA E/OU BUN, HIPERNATREMIA. REDUÇÃO DE ÁCIDO ÚRICO NO SORO.  HIPOCALEMIA FOI RELATADA RARAMENTE.

.    REAÇÕES LOCAIS: DOR, ARDÊNCIA, EDEMA E ENDURECIMENTO NO LOCAL DA INJEÇÃO, E TROMBOFLEBITE NOS LOCAIS DA ADMINISTRAÇÃO INTRAVENOSA.

           – Posologia e administração:

TIMENTIN deve ser administrado por infusão intravenosa (30 min).

. Adultos:
A dose usualmente recomendada para infecções sistêmicas e do trato urinário para adultos pesando em torno de 60kg é de 3,1g de TIMENTIN, a cada 4- 6 horas.

Para infecções ginecológicas, TIMENTIN deve ser administrado como se segue:

           .    infecções moderadas    : 200mg/kg/dia em doses divididas a cada 6 horas.
           
          .    infecções graves    : 300mg/kg/dia em doses divididas a cada 4 horas.
           
Para pacientes pesando menos que 60kg, a dose recomendada é de 200- 300mg/kg/dia, baseado no conteúdo de ticarcilina, administrado em doses divididas a cada 4-6 horas.

Para pacientes com insuficiência renal, as doses devem ser baseadas no clearance de creatinina, conforme indicado a seguir:

Clearance de  creatinina (ml/min)    Dose de TIMENTIN    
> 60    3,1g a cada 4 horas    
30- 60    2,0g a cada 4 horas    
10- 30    2,0g a cada 8 horas    
< 10    2,0g a cada 12 horas    
< 10 e com disfunção hepática    2,0g a cada 24 horas    
pacientes em diálise peritoneal    3,1g a cada 12 horas    
pacientes em hemodiálise    2,0g a cada 12 horas, com 3,1g a cada diálise, como complemento    
           
Para calcular o clearance de creatinina a partir do valor de creatinina sérica, utiliza- se a seguinte fórmula:

Ccr = (140 – idade) (peso em kg)
               72 x Scr (mg/100ml)
           
Este cálculo é para adultos do sexo masculino. Para o sexo feminino, considera- se 15% a menos.

A vida média da Ticarcilina em pacientes com insuficiência renal é de aproximadamente de 13 (treze) horas.

A dose para cada paciente deve sempre levar em consideração a gravidade e o local da infecção, a sensibilidade do microrganismo infectante, o estado geral do paciente e uma avaliação dos seus mecanismos de defesa.
A duração do tratamento está na dependência da gravidade da infecção. Em geral, TIMENTIN deve ser utilizado por, pelo menos, 2 dias após o desaparecimento dos sinais e sintomas de infecção. A duração usual tem sido de 10 a 14 dias, entretanto, em infecções graves ou de difícil controle, pode ser necessário um tratamento mais prolongado.

Nos casos de infecção crônica do trato urinário, é necessária frequente análise bacteriológica e avaliação clínica, devendo estas avaliações serem mantidas por alguns meses após o término do tratamento; infecções persistentes podem necessitar tratamento por algumas semanas e doses menores que as indicadas não devem ser usadas.

Em certas infecções envolvendo formação de abscessos, a drenagem cirúrgica adequada deve ser recomendada, concomitante com a terapia antimicrobiana.

. Crianças (acima de 12 anos):
A dose usual de TIMENTIN recomendada para crianças é de 80mg/kg de peso corporal, administrado a cada 6- 8 horas.

Para crianças com insuficiência renal, a dose deve ser reduzida da mesma forma que para os adultos.

Administração intravenosa:
O frasco de 3,1g deve ser reconstituído acrescentando- se aproximadamente 13ml de água estéril para injeção USP ou injeção de cloreto de sódio USP. Agitar bem. Quando dissolvido, a concentração de ticarcilina será de aproximadamente 200mg/ml e a do ácido clavulânico de 6,7mg/ml. Inversamente, cada 5,0ml da dose de 3,1g, reconstituída em 13ml de diluente, conterá 1g de ticarcilina e 33mg de ácido clavulânico.

Infusão intravenosa:
A droga dissolvida deve ser diluída até o volume desejado usando- se injeção de dextrose 5% USP, injeção de cloreto de sódio USP ou injeção de Ringer lactada USP, para uma concentração entre 10mg/ml a 100mg/ml. A solução reconstituída pode então ser administrada dentro de um período de 30 minutos, por infusão direta ou através de um equipo para infusão. Se este método for usado, é aconselhável descontinuar temporariamente a administração de quaisquer outras soluções durante a infusão de TIMENTIN.

Quando TIMENTIN é administrado em combinação com outro antimicrobiano, tal como um aminoglicosídeo, cada droga deve ser administrada separadamente, de acordo com a dose recomendada e com as vias de administração para cada droga.

Após a reconstituição e antes da administração, TIMENTIN, tal como outras drogas parenterais, deve ser inspecionado visualmente no que se refere a partículas. Se esta condição for evidente, a solução deve ser descartada.

Período de estabilidade:
A solução a uma concentração de 200mg/ml, e quando diluída a uma concentração entre 10mg/ml e 100mg/ml com qualquer dos diluentes mencionados acima, é estável por um período de até 72 horas sob refrigeração (4oC). Todas as soluções descongeladas devem ser usadas dentro de 8 horas ou devem ser descartadas. Uma vez descongeladas, as soluções não devem ser congeladas novamente.

Nota:

TIMENTIN não é compatível com bicarbonato de sódio.

As soluções não utilizadas devem ser descartadas após os períodos de tempo listados acima.

Como ocorre com outras penicilinas, uma superdosagem de TIMENTIN tem o potencial de causar hiperirritabilidade neuromuscular ou crises convulsivas. A ticarcilina pode ser removida da circulação através de hemodiálise. O peso molecular, grau de ligação protéica e perfil farmacocinético do ácido clavulânico, juntamente com informações sobre um único paciente com insuficiência renal, sugerem que esta substância também pode ser removida através de hemodiálise.

VENDA SOB PRESCRIÇÃO MÉDICA

LABORATÓRIO

GlaxoSmithKline