Princípio ativo: tacrolimo

TARFIC

tacrolimo

APRESENTAÇÕES

Cápsulas contendo 1 mg em embalagens com 100 cápsulas.

Cápsulas contendo 5 mg em embalagens com 50 cápsulas.

USO ORAL

USO ADULTO E PEDIÁTRICO COMPOSIÇÃO

Cada cápsula de Tarfic 1 mg contém 1mg de tacrolimo (na forma monoidratada)

Excipientes: hipromelose, croscarmelose sódica, lactose monoidratada e estearato de magnésio.

Componentes da cápsula: dióxido de titânio e gelatina.

Cada cápsula de Tarfic 5 mg contém 5 mg de tacrolimo (na forma monoidratada)

Excipientes: hipromelose, croscarmelose sódica, lactose monoidratada e estearato de magnésio.

Componentes da cápsula: corante azul brilhante FD&C n° 1, corante vermelho eritrosina FD&C n° 3, corante amarelo tartrazina (FD&C n° 5), dióxido de titânio e gelatina.

INFORMAÇÕES TÉCNICAS AOS PROFISSIONAIS DE SAÚDE

1.    INDICAÇÕES

Tarfic está indicado para a profilaxia da rejeição de órgãos em pacientes que sofreram transplantes alogênicos de fígado e rins. É recomendado que Tarfic seja utilizado concomitantemente com corticosteroides adrenais.

2.    RESULTADOS DE EFICÁCIA

Transplante hepático: a segurança e eficácia da imunossupressão baseada em tacrolimo após transplante ortotópico de fígado foram avaliadas em dois estudos prospectivos, multicêntricos, abertos e randomizados. O grupo controle ativo foi tratado com regime de imunossupressão baseado em ciclosporina. Ambos os estudos utilizaram concomitantemente corticosteroides adrenais como parte do regime imunossupressor. Tais estudos foram desenhados com o objetivo de avaliar se os regimes imunossupressores eram equivalentes, tendo como desfecho primário a sobrevida de 12 meses após o transplante do paciente e do enxerto. A terapia de imunossupressão baseada em tacrolimo se mostrou equivalente ao regime imunossupressor baseado em ciclosporina.

Em um ensaio envolvendo 529 pacientes em 12 centros nos Estados Unidos, antes da cirurgia 263 pacientes foram randomizados para o tratamento baseado em tacrolimo, enquanto 266 para o regime imunossupressor baseado em ciclosporina (CBIR). Em 10 dos 12 centros o mesmo protocolo de CBIR foi utilizado, enquanto dois centros utilizaram protocolos diferentes. Este ensaio clínico excluiu pacientes com disfunção renal, falência hepática fulminante com encefalopatia estágio IV e câncer. Foi permitida a inclusão de pacientes pediátricos (idade < 12 anos).

Em um segundo ensaio clínico, 545 pacientes foram incluídos em oito centros na Europa, antes da cirurgia 270 pacientes foram randomizados para o tratamento baseado em tacrolimo, enquanto 275 para CBIR. Neste estudo cada centro utilizou o próprio protocolo padrão de CBIR no braço controle-ativo. Não foram incluídos pacientes pediátricos, mas permitia a inclusão de indivíduos com disfunção renal, falência hepática fulminante com encefalopatia estágio IV e outros cânceres com metástases além do primário hepático.

As sobrevidas do paciente e do enxerto após 1 ano do transplante no grupo com regime imunossupressor baseado em tacrolimo são equivalentes àquelas observadas nos grupos tratados com CBIR em ambos os estudos. A sobrevida geral do paciente (grupos recebendo regime imunossupressor baseado em tacrolimo e CBIR combinados) foi de 88% no estudo americano e 78% no estudo europeu.

A sobrevida geral do enxerto após um ano do transplante (grupos recebendo regime imunossupressor baseado em tacrolimo e CBIR combinados) foi de 81% no estudo americano e 73% no estudo europeu. Nos dois estudos a mediana de tempo de conversão da via de administração do tacrolimo de IV para oral foi de dois dias.

Devido a natureza e desenho dos estudos, a comparação de desfechos secundários, como incidência de rejeição aguda, rejeição refratária ou uso de OKT3 para rejeição esteroide-resistente, não pôde ser realizada adequadamente.

Transplante renal: foi realizado um estudo clínico de fase III, prospectivo, randomizado, aberto, multicêntrico, com imunossupressão baseada em tacrolimo após transplante renal. Foram incluídos 412 pacientes receptores de transplante renal em 19 centros de estudo nos Estados Unidos. A terapia iniciou-se assim que a função renal foi estabelecida, como indicado pela creatinina sérica < 4 mg/dL (mediana de quatro dias após o transplante, intervalo de 1 a 14 dias). Pacientes com menos de seis anos de idade foram excluídos do ensaio.

Neste estudo foram incluídos 205 pacientes no grupo que recebeu imunossupressão baseada em tacrolimo, enquanto 207 pacientes foram randomizados para o grupo recebendo regime de imunossupressão com ciclosporina. Todos os pacientes

receberam terapia de indução profilática, composta de uma preparação de anticorpos antilinfócito, corticosteroides e azatioprina.

As sobrevidas gerais de um ano dos pacientes e do enxerto foram de 96,1% e 89,6%, respectivamente, e foram equivalentes entre os dois tratamentos do estudo.

Devido a natureza do desenho dos estudos, a comparação de desfechos secundários, como incidência de rejeição aguda, rejeição refratária ou uso de OKT-3 para rejeição esteroide-resistente, não pôde ser realizada adequadamente.

3. CARACTERÍSTICAS FARMACOLÓGICAS

Propriedades farmacodinâmicas: o tacrolimo prolonga a sobrevivência do hospedeiro e órgãos transplantados em modelos animais de transplantes de fígado, rins, coração, medula óssea, intestino delgado e pâncreas, pulmão e traqueia, pele, córnea e membros.

Em animais, demonstrou-se que tacrolimo causa supressão da imunidade humoral e, com maior extensão, as reações mediadas por células tais como a rejeição alográfica, hipersensibilidade do tipo tardia, artrite induzida por colágeno, encefalomielite alérgica experimental e doença do hospedeiro versus enxerto.

O tacrolimo inibe a ativação do linfócito-T, apesar de seu exato mecanismo de ação não ser conhecido.

Evidências experimentais sugerem que o tacrolimo se liga a uma proteína intracelular, FKBP-12. Um complexo de tacrolimo-FKBP-12, cálcio, calmodulina e calcineurina então se forma e a ação da fosfatase da calcineurina é inibida. Esse efeito pode impedir a desfosforilação e translocação do fator nuclear das células T-ativadas (NFAT), um componente nuclear que inicia a transcrição genética para a formação de linfocinas (tais como interleucina-2, interferon gama). O resultado do mecanismo é a inibição da ativação do linfócito-T (isto é, imunossupressão).

Propriedades farmacocinéticas: a atividade do tacrolimo é primariamente devida ao fármaco. Os parâmetros farmacocinéticos do tacrolimo foram determinados após administração intravenosa e oral em voluntários sadios, e em pacientes receptores de transplante renal e pacientes receptores de transplante hepático.

População

N

Via de

administração

(dose)

Parâmetro (média ± DP****)

C

máx

(ng/mL)

Tmáx

(h)

ASC

(ng.h/mL)

Tm (h)

CI

(L/h/kg

)

V

(L/kg)

Voluntários

sadios

8

IV

(0,025 mg/kg/4h)

598 ± 125*

34,2 ± 7,7

0,040 ± 0,009

1,91

± 0,31

16

VO (5 mg)

29,7 ± 7,2

1,6

± 0,7

243 ± 73**

34,8 ± 11,4

0,041 ± 0,008

1,94 ± 0,53

Receptores de transplante renal

26

IV

(0,2 mg/kg/12h)

294

± 262***

18,8 ± 16,7

0,083 ± 0,050

1,41 ± 0,66

VO

(0,2 mg/kg/dia)

19,2 ± 10,3

3,0

203

± 42***

#

#

#

VO

(0,3 mg/kg/dia)

24,2 ± 15,8

1,5

288

± 93***

#

#

#

Recepetores de transplante hepático

17

IV

(0,05 mg/kg/12h)

3300

±

2130***

11,7

± 3,9

0,053 ± 0,017

0,85 ± 0,30

VO

(0,3 mg/kg/dia)

68,5 ± 30,0

2,3 ± 1,5

519

± 179***

#

#

#

Corrigido para biodisponibilidade individual

*ASC0-120; **ASC0-72; ASC0-inf; ***DP = Desvio Padrão; – Não aplicável; # Dado indisponível

Devido à variabilidade interindividual na farmacocinética do tacrolimo, é necessária a individualização da posologia para a otimização da terapia. Os dados farmacocinéticos indicam que as concentrações no sangue total mais que as concentrações plasmáticas representam o compartimento de amostragem mais apropriado para descrever a farmacocinética do tacrolimo.

