Princípio ativo: malato de sunitinibeSutent
Laboratório
Pfizer
Apresentação de Sutent
Sutent* 12,5 mg em embalagem contendo 1 frasco com 28 cápsulas. Sutent* 25 mg em embalagem contendo 1 frasco com 28 cápsulas. Sutent* 50 mg em embalagem contendo 1 frasco com 28 cápsulas.
Sutent – Indicações
Sutent* (malato de sunitinibe) é indicado para o tratamento de tumor estromal gastrintestinal (GIST) após falha do tratamento com mesilato de imatinibe em decorrência de resistência ou intolerância. Sutent* também é indicado para o tratamento de carcinoma metastático de células renais (CMCR) avançado.
Contra-indicações de Sutent
Sutent* (malato de sunitinibe) é contra-indicado em pacientes com hipersensibilidade ao malato de sunitinibe ou a qualquer componente da fórmula.
Advertências
Pele e Tecidos A alteração da cor da pele possivelmente devido à presença da substância ativa colorida (amarelo) é um evento adverso comum relacionado ao tratamento, ocorrendo em cerca de 30% dos pacientes. Os pacientes devem ser informados que pode ocorrer despigmentação dos cabelos ou coloração da pele com o uso de Sutent* (malato de sunitibine). Outros efeitos dermatológicos possíveis de ocorrer incluem secura, espessamento ou rachadura da pele, bolhas ou rash ocasional na palma das mãos e na planta dos pés. Esses eventos não são cumulativos, foram tipicamente reversíveis e geralmente não necessitam de descontinuação do tratamento. Dor/irritação da boca foi relatado em aproximadamente 14% dos pacientes. Disgeusia foi relatada em aproximadamente 28% dos pacientes. Eventos Hemorrágicos Hemorragia tumoral relacionada ao tratamento ocorreu em aproximadamente 2% dos pacientes com GIST. Esses eventos podem ocorrer repentinamente, e no caso de tumores de pulmão, podem apresentar-se como hemoptise grave e de risco de morte ou hemorragia pulmonar. Hemorragia pulmonar fatal ocorreu em 2 pacientes que receberam sunitinibe em um estudo clínico de pacientes com câncer de pulmão metastático de células não-pequenas (NSCLC). Ambos os pacientes tiveram histologia de células escamosas. Sutent* não é indicado para pacientes com câncer pulmonar metastático de células não-pequenas. Episódios de sangramento ocorreram em 18% de pacientes recebendo sunitinibe em estudos de GIST Fase 3 e em 17% de pacientes recebendo placebo. Em pacientes recebendo sunitinibe para CMCR em pacientes virgens de tratamento, 28% dos pacientes apresentaram eventos de sangramento comparado com 7% de pacientes recebendo interferon-a. Sete pacientes (1,9%) em tratamento com sunitinibe apresentaram eventos de sangramento relacionados ao tratamento de Grau 3 ou maior versus 0% de pacientes em tratamento com interferon-a. Dos pacientes recebendo sunitinibe para CMCR refratário a citoquina, 26% apresentaram sangramento. A avaliação de rotina deste evento deve incluir hematimetria completa e exame físico. Epistaxe relacionada ao tratamento foi relatada em 8% dos pacientes com tumores sólidos. A epistaxe foi o evento adverso hemorrágico relacionado ao tratamento mais comum, relatado por aproximadamente metade dos pacientes com tumores sólidos que apresentaram eventos hemorrágicos. Trato Gastrintestinal Complicações gastrintestinais graves, algumas vezes fatais, incluindo perfuração gastrintestinal, ocorreram raramente em pacientes com malignidades intra-abdominais tratados com Sutent*. Eventos Gastrintestinais Náusea, diarréia, estomatite, dispepsia e vômito foram os eventos gastrintestinais mais comumente relatados relacionados ao tratamento. As medidas de suporte para eventos adversos gastrintestinais podem incluir medicação antiemética ou anti-diarréica. Função Gastrintestinal Aumentos na lipase sérica e amilase foram observados em pacientes com diversos tumores sólidos malignos que receberam Sutent*. Aumentos nos níveis de lipase foram transitórios e geralmente não acompanhados de sinais ou sintomas de pancreatite em indivíduos com vários tumores sólidos. Foi observada pancreatite em 0,4% dos pacientes com tumores sólidos. Insuficiência hepática foi observada em < 1% dos pacientes com tumores sólidos tratados com sunitinibe. Na presença de sintomas de pancreatite ou insuficiência hepática, Sutent* deve ser descontinuado e medidas de suporte apropriadas devem ser providenciadas. Hematológico Foi relatada diminuição na contagem absoluta de neutrófilos de Graus 3 e 4 em 13,1% e 