Tarvexol

Princípio ativo: paclitaxelTarvexol

Tarvexol

Paclitaxel
30 mg

FORMA FARMACÊUTICA – Tarvexol

Solução Injetável para infusão intravenosa (6,0 mg/ml)

APRESENTAÇÕES – Tarvexol

Tarvexol 30 mg solução injetável contida em 1 frasco ampola x 5 mlUSO ADULTO

COMPOSIÇÃO – Tarvexol

Cada frasco- ampola de 5 ml contém
Paclitaxel………………..30,0 mg
Cremophor (óleo de rícino polioxietilado)………………..2635,0 mg
Álcool absoluto qsp………………..5,0 ml

USO RESTRITO A HOSPITAIS

INFORMAÇÕES AO PACIENTE – Tarvexol

Pelo fato de este produto ser de uso restrito em ambiente hospitalar ou em ambulatório especializado, com indicação específica em neoplasias malignas e manipulaçãoapenas por pessoal treinado, o item INFORMAÇÕES AO PACIENTE não consta da bula, uma vez que as informações serão fornecidas pelo médico, conforme necessário.
Cuidados de armazenamento: Conservar este medicamento em sua embalagem original até o uso, sob refrigeração (temperatura de 2°C – 8°C). O congelamento não afeta o produto. Mediante refrigeração, os componentes presentes na formulação de Tarvexol® (paclitaxel) podem precipitar, mas estes se dissolvem-se novamente quando o produto atinge a temperatura ambiente, com ou sem agitação. A qualidade do produto não é afetada nessas circunstâncias. Se a solução permanecer turva ou se um precipitado insolúvel se formar, o frasco-ampola deverá ser descartado.
Prazo de validade: Desde que sejam observados os cuidados de armazenamento Tarvexol® (paclitaxel) apresenta prazo de validade de 24 meses, a partir da data de fabricação. O número do lote, a data da fabricação e a validade estão impressos no cartucho. Não utilize o produto após o vencimento do prazo de validade, pois pode não fazer efeito, além de ser prejudicial à sua saúde.
Reações adversas: Os pacientes e os responsáveis pelo cuidado aos pacientes devem ser informados sobre os efeitos tóxicos esperados do Tarvexol® (paclitaxel), especialmente manifestações gastrintestinais como náusea, vômitos e diarréia, bem como sobre a possibilidade de aparecimento de alopécia.
TODO MEDICAMENTO DEVE SER MANTIDO FORA DO ALCANCE DAS CRIANÇAS
NÃO UTILIZE MEDICAMENTOS SEM O CONHECIMENTO DE SEU MÉDICO. PODE SER PERIGOSO PARA SUA SAÚDE.

INFORMAÇÕES TÉCNICAS – Tarvexol

Descrição

Tarvexol® contém paclitaxel, substância que possui atividade antitumoral.
Tarvexol® (paclitaxel) solução injetável é um agente antineoplásico com atividade antimicrotubular. Tarvexol® é um concentrado injetável não- aquoso pronto que deve ser diluída em um fluido parenteral adequado antes de ser infundida por via intravenosa.

Farmacologia Clínica

O paclitaxel é um novo agente antimicrotúbulo que promove a agregação dos microtúbulos a partir dos dímeros de tubulina. Ele estabiliza os microtúbulos prevenindo a despolimerização, resultando na inibição da dinâmica normal de reorganização da rede de microtúbulos essencial para as funções celulares. O paclitaxel também induz a formação anormal do feixe de microtúbulos durante o ciclo celular e múltiplos ásteres de microtúbulos durante a mitose.

Farmacodinâmica

Paclitaxel é um agente antimicrotubulo que liga- se estequiometricamente aos microtubulos, preferencialmente à sub-unidade de â – tubulina, em concentrações tão baixas quanto 0,05 ìmol/l, reduzindo, desse modo, a concentração crítica de tubulina necessária para a polimerização. Em adição, paclitaxel promove agregação microtubular em condições de ausência de guanosina 5′ – trifosfato e outras proteínas tubulares associadas, condições essenciais para aquela função. Também foi observado in vitro que o paclitaxel promove estabilização dos microtubulos sob condições que usualmente provocam a despolimerização da tubulina como por exemplo, temperatura baixa, adição de cálcio e presença de agentes antimitóticos (p. Ex. colchicina). Esta estabilidade resulta em uma inibição da dinâmica normal de reorganização da rede de microtubulos, que é essencial para a fase de interfase e para as funções mitóticas celulares.
Apesar do mecanismo de ação não estar completamente elucidado, acredita- se que o paclitaxel induz o efeito citotóxico interferindo com o processo de mitose, bloqueando o ciclo celular mitótico na fase G2 ou M. Na presença de paclitaxel, o citoesqueleto microtubular normal é alterado. Os microtubulos são aberrantes em número bem como em aparência; eles ocorrem em arranjos anormais através do citoplasma da célula, que surgem e persistem através do ciclo celular. Funcionalmente, paclitaxel interrompe a progressão do ciclo celular desregulando a organização da rede microtubular, que é essencial para a mitose, e que conduz à perda da polaridade do eixo mitótico, quebra do cromossomo e morte celular.
Estudo pré- clínicos demonstram que paclitaxel foi modestamente ativo nas linhagens de murinos L1210, P388 e P1534 (leucemias) e foi citotóxico para linhagens de células KB. Paclitaxel também demonstrou ser ativo contra células de carcinoma mamário humano e de melanoma (xenografts).
Resistência adquirida à citotoxicidade induzida por paclitaxel tem sido atribuída a diversos mecanismos. Algumas das linhagens celulares resistentes que tem sido isoladas possuem proteínas de tubulina alteradas, as quais conferem resistência 2 a 3 vezes maior ao paclitaxel. Em adição, a droga pode induzir a expressão de um fenótipo de resistência multi- resistente (mdr). Além disso, sabe-se pouco a cerca da resistência cruzada com outros agentes antineoplásicos para os quais a resistência também seja mediada pelo fenótipo mdr, como por ex. doxorubicina. De fato, a resistência cruzada pode ser incompleta, como observado em pacientes com câncer de mama recidivante, que haviam sido previamente tratados com doxorubicina e que, posteriormente, responderam ao tratamento com Placlitaxel.
Dados preliminares in vitro sugerem a possibilidade de ocorrer antagonismo quando o paclitaxel é combinado com doxorubicina ou etoposídeo, independentemente da sequência de exposição. Clinicamente, entretanto, a administração concomitante ou subsequente de doxurubicina e paclitaxel tem, aparentemente, uma atividade considerável contra episódios de metástase em câncer de mama. Investigações realizadas in vitro também tem demonstrado que a citotoxicidade é aumentada quando células linfoblásticas de leucemia da linhagem L1210 são expostas a paclitaxel antes de serem expostas a cisplatina. A sobrevivência clonogenica destas mesmas células foi significativamente menor quando estas foram expostas simultaneamente a ambas as drogas ou em sequência inversa.
Paradoxalmente, em estudos clínicos, a toxicidade do paclitaxel é aumentada quando é precedida da administração de cisplatina, isso, aparentemente, correlaciona- se com a diminuição do clearance do paclitaxel após a exposição do paciente à cisplatina.

