Princípio ativo: levofloxacino
Tavaflox®levofloxacino
FORMA FARMACÊUTICA E APRESENTAÇÕES
Comprimidos revestidos 500 mg: embalagens contendo 7, 10, 14 e 42* comprimidos
"Embalagem fracionável
Uso Adulto
Uso Oral
COMPOSIÇÃO:
Cada comprimido revestido de 500 mg contém:
levofloxacino (na forma hemiidratada)………………………512,45 mg
excipentes q.s.p***………………………..1 comp. rev
**cada 512,45 mg de levofloxacino (na forma hemiidratada) corresponde a 500 mg de levofloxacino anidro.
***exci pi entes: hipromelose, crospovidona, celulose microcristalina, ácido esteárico, hipromelose + macrogol, dióxido de titânio, óxido de ferro vermelho e úxido de ferro amarelo.
INFORMAÇÕES AOS PACIENTES
Como esse medicamento funciona?
Tavaflox® é um medicamento pertencente ao grupo dos antibóticos.
Tavaflox® é indicado para uso oral, no tratamento de infecções causadas por germes sensíveis ao levofloxacino.
O levofloxacino administrado pela via oral é rápida e quase competamente absorvido com pico de concentração plasmática obtido aproximadamente em 1,3 horas.
Porque este medicamento foi indicado?
Tavaflox® é indicado no tratamento de infecções bacterianas causadas por agentes sensíveis ao levofloxacino, tais como:
– Infecções do trato respiratório superior e inferior, incluindo sinusite, exacerbações agudas de bronquite crônica e pneumonia
– Infecções da pele e tecido subcutâneo, tais como impetigo, abcessos, furunculose, celulite e erisipela;
– Osteomielite;
– Septicemia/bacteremia relacionadas âs indicações acima
– Infecções intra-abdominais.
Quando não devo usar este medicamento?
Contra – indicações:
Tavaflox® não deve ser utilizado em:
– pacientes com hipersensibilidade ao levofloxacino, a outras quinolonas ou a quaisquer outros componentes da fórmula do produto
– pacientes com epilepsia;
– pacientes com história de problemas no tendão relacionados â administração de fluorquinolona
– crianças ou adolescentes;
– durante a gravidez;
– mulheres lactantes.
O uso em crianças e adolescentes, durante a gravidez e em mulheres lactantes está contra-indicado devido ao risco de danos causados na cartilagem de organismos em crescimento, o que não pode ser excluído completamente (considerando-se os experimentos em animais).
ESTE MEDICAMENTO É CONTRA INDICADO NA FAIXA ETÁRIA PEDIÁTRICA
Advertências
Informe seu médico caso você tenha ou já tenha apresentado problemas de saúde ou alergias, problemas no tendão ou caso você utilize medicamento para convulsão.
Prevenção da fotossensibilização: embora a fotossensiblização seja muito rara com levofloxacino, é recomendado que os pacientes não se exponham desnecessariamente â excessiva luz solar direta ou aos raios U.V. artificiais (por exempo: luz ultravioleta, solarium) a fim de prevenir a fotossensiblização Superinfecção: como outros antibióticos, o uso de Tavaflox®especialmente se prolongado, pode resultar em um crescimento excessivo de organismos não susceptíveis. Avaliações repetidas das condições dos pacientes são essenciais. Devem ser tomadas medidas apropriadas, caso ocorra superinfecção durante o tratamento.
Em caso de suspeita de infecção por microrganismo anaeróbo, o uso de Tavaflox®deve ser associado ao uso de fármacos anaerobicidas, devido â baixa eficácia em anaeróbios, germes comuns em infecções intra-abdominais.
Colite pseudomembranosa: a ocorrência de diarréia, particularmente grave, persistente e/ou com sangue, durante ou após o tratamento com levofloxacino, pode ser indicativa de colite pseudomembranosa devido ao Clostridium dificile. Na suspeita de colite pseudomembranosa, a administração de Tavaflox® deve ser interrompida imediatamente.
O tratamento com antibiótico específico apropriado deve ser iniciado imediatamente (por exemplo: vancomicina oral, teicoplanina oral ou metronidazol). Produtos que inibem o peristaltismo são contra-indicados nesta situação.
Tendinite: a tendinite, raramente observada com quinolonas, pode ocasionalmente levar â ruptura de tendões, particularmente do tendão de Aquiles. Este efeito indesejado pode ocorrer nas 48 horas após o início do tratamento e pode ser blateral. Os pacientes idosos estão mais predispostos â tendinite. O risco de ruptura de tendão pode ficar aumentado na administração concomitante de cortcosteróides. Na suspeita de tendinite, o tratamento com Tavaflox® deve ser interrompido imediatamente. O tratamento apropriado (por exempo: imobilização) deve ser iniciado no tendão afetado Efeitos sobre a capacidade de dirigir e operar máquinas: algumas reações adversas (por exemplo: tontura/vertigem, sonolência, distúrbios visuais) podem prejudicar a habilidade dos pacientes em se concentrar e reagir; portanto, podem constituir um risco em situações onde essas habilidades são de extrema importância (por exempo: dirigir veículos ou operar máquinas). Abuso e dependência: não há risco conhecido de abuso ou dependência com o uso de levofloxacino Risco de uso por via de administração não recomendada:
Não há estudos dos efeitos de Tavaflox® administrado por vias não recomendadas. Portanto, por segurança e para eficácia deste medicamento, a administração deve ser somente pela via oral.
Gravidez: este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica ou do cirurgião-dentista. Tavaflox® não deve ser utilizado em mulheres grávidas. Estudos de reprodução em animais não levantaram qualquer preocupação específica Entretanto, esta contra-indicação é baseada na ausência de dados humanos e devido ao risco de danos em estudos experimentais utilizando fluorquinolonas, incluindo o levofloxacino, nas cartilagens de organismos em crescimento.
Amamentação: Tavaflox®não deve ser utilizado por mulheres lactantes. Na ausência de dados humanos e devido ao risco de danos demonstrado em estudos experimentais nas cartilagens de organismos em crescimento, causados por fluorquinolonas, esta atitude restritiva é justificada. (Ver ítens "Contra-indicações" e "Dados de segurança pré-clínica").
Precauções:
Pacientes idosos: as doses recomendadas são válidas também para paciente idosos. Não há necessidade de ajuste das doses, desde que esses pacientes não tenham doenças nos rins.
