Princípio ativo: ticlopidinaTiclopidina
Referência
Ticlid (Sanofi-Aventis)
Apresentação de Ticlopidina
USO ADULTO Via de administração oral. Cartucho contendo 20 comprimidos revestidos. Cada comprimido revestido contém: Cloridrato de Ticlopidina 250 mg Excipientes qsp 1 comp Contém: amido, ácido cítrico, polividona, celulose microcristalina, ácido esteárico, estearato de magnésio, hipromelose, macrogol, dióxido de titânio.
Ticlopidina – Indicações
Redução do risco de acidente vascular cerebral primário ou recorrente, em pacientes com história de pelo menos um dos seguintes eventos: AVC isquêmico completo, AVC menor, déficit neurológico isquêmico reversível ou ataque isquêmico transitório (inclusive amaurose monocular transitória). Prevenção de acidentes isquêmicos extensos, especialmente coronarianos, em pacientes com arteriosclerose obliterante crônica dos membros inferiores, com sintomas de claudicação intermitente. Prevenção e correção dos distúrbios plaquetários induzidos por circuitos extracorpóreos: Cirurgia com circulação extracorpórea; Hemodiálise crônica Prevenção de oclusões subagudas após implantação de stent coronariano
Contra-indicações de Ticlopidina
Diáteses hemorrágicas. Lesões orgânicas suscetíveis de sangramento, por exemplo úlcera gastroduodenal em atividade, AVC hemorrágico em fase aguda. Hematopatias com aumento do tempo de sangramento. Antecedentes de alergia a Ticlopidina Antecedentes de leucopenia, trombocitopenia ou agranulocitose.
Advertências
Foram observados efeitos adversos hematológicos e hemorrágicos, com conseqüências usualmente graves e às vezes fatais (ver Reações Adversas). Tais efeitos graves podem estar associados a: – monitorização inadequada, diagnóstico tardio e medidas terapêuticas inadequadas quanto aos efeitos adversos; – administração concomitante de anticoagulantes ou antiagregantes plaquetários tais como ácido acetilsalicílico ou AINEs. Entretanto, no caso de implantação de stent, a Ticlopidina pode ser associada ao ácido acetilsalicílico (100 a 325 mg diários) durante cerca de 1 mês. À Controle hematológico Durante os primeiros 3 meses de tratamento com TICLID o paciente deve realizar hemograma completo (inclusive contagem de plaquetas) a partir do início do tratamento e a intervalos de 2 semanas durante os 3 primeiros meses, e no decorrer de 15 dias após a suspensão do TICLID, caso o tratamento seja interrompido antes de 3 meses. Em caso de neutropenia (menos de 1500 neutrófilos/mm3) ou de trombocitopenia (menos de 100.000 plaquetas/mm3) o tratamento deve ser suspenso e os parâmetros hematológicos controlados até o seu retorno aos valores normais À Controle clínico Todos os pacientes devem ser cuidadosamente acompanhados quanto a sinais e sintomas de reações adversas, especialmente nos 3 primeiros meses de tratamento. Os pacientes devem ser instruídos sobre sinais e sintomas possivelmente relacionados a neutropenia (febre, dor de garganta, ulcerações na mucosa oral), a trombocitopenia ou alteração da hemostasia (sangramento prolongado ou inusitado, equimoses, púrpura, fezes escuras) e hepatite (incluindo icterícia, urina escura e fezes claras.). Os pacientes devem ser avisados para suspender o tratamento e procurar imediatamente o médico, caso surja algum destes sintomas. A decisão de reiniciar o tratamento dependerá do resultado dos exames clínicos e laboratoriais. O diagnóstico clínico de púrpura trombocitopênica trombótica (PTT) caracteriza-se pela presença de trombocitopenia, anemia hemolítica, sintomasneurológicos,disfunção renal e febre. O início pode ser súbito. Na maioria dos casos, a PTT foi detectada nas primeiras 8 semanas de tratamento. Tendo em vista o risco de óbito, sugere-se acompanhamento por equipe de especialistas em caso de suspeita de PTT. O tratamento com plasmaferese pode melhorar o prognóstico. À Hemostasia O uso do TICLID deve ser feito com prudência em pacientes com risco aumentado de sangramento. Em princípio a Ticlopidina não deve ser associada à heparina, anticoagulantes orais, a antiagregantes plaquetários (ver Interações). No caso excepcional de tratamento concomitante, o controle clínico e hematológico deverá ser cuidadoso, incluindo determinações do tempo de sangramento. Em caso de intervenção cirúrgica eletiva, sempre que possível o tratamento com a Ticlopidina deve ser suspenso pelo menos 10 dias antes da cirurgia. Em situação de emergência cirúrgica o risco de hemorragia e de tempo de sangramento prolongado pode ser diminuído pelas seguintes medidas, isoladas ou combinadas: administração de 0,5 a 1 mg/kg de metilprednisolona I.V., que pode ser repetida; desmopressina na dose de 0,2 a 0,4 mcg/kg I.V.; administração de concentrado de plaquetas. Sendo TICLID extensamente metabolizado no fígado, ele deve ser usado com cuidado na insuficiência hepática, suspendendo-se o tratamento em caso de hepatite ou icterícia.