Farmacocinética:

A farmacocinética do paclitaxel foi estudada em pacientes adultos, com câncer, administrando- se várias dosagens do medicamento sob diferentes tempos de infusão. As concentrações plasmáticas de pico (steady-state concentrations) foram de aproximadamente 0,2 – 0,4 ìmol/l após uma dose de 135 mg/m2 de droga administrada durante 24 horas.
Concentrações de pico plasmático significativamente altas foram observadas quando o período de infusão da droga foi reduzido em 3 horas, aproximadamente 2 – 3 ìmol/l após uma dose de 135 mg/m2 e 10 ìmol/l após uma dose de 250 mg/m2. As concentrações de pico plasmático foram menores quando o tempo de infusão foi estendido além de 24 horas.
O volume de distribuição médio (steady- state – VolD) variou de 227 a 688 l/m2 após a administração de doses unitárias da droga com concentrações variando de 135 e 175 mg/m2 durante 24 horas. Valores similares de VolD foram obtidos após a administração de doses unitárias de 15 a 135 mg/m2 administradas em períodos de 1 hora e doses unitárias de 30 a 275 mg/m2 administradas a cada 6 horas. Estes dados indicam a existência de uma distribuição extravascular extensiva e/ou ligação tecidual.
Após a administração intravenosa, o paclitaxel mostra um declínio bifásico das concentrações plasmáticas. O declínio rápido inicial representa a distribuição para os compartimentos periféricos e a eliminação da droga. A última fase deve- se, em parte, a um efluxo relativamente lento do paclitaxel do compartimento periférico. Em pacientes tratados com doses de 135 e 175 mg/m2 administrados por infusões de 3 e 24 horas, a meia-vida final média variou de 13,1 a 52,7 horas e o “clearence” corpóreo total variou de 12,2 a 23,8 l/h/m2. O volume médio de distribuição no estado de equilíbrio variou de 198 a 688 l/m2, indicando uma distribuição extravascular extensa e/ou ligação do paclitaxel aos tecidos.
A variabilidade na exposição sistêmica do paclitaxel, avaliada pela AUC (0- ) para ciclos de tratamento sucessivos é mínima; não há evidências de acúmulo do paclitaxel quando administrado em múltiplos ciclos de tratamento.
A área média sob a curva plasmática concentração- tempo (AUC), para um período de 24 horas de infusão, foi de 6300 a 7993 ng/h/ml para doses de 135 e 175 mg/m2 de droga respectivamente. A média das concentrações plasmáticas máximas após 24 horas de infusão de paclitaxel foi de 195 e 365 ng/mL para doses de 135 e 175 mg/m2 de droga respectivamente. A média para a AUC (período de infusão de três horas) foi de 7.952 e 15,007 ng/h/mL para doses de 135 e 175 mg/m2 de droga respectivamente. A média das concentrações plasmáticas máximas após 3 horas de infusão de paclitaxel foi de 2.170 e 3.650 ng/mL para doses de 135 e 175 mg/m2 de droga respectivamente.

Distribuição:

A taxa de ligação do paclitaxel às proteínas plasmáticas variou de 95% a 98% aproximadamente. Também foi avaliado o quando a administração concomitante de paclitaxel com vários outros agentes afetava essa taxa de ligação. Nenhum dos agentes testados, incluindo dexametasona, difenidramina, ranitidina, doxorubicina, fluorouracila e cisplatina alteraram a taxa de ligação plasmática do paclitaxel.
Metabolismo: Paclitaxel sofre biotransformação hepática. Ele é metabolizado principalmente via citocromo p450, pela isoenzima CYP2C8 ao seu principal metabólito (6- á-hidroxipaclitaxel) e pela isoenzima CYPA4 a dois metabólitos secundários (3-para-hidroxipaclitaxel e 6-á, 3′-para-dihidroxipaclitaxel).
In vitro, o metabolismo do paclitaxel a 6- á-hidroxipaclitaxel foi inibido por vários agentes (vide INTERAÇÕES MEDICAMENTOSAS). O efeito da disfunção renal ou hepática sobre a disposição do paclitaxel não foi estabelecido. Os valores terminais médios de meia-vida de Paclitaxel variaram de 5,3 a 17,4 horas, após um período de infusão de uma a seis horas com doses variando de 15 a 275 mg/m2 de paclitaxel respectivamente.