Crianças e adolescentes: Tavaflox® não deve ser usado em crianças e adolescentes menores de 18 anos em fase de crescimento Restrições a grupos de risco
Pacientes com insuficiência renal: a dose de levofloxacino deve ser ajustada nos pacientes com insuficiência renal, uma vez que o levofloxacino é excretado principalmente pelos rins.
Pacientes com deficiência na enzima glicose-6-fosfato desidrogenase: pacientes com defeito latente ou atual na atividade da glicose-6-fosfato desidrogenase podem estar predispostos a reações hemolíticas quando tratados com agentes antibacterianos quinolÚnicos. Isto tem que ser levado em consideração quando da utilização do levofloxacino.
Pacientes predispostos à convulsão: como com qualquer outra quinolona, o levofloxacino deve ser utilizado com extrema cautela em pacientes predispostos â convulsão.
Estes podem ser pacientes com lesão pré-existente do sistema nervoso central, ou em tratamento concomitante com fenbufeno e antiinflamatórios não-esteroidais similares ou com fármacos que diminuam o limiar da convulsão cerebral, como a teofilina (ver item "Interações medicamentosas").
Interações medicamentosas
Sais de ferro ou antiácidos contendo magnésio e alumínio
É recomendado que preparações contendo cátions bi valentes ou tri valentes como sais de ferro ou antiácidos contendo magnésio ou alumínio não sejam administradas duas horas antes ou depois da administração de Tavaflox® comprimidos. Não foi observada interação com carbonato de cálcio.
Sucralfato: a biodisponibilidade de levofloxacino em comprimidos é significativamente reduzida na administração concomitante com sucralfato. Caso o paciente esteja recebendo sucralfato e Tavaflox® comprimidos, e recomendável administrar o sucralfato duas horas após a administração de Tavaflox® comprimidos.
Teofilina, fenbufeno ou antiinflamatórios não-esteroidais similares: nos estudos clínicos, não houve interação farmacocinética com levofloxacino e teofilina. Entretanto, pode ocorrer uma redução pronunciada no limiar da convulsão cerebral na administração concomitante de quinolonas e teofilina, fármacos antiinflamatórios não-esteroidais ou outros agentes que diminuam o limiar da convulsão. As concentrações de levofloxacino foram cerca de 13% mais altas na presença de fenbufeno do que quando administrados separadamente.
Probenecida e cimetidina: deve-se ter cautela na administração concomitante de levofloxacino com drogas que afetem a secreção tubular
renal, como probenecida e cimetidina, especialmente em pacientes com insuficiência renal. A probenecida e cimetidina causaram um efeito
estatisticamente significativo na eliminação do levofloxacino. O clearance renal do levofloxacino foi reduzido pela cimetidina (24%) e probenecida
(34%). Isto ocorre porque ambas as drogas são capazes de bloquear a secreção tubular renal de levofloxacino. Entretanto, nas doses testadas
no estudo, as diferenças cinéticas estatisticamente significativas não têm relevância clínica.
Ciclosporina: a meia-vida da ciclosporina é aumentada em 33% quando administrada concomitantemente ao levofloxacino.
Não é requerido o ajuste de dose da ciclosporina, uma vez que este aumento não é clinicamente relevante.
Antagonistas da vitamina K: tem-se relatado, em pacientes tratados concomitantemente com levofloxacino e antagonistas da vitamina K (ex.: varfari-na), alteração nos testes de coagulação (tempo de protrombina corrigido) e/ou sangramento, os quais podem ser graves. Portanto, os parâmetros de coagulação devem ser monitorados em pacientes tratados com antagonistas da vitamina K.
Outros: foram conduzidos estudos clínicos farmacológicos para investigar possíveis interações farmacocinéticas entre levofloxacino e algumas drogas comumentemente prescritas. A farmacocinética do levofloxacino não foi afetada em qualquer proporção clinicamente significante quando esta foi administrada concomitantemente âs seguintes drogas: carbonato de cálcio, digoxina, glibenclamida, ranitidina e varfarina. Alimentos: não existe interação clinicamente significativa do levofloxacino comprimidos com alimentos. Tavaflox®comprimidos pode, portanto, sei administrado concomitante a alimentos (ver item "Propriedades farmacocinéticas").
Exames de laboratório: o levofloxacino pode inibr o crescimento do Mycobacterium tuberculosis e, portanto, pode fornecer resultados falso-
negativos nos diagnósticos bacteriológicos da tuberculose.
"Informe ao médico ou cirurgião-dentista o aparecimento de reações indesejáveis .
"Informe ao seu médico ou cirurgião-dentista se você está fazendo uso de algum outro medicamento .
"Não tome medicamento sem o conhecimento do seu médico, pode ser perigoso para sua saúde.
Como devo usar este medicamento?
Aspecto Físico: comprimido revestido de cor rosa claro, circular e biconvexo. Característica organolépticas: Ver item ASPECTO FÍSICO
Os comprimidos de Tavaflox® podem ser administrados 1 ou 2 vezes ao dia. A dose depende do tipo e severidade da infecção e da sensibilidade do patógeno.
A duração do tratamento varia de acordo com o resultado clínico. Assim como para outros antibióticos, o tratamento com Tavaflox® deve ser continuado por um período mínimo de 48 a 72 horas após a febre ceder e quando há evidência de erradicação do patógeno. Pode-se modificar o tratamento, de intravenoso inicial para tratamento por via oral após alguns dias, de acordo com as condições do paciente. Dada â bioequivalência entre a dose oral e a parenteral, a mesma dose pode ser utilizada.
Os comprimidos devem ser engolidos sem mastigar e com suficiente quantidade de líquido. Os comprimidos de Tavaflox®devem ser administrados pelo menos 2 horas antes ou depois da administração de sais de ferro, antiácidos e sucralfato, pois pode ocorrer redução da absorção. As tabelas a seguir trazem orientações sobre as doses e a duração do tratamento, de acordo com o tipo de infecção e de acordo com a função renal. – Pacientes com função renal normal (clearance de creatinina (CLcr)> 50 mL/min)
Infecção Dose unitária Freqüência Duração
Exacerbação de bronquite crônica 500 mg Cada 24 horas 5 – 7 dias
Pneumonia 500 mg Cada 24 horas 7 – 14 dias
Sinusite 500 mg Cada 24 horas 10 – 14 dias
Infecção da pele e tecido subcutâneo 500 mg Cada 24 horas 7 – 10 dias
Osteomielite 500 mg Cada 24 horas 6 -12 semanas
Septicemia/ bacteremia 500 mg Cada 12 ou 24 horas 10 – 14 dias
Infecções intra-abdominais* 500 mg Cada 24 horas 7 – 14 dias
*Em combinação com antibiótico de cobertura anaeróbia
– Pacientes com insuficiência renal (clearance de creatinina (CLcr) s 50 mL/min): o ajuste da dose deve ser realizado conforme orientação médica É muito importante que você cumpra exatamente o total de dias de tratamento prescrito.