Uso na gravidez de Ticlopidina
A segurança de Ticlopidina em mulheres grávidas não foi estabelecida. TICLID não deve ser usado por mulheres grávidas a menos que seja absolutamente necessário. Estudos em ratas mostram que a Ticlopidina é excretada no leite. A segurança da Ticlopidina em lactantes não foi estabelecida. A não ser em casos de indicação estrita, TICLID não deverá ser administrado a lactantes. Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica ou do cirurgião-dentista. Categoria de risco na gravidez: categoria B (US FDA Pregnancy Category Definitions)
Interações medicamentosas de Ticlopidina
Associações que aumentam o risco hemorrágico: Antiinflamatórios não esteroidais Aumento de risco hemorrágico pelo aumento da atividade antiagregante plaquetária e do efeito dos AINEs sobre a mucosa gastroduodenal. Caso o uso de antiinflamatórios seja imprescindível ao paciente, deve-se proceder a cuidadoso controle clínico e laboratorial. Antiagregantes plaquetários Aumento do risco hemorrágico (aumento da atividade antiagregante plaquetária). Se a associação não puder ser evitada, é necessário um estrito controle clínico e laboratorial do paciente. Anticoagulantes orais Aumento do risco hemorrágico pela combinação da ação anticoagulante com a atividade antiplaquetária da Ticlopidina. Caso esses fármacos sejam necessários, deve-se realizar estrito controle clínico e biológico. Heparinas Aumento do risco hemorrágico (combinação da ação anticoagulante com a atividade antiplaquetária). Caso a associação tenha que ser prescrita, o paciente deve merecer cuidadoso controle clínico e biológico (inclusive APTT). Derivados salicilados (inclusive ácido acetilsalicílico), via sistêmica Aumento de risco hemorrágico pela soma do efeito antiplaquetário e da ação lesiva dos derivados salicilados sobre a mucosa gastroduodenal. É necessário um estrito controle clínico e laboratorial do paciente. No caso de implante de stent ver item Advertências. Associações que exigem precauções especiais: Teofilina Possibilidade de aumento dos níveis plasmáticos de teofilina com risco de superdosagem (diminuição do clearance plasmático de teofilina). Deve-se realizar controle clínico estrito e, se necessário, determinações do nível plasmático da teofilina. Adaptar a dose de teofilina durante e após o tratamento com a Ticlopidina. Digoxina Possibilidade de redução (aproximadamente 15%) nos nível plasmático de digoxina, sem, contudo, afetar sua eficácia terapêutica. Fenobarbital Estudos em voluntários sadios não mostraram efeito de administração crônica do fenobarbital sobre a ação antiplaquetária da Ticlopidina. Fenitoína Estudos in vitro mostram que a Ticlopidina não altera a ligação da fenitoína às proteínas plasmáticas. Entretanto, não foram feitos estudos in vivo. Existem raros relatos de aumento nos níveis de fenitoína e toxicidade de fenitoína quando Ticlopidina é co-prescrita. A administração conjunta deve ser feita com cautela, e o nível sérico de fenitoína deve ser medido, ao se iniciar ou descontinuar a Ticlopidina. Outros medicamentos O TICLID foi utilizado concomitantemente com beta-bloqueadores, antagonistas dos canais de cálcio e diuréticos, sem que fosse observada nenhuma interação clinicamente significativa. Estudos in vitro indicam que a Ticlopidina se liga às proteínas plasmáticas (98%) de modo reversível, sem, contudo, interagir com a ligação do propranolol (droga que tem alta ligação às proteínas plasmáticas) às mesmas. Em ocasiões muito raras, foi relatada redução dos níveis sangüíneos da ciclosporina. Portanto, os níveis de ciclosporina devem ser monitorizados se houver co-administração com Ticlopidina. Alimentos Não há dados disponíveis até o momento sobre a interferência de alimentos na ação de TICLID. Testes laboratoriais Existe a possibilidade da ocorrência de alterações laboratoriais com o uso de TICLID. Por isso, recomenda-se monitoramento médico (vide Reações Adversas).