Absorção: a absorção de tacrolimo a partir do trato gastrintestinal após a administração oral é incompleta e variável. A biodisponibilidade absoluta de tacrolimo foi de 17±10% em pacientes adultos receptores de transplante renal (N=26), 22±6% em pacientes adultos receptores de transplante hepático (N=17) e 18±5% em voluntários sadios (N=16). Um estudo com doses únicas conduzido em 32 voluntários sadios estabeleceu a bioequivalência de cápsulas com 1 mg e 5 mg. Em outro estudo com doses únicas em 32 voluntários sadios estabeleceu a bioequivalência entre as cápsulas de 0,5 mg e 1 mg de tacrolimo. A concentração máxima de tacrolimo no sangue (Cmáx) e a área sob a curva (ASC) apresentaram um aumento proporcional à dose em 18 voluntários sadios em jejum que receberam uma dose única oral de 3,7 e 10 mg. Em 18 pacientes receptores de transplante renal, concentrações mínimas de tacrolimo de 3 a 30 ng/mL medidas 10 a 12 horas após a administração (Cmín) tiveram boa correlação com a ASC (coeficiente de correlação 0,93).

Em 24 pacientes receptores de transplante hepático em uma faixa de concentração de 10 a 60 ng/mL , o coeficiente de correlação foi 0,94.

Efeitos da alimentação: A taxa e a extensão da absorção de tacrolimo foram maiores em condições de jejum. A presença e a composição do alimento diminuíram tanto a taxa como a extensão da absorção de tacrolimo quando administrado em 15 voluntários sadios. O efeito foi mais pronunciado com uma refeição rica em lipídios (848 kcal, 46% de lipídios): a ASC e a Cmáx médias decresceram 37% e 77%, respectivamente; o Tmáx se prolongou 5 vezes. Uma refeição rica em carboidratos (668 kcal, 85% de carboidratos) fez com que a ASC e a Cmáx médias decrescessem 28% e 65%, respectivamente.

Em voluntários sadios (N=16), o tempo da refeição também afetou a biodisponibilidade de tacrolimo. Quando administrado imediatamente após a refeição, a Cmáx média foi reduzida em 71% e a ASC média foi reduzida em 39% em relação às condições de jejum. Quando administrado 1,5 horas após a refeição, a Cmáx média foi reduzida em 63% e a ASC média foi reduzida em 39% em relação às condições de jejum.

Em 11 pacientes receptores de transplante hepático, tacrolimo administrado 15 minutos após um café da manhã rico em lipídios (400 kcal, 34% de lipídios), resultou em decréscimo da ASC (27±18%) e da Cmáx (50±19%), quando comparado às condições de jejum.

Distribuição: a ligação de tacrolimo às proteínas plasmáticas é de aproximadamente 99% e é independente da concentração dentro da faixa de 5 a 50 ng/mL. O tacrolimo é ligado principalmente à albumina e à alfa-1-glicoproteína ácida, e possui um elevado nível de associação com eritrócitos. A distribuição do tacrolimo entre o sangue total e plasma depende de alguns fatores como hematócrito, temperatura no momento da separação do plasma, concentração do fármaco e a concentração de proteínas plasmáticas. Em um estudo norte-americano, a razão entre a concentração no sangue total e a concentração no plasma foi de 35 (intervalo de 12 a 67).

Metabolismo: o tacrolimo é extensivamente metabolizado pelo sistema de oxidase de função mista, primariamente o sistema citocromo P-450 (CPY3A). Foi proposto um caminho metabólico que leva à formação de oito metabólitos possíveis. A desmetilação e a hidroxilação foram identificadas como os mecanismos primários de biotransformação in vitro. O metabólito principal identificado em incubações com microssomas hepáticos humanos é o 13-desmetil tacrolimo. Em estudos in vitro, foi relatado que um metabólito 31-desmetil possui a mesma atividade do tacrolimo.

Excreção: a depuração média após administração intravenosa de tacrolimo em voluntários sadios, pacientes adultos submetidos a transplante de rim e pacientes adultos submetidos a transplante de fígado é 0,040; 0,083 e 0,053 L/h/kg, respectivamente. Em humanos, menos de 1% da dose administrada foi excretada inalterada na urina. Em um estudo de balanço de massa com tacrolimo radiomarcado administrado via intravenosa em seis voluntários sadios, a recuperação média de material radiomarcado foi de 77,8±12,7%. A eliminação fecal foi responsável por 92,4±1,0% e a meia-vida de eliminação baseada na radioatividade foi de 48,1±15,9 horas, enquanto que a meia-vida baseada na concentração de tacrolimo foi 43,5±11,6 horas. A depuração média do tacrolimo radiomarcado foi de 0,029±0,015 L/h/kg e a depuração média de tacrolimo não marcado foi de 0,029±0,009 L/h/kg. Quando administrado via oral, a recuperação média de tacrolimo radiomarcado foi 94,9±30,7%. A eliminação fecal foi responsável por 92,6±30,7%, a eliminação urinária por 2,3±1,1% e a meia-vida de eliminação baseada na radioatividade foi de 31,9±10,5 horas, enquanto que a baseada na concentração de tacrolimo foi de 48,4±12,3 horas. A depuração média do tacrolimo radiomarcado foi 0,226±0,116 L/h/kg e a depuração do tacrolimo não marcado foi 0,172±0,088 L/h/kg.

Paciente pediátrico: a farmacocinética de tacrolimo foi estudada em pacientes receptores de transplante hepático, com idades entre 0,7 e 13,2 anos. Após administração via intravenosa de uma dose de 0,037 mg/kg/dia em 12 pacientes pediátricos, a meia-vida terminal média, o volume de distribuição médio e a depuração média foram de 11,5±3,8 horas, 2,6±2,1 L/kg e 0,138±0,071 L/h/kg, respectivamente. Após administração oral em 9 pacientes, a ASC e a Cmáx médias foram 337±167 ng.h/mL e 43,4±27,9 ng/mL, respectivamente. A biodisponibilidade absoluta foi 31±21%. As concentrações mínimas no sangue total de 31 pacientes com menos de 12 anos de idade mostraram que pacientes pediátricos necessitam de doses mais elevadas que os adultos para alcançar uma concentração mínima similar de tacrolimo.

Insuficiência hepática e renal: as médias dos parâmetros farmacocinéticos do tacrolimo, após administração única em pacientes com insuficiência hepática e renal, são dadas na seguinte tabela.