Conduta necessária caso haja esquecimento de administração.caso você se esqueça de tomar uma das doses, tome-a assim que possível, no entanto, se estiver próximo do horário da dose seguinte, espere por este horário, respeitando sempre o intervalo determinado pela posologia.
Nunca tome duas doses de uma só vez.
Como usar:os comprimidos de levofloxacino devem ser engolidos sem mastigar e com suficiente quantidade de líquido e administrados pelo menos 2 horas antes ou depois da administração de sais de ferro, antiácidos e sucralfato, pois pode ocorrer redução na absorção.
"Siga a orientação de seu médico, respeitando sempre os horários, as doses e a duração do tratamento. "Não interromper o tratamento sem o conhecimento do seu médico.
"Não use medicamento com o prazo de validade vencido. Antes de usar observe o aspecto do medicamento. "Este medicamento não pode ser partido ou mastigado Quais os males que este medicamento pode causar?
As informações fornecidas abaixo estão baseadas nos dados de estudos clínicos, em 5244 pacientes tratados com levofloxacino e em extensa experiência pós-comercialização. De acordo com as recomendações da CIOMS, tem-se utilizado os seguintes índices de freqüência Muito comum: Acima de 10% Comum:de 1% a 10% Incomum: de 0,1% a 1% Raro: de 0,01% a 0,1% Muito raro: menos que 0,01% Casos isolados
– Reações anafiláticas/anafilactóides, reações cutâneas: Incomum: prurido, erupção cutânea.
Raro: urticária, broncospasmo/dispnéia.
Muito raro: angioedema, hipotensão, choque anafilático/anafilactóide, fotossensibilização.
Casos Isolados: erupções bolhosas graves como Síndrome de Stevens Johnson, necrólise epidermal tóxica (Síndrome de Lyells) e eritema multiforme exsudativo.
Algumas vezes, as reações anafiláticas/anafilactóides e muco-cutâneas podem ocorrer mesmo após a primeira dose.
– Gastrintestinal, metabolismo: Comum: náusea, diarréia.
Incomum: anorexia, vômito, dor abdominal, dispepsia.
Raro: diarréia com sangue, que em casos muito raros pode ser indicativa de enterocolite, incluindo colite pseudomembranosa. Muito raro: hipoglicemia, particularmente em pacientes diabéticos.
– Neurológica/Psiquiátrica:
Incomum: cefaléia, tontura/vertigem, sonolência, insônia.
Raro: depressão, ansiedade, reações psicóticas (por exemplo: alucinações), parestesia, tremor, agitação, confusão, convulsão. Muito raro: hipoestesia, distúrbios visuais e auditivos, distúrbios no paladar e olfato.
Casos isolados: reações psicóticas com comportamentos de auto-risco, incluindo atos ou idealizações suicidas.
– Cardiovascular:
Raro: taquicardia, hipotensão.
Muito raro: choque (anafilático/anafilactóide).
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– Músculo-esquelética:
Raro: artralgia, mialgia, problemas no tendão incluindo tendinite (por exemplo: tendão de Aquiles).
Muito raro: ruptura do tendão (por exemplo: tendão de Aquiles). Fraqueza muscular, que pode ser de extrema importância em pacientes com
miastenia grave.
Casos isolados: rabdomiólise.
– Problemas no fígado e nos rins:
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Incomum: aumentos da bilirrubina e creatinina sérica.
Muito raro: reações hepáticas como hepatite, insuficiência renal aguda (por exemplo: devido â nefrite intersticial).
– Problemas sangüíneos: Incomum: eosinofilia, leucopenia. Raro: neutropenia, trombocitopenia. Muito raro: agranulocitose.
Casos isolados: anemia hemolítica, pancitopenia.
– Outros:
Incomum: astenia, supercrescimento de fungos e proliferação de outros microrganismos resistentes. Muito raro: pneumonite alérgica, febre.
Outros efeitos indesejáveis possivelmente relacionados à classe das fluorquinolonas
Muito raro: sintomas extrapiramidais e outras alterações na coordenação muscular, vasculite de hipersensibilidade e crises de porfiria em pacientes com porfiria.
O que fazer quando alguém usa uma grande quantidade deste medicamento de uma só vez?
De acordo com estudos de toxicidade em animais, os sinais mais importantes após a ocorrência de superdosagem oral aguda com levofloxacino são: sintomas no Sistema Nervoso Central como confusão, vertigens, alterações de consciência e convulsões. Podem ocorrer reações gastrintestinais como náuseas e erosões da mucosa. Em estudos de farmacologia clínica realizados com uma dose supra-terapêutica foram observados aumento do intervalo QT Em caso de superdose acidental, procure imediatamente o seu médico ou atendimento médico de emergência. Tratamento: em caso de superdosagem, o paciente deve ser observado cuidadosamente (incluindo monitorização do ECG) e tratamento sintomático deve ser implementado.
Se ocorrer a superdose aguda, deve-se considerar também a lavagem gástrica e pode-se utilizar antiácidos para a proteção da mucosa gástrica. A hemodiálise, incluindo diálise peritoneal e CAPD (diálise peritoneal ambulatorial contínua) não são efetivas em remover o levofloxacino do organismo. Não existe antídoto específico.
Onde devo guardar o medicamento?
Manter â temperatura ambiente (15C a 30C). Proteger da luz e manter em lugar seco "TODO MEDICAMENTO DEVE SER MANTIDO FORA DO ALCANCE DAS CRIANÇAS
INFORMAÇÕES TÉCNICAS
PROPRIEDADES FARMACODINÂMICAS
O levofloxacino é um agente antibacteriano sintético de amplo espectro pertencente â classe das fluorquinolonas, para administração oral ou intra-venosa. O levofloxacino é o enantiômero S(-) (forma levorotatória) da substância ofloxacino racêmica.
Modo de ação
Como um agente antibacteriano da classe das fluorquinolonas, o levofloxacino age no complexo da DNA girase e topoisomerase IV.
