Princípio ativo: tirotrofina alfaThyrogen
Laboratório
Genzyme
Apresentação de Thyrogen
Pó Liófilo Injetável com 1,1mg. Após reconstituição com 1,2 mL de água estéril para injeção USP, a concentração da tirotrofina alfa é 0,9 mg/mL.
Thyrogen – Indicações
Thyrogen (tirotrofina alfa) é indicado para uso exclusivo como ferramenta diagnóstica suplementar para o teste de tiroglobulina (Tg) sérica, com ou sem cintilografia com iodo radioativo, no acompanhamento de pacientes com câncer de tireóide bem diferenciado. Usos Clínicos Potenciais: O teste de Tg de Thyrogen pode ser usado em pacientes com uma Tg não detectável na terapia supressiva de hormônio da tireóide para excluir o diagnóstico de câncer de tireóide residual ou recorrente (veja FARMACOLOGIA CLÍNICA, Estudos Clínicos, Resultados de Tiroglobulina [Tg]). O teste de Thyrogen pode ser usado em pacientes necessitando de teste de Tg sérica e imagem de iodo radioativo que não estão propensos a passar por um teste de remoção do hormônio da tireóide e cujo médico do tratamento acredite que o uso de um teste menos sensível seja justificado. O teste de Thyrogen pode ser usado em pacientes incapazes de montar uma resposta endógena de TSH adequada à remoção do hormônio da tireóide ou nos quais a remoção seja medicamente contra-indicada. Considerações no Uso de Thyrogen: 1) Mesmo quando o teste de Tg estimulado por Thyrogen é realizado em combinação com a imagem de iodo radioativo existe um risco significativo de se perder um diagnóstico de câncer de tireóide ou de se subestimar a extensão da doença. Portanto, o teste Tg com a remoção do hormônio da tireóide com imagem de iodo radioativo continua sendo a modalidade de diagnóstico padrão para avaliar a presença, localização e extensão do câncer de tireóide. 2) Em geral, os níveis de Tg de Thyrogen são inferiores e não se correlacionam com os níveis de Tg após a remoção do hormônio da tireóide (veja FARMACOLOGIA CLÍNICA, Resultados de Tiroglobulina [Tg]). 3) Um nível de Tg detectável recentemente ou um nível de Tg elevando-se durante o tempo após Thyrogen, ou um elevado índice de suspeita de doença metastática, mesmo na definição de uma cintilografia negativa ou cintilografia de iodo radioativo de baixo estágio de Thyrogen devem estimular outra avaliação, tais como remoção do hormônio da tireóide para estabelecer definitivamente a localização e a extensão do câncer de tireóide. Por outro lado, nenhum dos 31 pacientes estudados com níveis não detectáveis de Tg de Thyrogen (< 2,5 ng/mL) apresentou doença metastática. Portanto, um nível não detectável de Tg de Thyrogen sugere a ausência de doença clinicamente significativa (veja FARMACOLOGIA CLÍNICA, Estudos Clínicos). 4) As decisões sobre realizar uma cintilografia de iodo radioativo de Thyrogen em conjunto com teste de Tg sérica de Thyrogen e sobre quando remover o hormônio de tireóide do paciente, são complexas. Fatores pertinentes nessas decisões incluem a sensibilidade da análise de Tg utilizada, o nível de Tg de Thyrogen obtido, e o índice de suspeita de doença metastática recorrente ou local persistente. Nos estudos clínicos, o Tg de combinação e o teste de cintilografia melhoraram a exatidão do diagnóstico de Thyrogen em alguns casos (veja FARMACOLOGIA CLÍNICA, Estudos Clínicos). 5) O Thyrogen não é recomendado para estimular absorção de iodo radioativo para fins de radioterapia ablativa do câncer de tireóide. 6) Os sinais e sintomas de hipotireroidismo que acompanham a remoção do hormônio da tireóide são evitados com o Thyrogen (veja FARMACOLOGIA CLÍNICA, Experimentos Clínicos, Qualidade de Vida, Sinais e Sintomas de Hipotireóide).