Reações adversas / Efeitos colaterais de Ticlopidina
Sangue e sistema linfático Em dois estudos clínicos de larga escala conduzidos em 2048 pacientes com ataque isquêmico transitório/acidente vascular cerebral tratados com TICLID (estudos clínicos controlados e multicêntricos CATS e TASS), a contagem de células sanguíneas foi cuidadosamente monitorada. Comuns: foi reportado neutropenia incluindo neutropenia severa. A maioria dos casos de neutropenia severa ou agranulocitose manifetou-se nos primeiros três meses de tratamento com Ticlopidina (necessária monitorização das células sanguíneas). A medula óssea revelou redução dos precursores mielóides. Há referência de casos raros de aplasia medular ou pancitopenia em pacientes tratados com Ticlopidina. Incomuns: casos de trombocitopenia isolada ou excepcionalmente acompanhada de anemia hemolítica foram reportadas durante tratamento com Ticlopidina. Foi relatada ocorrência rara de púrpura trombocitopênica trombótica (ver item Advertências). Vasculares Complicações hemorrágicas, principalmente hematoma ou equimose e epistaxe podem ocorrer durante o tratamento. Foram relatados casos de hemorragia per ou pós-operatória (ver item Advertências). Gastrintestinais Diarréia foi a reação mais comumente relatada seguida em freqüência, pela náusea. A diarréia é usualmente leve e transitória, ocorrendo principalmente durante os primeiros três meses de tratamento. Geralmente essas manifestações regridem em 1 a 2 semanas, mesmo na vigência do tratamento. Foram relatados muito raramente casos de diarréia grave com colite (incluindo colite linfocítica). Se o efeito for severo e persistente, o tratamento deve ser descontinuado. Pele e tecidos subcutâneos Foram descritos casos de erupções cutâneas, particularmente maculopapulares ou urticariformes, freqüentemente acompanhados com prurido. Tais manifestações aparecem em geral nos primeiros três meses de tratamento (tempo médio de início: 11 dias), e podem ser generalizadas. Com a suspensão do tratamento as reações cutâneas regridem em poucos dias. Estes rashes cutâneos podem ser generalizados. Têm sido relatados raros casos de eritema multiforme, Síndrome de Stevens Johnson e Síndrome de Lyell. Hepato-biliares O tratamento com Ticlopidina foi acompanhado do aumento das enzimas hepáticas. O aumento (isolado ou não) de fosfatases alcalinas e transaminases (incidência maior que duas vezes o limite normal) foi observada em ambos os grupos (Ticlopidina e placebo). O tratamento com Ticlopidina também foi acompanhado de pequena elevação de bilirrubina. Foram relatados raros casos de hepatite (citolítica e/ou colestática) nos primeiros meses de tratamento. A evolução foi em geral favorável após suspensão do tratamento. No entanto foram relatados casos raríssimos de óbito. Casos de hepatite fulminante também foram reportados. Sistema imune Foram relatados casos muito raros de reações imunológicas com diferentes manifestações, tais como: reações alérgicas, anafilaxia, artralgia, pneumopatia alérgica, vasculite, síndrome lúpica, edema de Quincke, nefropatia por hipersensibilidade e eosinofilia. Gerais e do local de administração Casos muito raros de febre isolada foi reportada. Alterações laboratoriais Hematológicas Neutropenia e, mais raramente, pancitopenia, assim como trombocitopenia isolada ou excepcionalmente associada à anemia hemolítica, foram descritas durante o tratamento com a Ticlopidina. Hepáticas O uso de Ticlopidina pode ser acompanhado de elevação isolada ou não da fosfatase alcalina, transaminases (mais que 2 vezes o limite de normalidade) e bilirrubina (pequeno aumento). Investigações Tratamento crônico com Ticlopidina pode estar associado a aumento de colesterol e triglicerídeos séricos. Os níveis de HDL-C, LDL-C, VLDL-C e triglicerídeos podem aumentar de 8 a 10% após 1 a 4 meses de tratamento, sem progressão posterior com a continuação da terapia. As relações das sub-frações lipoprotéicas (especialmente a relação HDL-LDL) permanecem inalteradas. Resultados de ensaios clínicos demonstram que esse efeito é independente da idade, sexo, ingestão de álcool ou diabetes, e não tem influência sobre o risco cardiovascular.
Ticlopidina – Posologia
Adultos: A posologia usual é de 2 comprimidos de TICLID ao dia, durante as refeições. Crianças: Não indicado.