? Pontos de corte – os pontos de corte preliminares de CIM recomendados pelo NCCLS (Comitê Nacional Americano de Padrões Clínicos Laboratoriais) para levofloxacino, que distinguem os microrganismos susceptíveis dos intermediariamente susceptíveis e bem como dos microrganismos resistentes, são:
Classe de microrganismos Concentração inibitória mínima – CIM (mg/L) Zona de inibição (mm)
Susceptíveis < 2 > 17
Intermediariamente susceptíveis 4 16 – 14
Resistentes > 8 < 13
Espectro antibacteriano
O levofloxacino é altamente bactericida in vitro. Este espectro antibacteriano cobre muitas bactérias Gram-positivas e Gram-negativas, tais como Staphylococci, Streptococci incluindo Pneumococci, Enterobacteriaceae, Haemophilus influenzae, bactérias Gram-negativas não fermentativas e microrganismos atípicos.
O espectro antibacteriano do levofloxacino é listado abaixo (a sensibilidade ao levofloxacino pode variar, dependendo da epidemiologia e do nível
de resistência relativo no país).
Microrganismos habitualmente susceptíveis:
Aeróbios Gram-positivos
Corynebacterium diphtheriae
Corynebacterium jeikeium
Enterococcus faecalis
Enterococcus spp
Listeria monocytogenes
Staphylococcus coagulase negative methi-S(t)
Staphylococcus aureus methi-S
Staphylococcus epidermidis methi-S
Staphylococcus spp (CNS,
Streptococci, grupo C e G
Streptococcus agalactiae
Streptococcus pneumoniae peni-I/S/R
Streptococcus pyogenes
Viridans streptococcus peni-S/R
? Aeróbios Gram-negativos
Acinetobacter baumannii Moraxella catarrhalis 0p+ / p-
Acinetobacter spp Morganella morganii
Actinobacillus actinomycetemcomitans Neisseria gonorrhoeae non PPNG/PPNG
Citrobacter freundii Neisseria meningitidis
Eikenella corrodens Pasteurella canis
Enterobacter aerogenes Pasteurella dagmatis
Enterobacter agglomerans Pasteurella multocida
Enterobacter cloacae Pasteurella spp
Enterobacter spp Proteus mirabilis
Escherichia coli Proteus vulgaris
Gardnerella vaginalis Providencia rettgeri
Haemophilus ducreyi Providencia stuartii
Haemophilus influenzae ampi-S/R Providencia spp
Haemophilus para-influenzae Pseudomonas aeruginosa
Helicobacter pylori Pseudomonas spp
Klebsiella oxytoca Salmonella spp
Klebsiella pneumoniae Serratia marcescens
Klebsiella spp Serratia spp
? Anaeróbios Bacteroides fragilis Bifidobacterium spp Clostridium perfringens Fusobacterium spp Peptostreptococcus Propionibacterium spp Veillonella spp
? Outros microrganismos
Bartonella spp Mycobacterium leprae
Chlamydia pneumoniae Mycobacterium tuberculosis
Chlamydia psittaci Mycoplasma hominis
Chlamydia trachomatis Mycoplasma pneumoniae
Legionella pneumophila Rickettsia spp
Legionella spp Ureaplasma urealyticum
Mycobacterium spp
Microrganismos habitualmente com susceptibilidade intermediária:
? Aeróbios Gram-positivos
Corynebacterium urealyticum Staphylococcus epidermidis methi-R
Corynebacterium xerosis Staphylococcus haemolyticus methi-R
Enterococcus faecium
? Aeróbios Gram-negativos Burkholderia cepacia Campylobacter jejuni/coli
? Anaeróbios
Bacteroides thetaiotaomicron
Bacteroides vulgatus
Bacteroides ovatus
Prevotella spp e Porphyromonas spp
Microrganismos habitualmente resistentes:
? Aeróbios Gram-positivos Corynebacterium jeikeium Staphylococcus aureus methi – R Staphylococcus coagulase negative methi-R
? Aeróbios Gram-negativos Alcaligenes xylosoxidans
? Anaeróbios
Bacteroides thetaiotaomicron
? Outros microrganismos
Mycobacterium avium
Patógenos tratados clinicamente com êxito:
As infecções causadas pelos seguintes patógenos foram tratadas com êxito nos ensaios clínicos:
? Aeróbios Gram-positivos
Enterococcus faecalis; Staphylococcus aureus; Streptococcus pneumoniae; Streptococcus pyogenes.
? Aeróbios Gram-negativos
Citrobacter freundii; Enterobacter cloacae; Escherichia coli; Haemophilus influenzae; Haemophilus parainfluenzae; Klebsiella pneumoniae; Moraxella (Branhamella) catarrhalis; Morganella morganii; Proteus mirabilis; Pseudomonas aeruginosa; Serratia marcescens.
? Outros
Chlamydia pneumoniae; Legionella pneumophila; Mycoplasma pneumoniae.
Outras informações
O principal mecanismo de resistência é devido â mutação gyr-A.
Devido ao mecanismo de ação, geralmente não há resistência cruzada entre o levofloxacino e outras classes de agentes antibacterianos. Em infecções nosocomiais causadas por Pseudomonas aeruginosa pode ser necessária a terapia combinada.
PROPRIEDADES FARMACOCINÉTICAS
? Pacientes com função renal normal
Absorção: o levofloxacino administrado oralmente é rápido e quase completamente absorvido com pico de concentração plasmática obtido dentro de 1,3 horas (Cmáx: 5,2-6,9 rng/lmL após doses únicas de 500 mg de levofloxacino). A bodisponibilidade absoluta é de aproximadamente 100%. O levofloxacino apresenta uma farmacocinética linear variando entre 150-600 mg. O efeito da absorção do levofloxacino é pouco alterado com a ingestão de alimentos. Distribuição: aproximadamente 30-40% de levofloxacino está ligado âs proteínas séricas. Doses consecutivas de 500 mg de levofloxacino, uma vez ao dia, mostraram acúmulo insignificante. Há um modesto, mas previsível acúmulo de levofloxacino após doses de 500 mg, duas vezes ao dia O estado de equilíbrio é atingido num período de 3 dias.
– Penetração nos tecidos e fluido corpóreo / Penetração na mucosa brônquica e fluido de revestimento e pite lia l: as concentrações máximas de levofloxacino na mucosa brônquica e no fluido de revestimento epitelial após 500 mg por via oral foram de 8,3 mg/mL e 10,8 mg/mL, respectivamente com níveis de penetração na mucosa brônquica e fluido de revestimento epitelial sérico de 0,9 a 1,8 e 0,8 a 3 respectivamente. Estas concentrações foram alcançadas em aproximadamente uma hora após a administração.