População (n° de pacientes)

Dose

ASC0-t

(ng.h/mL)

Tm (h)

V (L/kg)

CI (L/h/kg)

Insuficiência renal (n=12)

0,02 mg/kg/4h IV

393 ±123 (t=60h)

26,3 ± 9,2

1,07 ±0,20

0,038 ± 0,014

Insuficiência hepática moderada (n=6)

0,02 mg/kg/4h IV

367 ±107 (t=72h)

60,6 ± 43,8 Intervalo 27,8141

3,1 ± 1,6

0,042 ± 0,02

7,7 mg VO

488 ± 320 (t=72h)

66,1 ± 44,8 Intervalo 29,5138

3,7 ± 4,7*

0,034 ± 0,019*

Insuficiência hepática grave (n=6, IV)

0,02 mg/kg/4h IV (n=2)

762 ± 204 (t=120h)

198 ± 158 Intervalo: 81-436

3,9 ± 1,0

0,017 ± 0,013

0,01 mg/kg/8h IV (n=4)

289±117 (t=144h)

(n=5, VO)**

8 mg VO (n=1)

658

(t=120h)

119 ± 35

Intervalo: 85-178

3,1 ± 3,4*

0,016 ± 0,011*

5 mg VO (n=4)

533±156 (t=144h)

4 mg VO (n=1)

*comgida para biodisponibilidade

** 1 paciente não recebeu a dose por via oral

Insuficiência renal: a farmacocinética do tacrolimo após a administração de dose única intravenosa foi determinada em 12 pacientes (sete não estavam em diálise e cinco em diálise, creatinina sérica de 3,9±1,6 e 12,0±2,4 mg/dL, respectivamente) anteriormente ao transplante renal. Os parâmetros farmacocinéticos obtidos foram similares em ambos os grupos. A depuração média de tacrolimo em pacientes com disfunção renal foi similar a de voluntários normais. Insuficiência hepática: a farmacocinética do tacrolimo foi determinada em 6 pacientes com leve disfunção hepática (escala Pugh média:6,2) após administração de dose única via oral e intravenosa. A depuração média de tacrolimo em pacientes com disfunção hepática leve não foi substancialmente diferente da depuração de voluntários normais. A farmacocinética do tacrolimo foi estudada em 6 pacientes com disfunção hepática grave (média do escore de Pugh > 10). A média da depuração foi substancialmente menor nos pacientes com disfunção hepática, sem considerar a via de administração.

Raça: não foi conduzido nenhum estudo formal para avaliar a disposição da farmacocinética do tacrolimo em pacientes negros transplantados. No entanto, uma comparação retrospectiva entre pacientes negros e caucasianos receptores de transplante renal indicou que pacientes negros requerem doses mais altas de tacrolimo para atingir concentrações mínimas similares.

Sexo: não foi conduzido estudo formal para avaliar o efeito do sexo na farmacocinética de tacrolimo. No entanto, não se observa diferença na dosagem por sexo nos estudos clínicos envolvendo transplante renal. Uma comparação retrospectiva da farmacocinética em voluntários sadios, pacientes receptores de transplante renal e pacientes receptores de transplante hepático indicam que não há diferenças relacionadas ao sexo.

4.    CONTRAINDICAÇÕES

Tarfic é contraindicado em pacientes com hipersensibilidade ao tacrolimo ou a qualquer componente de sua formulação.

5.    ADVERTÊNCIAS E PRECAUÇÕES

A suscetibilidade aumentada a infecções e o possível desenvolvimento de linfoma podem ser resultado da imunossupressão. Somente médicos com experiência em terapia de imunossupressão e tratamento de pacientes com órgãos transplantados devem prescrever Tarfic. Pacientes que estão utilizando o medicamento devem ser acompanhados em instituições com recursos médicos e laboratoriais adequados. O médico responsável pela terapia de manutenção deve ter todas as informações necessárias para o acompanhamento do paciente.

Vinte por cento dos pacientes receptores de transplante renal que foram tratados com tacrolimo, sem histórico de diabetes mellitus pré-transplante no estudo de fase 3, relataram Diabetes Mellitus Insulino-dependente Pós-Transplante (DMPT) (veja as tabelas abaixo). O tempo mediano para o início do Diabetes Mellitus Insulino dependente Pós-Transplante foi de 68 dias. A dependência de insulina foi revertida em 15% dos pacientes em um ano e em 50% em dois anos após o transplante. Pacientes negros e hispânicos transplantados apresentaram um risco mais elevado de desenvolver DMPT.

Incidência de diabetes mellitus insulino dependente pós-transplante (DMPT) e uso de insulina em pacientes dois anos após transplantes renais em estudo fase III___

Estado de DMPT*

tacrolimo

CBIR

Pacientes sem histórico pré-transplante de diabetes mellitus

151

151

Novos casos de DMPT*, 1° Ano

30/151 (20%)

6/151 (4%)

Continua insulino dependente após um ano, sem histórico anterior de diabetes

25/151 (17%)

5/151 (3%)

Novos casos de DMPT* após 1° Ano

1

0

Pacientes com DMPT* após dois anos

16/151 (11%)

5/151 (3%)

* Uso de insulina por 30 dias consecutivos ou mais, com intervalo menor que cinco dias, sem histórico anterior de diabetes mellitus insulino dependente ou não.

Desenvolvimento de diabetes mellitus insulino dependente pós-transplante por raça e por grupo de tratamento durante o primeiro ano após o transplante renal em um estudo ^ clínico fase III_

Raça

tacrolimo

CBIR

N° de pacientes com risco

Pacientes que desenvolveram DMPT*

N° de pacientes com risco

Pacientes que desenvolveram DMPT*

Negro

41

15 (37%)

36

3 (8%)

Hispânico

17

5 (29%)

18

1 (6%)

Caucasiano

82

10 (12%)

87

1 (1%)

Outros

11

0 (0%)

10

1 (10%)

Total

151

30 (20%)

151

6 (4%)

* Uso de insulina por 30 dias consecutivos ou mais, com intervalo maior que cinco dias, sem histórico anterior de diabetes mellitus insulino dependente ou não.

A DMPT foi relatada em 18% e 11% dos pacientes receptores de transplante hepático tratados com tacrolimo, e foi considerada reversível em 45% e 31% destes pacientes no primeiro ano após o transplante, nos estudos americano e europeu, respectivamente. A hiperglicemia, que pode precisar de tratamento, foi associada ao uso de tacrolimo em 47% e 33% dos pacientes receptores de transplante hepático nos estudos americano e europeu, respectivamente.

Incidência de diabetes mellitus insulino dependente pós-transplante (DMPT) e uso de insulina no primeiro ano em pacientes receptores de transplante hepático

Estado da DMPT*

Estudo americano

Estudo europeu

tacrolimo

CBIR

tacrolimo

CBIR

Pacientes com risco**

239

236

239

249

Novos casos de DMPT*

42 (18%)

30 (13%)

26 (11%)

12 (5%)

Pacientes que continuam com uso de insulina após um ano

23 (10%)

19 (8%)

18 (8%)

6 (2%)

* Uso de insulina por 30 dias consecutivos ou mais, com intervalo maior que cinco dias, sem histórico anterior de diabetes mellitus insulino dependente ou diabetes mellitus insulino dependente pós-transplante.

** Pacientes sem histórico de diabetes mellitus insulino dependente pós-transplante.

O tacrolimo pode causar neurotoxicidade e nefrotoxicidade, particularmente quando usado em doses elevadas. Nefrotoxicidade foi relatada em aproximadamente 52% dos pacientes receptores de transplante renal e em 40% e 36% dos pacientes receptores de transplante hepático que receberam tacrolimo nos estudos randomizados americanos e europeus, respectivamente.

A maior incidência de nefrotoxicidade é vista logo após o transplante, caracterizada pelo aumento da creatinina sérica e decréscimo da produção urinária. Pacientes com disfunção renal devem ser monitorados cuidadosamente, pois a dose de tacrolimo pode necessitar redução. Deve ser considerada a troca para outra terapia imunossupressora em pacientes com elevação persistente de creatinina sérica que não respondem a ajustes da dose. Deve-se tomar cuidado ao utilizar tacrolimo com outros medicamentos nefrotóxicos. Em particular, para evitar excesso de nefrotoxidade, tacrolimo não deve ser usado simultaneamente com ciclosporina. O uso de tacrolimo ou ciclosporina deve ser descontinuado pelo menos 24 horas antes do início do uso do outro. Em situações de concentrações elevadas de tacrolimo ou de ciclosporina, o uso do outro medicamento deve ser adiado.

Hipercalemia leve a grave foi relatada em 31% dos pacientes receptores de transplante renal e em 45% e 13% dos pacientes receptores de transplante hepático tratados com tacrolimo em estudos randomizados americanos e europeus, respectivamente, e pode requerer tratamento. Os níveis séricos de potássio devem ser monitorados e diuréticos poupadores de potássio não devem ser utilizados durante a terapia com este medicamento.