Excreção:

O mecanismo de eliminação do paclitaxel ainda não está completamente compreendido. Os valores médios de recuperação urinária de droga não metabolizada após períodos de 1, 6 e 24 horas de infusão de paclitaxel com doses variando de 15 a 275 mg/m2 variaram de 1,3% a 12,6% da dose, indicando a existência de um processo extensivo de clearance não renal. Altas concentrações de paclitaxel e de seu principal metabólito têm sido
recuperados na bile. Os valores médios do clearance corporal total variaram de 21,7 a 238,8 l/h/m2 após doses unitárias de 135 e 175 mg/m2 administrados respectivamente por infusão, durante 24 horas. Os valores de clearance seguindo- se doses de 135 a 175 mg/m2 administradas por infusão durante 3 horas foram de 17,7 a 12,2 l/h/m2, respectivamente.

INDICAÇÕES – Tarvexol

Tarvexol é indicado para o tratamento de pacientes nas seguintes condições:

Carcinoma de Ovário : Terapia de primeira linha em combinação com um composto de platina para o tratamento do carcinoma avançado de ovário.Terapia de segunda linha para o tratamento do carcinoma avançado de ovário.
Câncer de Mama
Tratamento adjuvante do câncer de mama gânglio positivo, administrado em sequência a uma terapia padrão combinada .  Tratamento de primeira linha após recidiva da doença dentro de 6 meses de terapia adjuvante. A terapia anterior deve incluir uma antraciclina, a menos que clinicamente contra- indicada. – Terapia de segunda linha após falha da quimioterapia combinada para doença metastática. A terapia anterior deve incluir uma antraciclina, a menos que clinicamente contra-indicada.
Câncer de Não- pequenas Células do Pulmão : Tratamento de primeira linha em combinação com um composto de platina ou como agente único para o tratamento do câncer de não-pequenas células do pulmão em pacientes que não são candidatos a cirurgia e/ou radioterapia com potencial de cura .
Sarcoma de Kaposi
Tratamento de segunda linha no sarcoma de Kaposi relacionado à AIDS.

CONTRA-INDICAÇÕES – Tarvexol

Tarvexol (paclitaxel) é contra- indicado em pacientes com histórico de reações adversas graves de hipersensibilidade ao paclitaxel ou ao Cremophor EL (Óleo de Rícino Polioxietilado)
Tarvexol (paclitaxel) não deve ser administrado em pacientes com tumores sólidos que apresentem contagens de neutrófilos (neutropenia basal) menor que 1.500 células/mm³ ou pacientes com Sarcoma de Kaposi Relacionado a AIDS com neutropenia basal ou subsequente < 1.000 células / mm³ (vide DOSAGEM E ADMINISTRAÇÃO).

ADVERTÊNCIAS – Tarvexol

Em estudos clínicos realizados tem sido relatada a ocorrência de reações severas de hipersensibilidade e anafilaxia caracterizadas pela necessidade de tratamento de episódios de dispnéia, hipotensão, angioedema e urticária generalizada em 2% a 4% dos pacientes tratados com paclitaxel. Raramente foram relatados casos de reações de hipersensibilidade e anafilaxia fatais em pacientes previamente medicados. Todos os pacientes devem ser pré medicados com corticosteróides, difenidramina, e agonistas de H2. Pacientes que tenham experimentado reações severas de hipersensibilidade ao serem tratados com Tarvexol (paclitaxel) não devem entrar em contato com o medicamento novamente.A ocorrência de mielossupressão (principalmente neutropenia primária) é dependente da dose e do esquema posologico, sendo a principal toxicidade dose limitante dentro de um regime terapêutico. Em adição, a renovação dos neutrófilos ocorre em média a cada 11 dias. Tarvexol® (paclitaxel) não deve ser administrado em pacientes com contagem basal de neutrófilos abaixo de 1.500 células/mm3 (menor que 1.000 células / mm3 para pacientes com
Sarcoma de Kaposi). Durante o tratamento com Tarvexol® (Paclitaxel) devem ser realizadas contagens sanguíneas frequentes para monitoramento da toxicidade medular. Os pacientes não devem ser submetidos a sessões subsequentes de tratamento com Tarvexol® (Paclitaxel) antes da contagem de neutrófilos atingir um patamar maior que 1500 células/ mm3 e a contagem de plaquetas retornar a um nível maior que 100,000 células/ mm3.
Tarvexol® (Paclitaxel) deverá ser administrado antes do composto de platina quando este for administrado em combinação com compostos de platina (vide precauções).
Foram documentadas anormalidades graves de condução cardíaca em menos de 1% dos pacientes durante a terapia com Tarvexol® (Paclitaxel). Caso o paciente desenvolva anormalidades de condução significativas durante a administração de Tarvexol® deverá ser instituída terapia apropriada e deverá ser realizada uma monitoração contínua do eletrocardiograma durante a terapia subsequente com Tarvexol® .