– Penetração nos tecidos pulmonares: as concentrações máximas de levofloxacino no tecido pulmonar após 500 mg por via oral foram de aproximadamente 11,3 mg/g e foram alcançadas entre 4-6 horas após a administração com níveis de penetração no plasma do tecido pulmonar variando entre 2-5. As concentrações nos pulmões conseqüentemente excederam âs do plasma.
– Penetração nos fluidos de vesículas:nos fluidos de vesículas as concentrações máximas de levofloxacino foram de 4,0 e 6,7 mg/mL, alcançadas 2 – 4 horas após a administração, após 3 dias de tratamento com doses de 500 mg, uma ou duas vezes ao dia, respectivamente com uma proporção (fluido vesical/plasma) de aproximadamente 1.
– Penetração no tecido ósseo: o levofloxacino apresenta boa penetração no tecido cortical e esponjoso, tanto no fêmur proximal quanto distal, com níveis de penetração (osso/plasma) de 0,1 a 3,0. A penetração no osso é rápida, levando-se aproximadamente 2 horas para alcançar a concentração máxima.
– Penetração no fluido cérebro-espinhal: o levofloxacino apresenta baixa penetração no fluido cérebro-espinhal.
– Concentração urinária: as concentrações urinárias médias, 8 – 12 horas após a administração de uma dose oral única de 150 mg, 300 mg ou 500 mg de levofloxacino foram de 44, 91 e 162 /ig/mL, respectivamente.
Metabolismo: o levofloxacino é metabolizado numa proporção muito pequena, originando os metabólitos: o desmetil-levofloxacino e N-óxido levofloxacino. Menos de 5% da dose destes são excretados na urina. O levofloxacino é estereoquimicamente estável e não sofre inversão quiral.
Eliminação:
Após administrações oral e intravenosa, o levofloxacino é eliminado de modo relativamente lento no plasma (tfe: 6-8 h). A excreção é principalmente por via renal (> 85% da dose administrada).
Não houve diferença significativa na farmacocinética de levofloxacino após administrações oral e intravenosa, sugerindo que as mesmas são intercambiáveis.
Pacientes com insuficiência renal
A farmacocinética do levofloxacino é afetada pela insuficiência renal. Quando a função renal está reduzida, a eliminação renal e o clearance são diminuídos, e a meia-vida de eliminação é aumentada.
CLci [mL/min] I < 20 20 – 40 I 50 – 80 ~
CRL* [mL/min]__13 26__57_
T 1/2 [h] | 35 27 | 9 * CRL = taxa de clearance renal do levofloxacino
? Pacientes idosos
Não há diferenças significativas na cinética do levofloxacino entre jovens e pacientes idosos, exceto aquelas diferenças associadas ao clearance de creatinina.
? Diferenças de sexo
As análises separadas de pacientes do sexo masculino e feminino não mostraram nenhuma diferença clínica relevante na farmacocinética do levofloxacino. DADOS DE SEGURANÇA PRÉ-CLÍNICA
Toxicidade aguda: os valores da dose letal média (DL 50) obtidos em camundongos e ratos após administração oral de levofloxacino foram de 1500-2000 mg/kg. A administração de 500 mg/Kg, por via oral em macacos induziram poucos efeitos além de vômito Toxicidade em doses repetidas:foram conduzidos estudos com gavagem em ratos e macacos com duração de 1 e 6 meses. As doses foram de 50, 200, 800 mg/kg/dia e 20, 80, 320 mg/kg/dia durante 1 e 6 meses em ratos e 10, 30, 100 mg/kg/dia e 10, 25, 62,5 mg/kg/dia durante 1 e 6 meses em macacos Os sinais de reações ao tratamento foram discretos em ratos, com efeitos leves principalmente na dose de 200 mg/kg/dia ou mais, com discreta redução no consumo de alimentos e alteração leve dos parâmetros hematológicos e bioquímicos. Foi concluído nesse estudo que o NOEL (Nível de Efeito Adverso Não Observado) foi de 200 e 20 mg/kg/dia após 1 e 6 meses, respectivamente.
A toxicidade após dose oral em macacos foi mínima com redução no peso corpóreo de 100 mg/kg/dia concomitante com salivação, diarréia e diminuição do pH urinário em alguns animais nesta dose. Não foi observada toxicidade no estudo de 6 meses. Os NOELs foram definidos como sendo 30 e 62,5 mg/kg/dia após 1 e 6 meses, respectivamente.
No estudo de 6 meses, o NOEL foi definido como sendo 20 e 62,5 mg/kg/dia em ratos e macacos, respectivamente. Toxicidade reprodutiva: o levofloxacino não causou dano na fertilidade ou no desenvolvimento reprodutivo em ratos com doses orais tão altas quanto 360 mg/kg/dia ou com doses intravenosas até 100 mg/kg/dia. O levofloxacino não foi teratogênico em ratos com doses orais tão altas quanto 810 mg/kg/dia ou com doses intravenosas tão altas quanto 160 mg/kg/dia. Não foi observada teratogenicidade quando coelhos receberam doses orais até 50 mg/kg/dia ou doses intravenosas até 25 mg/kg/dia. O levofloxacino não apresentou efeito na fertilidade, e seu único efeito no feto foi a maturação retardada como resultado de toxicidade materna.
Genotoxicidade:na ausência de ativação metabólica, o levofloxacino não induziu mutações gênicas em células bacterianas ou de mamíferos, porém induziu aberrações cromossômicas em células de pulmão de hamster chinês in vitroem concentrações iguais ou superiores a 100 g/mL. Testes in vivo(micronúcleos, alteração de cromátides irmãs, síntese de DNA não programada e testes letais dominantes) não mostraram qualquer potencial genotóxico. Potencial fototóxico: estudos em ratos após ambas as administrações oral e intravenosa mostraram que o levofloxacino apresenta atividade fototóxica apenas em doses muito elevadas. O levofloxacino não demonstrou qualquer potencial genotóxico nos ensaios de fotomutagenicidade e reduziu o potencial de desenvolvimento de tumor nos ensaios de fotocarcinogenicidade.
Potencial carcinogênico:não houve indicação de potencial carcinogênico em um estudo de dois anos em ratos com administração na dieta (0, 10, 30 e 100 mg/kg/dia).