Superdosagem
Com base em estudos em animais, pode-se prever intolerância gastrointestinal acentuada. Em caso de superdosagem acidental, recomenda-se a indução de vômitos, lavagem gástrica e medidas gerais de suporte.
Características farmacológicas
TICLID é um antiagregante plaquetário que produz a inibição da agregação das plaquetas e da liberação de fatores plaquetários; essa inibição é dependente da dose e do tempo de administração e reflete-se por um prolongamento do tempo de sangramento. A Ticlopidina não tem ação significativa in vitro, mas apenas in vivo; entretanto, não há evidência de metabólito ativo circulante. TICLID interfere com a agregação plaquetária inibindo a ligação ADP-dependente do fibrinogênio à membrana da plaqueta; sua ação não envolve inibição da ciclo-oxigenase, como ocorre com o ácido acetilsalicílico. O AMP cíclico plaquetário não parece estar envolvido no mecanismo de ação da Ticlopidina. O tempo de sangramento medido pelo método de Ivy, com manguito sob pressão de 40 mm Hg, alcança mais de duas vezes os valores iniciais, ao passo que essa medida sem manguito não aumenta substancialmente. Após a suspensão do tratamento, o tempo de sangramento e outros testes da função plaquetária voltam aos valores normais dentro de uma semana, na maioria dos pacientes. O efeito antiagregante plaquetário pode ser observado após dois dias do início da administração de TICLID, na dose de 250 mg duas vezes ao dia. O efeito máximo é alcançado após 5 a 8 dias de tratamento com a referida dose. Em doses terapêuticas, o TICLID inibe 50 a 70% da agregação plaquetária induzida pelo ADP (2,5 micromol/l). Doses menores correspondem a um menor efeito antiagregante. Em um estudo comparativo com o ácido acetilsalicílico realizado nos Estados Unidos, mais de 3000 pacientes que haviam experimentado ataque isquêmico transitório cerebral ou acidente vascular cerebral (AVC) menor foram tratados e controlados por um período médio de 3 anos. Os resultados mostram que o TICLID reduziu em 48% o risco de AVC fatal ou não fatal no primeiro ano, em comparação ao ácido acetilsalicílico. Essa redução de risco ao longo do estudo foi de 27%, valor ainda estatisticamente significativo. Outro estudo comparando Ticlopidina e placebo em 1073 pacientes com AVC isquêmico prévio demonstrou clara superioridade da Ticlopidina na redução do risco de novo AVC; essa redução foi de 33% no primeiro ano de tratamento. Um terceiro estudo multicêntrico em 687 pacientes com claudicação intermitente mostrou que a Ticlopidina foi significativamente superior ao placebo na redução da mortalidade (29%) e de eventos cardio ou cerebrovasculares (41%). A absorção da Ticlopidina é rápida, após administração por via oral em dose única, valores plasmáticos máximos são alcançados em cerca de 2 horas. A absorção é praticamente completa, e a biodisponibilidade do TICLID é aumentada quando o medicamento é administrado após as refeições. Concentrações plasmáticas de equilíbrio são alcançadas 7 a 10 dias após administração de 250mg duas vezes ao dia. A meia-vida média de eliminação após o equilíbrio plasmático é de cerca de 30 a 50 horas. Entretanto, a inibição da agregação plaquetária não está correlacionada às concentrações plasmáticas. A Ticlopidina é largamente metabolizada no fígado. Após administração oral do medicamento marcado radioativamente, 50 a 60% da radioatividade são detectados na urina e o restante nas fezes.
Resultados de eficácia
Em pacientes que receberam stent intracoronariano, o uso da Ticlopidina e a sua interrupção 14 dias após a colocação do stent está associado a uma menor freqüência de trombose no stent e outros eventos adversos. The Canadian American Ticlopidine Study (CATS) avaliou a eficácia de Ticlopidina em pacientes que tiveram um evento moderado a severo (74%) ou lacunar (26%) acidente vascular encefálico (AVE) para a redução de incidência de importante eventos vasculares: AVE, infarto do miocárdio, ou morte vascular. Pacientes com AVE ocorrido de 1 semana aos últimos 4 meses foram randomizados para a dose de 250mg de Ticlopidina 2 vezes ao dia comparando com placebo. Um total de 1053 pacientes com 25 centros no Canadá e Estados Unidos foram envolvidos no estudo. De acordo com as análise houve redução de importantes eventos vasculares de 23,3%.
Modo de usar
Os comprimidos devem ser ingeridos sem mastigar, com líquido suficiente, durante as refeições. Depois de aberto, TICLID deve ser mantido em sua embalagem original, em temperatura ambiente (entre 15 e 30°C), protegido da luz e umidade.