Contra-indicações de Thyrogen
Thyrogen (tirotrofina alfa) não deve ser utilizado durante a gravidez e a lactação, por não existirem estudos que comprovem sua segurança nestas situações. INFORME SEU MÉDICO SOBRE QUALQUER MEDICAMENTO QUE ESTEJA USANDO, ANTES DO INÍCIO OU DURANTE O TRATAMENTO. NÃO TOME REMÉDIO SEM O CONHECIMENTO DO SEU MÉDICO, PODE SER PERIGOSO PARA A SUA SAÚDE. 5. Modo de Usar e Cuidados de Conservação (após aberto) O Thyrogen (tirotrofina alfa) é fornecido na forma de produto liofilizado branco a não totalmente branco, esterilizado, não pirogênico, destinado à administração intramuscular (IM), após reconstituição com Água Estéril para Injeção, USP. Cada frasco de Thyrogen contém 1,1 mg de tirotrofina alfa (4-12 UI/mg), 36 mg de Manitol, 5,1 mg de Fosfato de Sódio, e 2,4 mg de Cloreto de Sódio. Após a reconstituição com 1,2 mL de Água Estéril para Injeção, USP, a concentração de tirotrofina alfa é de 0,9 mg/mL. O pH da solução reconstituída é de aproximadamente 7,0. Thyrogen é destinado à injeção intramuscular nas nádegas. O pó deve ser reconstituído imediatamente antes do uso com 1,2 mL de Água Estéril para Injeção, USP. Cada frasco de Thyrogen deve ser usado uma única vez. Cada frasco, depois da reconstituição com 1,2 mL da Água Estéril para Injeção, USP, deve ser inspecionado visualmente, antes do uso, quanto à presença de material particulado ou descoloração. Quaisquer frascos que apresentarem material particulado ou descoloração não devem ser utilizados. Thyrogen deve ser armazenado em geladeira (entre 2°C e 8°C). Se necessário, a solução reconstituída pode ser armazenada por até 24 horas em geladeira (entre 2°C e 8°C), evitandose contaminação microbiana. Proteger da luz. SIGA A ORIENTAÇÃO DO SEU MÉDICO, RESPEITANDO SEMPRE OS HORÁRIOS, AS DOSES E A DURAÇÃO DO TRATAMENTO. NÃO INTERROMPA O TRATA M E N TO SEM O CONHECIMENTO DO SEU MÉDICO.
Advertências
( Veja Indicações, Considerações no Uso de Thyrogen) Gerais O uso de Thyrogen (tirotrofina alfa) deve ser direcionado por médicos com conhecimento no atendimento de pacientes com câncer de tireóide. Anticorpos de Tiroglobulina (Tg) podem confundir a análise de Tg e fornecer níveis de Tg não possíveis de serem interpretados. Portanto, nestes casos, mesmo com um cintilografia negativa ou cintilografia de iodo radioativo de baixo de estágio de Thyrogen, consideração deve ser prestada no sentido de avaliar pacientes com por exemplo, uma cintilograf ia confirmatória de remoção do hormônio da tireóide para determinar a localização e a extensão do câncer de tireóide. O Thyrogen deve ser administrado apenas de forma intramuscular e não deve ser administrado de forma intravenosa. Anticorpos de TSH não foram relatados em pacientes tratados com Thyrogen n o s experimentos clínicos, embora apenas 27 pacientes tenham recebido Thyrogen em mais de uma ocasião. Cuidado deve ser tomado quando o Thyrogen é administrado em pacientes que foram tratados anteriormente com TSH bovina e, em particular, em pacientes que sofreram reações de hipersensibilidade ao TSH bovina. O Thyrogen é conhecido por causar um aumento passageiro, porém significativo na concentração sérica de hormônio da tireóide. Portanto, cuidado deve ser tomado em pacientes com um histórico conhecido de doença coronária e com tecido residual da tireóide significativo (veja REAÇÕES ADVERSAS).
Uso na gravidez de Thyrogen
Estudos de reprodução animal não foram conduzidos com o Thyrogen (tirotrofina alfa). Além disso, não se tem conhecimento de que o Thyrogen pode causar dano fetal quando administrado em mulheres grávidas ou se pode afetar a capacidade reprodutiva. O Thyrogen deve ser administrado em mulher grávida apenas se for claramente necessário. Lactação Não se tem conhecimento de que a droga é excretada em leite humano. Devido ao fato de muitas drogas serem excretadas em leite humano, cuidado deve ser tomado quando o Thyrogen é administrado em mulheres amamentando.