Toxicidade nas articulações:em comum com outras fluorquinolonas, o levofloxacino mostrou efeito na cartilagem (vesículas e cavidades) em ratos e cães. Estes efeitos foram mais característicos em animais jovens.
RESULTADOS DE EFICÁCIA
A eficácia de levofloxacino foi comprovada nos seguintes estudos: Levofloxacino 500 mg: (DAVIS, R.1994) "l a review of its
antibacterial activity, pharmacokinetics and therapeutic efficacy." REF03 " A multicenter, randomized study comparinggthe efficacy and safety ol ntravenous and/or cefuroxime axetil in treatment of adults qith community-acquired pneumonia." (FILE, TM. 1997); REF04 "levofloxacin in the treatment of community acquired pneumonia." (FILE, T.M.1998); REF05 "comparative in-vitro activit of levofloxacin against isolates of bacteria from adult patients with community-acquired lower respiratory tract infections." (CASELLAS, J. M. 1999); REF06 " penetration of levofloxacin into lung tissue after oral administration to subjects undergoing lung biopsy or lobectomy." (LEE, L.J. 1998); REF07 " Levofloxacina: una nueva generación de quinolonas para infecciones respiratorias." (STAMbOuliAn, D. 1997); REF08 " A comparison of levofloxacin (LVFX) QD and amoxicillin-cíavulanate (Amos/Clav) TID for the treatment of acute bacterial sinusitis". (ADELGLASS, J. 1996). REF09
Outros estudos também demonstraram a eficácia de levofloxacino:"Multicenter, randomizad study comparing efficacy and safety of oral levofloxacino and cefaclor in treatment of acute bacterial exacerbations of chronic bronchistis. "(HABIB, M.P. 1998); REF10 " A controlled trial of levofloxacin and omefloxacin in the treatment of complicated urinary tract infection." (KLIMBERG, I. W. 1998); REF11 "Levofloxacin versus ciprofloxacin versus lomefloxacin in acute pyelonephristis." (Richard, G.A. 1998) REF12 "Sparfloxacin and levofloxacin." (ANON 1997); REF13 "Open-label assessment of levofloxacinfor the treatment of acute bacterial sinusitis in adults. " (Sydnor. T.A. 1998) REF14 " A multicentre, double-blind, randomized study comparing the efficacy and safety of oral levofloxacin versus ciprofloxacin in the treatment of uncomplicated Skin and Skin structure infections. (Nicodemo, A.C. 1998). REF15
INDICAÇÕES
Tavaflox® é indicado no tratamento de infecções bacterianas causadas por agentes sensíveis ao levofloxacino, tais como:
– Infecções do trato respiratório superior e inferior, incluindo sinusite, exacerbações agudas de bronquite crônica e pneumonia.
– Infecções da pele e tecido subcutâneo, tais como impetigo, abcessos, furunculose, celulite e erisipela.
– Osteomielite.
– Septicemia/bacteremia relacionadas âs indicações acima
– Infecções intra-abdominais.
CONTRA-INDICAÇÕES
Tavaflox® não deve ser utilizado em:
– pacientes com hipersensibilidade ao levofloxacino, a outras quinolonas ou a quaisquer outros componentes da fórmula do produto;
– pacientes com epilepsia;
– pacientes com história de problemas no tendão relacionados â administração de fluorquinolona;
– crianças ou adolescentes;
– durante a gravidez;
– mulheres lactantes.
O uso em crianças e adolescentes, durante a gravidez e em mulheres lactantes está contra-indicado devido ao risco de danos causados na cartilagem de organismos em crescimento, o que não pode ser excluído completamente (considerando-se os experimentos em animais).
MODO DE USAR E CUIDADO DE CONSERVAÇÃO DEPOIS DE ABERTO
Os comprimidos devem ser engolidos sem mastigar e com suficiente quantidade de líquido. Os comprimidos de Tavaflox® devem ser administrados pelo menos 2 horas antes ou depois da administração de sais de ferro, antiácidos e sucralfato, pois pode ocorrer redução na absorção. Depois de aberto, manter, em temperatura ambiente (15°C a 30°C). Proteger da luz e manter em lugar seco.
POSOLOGIA
Os comprimidos de Tavaflox® podem ser administrados 1 ou 2 vezes ao dia. A dose depende do tipo e severidade da infecção e da sensiblidade do patógeno. A duração do tratamento varia de acordo com o resultado clínico, com o período máximo de duração de 14 dias. Assim como para outros antibióticos, o tratamento com Tavaflox® deve ser continuado por um período mínimo de 48 a 72 horas após a febre ceder e quando há evidência de erradicação do patógeno
As tabelas a seguir trazem orientações sobre as doses e a duração do tratamento, de acordo com o tipo de infecção e de acordo com a função renal. – Pacientes com função renal normal (clearance de creatinina (CLcr)> 50 mL/min)
Infecção__Dose unitária__Freqüência__Duração_
Exacerbação de bronquite crônica__500 mg cada 24 horas__5 – 7 dias_
Pneumonia__500 mg cada 24 horas__7 – 14 dias_
Sinusite__500 mg cada 24 horas__10 – 14 dias_
Infecção da pele e tecido subcutâneo__500 mg cada 24 horas__7 – 10 dias_
Osteomielite__500 mg cada 24 horas__6 -12 semanas_
Se pticemia/ bacteremia__500 mg cada 12 ou 24 horas 10 – 14 dias_
Infecções intra-abdominais*__500 mg cada 24 horas__7 – 14 dias_
*Em combinação com antibiótico de cobertura anaeróbia
– Pacientes com insuficiência renal (clearance de creatinina (CLcr) s 50 mL/min): o ajuste da dose deve ser feito conforme orientação médica Conduta necessária caso haja esquecimento de administração.
Caso o paciente esqueça de tomar uma das doses, ele deverá tomá-la assim que possível, no entanto, se estiver próximo do horário da dose seguinte o paciente deverá esperar por este horário, respeitando sempre o intervalo determinado pela posologia.
Nunca devem ser administradas duas doses ao mesmo tempo.
ADVERTÊNCIAS
? Prevenção da fotossensibilização
Embora a fotossensibilização seja muito rara com levofloxacino, é recomendado que os pacientes não se exponham desnecessariamente a excessiva luz solar direta ou aos raios U.V. artificiais (por exemplo: luz ultravioleta, solarium).