PRECAUÇÕES – Tarvexol

Tarvexol® concentrado para infusão intravenosa deve ser administrado somente em centros médicos especializados no uso de agentes antineopláscos e sob supervisão de um médico habilitado, com experiência na utilização de agentes quimioterápicos. Uma administração apropriada de complicações somente é possível quando os meios para o diagnóstico e as facilidades para o tratamento do paciente estão totalmente disponíveis. Tarvexol® deve ser administrado como infusão após diluição. Em razão de prevenir a ocorrência de reações severas de hipersensibilidade, todos os pacientes em tratamento com Tarvexol® devem ser previamente medicados com corticosteróides (por ex. dexametasona), difenidramina e antagonistas de H2 (como a cimetidina ou a ranitidina). Sintomas como rubor, dispnéia, hipotensão, taquicardia e reações dermatológicas não necessitam de interrupção de tratamento. Contudo, pacientes que tenham experimentado reações severas de hipersensibilidade ao serem tratados com Tarvexol não devem entrar em contato com o medicamento novamente.
Durante a administração de Tarvexol tem sido observada a ocorrência de hipotensão, bradicardia e hipertensão, geralmente sem a necessário tratamento específico. Ocasionalmente as infusões de Paclitaxel necessitam ser interrompidas ou descontinuadas
devido ao surgimento ou recorrência de crises hipertensivas. É recomendado o monitoramento constante dos sinais vitais do paciente particularmente na primeira hora de infusão do medicamento.
Carcinogenicidade, mutagenicidade e diminuição da fertilidade:
O potencial carcinogenico do Paclitaxel ainda não foi estudado. Paclitaxel demonstrou atividade clastogenica in vitro (aberrações cromossomicas em linfócitos humanos) e in vivo (testo do micronúcleo em camundongos).
Paclitaxel não foi mutagenico no teste de Ames ou no ensaio de mutação genético CHO/HGPRT.
Ocorreu redução da fertilidade e do número de implantações e fetos vivos em ratos que receberam Tarvexol® (Paclitaxel). O produto mostrou- se embriotóxico e fetotóxico em coelhos que receberam a droga durante a organogênese. A administração de Paclitaxel prévia ou durante o período reprodutivo produziu diminuição da fertilidade em fêmeas e machos de ratos sob doses maiores ou iguais a 1 mg/kg/dia (a dose diária máxima recomendada em humanos, numa base de mg/m2, está em torno de 0,04).

Gravidez:
Tarvexol® (Paclitaxel) pode causar danos fetais quando administrado a gestantes. A administração de Paclitaxel durante o período de organogênese de coelhas, em doses de 3 mg/kg/dia (a dose diária máxima recomendada em humanos, numa base de mg/m2, está em torno de 0,2) causou embrio e fetotoxicidade, como indicado pelo aumento da mortalidade intra uterina, aumento das mortes e reabsorções fetais. A ocorrência de toxicidade materna também foi observada nesta dose. Não foram observados efeitos teratogênicos na dosagem de 1 mg/kg/dia (em torno de 1/15 a dose diária máxima usada em humanos, numa base de mg/m2). Os efeitos teratogênicos não puderam ser avaliados em altas doses devido a extensa mortalidade fetal.
Não existem estudos adequados e bem controlados sobre o uso de Paclitaxel em mulheres grávidas. Caso seja necessário utilizar Paclitaxel durante a gravidez ou caso a paciente engravide enquanto estiver recebendo esta medicação, esta deve ser alertada sobre os
potenciais danos da droga sobre o feto. Mulheres em período fértil devem ser alertadas para evitar gravidez.

Lactação:
Não se conhece ao certo a taxa de excreção de Paclitaxel no leite humano. Estudos realizados através do acompanhamento da excreção de paclitaxel em ratas lactentes após a administração intravenosa de Paclitaxel marcado com carbono 14 no período de 9 a 14 dias após o parto revelaram que a concentração de radioatividade no leite foi tão alta quanto a encontrada no plasma e declinaram paralelamente com as concentrações plasmáticas.
Devido ao fato de que muitas substâncias excretadas no leite humano podem causar efeitos adversos potencialmente sérios em lactentes, é recomendado que, quando a mãe for tratada com Paclitaxel deve- se descontinuar a amamentação do lactente.

Uso pediátrico:
Não existem estudos disponíveis a respeito da relação entre a idade e os efeitos de Paclitaxel em pacientes pediátricos. A segurança e a efetividade de Tarvexol® (Paclitaxel) em pacientes pediátricos não está estabelecida. Relataram- se casos de toxicidade do Sistema Nervoso Central (SNC) (raramente associada a morte). Em um estudo clínico realizado em pacientes pediátricos nos quais se administrou Tarvexol® (Paclitaxel) por infusão intravenosa durante 3 horas, com doses entre 350 mg/m² e 420 mg/m² a toxicidade foi provavelmente devida à alta dose de etanol, veículo constituinte do Tarvexol®, administrado em um curto período de infusão. O uso concomitante de anti-histamínicos pode intensificar este efeito, embora um efeito direto do Tarvexol® não possa ser descartado. As altas doses utilizadas neste estudo (duas vezes a dose recomendada para adultos) deve ser considerada na avaliação da segurança de Tarvexol® para uso nesta população.