Interações medicamentosas de Thyrogen
Não foram realizados estudos prévios de interação entre Thyrogen (tirotrofina alfa) e outros medicamentos. Em estudos clínicos, não se observou nenhuma interação entre Thyrogen e os hormônios tireoidianos triiodotironina (T3) e tiroxina (T4), quando administrados concomitantemente. O uso de Thyrogen permite a cintilografia com iodo radioativo enquanto os pacientes estão eutireóideos devido ao uso de triiodotironina (T3) e/ou de tiroxina (T4). Dados da cinética do iodo radioativo 131I indicam que a depuração de iodo radioativo é aproximadamente 50% maior em pacientes eutireóideos do que em pacientes hipotireóideos, que apresentam redução da função renal. Assim, a retenção de iodo radioativo é menor em pacientes eutireóideos na ocasião da cintilografia. Este fato deve ser considerado quando da seleção da atividade do radioisótopo para uso na cintilografia com iodo radioativo.
Reações adversas / Efeitos colaterais de Thyrogen
As principais reações adversas que têm sido relatadas são as seguintes: náusea, dor de cabeça, astenia, vômito, tontura, parestesia, dor (incluindo dor no local das metástases), tremor, febre e sintomas de resfriado. Existem vários relatos de reações de hipersensibilidade incluindo urticária, rash, prurido, vermelhidão e dificuldade de respiração que exigiram tratamento. No entanto, em estudos clínicos envolvendo 420 pacientes, nenhum paciente desenvolveu anticorpos para tirotrofina alfa, quer seja depois de uma dose única ou de doses repetidas (27 pacientes) do produto. Quatro dos 55 (7,3%) pacientes com metástases no SNC, que foram acompanhados em protocolo de tratamento especial, experimentaram hemiplegia aguda, hemiparesia ou dor por período de um a três dias após a administração de Thyrogen (tirotrofina alfa). Os sintomas foram atribuídos a edema local e/ou a hemorragia focal no local das metástases cerebrais ou da coluna vertebral. Além disso, foi relatado um único caso de perda visual aguda e outro de edema laríngeo com dificuldade de respiração que necessitou de traqueostomia, sendo que os sintomas apareceram 24 horas após administração de Thyrogen. Esses pacientes apresentavam metástase no nervo óptico e em áreas paratraqueais, respectivamente. Além disso, aumento repentino, rápido e doloroso de carcinoma papilar recorrente foi relatado dentro de 12-48 horas da administração de Thyrogen. O aumento foi acompanhado de dispnéia, estridor ou disfonia. A rápida melhora clínica ocorreu após a terapia com o glicocorticóides. Recomenda-se que o pré-tratamento com glicocorticóides seja considerado em pacientes nos quais a expansão do tumor local possa comprometer estruturas vitais anatômicas. Foi relatado um caso fatal de infarto agudo do miocárdio em um paciente não tireoidectomisado que recebeu Thyrogen e que apresentava metástase vertebral e histórico de doença cardíaca. O evento foi considerado relacionado com o hipertireoidismo induzido pelo Thyrogen.
Thyrogen – Posologia
A dose recomendada de Thyrogen (tirotrofina alfa) é de 0,9 mg, somente por via intramuscular, administrada a cada 24 horas, no total de duas doses. Depois da reconstituição com 1,2 mL de Água Estéril para Injeção, USP, 1,0 mL da solução (0,9 mg de tirotrofina alfa) é administrado através de injeção intramuscular nas nádegas. Os seguintes parâmetros para cintilografia com iodo radioativo com uso de Thyrogen foram usados no segundo Estudo Fase III: A administração de iodo radioativo foi realizada 24 horas após a última injeção de Thyrogen e a cintilografia foi realizada 48 horas após a administração de iodo radioativo (72 horas após a última injeção de Thyrogen) . A atividade diagnóstica de 4 mCi (148 MBq) 131I foi usada. Imagens do corpo inteiro foram feitas por um mínimo de 30 minutos e/ou continham um mínimo de 140.000 contagens. O tempo de escaneamento para imagens únicas (de ponto) de regiões do corpo foi de 10 a 15 minutos ou menos, se o número mínimo de contagens foi atingido em um tempo menor (isto é, 60.000 contagens para uma câmera de campo de visão grande e 35.000 contagens para um campo de visão pequeno). Para teste de Tg sérica, a amostra de soro deve ser obtida 72 horas após a última injeção de Thyrogen.