? Superinfecção: como outros antibióticos, o uso de Tavaflox®especialmente se prolongado, pode resultar em um crescimento excessivo de organismos não susceptíveis. Avaliações repetidas das condições dos pacientes são essenciais. Devem ser tomadas medidas apropriadas, caso esta ocorra durante o tratamento.
Devido â baixa eficácia em relação aos anaeróbos, que são comuns em infecções intra-abdominais, em se suspeitando destes, o uso de Tavaflox® deve ser associado de fármacos anaerobicidas.
? Colite pseudomembranosa: a ocorrência de diarréia, particularmente grave, persistente e/ou com sangue, durante ou após o tratamento com levofloxacino pode ser indicativa de colite pseudomembranosa devido ao Clostridium dificile. Na suspeita de colite pseudomembranosa, a administração de Tavaflox® deve ser interrompida imediatamente.
O tratamento com antibiótico específico apropriado deve ser iniciado imediatamente (por exemplo: vancomicina oral, teicoplanina oral ou metronidazol). Produtos que inibem o peristaltismo são contra-indicados nesta situação.
? Tendinite: a tendinite, raramente observada com quinolonas, pode ocasionalmente levar a ruptura envolvendo particularmente o tendão de Aquiles. Este efeito indesejado pode ocorrer nas 48 horas do início do tratamento e pode ser bilateral. Os pacientes idosos estão mais predispostos â tendinite. O risco de ruptura de tendão pode ficar aumentado na administração concomitante de corticosteróides. Na suspeita de tendinite, o tratamento com Tavaflox® deve ser interrompdo imediatamente.
O tratamento apropriado (por exemplo: imobilização) deve ser iniciado no tendão afetado.
Efeitos sobre a capacidade de dirigir e operar máquinas: algumas reações adversas (por exempo: tontura/vertigem, sonolência, distúrbios
visuais) podem prejudicar a habilidade dos pacientes em se concentrar e reagir; portanto, podem constituir um risco em situações onde essas
habilidades são de extrema importância (por exemplo: dirigir veículos ou operar máquinas).
Abuso e dependência:não há risco conhecido de ocorrência de abuso ou dependência com o uso de levofloxacino.
Risco de uso por via de administração não recomendada: não há estudo dos efeitos de levofloxacino administrado por vias não recomendadas.
Portanto, por segurança e para eficácia deste medicamento, a administração deve ser somente pela via oral.
Gravidez:
Categoria C de risco na gravidez – este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica ou do cirurgião-dentista.
Estudos de reprodução em animais não levantaram qualquer preocupação específica. Entretanto, esta contra-indicação é baseada na ausência de dados humanos e devido ao risco de danos em estudos experimentais utilizando fluorquinolonas, incluindo o levofloxacino, nas cartilagens de organismos em crescimento.
Lactação: Tavaflox® não deve ser utilizado por mulheres lactantes. Na ausência de dados humanos e devido a risco de danos demonstrado em estudos experimentais, nas cartilagens de organismos em crescimento causados por fluorquinolonas, incluindo o levofloxacino, esta atitude restritiva é justificada. (Ver itens "Contra-indicações" e "Dados de segurança pré-clínica").
USO EM IDOSOS, CRIANÇAS E OUTROS GRUPOS DE RISCO
Idosos
As doses recomendadas são válidas também para pacientes idosos. Não há necessidade de ajuste das doses, desde que esses pacientes não tenham alterações na função renal.
Crianças e adolescentes
O uso em crianças e adolescentes menores de 18 anos está contra-indicado devido ao risco de danos causados na cartilagem de organismo em crescimento, o que não pode ser excluído completamente, considerado os experimentos em animais.
Restrições a grupos de risco
Pacientes com insuficiência renal:a dose de levofloxacino deve ser ajustada nos pacientes com insuficiência renal, uma vez que o levofloxacino é excretado principalmente pelos rins.
Pacientes com deficiência na enzima glicose-6-fosfato desidrogenase
Pacientes com defeito latente ou atual na atividade da glicose-6-fosfato desidrogenase podem estar predispostos a reações hemolíticas quando tratados com agentes antibacterianos quinolônicos, e isto tem que ser levado em consideração quando da utilização do levofloxacino.
Pacientes predispostos à convulsão
Como com qualquer outra quinolona, o levofloxacino deve ser utilizado com extrema cautela em pacientes predispostos â convulsão. Estes pacientes podem ser portadores de lesão pré-existente do sistema nervoso central, ou em tratamento concomitante com fenbufeno e anti-inflamatórios não-esteroidais similares ou com fármacos que diminuem o limiar da convulsão cerebral, como a teofilina (ver item "Interações medicamentosas").
INTERAÇÕES MEDICAMENTOSAS
Sais de ferro ou antiácidos contendo magnésio e alumínio
É recomendado que preparações contendo cátions bivalentes ou trivalentes como sais de ferro ou antiácidos contendo magnésio ou alumínio não sejam administradas duas horas antes ou depois da administração de Tavaflox® comprimidos. Não foi observada interação com carbonato de cálcio.
Sucralfato
A biodisponibilidade de levofloxacino em comprimidos é significativamente reduzida na administração concomitante com sucralfato. Caso o paciente esteja recebendo sucralfato e Tavaflox® comprimidos, é recomendável administrar o sucralfato duas horas após a administração de Tavaflox® comprimidos.
Teofilina, fenbufeno ou antiinflamatórios não-esteroidais similares
Nos estudos clínicos, não houve interação farmacocinética com levofloxacino e teofilina. Entretanto, pode ocorrer uma redução pronunciada no limiar da convulsão cerebral na administração concomitante de quinolonas e teofilina, fármacos antiinflamatórios não-esteroidais ou outros agentes que diminuem o limiar da convulsão. As concentrações de levofloxacino foram cerca de 13% mais altas na presença de fenbufeno do que quando administrados separadamente.
Probenecida e cimetidina
Deve-se ter cautela na administração concomitante de levofloxacino com drogas que afetem a secreção tubular renal, como probenecida e cimetidina, especialmente em pacientes com insuficiência renal. A probenecida e cimetidina causaram um efeito estatisticamente significativo na eliminação do levofloxacino. O clearance renal do levofloxacino foi reduzido pela cimetidina (24%) e probenecida (34%). Isto ocorre porque ambas as drogas são capazes de bloquear a secreção tubular renal de levofloxacino. Entretanto, nas doses testadas no estudo, as diferenças cinéticas estatisticamente significativas não têm relevância clínica.