INTERAÇÕES MEDICAMENTOSAS E OUTRAS INTERAÇÕES – Tarvexol

Em um estudo clínico fase I onde foram usadas doses progressivas de paclitaxel (110 – 200 mg/m2) e cisplatina (50 ou 75 mg/m2), administradas sequencialmente por infusão, observou-se que a ocorrência de mielossupressão foi mais profunda quando paclitaxel foi administradoapós cisplatina que o inverso (paclitaxel antes de cisplatina). Dados de farmacocinética para estes pacientes demonstraram um decréscimo na eliminação (clearance) de Paclitaxel de aproximadamente 33% quando o Paclitaxel foi administrado logo após a infusão de cisplatina.
A metabolização in vitro do Paclitaxel para 6á- hidroxipaclitaxel foi inibida por um grande número de agentes (cetoconazol, verapamil, diazepam, quinidina, dexametasona, ciclosporina, teniposídeo, etoposídeo e vincristina), mas as concentrações usadas nos testes excederam àquelas comumente encontradas in vivo após a administração de uma dose terapêutica normal do medicamento. Testosterona, 17á- etinilestradiol, ácido retinóico e quercetin, um inibidor específico da isoenzima CYP2C8, também inibiram a formação do 6á-hidroxipaclitaxel in vitro.
O metabolismo do Paclitaxel é catalisado pelas isoenzimas CYP2C8 e CYP3A4 do citocromo p450. Na ausência de estudos clínicos formais sobre a interação entre medicamentos, deve- se ter cuidado ao administrar Paclitaxel concomitantemente com substratos ou inibidores conhecidos das isoenzimas CYP2C8 e CYP3A4 do citocromo P450.
Interações potenciais entre o Paclitaxel, um substrato da isoenzima CYP3A4, e os inibidores da protease (ritonavir, saquinavir, indinavir e nelfinavir), o quais são substratos e/ou inibidores da isoenzima CYP3A4, ainda não foram avaliados adequadamente em estudos clínicos.
Estudos clínicos sugerem que os níveis plasmáticos de doxorubicina, e de seu metabólito ativo doxorubicinol, podem aumentar quando paclitaxel e doxorubicina são utilizados em combinação. Uma série de efeitos caracterizados por episódios de acentuada neutropenia e estomatite foi observada com o uso combinado de Tarvexol® (Paclitaxel) e doxorrubicina, quando se administrou Tarvexol® antes da doxorrubicina e por períodos de infusão mais longos que os recomendados. Pacientes com história de reações de hipersensibilidade a produtos contendo Cremophor EL não devem ser tratados com Tarvexol®.