Superdosagem
Não há qualquer relato de superdosagem em humanos. No entanto, em estudos clínicos, três pacientes experimentaram sintomas depois de receber doses de Thyrogen (tirotrofina alfa) maiores do que aquelas recomendadas. Dois pacientes tiveram náusea depois de uma dose de 2,7 mg IM, e em um destes pacientes, o evento foi acompanhado de fraqueza, tontura e dor de cabeça. Um outro paciente experimentou náusea, vômito e ondas de calor depois de uma dose de 3,6 mg IM. Além disso, um paciente experimentou sintomas após administração endovenosa de Thyrogen. Este paciente recebeu 0,3 mg de Thyrogen como um único b o l u s endovenoso e 15 minutos depois, experimentou forte náusea, vômito, sudorese, hipotensão e taquicardia.
Thyrogen – Informações
Thyrogen (tirotrofina alfa) contém uma forma recombinante altamente purificada de hormônio estimulador da tireóide (TSH) humano, uma glicoproteína produzida pela tecnologia de DNA recombinante. A tirotrofina alfa é sintetizada em linhagem de células ovarianas de hamster chinês, modificadas geneticamente. A tirotrofina alfa é uma glicoproteína heterodimérica que consiste de duas subunidades ligadas de forma não covalente, uma subunid ade alfa de 92 resíduos de aminoácidos contendo dois sítios de glicosilação ligados ao N e uma subunidade beta de 118 resíduos contendo um sítio de glicosilação ligado ao N. Tanto a tirotrofina alfa como o h ormônio estimulante de tireóide pituitária humana ocorrendo naturalmente são sintetizados como mistura de variantes de glicosilação. Diferente do TSH de pituitária, que é secretado como mistura de sialilato e formas sulfadas, a tirotrofina alfa é sialilatada porém não sulfatada. A atividade biológica de tirotrofina alfa é determinada por uma bioanálise baseada em célula. Nessa análise, células expressando um receptor de TSH funcional e um elemento sensível ao cAMP -elemento responsivo- acoplados a um gene relator heterólogo, luciferase, possibilitam a medição da atividade de rhTSH, medindo a resposta de luciferase. A atividade específica da tirotrofina alfa é de 4-12 UI/mg usando esta bioanálise baseada em célula. A atividade específica da tirotrofina alfa é determinada em relação a um material interno de referência da Genzyme que foi calibrado em comparação com o padrão de referência NIBSC 84/703 de TSH derivado de pituitária humana da Organização Mundial da Saúde (OMS) utilizando uma bioanálise in vitro que mede a quantidade de cAMP produzido por uma preparação de microssoma de tireóide bovina em resposta ao rhTSH. Farmacodinâmica A tirotrofina alfa (hormônio recombinante estimulador da tireóide humana) tem propriedades bioquímicas comparáveis ao TSH pituitário humano. A ligação da tirotrofina alfa aos receptores de TSH das células epiteliais da tireóide normal, ou às células do câncer bem diferenciado de tireóide, estimula a absorção e metabolização de iodo e a síntese e secreção de tiroglobulina (Tg), triiodotironina (T3) e tiroxina (T4). Em pacientes com câncer de tireóide realiza-se tireoidectomia total ou subtotal e eles devem receber suplementação de hormônio tireoidiano sintético para repor o hormônio endógeno e suprimir os níveis séricos de TSH, para evitar o crescimento do tumor estimulado pelo TSH. Posteriormente, os pacientes são acompanhados para verificar a presença de tecido remanescente, tumor residual ou câncer recorrente através do teste de tiroglobulina (Tg); enquanto permanecem com a terapia de supressão de hormônio tireoidiano e estão eutireóideos, ou através do teste de Tg e cintilografia com iodo radioativo após retirada do hormônio tireoidiano. O Thyrogen é uma fonte exógena de TSH humano, que oferece uma ferramenta diagnó stica adicional no acompanhamento de pacientes com história de câncer de tireóide bem diferenciado.