Ciclosporina
A meia-vida da ciclosporina é aumentada em 33% quando administrada concomitantemente ao levofloxacino. Não é requerido o ajuste de dose da ciclosporina, uma vez que este aumento não é clinicamente relevante.
Antagonistas da vitamina K
Tem-se relatado, em pacientes tratados concomitantemente com levofloxacino e antagonistas da vitamina K (ex.: varfarina), alteração nos testes
de coagulação (tempo de protrombina corrigido) e/ou sangramento, os quais podem ser graves.
Portanto, os parâmetros de coagulação devem ser monitorados em pacientes tratados com antagonistas da vitamina K.
Outros
Foram conduzidos estudos clínicos farmacológicos para investigar possíveis interações farmacocinéticas entre levofloxacino e algumas drogas comumentemente prescritas. A farmacocinética do levofloxacino não foi afetada em qualquer proporção clinicamente significante quando esta foi administrada concomitantemente âs seguintes drogas: carbonato de cálcio, digoxina, glibenclamida, ranitidina e varfarina.
Alimentos
Não existe interação clinicamente significativa do levofloxacino comprimidos com alimentos. Tavaflox®comprimidos pode, portanto, ser administrado concomitante a alimentos (ver item "Propriedades farmacocinéticas").
Testes laboratoriais
O levofloxacino pode inibir o crescimento do Mycobacterium tuberculosis e, portanto, pode fornecer resultados falso-negativos nos diagnósticos bacteriológicos da tuberculose.
Reações adversas a medicamentos
As informações fornecidas abaixo estão baseadas nos dados de estudos clínicos, em 5244 pacientes tratados com levofloxacino e em extensa experiência pós-comercialização. De acordo com as recomendações da CIOMS, têm-se utilizado os seguintes índices de freqüência: Muito comum:Acima de 10% – Comum: de 1% a 10% – Incomum:de 0,1% a 1% – Raro:de 0,01% a 0,1% – Muito raro: menos que 0,01% Casos isolados
– Reações anafiláticas/anafilactóides, reações cutâneas Incomum: prurido, erupção cutânea.
Raro: urticária, broncoes pasmo/dispnéia.
Muito raro: angioedema, hipotensão, choque anafilático/anafilactóide, fotossensiblização.
Casos Isolados: erupções bolhosas graves como Síndrome de Stevens Johnson, necrólise epidermal tóxica (Síndrome de Lyells) e eritema multiforme exsudativo.
Algumas vezes, as reações anafiláticas/anafilactóides e muco-cutâneas podem ocorrer mesmo após a primeira dose
– Gastrintestinal, metabolismo
Incomum: anorexia, vômito, dor abdominal, dispepsia.
Raro: diarréia com sangue, que em casos muito raros pode ser indicativa de enterocolite, incluindo colite pseudomembranosa. Muito raro: hipoglicemia, particularmente em pacientes diabéticos.
– Neurológica/Psiquiátrica
Incomum: cefaléia, tontura/vertigem, sonolência, insônia.
Raro: depressão, ansiedade, reações psicóticas (por exemplo: alucinações), parestesia, tremor, agitação, confusão, convulsão.
Muito raro: hipoestesia, distúrbios visuais e auditivos, distúrbios no paladar e olfato.
Casos isolados: reações psicóticas com comportamentos de auto-risco, incluindo atos ou idealizações suicidas.
– Cardiovascular
Raro: taquicardia, hipotensão.
Muito raro: choque (anafilático&naflactóide).
Casos isolados: prolongamento do intervalo QT (Ver item "Superdosagem").
– Músculo-esquelética
Raro: artralgia, mialgia, problemas no tendão incluindo tendinite (por exemplo: tendão de Aquiles).
Muito raro: ruptura do tendão (por exemplo: tendão de Aquiles). Fraqueza muscular, que pode ser de extrema importância em pacientes com
miastenia grave.
Casos isolados: rabdomiólise.
– Problemas hepáticos e renais
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Incomum: aumentos da bilirrubina e creatinina sérica.
Muito raro: reações hepáticas como hepatite, insuficiência renal aguda (por exemplo: devido â nefrite intersticial).
– Problemas sangüíneos Incomum: eosinofilia, leucopenia. Raro: neutropenia, trombocitopenia. Muito raro: agranulocitose.
Casos isolados: anemia hemolítica, pancitopenia.
– Outros
Incomum: astenia, supercrescimento de fungos e proliferação de outros microrganismos resistentes. Muito raro: pneumonite alérgica, febre.
– Outros efeitos indesejáveis possivelmente relacionados à classe das fluorquinolonas
Muito raro: sintomas extrapiramidais e outras alterações na coordenação muscular, vasculite de hipersensibilidade e crises de porfiria em pacientes com porfiria.
SUPERDOSAGEM Sintomas
De acordo com estudos de toxicidade em animais, os sinais mais importantes após a ocorrência de superdosagem oral aguda com levofloxacino são: sintomas no Sistema Nervoso Central como confusão, vertigens, alterações de consciência e convulsões. Podem ocorrer reações gastrintestinais como náuseas e erosões da mucosa.
Em estudos de farmacologia clínica realizados com uma dose supra-terapêutica foram observados aumento do intervalo QT.
Tratamento
Em caso de superdosagem, o paciente deve ser observado cuidadosamente (incluindo monitorização do ECG) e tratamento sintomático deve ser implementado. Em caso de superdosagem aguda, deve-se considerar também a lavagem gástrica e pode-se utilizar antiácidos para a proteção da mucosa gástrica.
A hemodiálise, incluindo diálise peritoneal e CAPD (diálise peritoneal ambulatorial contínua) não é efetiva em remover o levofloxacino do corpo. Não existe antídoto específico.
PACIENTES IDOSOS
As doses recomendadas são válidas também para pacientes idosos. Não há necessidade de ajuste das doses, desde que esses pacientes não tenham alterações na função renal.
VENDA SOB PRESCRIÇÃO MÉDICA Reg. no M.S.: 1.3569.0428
Farm. Resp.: Dr. Carlos Alberto Fonseca de Moraes CRF-SP n°: 14.546
Fabricado e comercializado pela:
EMS S/A.
Rua Comendador Carlo Mário Gardano, n° 450
CEP. 09720-470
São Bernardo do Campo / SP C.N.P.J 57.507.378/0001-01
N° de Lote, Fabricação e Validade: vide cartucho"