REAÇÕES ADVERSAS – Tarvexol

De um modo geral, a frequência e a gravidade dos eventos adversos são similares entre os pacientes que receberam Tarvexol® (Paclitaxel) para o tratamento de câncer de ovário, mama, câncer de não pequenas células do pulmão ou sarcoma de kaposi.
A frequência e a gravidade de eventos adversos geralmente são similares para todos os pacientes de receberam Tarvexol® (Paclitaxel), entretanto, pacientes com Sarcoma de Kaposi relacionada a AIDS podem sofrer com maior frequência e gravidade toxicidade hematológica, infecções e neutropenia febril. Estes pacientes necessitam de uma redução na intensidade da dose e de cuidados de suporte.
1. Hematológicas:
Mielossupressão é o principal efeito tóxico dose- limitante da terapia com Paclitaxel. Neutropenia severa (contagens de neutrófilos abaixo de 500 células / mm3) é comum, mas é pouco frequentemente observada por períodos superiores a 7 dias. O nadir da contagem de neutrófilos usualmente ocorre no 11º dia da terapia com Paclitaxel. A neutropenia é dose e esquema posológico dependente e foi rapidamente reversível. Não ocorre neutropenia cumulativa com Paclitaxel. A neutropenia não parece aumentar com a exposição cumulativa e não foi mais frequente ou mais grave em pacientes que já haviam se submetido a radioterapia anterior.
As infecções mais comumente associadas com a ocorrência de neutropenia são as infecções de trato urinário, trato respiratório superior e sépsis. Raramente ocorreram casos fatais causados por sépsis em pacientes neutropenicos. A ocorrência de febre foi frequente (12% de todos os ciclos de tratamento). Episódio infecciosos ocorreram em 30% de todos os pacientes e em 9 % de todos os ciclos de tratamento. Esses episódios foram fatais em 1% de todos os pacientes.
Infecções no trato urinário e no trato respiratório foram as complicações infecciosas relatadas com maior frequência na população de pacientes imunodeprimidos com infecção avançada por HIV e Sarcoma de Kaposi relacionado à AIDS, sendo que 61% dos pacientes relataram pelo menos uma infecção oportunista. O uso de terapia adjuvante, entre as quais o G- CSF, é recomendado para pacientes que sofrem de neutropenia grave.
Trombocitopenia: A ocorrência de trombocitopenia é incomum, e quando ocorre, não é severa (<50,000 células / mm3). Em casos de trombocitopenia o nadir da contagem plaquetária usualmente ocorre aproximadamente entre o 8º e 9º dia da terapia com Paclitaxel. As contagens plaquetárias geralmente não caem abaixo de 100,000 células / mm3.
A taxa de episódios de sangramento foi de 4% durante o período de estudo clínico e de 14% para todos pacientes avaliados. Contudo, a maior parte dos episódios hemorrágicos registrados foram localizados e a frequência destes episódios não apresentou relação com a dose e a programação do tratamento com Paclitaxel.
Anemia (Hb < 11g/dl) usualmente é assintomática. Entre todos os pacientes com valor basal normal de hemoglobina, 70% tornaram- se anêmicos durante o estudo clínico com Paclitaxel, contudo, somente 7% desenvolveram anemia severa (Hb < 8 g/dl).
2. Reações de Hipersensibilidade
A dose ou o esquema posológico de Tarvexol® (Paclitaxel) não interfere na frequência e gravidade das reações de hipersensibilidade. Com pré- medicação adequada, as reações de hipersensibilidade são usualmente de média intensidade (rash cutâneo, palidez da face, falta de ar). Contudo, reações severas que necessitem de tratamento (hipotensão, dispnéia, angioedema, urticária generalizada, febre do feno) podem ocorrer, mesmo com a administração de pré medicação. Neste casos, o paciente necessita de terapia sintomática agressiva imediata e o tratamento com paclitaxel deve ser interrompido. Sintomas graves geralmente ocorrem durante a primeira hora de infusão de Paclitaxel, após a primeira ou segunda sessão de tratamento com a droga. Em geral, não é recomendada a administração de Paclitaxel a pacientes que já tenham experimentado reações de hipersensibilidade severas. Reações de hipersensibilidade foram observadas em 20% dos ciclos e em 41% dos pacientes. Essas reações foram graves em menos de 2% dos pacientes e 1% dos ciclos.
3. Sistema Cardiovascular
A ocorrência de hipotensão e bradicardia foi observada respectivamente em 25% e 12% dos pacientes tratados com Paclitaxel durante as três primeiras horas da infusão do medicamento. A maioria destes episódios foi assintomatica e não necessitou de tratamento. Eventos cardiovasculares significativos, possivelmente relacionados a Tarvexol® (Paclitaxel), como agente único ocorreram em aproximadamente 1% dos pacientes. Estes eventos incluíram síncope, anormalidades do ritmo cardíaco, hipotensão
e trombose venosa. Em casos graves, pode ser necessária a interrupção ou a descontinuação das infusões de Tarvexol® (Paclitaxel) a critério médico.
Também foram relatados episódios de bloqueio atrio- ventricular, ocasionalmente resultando em bloqueio de 3º grau, arritmias e dores no peito atípicas.
Casos de infarto do miocárdio foram raramente relatados. A insuficiência cardíaca congestiva é relatada tipicamente em pacientes que receberam outras quimioterapias, principalmente com antraciclinas.
Trinta por cento de todos os pacientes apresentaram ECG anormal durante o estudo clínico. Dezenove por cento dos pacientes com ECG normal antes do início do estudo apresentaram algum traço anormal enquanto estavam em tratamento (repolarização anormal inespecífica, taquicardia sinusal). As anormalidades de ECG usualmente não resultaram em sintomas, não foram dose limitantes e não necessitaram de intervenção. A relação exata entre estes eventos e Paclitaxel é desconhecida.
Recomenda- se a monitorização frequente dos sinais vitais, particularmente durante a primeira hora de infusão. A monitorização contínua do ECG não é necessária exceto para os pacientes com distúrbios severos de condução.
4. Sistema respiratório
Raros relatos de pneumonite por radiação foram efetuados por pacientes que haviam recebido radioterapia concomitante.
5. Neurológicos
Em geral, a frequência e a severidade das manifestações neurológicas em pacientes recebendo Paclitaxel como único agente foram dose- dependentes, mas não foram influenciadas pela duração da infusão.
Neuropatia periférica foi observada em 60% de todos os pacientes avaliados durante o estudo (3% de casos severos) e em 52% (2% de casos severos) dos pacientes sem relatos de neuropatia preexistente. A frequência de neuropatia periférica aumentou com o acúmulo das doses de Paclitaxel. A neuropatia periférica foi a causa da descontinuação de Tarvexol® (Paclitaxel) em 1% dos pacientes. Sintomas neurológicos foram observados em 27% dos pacientes após a primeira sessão de tratamento e em 34- 51% das sessões 2 a
10. Os sintomas sensoriais usualmente melhoraram ou se resolveram após a descontinuação do tratamento com Paclitaxel. Neuropatias prévias, resultantes de tratamentos anteriores, não são contra- indicações para o tratamento com Paclitaxel.
O aparecimento de outros eventos neurológicos sérios, além da neuropatia periférica, são raros (<1%) e incluem tonturas, síncope, ataxia, neuroencefalopatia e ataques epilépticos do tipo grande mal.
Tarvexol® (Paclitaxel) contém álcool, desse modo, devem ser considerados os possíveis efeitos do álcool no organismo dos pacientes.
6. Sistema Hepático
Não foram observadas correlações entre a presença de alterações de função hepática com o ciclo de tratamento ou com a dose de Paclitaxel.
Entre os pacientes com função hepática basal normal 4%, 14% e 18% dos pacientes apresentaram, respectivamente, elevações nos valores de bilirrubina, fosfatase alcalina e AST. A exposição prolongada ao Paclitaxel não foi associada com toxicidade hepática cumulativa. Raramente, foram relatados casos de necrose hepática e de encefalopatia hepática entre pacientes tratados com paclitaxel. Existem evidências que a toxicidade de Tarvexol® (Paclitaxel) seja maior em pacientes com enzimas hepáticas elevadas. Portanto deve- se ter cautela quando Tarvexol® (Paclitaxel) for administrado a pacientes com comprometimento hepático moderado a grave, sendo necessária a realização de ajustes de posologia nestes casos.
7. Artralgia / Mialgia
Não foram observadas correlações consistentes entre a frequência ou a severidade de episódios de artralgia e/ou mialgia com a programação do tratamento ou a dose de Paclitaxel. Artralgia e/ou mialgia, consistindo principalmente de dor nas articulações dos braços e das pernas, foi relatada em 54% dos pacientes e usualmente foi de intensidade mediana. Estes sintomas foram severos em somente em 8% dos pacientes. Os sintomas foram geralmente transitórios, aparecendo em torno de 2 a 3 dias após a administração de Paclitaxel e resolvendo- se em poucos dias.
8. Reações no Local de Infusão
Reações no local da aplicação, incluindo reações secundárias causadas pelo extravasamento do medicamento, foram usualmente moderadas e constituíram- se de eritema, dor, flacidez, descoloração da pele, inchaço (edema) e febre no local da injeção. Estas reações foram observadas mais frequentemente em infusões de 24 horas que em infusões de 3 horas de duração.
Eventos adversos mais sérios foram raramente observados e constituíram- se de flebite, enrigecimento, celulite, esfoliamento da pele, necrose e fibrose. O aparecimento de reações locais à injeção de Paclitaxel ocorreram tanto durante episódios demorados de infusão do medicamento quanto em períodos de uma semana a dez dias após a administração do mesmo.
Até o momento, desconhece- se um tratamento específico para as reações devidas ao extravasamento, dada a possibilidade de extravasamento do medicamento, aconselha-se monitorar cuidadosamente o local de infusão afim de evitar uma possível infiltração do medicamento durante a administração de Paclitaxel.
Outras Reações Adversas
Alopécia foi observada na maioria dos pacientes avaliados (87%). Efeitos adversos gastrointestinais como náuseas/vômito, diarréia e mucosite foram observados respectivamente por 59%, 43% e 39% dos pacientes avaliados. A ocorrência de mucosite é dependente do esquema posológico e ocorre com maior frequência com infusões de 24 horas do que com infusões de 3 horas. Estas manifestações foram usualmente leves a moderadas nas dosagens recomendadas. Alterações nas unhas (mudanças de coloração ou despigmentação do leito da unha) foram incomuns (2%).
A ocorrência de edema foi reportada em 21% de todos os pacientes avaliados (17% dos quais não possuíam edema de base); somente 1% dos pacientes apresentou edema severo, mas nestes casos não houve necessidade de descontinuação do tratamento. A ocorrência de edema foi mais comumente focal e relacionado à doença. A presença de edema foi observado em 5% de todos os pacientes avaliados que apresentavam níveis basais normais; a ocorrência de edema não aumentou com o decorrer do estudo.
Mudanças temporárias na epiderme causadas por reações de hipersensibilidade relacionadas à injeção de Paclitaxel tem sido observadas, contudo, outras alterações tóxicas da epiderme não foram associadas com a administração de Paclitaxel.