Neurotoxicidade, incluindo tremores, cefaleia e outras alterações na função motora, no nível mental, e nas funções sensoriais foram relatadas em aproximadamente 55% dos pacientes receptores de transplante hepático nos dois estudos randomizados. Os tremores ocorreram mais frequentemente em pacientes receptores de transplante renal tratados com tacrolimo (54%) em comparação aos pacientes tratados com ciclosporina. A incidência de outros eventos neurológicos em pacientes receptores de transplante renal foi similar nos dois grupos de tratamento. Tremor e cefaleia foram associados com elevadas concentrações de tacrolimo no sangue total e podem responder ao ajuste da dose. Convulsões ocorreram em pacientes adultos e pediátricos que utilizaram tacrolimo. Coma e delírios também foram associados com elevada concentração plasmática de tacrolimo.

Como em pacientes recebendo outros imunossupressores, pacientes recebendo tacrolimo tiveram um risco aumentado de desenvolver linfomas e outras doenças malignas, particularmente da pele. O risco parece estar relacionado à intensidade e duração da imunossupressão ao invés de estar relacionado à utilização de algum agente específico. Um distúrbio linfoproliferativo relacionado à infecção pelo vírus Epstein-Barr (EBV) foi relatado em receptores de órgãos transplantados imunossuprimidos. O risco de distúrbio linfoproliferativo é maior em crianças mais novas que estão sob o risco da infecção primária por EBV enquanto estão imunossuprimidas ou que passam a receber tacrolimo após um longo período de terapia de imunossupressão. Devido ao risco de supressão excessiva do sistema imunológico, o qual pode aumentar a susceptibilidade a infecções, a combinação de terapias imunossupressoras deve ser utilizada com cautela. Assim como com outros agentes imunossupressores, devido ao risco potencial de alterações malignas na pele, a exposição ao sol e à luz ultravioleta deve ser limitada através do uso de roupas protetoras e um protetor solar com fator de proteção alto.

Assim como outros agentes imunossupressores potentes, o tacrolimo pode causar infecções graves ou oportunistas ou agravar infecções preexistentes, que podem resultar em condições potencialmente sérias ou fatais [por exemplo, leucoencefalopatia multifocal progressiva associada ao vírus JC (John Cunningham)].

Há relatos de pacientes tratados com tacrolimo que desenvolveram encefalopatias como a síndrome de encefalopatia posterior reversível (PRES). Se sintomas suspeitos forem observados, medidas confirmatórias imediatas com exames por imagem e outras medidas adequadas, como a descontinuação do tratamento, devem ser consideradas.

Casos de aplasia pura da série vermelha (PRCA) foram relatados em pacientes tratados com tacrolimo. Todos os pacientes relataram fatores de risco para PRCA, tais como infecção por parvovírus B19, doença de base ou medicamentos concomitantes associados com PRCA.

A coadministração com inibidores fortes de CYP3A4 (por exemplo, telaprevir, boceprevir, ritonavir, cetoconazol, itraconazol, voriconazol, claritromicina) ou indutores fortes (por exemplo, rifampicina, rifabutina) não é recomendada sem ajustes no esquema de administração de tacrolimo e subsequente monitoramento das concentrações de tacrolimo no sangue total e de reações adversas associadas ao tacrolimo (consulte Interações Medicamentosas).

Ao coadministrar tacrolimo com outros substratos e/ou inibidores de CYP3A4 que também tenham o potencial de prolongar o intervalo QT, recomenda-se uma redução da dose de tacrolimo, monitoramento atento das concentrações de tacrolimo no sangue total e do prolongamento do intervalo QT. Foi relatado que o uso de tacrolimo com amiodarona resulta em concentrações elevadas de tacrolimo no sangue total, com ou sem prolongamento concomitante do intervalo QT.

Há relatos de perfuração gastrintestinal em pacientes tratados com tacrolimo, embora todos os casos tenham sido considerados como uma complicação da cirurgia de transplante ou acompanhados por infecção, divertículo ou neoplasia maligna. Como a perfuração gastrintestinal é considerada um evento clinicamente importante, que pode resultar em uma condição séria ou com risco à vida, tratamentos adequados, incluindo cirurgia, devem ser considerados imediatamente após a ocorrência de um sintoma suspeito.

O tacrolimo pode prolongar o intervalo QT e pode causar Torsade de Pointes. Deve haver atenção especial aos pacientes com fatores de risco para prolongamento do intervalo QT (incluindo, entre outros, prolongamento congênito ou adquirido do QT, medicações concomitantes que sabidamente prolongam o intervalo QT ou que aumentam a exposição ao tacrolimo).

Gerais: hipertensão é um efeito adverso comum da terapia com tacrolimo. Hipertensão leve ou moderada é mais frequentemente relatada que hipertensão grave. Terapia anti-hipertensiva pode ser necessária; o controle da pressão sanguínea pode ser realizado com a utilização de qualquer anti-hipertensivo. Como tacrolimo pode causar hipercalemia, diuréticos poupadores de potássio devem ser evitados. Enquanto agentes bloqueadores do canal de cálcio podem ser eficazes no tratamento da hipertensão associada ao uso de tacrolimo, deve-se tomar cuidado já que a interferência de tacrolimo no metabolismo pode requerer redução da dose.

Uso em pacientes com insuficiência renal e hepática: pacientes com insuficiência renal algumas evidências sugerem que devem ser utilizadas doses menores. A utilização de tacrolimo por pacientes receptores de transplante hepático sofrendo de insuficiência hepática pós-transplante pode ser associada com o risco aumentado de desenvolvimento de insuficiência renal relacionada aos níveis elevados de tacrolimo no sangue total. Esses pacientes devem ser monitorados até o final do tratamento e ajustes na dose devem ser considerados. Algumas evidências sugerem que devem ser usadas doses menores para esses pacientes.

Hipertrofia do miocárdio: a hipertrofia do miocárdio tem sido relatada em associação com a administração de tacrolimo, e é geralmente manifestada por aumentos concêntricos da espessura da parede ventricular posterior esquerda e do septo interventricular demonstrados por ecocardiografia. A hipertrofia foi observada em crianças e adultos. Essa

condição parece ser reversível na maioria dos casos após a redução da dose ou descontinuação da terapia. Em um grupo de 20 pacientes com ecocardiogramas pré e pós-tratamento que mostraram evidências de hipertrofia do miocárdio, o valor médio da concentração de tacrolimo no sangue total durante o período anterior ao diagnóstico de hipertrofia do miocárdio estava na faixa de 11 a 53 ng/mL em crianças com idade de 0,4 a 2 anos (N=10), 4 a 46 ng/mL em crianças com idade de 2 a 15 anos (N=7) e 11 a 24 ng/mL em adultos com idade de 37 a 53 anos N=3).

Em pacientes que desenvolveram insuficiência renal ou manifestações clínicas de disfunção ventricular enquanto estavam sob terapia com tacrolimo, deve ser considerada uma avaliação ecocardiográfica. Se a hipertrofia do miocárdio for diagnosticada, a redução da dose ou a descontinuação do uso de tacrolimo devem ser consideradas.

Gravidez e lactação Categoria de risco na gravidez: C

Em estudos de reprodução em ratos e coelhos, efeitos adversos foram observados nos fetos principalmente em doses elevadas que foram tóxicas para as fêmeas. O tacrolimo, administrado por via oral em doses de 0,32 e 1,0 mg/kg durante a organogênese em coelhos, foi associado com toxicidade materna assim como um aumento na incidência de abortos; essas doses são equivalentes a 0,5-1,0 vez e 1,6-3,3 vezes a faixa de dose clínica recomendada (0,1-0,2 mg/kg) baseada na adequação para a área da superfície corporal. Somente em doses elevadas foi detectado, também, um aumento na incidência de malformações e variações de desenvolvimento. O tacrolimo, administrado por via oral em doses de 3,2 mg/kg durante a organogênese em ratos, foi associado com toxicidade materna e causou aumento na reabsorção tardia, decréscimo no número de nascimentos vivos e diminuição no peso e na viabilidade dos filhotes. O tacrolimo foi associado com a redução no peso dos filhotes, quando administrado por via oral na dose de 1,0 e 3,2 mg/kg (equivalente a 0,7-1,4 e 2,3-4,6 vezes a faixa de dose clínica recomendada baseada na adequação para a área da superfície corporal) em ratas prenhes após a organogênese e durante a lactação.

Não existem estudos adequados e bem controlados em mulheres grávidas. O tacrolimo é transferido através da placenta. O uso de tacrolimo durante a gravidez foi associado com hipercalemia neonatal e disfunção renal.