Uso em idosos, crianças e em outros grupos de risco
Controle hematológico Durante os primeiros três meses de tratamento com TICLID o paciente deve realizar hemograma completo (inclusive contagem de plaquetas) a partir do início do tratamento e a intervalos de duas semanas durante os três primeiros meses, e no decorrer de 15 dias após a suspensão do TICLID, caso o tratamento seja interrompido antes de três meses. Em caso de neutropenia (menos de 1500 neutrófilos/mm3) ou de trombocitopenia (menos de 100.000 plaquetas/mm3) o tratamento deve ser suspenso e os parâmetros hematológicos controlados até o seu retorno aos valores normais. Controle clínico Todos os pacientes devem ser cuidadosamente acompanhados quanto a sinais e sintomas de reações adversas, especialmente nos três primeiros meses de tratamento. Os pacientes devem ser instruídos sobre sinais e sintomas possivelmente relacionados à neutropenia (febre, dor de garganta, ulcerações na mucosa oral), a trombocitopenia ou alteração da hemostasia (sangramento prolongado ou inusitado, equimoses, púrpura, fezes escuras) e hepatite (incluindo icterícia, urina escura e fezes claras). Os pacientes devem ser avisados para suspender o tratamento e procurar imediatamente o médico, caso surja algum destes sintomas. A decisão de reiniciar o tratamento dependerá do resultado dos exames clínicos e laboratoriais. O diagnóstico clínico de púrpura trombocitopênica trombótica (PTT) caracteriza-se pela presença de trombocitopenia, anemia hemolítica, sintomas neurológicos, disfunção renal e febre. O início pode ser súbito. Na maioria dos casos, a PTT foi detectada nas primeiras 8 semanas de tratamento. Tendo em vista o risco de óbito, sugere-se acompanhamento por equipe de especialistas em caso de suspeita de PTT. O tratamento com plasmaferese pode melhorar o prognóstico. Hemostasia O uso do TICLID deve ser feito com prudência em pacientes com risco aumentado de sangramento. Em princípio, a Ticlopidina não deve ser associada à heparina, anticoagulantes orais e a antiagregantes plaquetários (ver Interações). No caso excepcional de tratamento concomitante, o controle clínico e hematológico deverá ser cuidadoso, incluindo determinações do tempo de sangramento. Em caso de intervenção cirúrgica eletiva, sempre que possível o tratamento com a Ticlopidina deve ser suspenso pelo menos 10 dias antes da cirurgia. Em situação de emergência cirúrgica o risco de hemorragia e de tempo de sangramento prolongado pode ser diminuído pelas seguintes medidas, isoladas ou combinadas: administração de 0,5 a 1 mg/kg de metilprednisolona I.V., que pode ser repetida; desmopressina na dose de 0,2 a 0,4 mcg/kg I.V.; administração de concentrado de plaquetas. Sendo TICLID extensamente metabolizado no fígado, ele deve ser usado com cuidado nos pacientes com insuficiência hepática, suspendendo-se o tratamento em caso de hepatite ou icterícia. Idosos Os principais estudos clínicos incluíram uma amostragem com idade média de 64 anos. A farmacocinética da Ticlopidina é modificada em pacientes idosos, mas as atividades farmacológicas e terapêuticas de doses de 500mg/dia não são afetadas pela idade do paciente. Crianças Este medicamento não é indicado para crianças. Outros grupos de risco Uso em pacientes com disfunção hepática Como a Ticlopidina é extensivamente metabolisada pelo fígado, deve ser utilizada com cuidado em pacientes com disfunção hepática. O tratamento deve ser suspenso e testes da função hepática monitorados se o paciente desenvolver hepatite ou icterícia. Uso em pacientes com disfunção renal A experiência em pacientes com disfunção renal, é limitada. Em estudos clínicos controlados, não foram encontrados problemas inesperados em pacientes com disfunção renal leve e não há experiência com ajuste de dose em pacientes com disfunção renal mais severa. No entanto, pode ser necessária a redução da dose de Ticlopidina em pacientes com disfunção renal ou ainda, a descontinuação do tratamento se problemas hemorrágicos e hematopoiéticos ocorrerem.
Armazenagem
TICLID deve ser mantido em sua embalagem original, em temperatura ambiente (entre 15 e 30°C), protegido da luz e umidade.
Dizeres legais
M.S.:1.1300.1029 Farm. Resp.: Antonia A. Oliveira CRF – SP 5.854 Sanofi-Aventis Farmacêutica Ltda. Rua Conde Domingos Papais, 413 Suzano São Paulo CEP: 08613-010 C.N.P.J n° 02.685.377/0008-23