POSOLOGIA – Tarvexol

Todos os pacientes devem ser pré- medicados antes da administração de Tarvexol® (paclitaxel) para evitar reações graves de hipersensibilidade. Esta pré-medicação corresponde a 20 mg por via oral de dexametasona (ou equivalente), utilizados aproximadamente 12 e 6 horas antes da administração do paclitaxel; 50 mg de difenidramina (ou seu equivalente) por via intravenosa 30 a 60 minutos antes de Tarvexol® (paclitaxel) e cimetidina (300 mg) ou ranitidina (50 mg) por via intravenosa 30 a 60 minutos antes de Tarvexol® (paclitaxel).Carcinoma de Ovário
Terapia combinada: Para pacientes que não receberam tratamento anterior, o regime posológico recomendado a cada 3 semanas é a administração intravenosa de 175 mg/m² de Tarvexol® (paclitaxel) por 3 horas, seguida pela administração de um composto de platina. Alternativamente, um regime mais mielodepressivo de Tarvexol® (paclitaxel) pode também ser a administração intravenosa de uma dose de 135 mg/m² por 24 horas, seguida por um composto de platina, a cada 3 semanas. Monoterapia: Em pacientes anteriormente tratadas com quimioterapia, o esquema recomendado corresponde a 175 mg/m² de Tarvexol® (paclitaxel) administrados intravenosamente por 3 horas, a cada 3 semanas.
Câncer de Mama
Terapia adjuvante: 175 mg/m² de Tarvexol® (paclitaxel) administrados intravenosamente por 3 horas, a cada 3 semanas por 4 ciclos em sequência à terapia- padrão combinada.
Monoterapia, terapia de primeira linha após recidiva dentro de um período de 6 meses da terapia adjuvante: 175 mg/m² de Tarvexol® (paclitaxel) administrados intravenosamente por 3 horas, a cada 3 semanas.
Monoterapia, terapia de segunda linha após falha da quimioterapia combinada para doença metastática: 175 mg/m² de Tarvexol® (paclitaxel) administrados intravenosamente por 3 horas, a cada 3 semanas.
Câncer de Não- Pequenas Células do Pulmão
Terapia combinada: Para pacientes não tratados anteriormente, a dose de Tarvexol® (paclitaxel) recomendada é de 175 mg/m² administrados intravenosamente por 3 horas, seguida por um composto de platina, com 3 semanas de intervalo entre as doses. Alternativamente, um regime mais mielodepressivo de Tarvexol® (paclitaxel) pode ser a administração intravenosa de 135 mg/m² por 24 horas, seguida por um composto de platina, com intervalo de 3 semanas entre as doses.
Monoterapia: Tarvexol® (paclitaxel) 175 – 225 mg/m² administrado intravenosamente por 3 horas, a cada 3 semanas.
Tarvexol® (paclitaxel) não deve ser administrado novamente a pacientes com tumores sólidos até que a contagem de neutrófilos seja de, pelo menos, 1.500 células / mm³ e a de plaquetas, 100.000 células / mm³. Pacientes que tiveram neutropenia grave (< 500 células / mm³) ou neuropatia periférica grave devem ser submetidos a doses reduzidas em 20% nos ciclos subsequentes. A incidência de neurotoxicidade e a gravidade da neutropenia aumentam com a dose dentro de um regime.
Sarcoma de Kaposi Relacionado à AIDS Terapia de segunda linha: A dose de Tarvexol® (paclitaxel) recomendada é de 135 mg/m² administrados intravenosamente por 3 horas, com intervalos de 3 semanas entre os ciclos, ou 100 mg/m² administrados intravenosamente por 3 horas, com intervalos de 2 semanas entre os ciclos (intensidade da dose 45 – 50 mg / m² / semana).
Com base na imunodepressão observada em pacientes com infecção avançada pelo HIV, as seguintes modificações são recomendadas nestes pacientes:
1. A dose de dexametasona, uma das três drogas da pré- medicação, deve ser reduzida para 10 mg por via oral.
2. O tratamento com Tarvexol® (paclitaxel) só poderá ser iniciado ou repetido se a contagem de neutrófilos for de, no mínimo, 1000 células / mm³.
3. A dose de Tarvexol® (paclitaxel) nos ciclos subsequentes deve ser reduzida em 20% para os pacientes com neutropenia grave (< 500 células / mm³ durante 1 semana ou mais)
4. Concomitantemente, o fator de crescimento hemopoiético (G- CSF) deve ser iniciado conforme indicado clinicamente.