Este medicamento deve ser usado durante a gravidez somente se o benefício para a mãe justificar o risco potencial ao feto. Uma vez que o tacrolimo é excretado no leite humano, a amamentação durante o tratamento deve ser evitada.

Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica ou do cirurgião-dentista. Uso pediátrico: a experiência com tacrolimo em pacientes pediátricos receptores de transplantes renais é limitada. Transplantes hepáticos bem sucedidos foram observados em pacientes pediátricos (idade até 16 anos) utilizando-se tacrolimo. Dois estudos randomizados, com controle ativo com uso de tacrolimo em transplante primário de fígado incluíram 56 pacientes pediátricos. Trinta e um pacientes foram randomizados para receber terapia baseada em tacrolimo e 25 para receber terapia baseada em ciclosporina. Adicionalmente, um mínimo de 122 pacientes foram incluídos em um estudo não controlado para o uso de tacrolimo em transplante hepático com doador vivo. Pacientes pediátricos, geralmente, requerem doses maiores de tacrolimo para manter concentrações sanguíneas mínimas similares as de adultos. Este produto (Tarfic 5 mg) contém o corante amarelo de tartrazina que pode causar reações de natureza alérgica, entre as quais asma brônquica, especialmente em pessoas alérgicas ao ácido acetilsalicílico.

Medicamentos imunossupressores podem ativar focos primários de tuberculose. Os médicos que acompanham pacientes sob imunossupressão devem estar alertas quanto à possibilidade de surgimento de doença ativa, tomando, assim, todos os cuidados para o diagnóstico precoce e tratamento.

6.    CONTRAINDICAÇÕES

Este medicamento é contraindicado em pacientes com hipersensibilidade ao tacrolimo ou a qualquer componente de sua formulação.

7.    INTERAÇÕES MEDICAMENTOSAS

Devido ao potencial de insuficiência renal aditiva ou sinérgica, deve-se tomar cuidado ao administrar Tarfic com medicamentos que podem estar relacionados com disfunção renal. Esses medicamentos incluem, mas não estão limitados a, aminoglicosídeos, anfotericina B e cisplatina.

Experimentos clínicos iniciais com a coadministração de tacrolimo e ciclosporina resultaram em nefrotoxicidade aditiva/sinérgica. Os pacientes que trocarem de ciclosporina para tacrolimo não devem receber a primeira dose do mesmo antes de 24 horas depois da última dose de ciclosporina. A administração de tacrolimo deve ser adiada na presença de níveis elevados de ciclosporina.

Fármacos que podem alterar as concentrações de tacrolimo

Como Tarfic é metabolizado principalmente pelo sistema enzimático CYP3A, substâncias que inibem estas enzimas podem reduzir o metabolismo ou aumentar a biodisponibilidade de tacrolimo resultando em aumento nas concentrações plasmáticas ou no sangue total. Drogas que induzem estes sistemas enzimáticos podem aumentar o metabolismo ou diminuir a biodisponibilidade de tacrolimo, resultando em redução das concentrações no sangue total ou plasma. Monitoramento das concentrações sanguíneas e ajustes de dose são essenciais quando tais drogas são usadas concomitantemente:

Farmácos que podem aumentar as concentrações de tacrolimo no sangue

Bloqueadores Antibióticos

Agentes

Agentes

Outros fármacos

de canal de cálcio

macrolídeos

antifúngicos

gastrintestinais

pró-cinéticos

diltiazem

nicardipina

nifedipina

verapamil

claritromicina

eritromicina

troleandomicina

clotrimazol

fluconazol

itraconazol

cetoconazol

voriconazol

cisaprida

metoclopramida

amiodarona

bromocriptina

cloranfenicol

cimetidina

ciclosporina

danazol

etinilestradiol

metilprednisolona

omeprazol

lansoprazol

inibidores de protease do HIV inibidores de protease do HCV nefazodona

hidróxido de magnésio e alumínio

Em um estudo com seis voluntários sadios, foi observado um aumento significante na biodisponibilidade oral do tacrolimo (de 14±5% para 30±8%) após o uso concomitante com cetoconazol (200 mg). A depuração aparente do tacrolimo administrado por via oral juntamente com cetoconazol diminuiu significativamente quando comparado com o tacrolimo administrado isoladamente (de 0,430±0,129 L/h/kg vs. 0,148±0,043 L/h/kg). De modo geral, a administração por via IV não teve a depuração significativamente alterada pela coadministração com cetoconazol, no entanto houve uma grande variação entre os pacientes.

O lansoprazol (CYP2C19, substrato de CYP3A4) tem o potencial de inibir o metabolismo do tacrolimo mediado por CYP3A4 e, portanto, aumentar consideravelmente as concentrações de tacrolimo no sangue total, especialmente em pacientes transplantados que são metabolizadores deficientes ou intermediários de CYP2C19, em comparação aos pacientes que metabolizam CYP2C19 de forma eficiente.

A maioria dos inibidores de protease inibe as enzimas de CYP3A e pode aumentar as concentrações de tacrolimo no sangue total. Recomenda-se evitar o uso concomitante de tacrolimo com nelfinavir, a menos que os benefícios justifiquem os riscos. As concentrações de tacrolimo no sangue total são acentuadamente elevadas quando há coadministração de telaprevir ou boceprevir. Recomenda-se o monitoramento das concentrações de tacrolimo no sangue total e das reações adversas associadas a tacrolimo, além de ajustes adequados no esquema de dose de tacrolimo quando tacrolimo e inibidores de protease (por exemplo, ritonavir, telaprevir, boceprevir) são usados concomitantemente.

O telaprevir: em um estudo de dose única em nove voluntários saudáveis, a coadministração de tacrolimo (dose única de 0,5 mg) com telaprevir (750 mg três vezes por dia por 13 dias) elevou a Cmáx de tacrolimo normalizado por dose em 9,3 vezes e a ASC em 70 vezes em comparação ao tacrolimo isolado.

O boceprevir: em um estudo de dose única em 12 sujeitos de estudo, a coadministração de tacrolimo (dose única de 0,5 mg) com boceprevir (800 mg três vezes por dia por 11 dias) elevou a Cmáx de tacrolimo em 9,9 vezes e a ASC em 17 vezes em comparação ao tacrolimo em monoterapia.

O nelfinavir: com base em um estudo clínico com 5 receptores de transplante hepático, a coadministração de tacrolimo e nelfinavir aumentou as concentrações de tacrolimo no sangue de forma significativa e, como resultado, uma redução de 16 vezes, em média, da dose de tacrolimo foi necessária para manter as concentrações médias de vale de tacrolimo de 9,7 ng/mL. Recomenda-se evitar o uso concomitante de tacrolimo com nelfinavir, a menos que os benefícios justifiquem os riscos.

Fármacos que podem diminuir a concentração do tacrolimo no ^ sangue

Anticonvulsivantes

Antimicrobianos

Fitoterápicos

Outras drogas

carbamazepina

fenobarbital

fenitóina

rifabutina

capsofungina

Erva de São João

sirolimo

A Erva de São João (Hypericum perforatum) induz o citocromo CYP3A4 e a glicoproteína P. Uma vez que o tacrolimo é substrato para o citocromo CYP3A4, há um potencial de que o uso da Erva de São João em pacientes recebendo Tarfic possa resultar na redução dos níveis de tacrolimo.

Em um estudo cruzado de dose única em pacientes sadios com coadministração oral de tacrolimo e hidróxido de alumínio e magnésio resultou em um aumento de 21% na ASC média do tacrolimo, e numa redução de 10% na Cmáx média de tacrolimo com relação a sua administração oral isolado.

Em um estudo com 6 voluntários normais observou-se uma significante redução na biodisponibilidade oral de tacrolimo (de 14±6% para 7±3%) quando administrado concomitantemente com rifampicina (600 mg). Além disso, houve um

aumento significante da depuração do tacrolimo (de 0,036±0,008 L/h/kg para 0,053±0,010 L/h/kg) em administração concomitante com rifampicina.

O suco de toranja (grapefruit) afeta o metabolismo mediado por CPY3A e deve ser evitado.

Após a administração concomitante de tacrolimo e sirolimo (2 ou 5 mg/dia) em pacientes receptores de transplante renal estáveis, a ASC0-12 média e a Cmín reduziram em aproximadamente 30% com relação ao tacrolimo administrado isoladamente. Após a administração concomitante de tacrolimo e 1 mg/dia de sirolimo a ASC0-12 média e a Cmín reduziram em aproximadamente 3% e 11%, respectivamente. A segurança e eficácia do uso do tacrolimo em combinação com o sirolimo para prevenção da rejeição a enxerto não foram estabelecidas, e seu uso não é recomendado.

Outras Interações Medicamentosas

Os imunossupressores podem afetar a vacinação. Portanto, durante o tratamento com Tarfic, a vacinação pode ser menos eficaz. O uso de vacinas vivas deve ser evitado; vacinas vivas incluem, mas não são limitadas a sarampo, caxumba, rubéola, poliomielite, BCG, febre amarela e tifoide TY21a.

8.    CUIDADOS DE ARMAZENAMENTO DO MEDICAMENTO

Este medicamento deve ser mantido em temperatura ambiente (15°C a 30°C), protegido da luz e umidade.

Número de lote e datas de fabricação e validade: vide embalagem.

Não use medicamento com o prazo de validade vencido. Guarde-o em sua embalagem original.

As cápsulas de Tarfic 1 mg são do tipo gelatinosa de coloração branca opaca, contendo pó de coloração branca.

As cápsulas de Tarfic 5 mg são do tipo gelatinosa de coloração rosa escuro opaca, contendo pó de coloração branca. Antes de usar, observe o aspecto do medicamento. Caso ele esteja no prazo de validade e você observe alguma mudança no aspecto, consulte o farmacêutico para saber se poderá utilizá-lo.

Todo medicamento deve ser mantido fora do alcance das crianças.

9.    POSOLOGIA E MODO DE USAR

Resumo das recomendações de dose oral inicial e as concentrações no sangue total

População de pacientes

Dose oral inicial*

(mg/kg/dia)_

Concentrações mínimas no sangue total

Adultos – Transplante renal

0,2

Mês 1 – 3: 7-20 ng/mL Mês 4 – 12: 5-15 ng/mL

Adultos – Transplante hepático

0,10-0,15

Mês 1 – 12: 5-20 ng/mL

Crianças – Transplante hepático

0,15-0,20

Mês 1 – 12: 5-20 ng/mL

*Nota: dividida em duas doses, administradas a cada 12 horas.

Transplantes hepáticos: é recomendado que esses pacientes iniciem terapia oral com tacrolimo cápsulas se possível. Se a terapia intravenosa for necessária, a mudança de tacrolimo solução injetável para cápsulas é recomendada assim que a terapia oral puder ser tolerada. Isso usualmente ocorre em 2-3 dias. A dose inicial de Tarfic não deve ser administrada antes de 6 horas depois do transplante. Em um paciente recebendo infusão intravenosa, a primeira dose da terapia oral deve ser administrada de 8-12 horas depois da descontinuação da infusão intravenosa. A dose oral inicial recomendada de Tarfic é de 0,10-0,15 mg/kg/dia administrado em duas doses diárias a cada 12 horas. Em pacientes receptores de transplante hepático, a administração concomitante com suco de toranja (grapefruit) aumenta as concentrações mínimas de tacrolimo no sangue.

A dose deve ser titulada com base na avaliação clínica de rejeição e tolerabilidade. Doses menores de Tarfic podem ser suficientes como terapia de manutenção. Uma terapia conjunta com corticosteroides adrenais é recomendada logo após o transplante.

Transplantes renais: a dose oral inicial recomendada de Tarfic é 0,2 mg/kg/dia administrada a cada 12 horas em duas doses. A dose inicial de Tarfic pode ser administrada 24 horas depois do transplante, mas deve ser adiada até a função renal se recuperar (como indicado, por exemplo, pela creatinina sérica < 4mg/dL). Pacientes negros podem requerer doses mais elevadas para alcançar concentrações sanguíneas comparáveis.

Tempo após o transplante

Causasiano

N=114

Negros

N=56

Dose

Concentração

mínima

Dose

Concentração

mínima

Dia 7

0,18 mg/kg

12 ng/mL

0,23 mg/kg

10,9 ng/mL

Mês 1

0,17 mg/kg

12,8 ng/mL

0,26 mg/kg

12,9 ng/mL

Mês 6

0,14 mg/kg

11,8 ng/mL

0,24 mg/kg

11,5 ng/mL

Mês 12

0,13 mg/kg

10,1 ng/mL

0,19 mg/kg

11,0 ng/mL

Uso pediátrico: pacientes pediátricos receptores de transplante hepático sem disfunção renal ou hepática preexistente requereram e toleraram doses mais elevadas que os adultos para alcançar concentrações sanguíneas similares. Portanto, é recomendado que a terapia seja iniciada em pacientes pediátricos com uma dose intravenosa inicial de 0,03-0,05 mg/kg/dia e um dose oral inicial de 0,15-0,20 mg/kg/dia. Ajustes na dose podem ser necessários. A experiência em pacientes pediátricos receptores de transplante de rim é limitada.

Uso em pacientes com insuficiência renal ou hepática: devido ao potencial de nefrotoxicidade, pacientes com disfunção renal ou hepática devem receber doses no limite inferior das faixas de dose oral recomendadas. Reduções adicionais na dose abaixo dessas faixas podem ser necessárias. A terapia de Tarfic usualmente deve ser adiada em até 48 horas ou mais em pacientes com oligúria pós-operatória.

Conversão de um tratamento imunossupressivo para outro: Tarfic não deve ser usado simultaneamente com ciclosporina. Tarfic ou ciclosporina devem ser descontinuados no mínimo 24 horas antes de iniciar o outro. Na presença de concentrações elevadas de tacrolimo ou ciclosporina, a administração do medicamento deve, em geral, ser adiada. Monitoramento das concentrações no sangue: o monitoramento das concentrações de tacrolimo no sangue junto a outros parâmetros laboratoriais e clínicos é considerado um auxílio essencial para tratamento do paciente para avaliação de rejeição, toxicidade, ajustes da dose e adesão ao tratamento. Os fatores que influenciam a frequência de monitoramento incluem, entre outros, disfunção hepática ou renal, adição ou descontinuação de medicamentos com interação potencial e o tempo póstransplante. O monitoramento das concentrações no sangue não substitui o monitoramento das funções renais e hepáticas e biópsias de tecido. Dois métodos foram usados para ensaio de tacrolimo: o imunoensaio enzimático de micropartículas (MEIA) e ELISA. Os dois métodos têm o mesmo anticorpo monoclonal para tacrolimo. A comparação das concentrações na literatura publicada com as concentrações de pacientes usando os ensaios atuais deve ser feita empregando-se o conhecimento detalhado de métodos de ensaio e as matrizes biológicas. O sangue total é a matriz de escolha e as amostras devem ser coletadas em tubos contendo anticoagulante ácidoetilenodiaminotetracético (EDTA). A anticoagulação com heparina não é recomendada devido à tendência de formar coágulos no recipiente com o armazenamento. As amostras que não forem analisadas imediatamente devem ser armazenadas em temperatura ambiente ou refrigeradas e ensaiadas em até sete dias; se for necessário armazenar as amostras por mais tempo, elas devem ser congeladas a -20°C por até 12 meses.

Transplante hepático: embora não haja uma correlação direta entre as concentrações de tacrolimo e a eficácia do medicamento, dados de estudos Fase II e III de pacientes submetidos a transplante hepático demonstram uma incidência crescente de eventos adversos com concentrações mínimas mais altas no sangue. A maioria dos pacientes permanece estável quando as concentrações mínimas no sangue são mantidas entre 5 e 20 ng/mL. Pacientes pós-transplante em longo prazo muitas vezes são mantidos na extremidade mais baixa desse intervalo-alvo. Dados do estudo clínico dos EUA mostram que as concentrações de tacrolimo no sangue total, medidas por ELISA, variaram mais na primeira semana pós-transplante. Após esse período inicial, as concentrações medianas mínimas no sangue, medidas em intervalos entre a segunda semana e um ano pós-transplante, variaram entre 9,8 ng/mL e 19,4 ng/mL.