Precauções quanto à Preparação e Administração
O paclitaxel é uma droga citotóxica antineoplásica e, portanto, Tarvexol® (paclitaxel) deve ser manuseado com cuidado. O uso de luvas é recomendado. Se a solução de Tarvexol® (paclitaxel) entrar em contato com a pele, lavar a região com água e sabão, imediata e completamente. Se houver contato com membranas mucosas, deve- se enxaguá-las com água. Após exposição tópica, foram observados formigamento, queimação e rubor. Em casos de inalação, foram relatadas dispnéia, dor torácica, irritação nos olhos, rouquidão e náuseas. Dada a possibilidade de extravasamento, é aconselhável monitorar cautelosamente o local da infusão quanto a possível infiltração durante a administração da droga.
Tarvexol® (paclitaxel) deve ser administrado através de um filtro com membrana microporosa de não mais que 0,22 mícron. O uso de filtros que incorporem tubos curtos revestidos de PVC por dentro e por fora não resulta em liberação significativa de DEHP.
Nota: Não se recomenda o contato do concentrado não- diluído com materiais ou dispositivos de PVC (cloreto de polivinila) usados no preparo das soluções para infusão. Para minimizar a exposição do paciente ao plastificante DEHP (di-(2-etilexil)ftalato), que pode se desprender das bolsas de infusão ou dos materiais de PVC utilizados, as soluções diluídas de Tarvexol® (paclitaxel) devem ser, de preferência, guardadas em frascos (de vidro ou polipropileno) ou em bolsas plásticas (de polipropileno ou poliolefina) e administradas através de materiais de polietileno

Preparação para Administração Intravenosa
Tarvexol® (paclitaxel) deve ser diluído antes da infusão a uma concentração final de 0,3 a 1,2 mg/ml. Tarvexol® (paclitaxel) deve ser diluído em uma das seguintes soluções: solução injetável de cloreto de sódio a 0,9%, solução glicosada a 5%, solução meio glicosada a 5%/ meio fisiológica, ou em solução glicosada a 5% em solução de Ringer.
Na preparação, as soluções podem mostrar turbidez, atribuída ao veículo da formulação. Não foram observadas perdas significativas de potência após liberação da solução através de dispositivos de administração intravenosa acoplados a um filtro (0,22 mícron).
As soluções de Tarvexol® (paclitaxel) devem ser preparadas e guardadas em frascos de vidro, polipropileno ou poliolefina. Devem ser utilizados dispositivos de administração que não contenham PVC, como os feitos de polietileno.
As soluções diluídas são física e quimicamente estáveis por até 27 horas em temperatura ambiente (aproximadamente 25°C) e em condições de iluminação ambiente, devendo as infusões ser concluídas neste período de tempo. Foram raros os relatos de precipitação com períodos de infusão mais longos do que as 3 horas recomendadas. Agitação excessiva, vibração ou sacudidas podem induzir à precipitação e devem ser evitadas. O equipamento de infusão deve ser completamente lavado com o diluente compatível antes do uso. As soluções diluídas não devem ser refrigeradas.
Dispositivos com pontas afiadas não devem ser utilizados com os frascos de Tarvexol® (paclitaxel) pois podem causar o rompimento da tampa, resultando na perda da esterilidade da solução de Tarvexol® (paclitaxel).
Descarte dos Resíduos do Produto
Devem ser utilizados procedimentos adequados para o descarte e a manipulação de resíduos de drogas antineoplásicas.

SUPERDOSAGEM – Tarvexol

Não existe nenhum antídoto conhecido para o tratamento de casos de superdosagem com Paclitaxel. As principais complicações de uma superdosagem com Paclitaxel consistem de mielossupressão, neurotoxicidade periférica e mucosite. A superdosagem em pacientes pediátricos pode estar associada com a toxicidade aguda ao etanol.

PACIENTES IDOSOS – Tarvexol

Estudo retrospectivo onde foi analisada a relação entre a idade e os efeitos de Tarvexol® (paclitaxel) em pacientes idosos não encontrou diferença entre os efeitos da droga em pacientes idosos quando em comparação com pacientes jovens.

VENDA SOB PRESCRIÇÃO MÉDICA

Reg. MS – 1.0068.0889 Farm. Resp. : Marco A. J. Siqueira – CRF-SP n.º 23.873 Fabricado por : Labinca S.A., Rua Crámer 4130, Buenos Aires, Argentina. Uma empresa do grupo NOVARTIS.
Importado e distribuído por : Novartis Biociências S/A Av. Ibirama, 518 – Complexos 441/3 – Taboão da Serra, SP
CNPJ/MF nº 56.994.502/0098- 62 – Indústria Brasileira
São Paulo, 02 de agosto de 2002
Maria Christina Góes
Dr. Marco Antonio J. Siqueira
Representante Legal
Farmacêutico Responsável
CRF- SP nº 23.873

LABORATÓRIO

SANDOZ