Transplante Renal: dados de um estudo Fase 3 de tacrolimo junto a azatioprina indicam que concentrações mínimas de tacrolimo no sangue total, medidas por IMx®, variaram mais na primeira semana de administração. Durante os primeiros três meses daquele estudo, 80% dos pacientes mantiveram as concentrações mínimas entre 7-20 ng/mL; posteriormente, entre 5-15 ng/mL, por um ano. Em um estudo clínico separado de tacrolimo junto ao micofenolato de mofetila (MMF) e daclizumabe, cerca de 80% dos pacientes mantiveram as concentrações de tacrolimo no sangue total entre 4-11 ng/mL por um ano pós-transplante. Em outro estudo clínico de tacrolimo junto a MMF e basiliximabe, cerca de 80% dos pacientes mantiveram as concentrações de tacrolimo no sangue total entre 6-16 ng/mL durante 1-3 meses, e posteriormente entre 5-12 ng/mL do mês 4 até um ano. Os riscos relativos de toxicidade e falha de eficácia estão relacionados às concentrações de mínimas de tacrolimo no sangue total. Portanto, o monitoramento das concentrações mínimas no sangue total é recomendado para assistir a avaliação clínica de toxicidade e falha de eficácia.

Este medicamento não deve ser partido, aberto ou mastigado.

10. REAÇÕES ADVERSAS

Transplantes Hepáticos: as principais reações adversas de tacrolimo são tremores, cefaleia, diarreia, hipertensão, náuseas e disfunção renal. Ocorrem com administração de tacrolimo e podem responder a uma redução da dose. A diarreia foi associada, algumas vezes, com outros problemas gastrintestinais assim como náusea e vômito. Hipercalemia e hipomagnesemia ocorreram em pacientes recebendo terapia com tacrolimo. Hiperglicemia também foi observada em muitos pacientes; alguns necessitaram terapia com insulina.

A incidência de eventos adversos foi determinada em dois estudos comparativos randomizados em transplantes hepáticos com 514 pacientes recebendo tacrolimo e esteroides e 515 pacientes recebendo um tratamento baseado na ciclosporina. A proporção de pacientes relatando mais de um evento adverso foi 99,8% no grupo do tacrolimo e 99,6% no grupo ciclosporina.

Os eventos adversos relatados por mais de 15% dos pacientes receptores de transplante hepático tratados com tacrolimo (resultados combinados de dois estudos controlados) estão a seguir, por sistema e por ordem de frequência: cefaleia, tremor, insônia, parestesia, diarreia, náusea, constipação, teste de função hepática anormal, anorexia, vômito, hipertensão, função renal anormal, aumento da creatinina, aumento do nitrogênio da ureia sanguínea, infecção do trato

urinário, oligúria, hipercalemia, hipocalemia, hiperglicemia, hipomagnesemia, anemia, leucocitose, trombocitopenia, dor abdominal, dor, febre, astenia, dor nas costas, ascite, edema periférico, efusão pleural, atelectasia, dispneia, prurido, erupção cutânea.

Transplante hepático: eventos adversos com ocorrência > 15% no grupo

recebendo tacrolimo

Estudo americano

Estudo europeu

(%)

(%)

Sistema nervoso

Cefaleia

64

60

37

26

Tremor

56

46

48

32

Insônia

64

68

62

23

Parestesia

40

30

17

17

Gastrintestinal

Diarreia

72

47

37

27

Náusea

46

37

32

27

Constipação

24

27

23

21

Teste de função hepática anormal

36

30

6

5

Anorexia

34

24

7

5

Vômito

27

15

14

11

Cardiovascular

Hipertensão

47

56

38

43

Urogenital

Função renal anormal

40

27

36

23

Aumento de creatinina

39

25

24

19

Aumento da ureia (BUN)

30

22

12

9

Infecção do trato urinário

16

18

21

19

Oligúria

18

15

19

12

Metabólico e nutricional

Hipercalemia

45

26

13

9

Hipocalemia

29

34

13

16

Hiperglicemia

47

38

33

22

Hipomagnesemia

48

45

16

9

Hematologico e linfático

Anemia

47

38

5

1

Leucocitose

32

26

8

8

Trombocitopenia

24

20

14

19

Miscelânea

Dor abdominal

59

54

29

22

Dor

63

57

24

22

Febre

48

56

19

22

Astenia

52

48

11

7

Dor nas costas

30

29

17

17

Ascite

27

22

7

8

Edema periférico

26

26

12

14

Sistema respiratório

Derrame pleural

30

32

36

35

Atelectasia

28

30

5

4

Dispneia

29

23

5

4

Pele e anexos Prurido

36

20

15

7

Erupção cutânea

24

19

10

4

CBIR = regime imunossupressor baseado em ciclosporina

As reações adversas observadas em menor frequência nos transplantes de fígado e rim estão descritas no item Reações Adversas menos frequentemente relatadas.

Transplantes renais: as reações adversas mais frequentemente relatadas foram infecção, tremor, hipertensão, decréscimo da função renal, constipação, diarreia, cefaleia, dor abdominal e insônia.

Os eventos adversos relatados por mais de 15% dos pacientes receptores de transplante renal tratados com tacrolimo foram: tremor, cefaleia, insônia, parestesia, tontura, diarreia, náusea, constipação, vômito, dispepsia, hipertensão, dor no peito, aumento da creatinina, infecção do trato urinário, hipofosfatemia, hipomagnesemia, hiperlipemia, hipercalemia,

diabetes mellitus, hipocalemia, hiperglicemia, edema, anemia, leucopenia, infecção, edema periférico, astenia, dor abdominal, febre, dor nas costas, dispepsia, aumento da tosse, artralgia, erupção cutânea, prurido.

Transplante renal: eventos advsersos ocorrência > 15% no grupo recebendo tacrolimo

tacrolimo

CBIR

(N=205)

(N=207)

Sistema nervoso

Tremor

54

34

Cefaleia

44

38

Insônia

32

30

Parestesia

23

16

Tontura

19

16

Gastrintestinal

Diarreia

44

41

Náusea

38

36

Constipação

35

43

Vômito

29

23

Dispepsia

28

20

Cardiovascular

Hipertensão

50

52

Dor no peito

19

13

Urogenital

Aumento de creatinina

45

42

Infecção do trato urinário

34

35

Metabólico e nutricional

Hipofosfatemia

49

53

Hipomagnesemia

34

17

Hiperlipemia

31

38

Hipercalemia

31

32

Diabetes mellitus

24

9

Hipocalemia

22

25

Hiperglicemia

22

16

Edema

18

19

Hematologico e linfático

Anemia

30

24

Leucopenia

15

17

Miscelânea

Infecção

45

49

Edema periférico

36

48

Astenia

34

30

Dor abdominal

33

31

Dor

32

30

Febre

29

29

Dor nas costas

24

20

Sistema respiratório

Dispneia

22

18

Aumento da tosse

18

15

Músculoesquelético

Artralgia

25

24

Pele e anexos Erupção cutânea

17

12

Prurido

15

7

As reações adversas observadas em menor frequência nos transplantes de fígado e rim estão descritas no item Reações Adversas menos frequentemente relatadas.

Reações Adversas Menos Frequentemente Relatadas

Os eventos adversos a seguir foram relatados tanto em receptores de transplante de fígado como de rins, que foram tratados com tacrolimo nos estudos clínicos.

Sistema Nervoso: sonhos anormais, agitação, amnésia, ansiedade, confusão, convulsão, choro, depressão, vertigem, euforia, instabilidade emocional, encefalopatia, acidente vascular cerebral hemorrágico, alucinações, dor de cabeça, hipertonia, incoordenação, insônia, monoparesia, mioclonia, compressão de nervo, nervosismo, neuralgia, neuropatia, parestesia, paralisia flácida, redução da habilidade psicomotora, psicose, quadriparesia, sonolência, pensamento anormal, escrita prejudicada;

Órgãos dos sentidos: visão anormal, ambliopia, dor de ouvido, otite média, ruídos nos ouvidos (tinidos); Gastrintestinal: anorexia, colangite, icterícia colestática, duodenite, dispepsia, disfagia, esofagite, flatulência, gastrite, gastroesofagite, hemorragia gastrintestinal, aumento de gama-GT, perfuração gastrintestinal, hepatite, hepatite granulomatosa, íleo, aumento do apetite, icterícia, dano hepático, teste da função hepática anormal, náusea, náusea e vômito, esofagite ulcerativa, candidíase oral, pseudocistite pancreática, distúrbio retal, estomatite, vômito; Cardiovascular: ECG anormal, angina no peito, arritmia, flutter atrial, fibrilação atrial, falência cardiopulmonar, distúrbio cardiovascular, falência cardiorespiratória, dor no peito, tromboflebite profunda, eletrocardiograma anormal, ecocardiograma anormal, complexo QRS do eletrocardiograma anormal, seguimento ST do eletrocardiograma anormal, redução da frequência cardíaca, hemorragia, hipotensão, síncope, hipotensão postural, distúrbio vascular periférico, flebite, taquicardia, trombose, vasodilatação;

Urogenital: insuficiência renal aguda, albuminúria, neuropatia por vírus BK, espasmos da bexiga, cistite, disúria, hematúria, hidronefrose, falência renal, necrose tubular renal, noctúria, oligúria, piúria, nefropatia tóxica, incontinência de esforço, frequência urinária, incontinência urinária, retenção urinária, vaginite;

Metabólico/Nutricional: acidose, aumento da fosfatase alcalina, alcalose, aumento das transaminases (SGPT/SGOT), decréscimo do bicarbonato, bilirrubinemia, aumento do nitrogênio da ureia sanguínea, desidratação, aumento da gama-GT, cicatrização anormal, hipercalcemia, hipercolesterolemia, hiperlipemia, hiperfosfatemia, hiperuricemia, hipervolemia, hipocalcemia, hipoglicemia, hipocalemia, hipomagnesemia,    hiponatremia,    hipofosfatemia,

hipoproteinemia, aumento da desidrogenase láctica, edema perifércio, ganho de peso;

Endócrino: Síndrome de Cushing, Diabetes Mellitus;

Hematológico/Linfático: distúrbio na coagulação, equimose, aumento do hematócrito, hemoglobina anormal, anemia hipocrômica, leucocitose, leucopenia, policitemia, diminuição da protrombina, decréscimo do ferro sérico, trombocitopenia;

Diversos: abdômen aumentado, abscesso, lesão acidental, reações alérgicas, celulite, calafrios, quedas, mal estar, síndrome gripal, edema generalizado, hérnia, mobilidade reduzida, dor, peritonite, reações de fotossensibilidade, sepse, intolerância à temperatura, ulceração;

Musculoesquelético: artralgia, cãibras, espasmos generalizados, disfunção articular, cãibras nas pernas, mialgia, miastenia, osteoporose;

Respiratório: asma, bronquite, aumento da tosse, dispneia, enfisema, soluços, distúrbio pulmonar, função pulmonar reduzida, pneumotórax, edema pulmonar, faringite, derrame pleural, pneumonia, distúrbio respiratório, rinite, sinusite, alteração na voz;

Pele: acne, alopecia, dermatites esfoliativas, dermatites fúngicas, herpes simples, herpes zoster, hirsutismo, neoplasia cutânea benigna, manchas na pele, alteração cutânea, ulceração cutânea, sudorese.

Pós-comercialização: os eventos adversos a seguir foram relatados durante a experiência de comercialização mundial de tacrolimo. Uma vez que tais eventos são relatados voluntariamente a partir de uma população de tamanho incerto, são associados com patologias concomitantes, terapias multimedicamentosas e procedimentos cirúrgicos, nem sempre é possível estabelecer uma estimativa confiável de sua frequência ou estabelecer a relação de causalidade com a exposição ao medicamento. A decisão de incluir estes eventos na bula é, tipicamente, baseada em um ou mais dos seguintes fatores: (1) gravidade do evento; (2) frequência dos relatos; ou (3) possibilidade de relação causal com o medicamento.

Houve casos raros de relatos espontâneos de hipertrofia do miocárdio associada com manifestação clínica de disfunção ventricular em pacientes recebendo terapia com tacrolimo.

Outros eventos incluem:

Cardiovascular: fibrilação atrial, flutter atrial, arritmia cardíaca, parada cardíaca, onda T do eletrocardiograma anormal, rubor, infarto do miocárdio, isquemia do miocárdio, derrame pericárdico, prolongamento do intervalo QT, Torsade de Pointes, trombose venosa profunda nos membros, extrasístole ventricular, fibrilação ventricular; Gastrintestinal: estenose do ducto biliar, colite, enterocolite, gastroenterite, doença do refluxo gastroesofágico, citólise hepática, necrose hepática, hepatotoxicidade, esvaziamento gástrico reduzido, gordura hepática, esteatose hepática, ulceração bucal, pancreatite hemorrágica, pancreatite necrosante, úlcera gástrica, doença hepática veno-oclusiva; Hematológico/Linfático: agranulocitose, coagulação intravascular disseminada, anemia hemolítica, neutropenia, pancitopenia, aplasia pura da série vermelha, púrpura trombocitopênica, púrpura trombocitopênica trombótica; Metabólico/Nutricional: glicosúria, aumento da amilase incluindo pancreatite, perda de peso;

Diversos: ondas de calor e frio, nervosismo, acessos de calor, falência múltipla dos órgãos, disfunção primária do enxerto;

Sistema Nervoso: Síndrome do túnel do carpo, infarto cerebral, hemiparesia, leucoencefalopatia, desordem mental, mudez, síndrome de encefalopatia posterior reversível (PRES), leucoencefalopatia multifocal progressiva, quadriplegia, desordens da fala, síncope;

LIBBS

Respiratório: Síndrome da angústia respiratória aguda, doença pulmonar intersticial, infiltração pulmonar, angústia respiratória, falência respiratória;

Pele: Síndrome de Stevens-Johnson, necrose epidérmica tóxica;

Outros sentidos: cegueira, cegueira cortical, perda da audição incluindo surdez, fotofobia;

Urogenital: falência renal aguda, cistite hemorrágica, síndrome urêmica hemolítica, desordem da micção.

Alterações de exames laboratoriais: a creatinina sérica, o potássio e a taxa de glicose em jejum devem ser avaliados regularmente. O monitoramento de rotina dos sistemas metabólico e hematológico deve ser realizado conforme indicação clínica.

Em casos de eventos adversos, notifique ao Sistema de Notificações em Vigilância Sanitária – NOTIVISA, disponível em www.anvisa.gov.br/hotsite/notivisa/index.htm, ou para a Vigilância Sanitária Estadual ou Municipal.

11. SUPERDOSE

A experiência disponível com superdose é limitada. Superdoses agudas até 30 vezes a dose pretendida foram relatadas. Quase todos os casos foram assintomáticos e todos os pacientes se recuperaram sem sequelas.

Ocasionalmente, a superdose aguda foi seguida por reações adversas consistentes com as descritas anteriormente, exceto em um caso em que urticária transitória e letargia foram observadas. Baseando-se na pequena solubilidade aquosa e na extensiva ligação a eritrócitos e proteínas plasmáticas, se presume que o tacrolimo não é dialisável; não existe nenhuma experiência com hemoperfusão com carvão. O uso oral de carvão ativado foi reportado para o tratamento de superdoses agudas, mas essas experiências não foram suficientes para garantir a recomendação do seu uso. Em geral, medidas de suporte e tratamento de sintomas específicos devem ser seguidos em todos os casos de superdose.

Em estudos de toxicidade aguda oral e IV, a mortalidade foi observada a ou acima das seguintes doses: em ratos adultos, 52 vezes a dose oral recomendada em humanos; em ratos imaturos, 16 vezes a dose oral recomendada em humanos; e em ratos adultos, 16 vezes a dose intravenosa recomendada para humanos (Todas as doses são corrigidas em acordo com a superfície corpórea).

Em caso de intoxicação ligue para 0800 722 6001, se você precisar de mais orientações.

MS n°: 1.0033.0160.

Farmacêutica responsável: Cintia Delphino de Andrade – CRF-SP n° 25.125

Registrado por: Libbs Farmacêutica Ltda.

Rua Josef Kryss, 250 – São Paulo – SP CNPJ: 61.230.314/0001-75 Fabricado por: Libbs Farmacêutica Ltda.

Rua Alberto Correia Francfort, 88 – Embu – SP

Indústria brasileira

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Venda sob prescrição médica.

libbs@libbs.com.br

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