0,9% dos pacientes, respectivamente. Foi relatada diminuição na contagem absoluta das plaquetas de Graus 3 e 4 em 4% e 0,5% dos pacientes, respectivamente. Os eventos anteriores não foram cumulativos, foram tipicamente reversíveis e geralmente não resultaram na descontinuação do tratamento. Hematimetria completa deve ser realizada no início de cada ciclo de tratamento para pacientes recebendo Sutent*. Cardiovascular Ocorreram reduções na fração de ejeção ventricular esquerda (FEVE) = 20% e abaixo do limite inferior da normalidade em aproximadamente 2% dos pacientes com GIST tratados com sunitinibe e 4% dos pacientes com CMCR (carcinoma metastático de células renais) refratário a citoquinas e 2% dos pacientes tratados com placebo. Esses declínios da FEVE não parecem ser progressivos e freqüentemente melhoram com a continuidade do tratamento. Em estudos de CMCR em pacientes virgens de tratamento, 21% e 12% dos pacientes tratados com sunitinibe e interferon-a, respectivamente, apresentaram valor de FEVE abaixo de LLN. Um paciente (< 1%) que recebeu sunitinibe foi diagnosticado com insuficiência cardíaca congestiva (ICC). Os eventos adversos de insuficiência cardíaca, insuficiência cardíaca congestiva ou insuficiência ventricular esquerda que foram relacionados ao tratamento foram relatados em 0,7% dos pacientes com tumores sólidos e 1% dos pacientes tratados com placebo. Todos os pacientes apresentavam GIST. A relação, se houver, entre a inibição da tirosina quinase ligada ao receptor (TKR) e a função cardíaca, ainda não foi esclarecida. Os pacientes que apresentaram eventos cardíacos dentro de 12 meses antes da administração do sunitinibe, como infarto do miocárdio (incluindo angina grave/instável), cirurgia de revascularização com bypass coronariano ou periférico, insuficiência cardíaca congestiva sintomática, acidente vascular cerebral ou ataque isquêmico transitório, ou embolia pulmonar foram excluídos dos estudos clínicos com sunitinibe. Não se sabe se os pacientes com essas condições concomitantes podem estar em maior risco de desenvolvimento de disfunção ventricular esquerda relacionada ao medicamento. Os médicos devem estar alerta para avaliarem esse risco contra os benefícios potenciais do medicamento. Estes pacientes devem ser cuidadosamente monitorados quanto a sinais e sintomas clínicos de ICC enquanto estão recebendo o sunitinibe. As avaliações prétratamento e periódicas da FEVE também devem ser consideradas enquanto o paciente recebe o sunitinibe. Em pacientes sem fatores de risco cardíaco, deve ser considerada uma avaliação pré-tratamento da fração de ejeção. Na presença de manifestações clínicas de ICC, recomenda-se a descontinuação de Sutent*. A dose de Sutent* deve ser suspensa e/ou reduzida em pacientes sem evidências clínicas de ICC, porém com uma fração de ejeção < 50% e > 20% abaixo do pré-tratamento. Prolongamento do Intervalo QT Sutent* prolongou o intervalo QTcF (correção de Fridericia) quando suas concentrações foram o dobro da concentração terapêutica (vide Propriedades Farmacocinéticas). Não existiram pacientes com toxicidades maiores que Grau 2 no prolongamento do intervalo QT/QTc, conforme Critério de Terminologia Comum para reações Adversas v. 3.0 (CTCAE). O prolongamento do intervalo QT pode levar a um aumento do risco de arritmia ventricular incluindo torsade de pointes, que foi observado em < 0,1% dos pacientes expostos ao sunitinibe. Sutent* deve ser usado com cautela em pacientes com conhecida história de prolongamento do intervalo QT, em pacientes que estejam tomando antiarrítmicos ou em pacientes com doença cardíaca relevante pré-existente, bradicardia ou distúrbios eletrolíticos. O tratamento concomitante com inibidores potentes da CYP3A4, que podem aumentar a concentração plasmática do sunitinibe, deve ser feito com cautela e a dose de Sutent* deve ser reduzida (vide Posologia e Interações Medicamentosas). Embolia Pulmonar Embolia pulmonar relacionada ao tratamento foi relatada em aproximadamente 1,1% dos pacientes com tumores sólidos que receberam Sutent*. Nenhum destes eventos resultou na descontinuação do tratamento; no entanto, a redução da dose ou postergação temporária do tratamento ocorreu em poucos casos. Não houve recorrência de embolia pulmonar nestes pacientes após o reinício do tratamento. Hipertensão Hipertensão relacionada ao tratamento foi relatada em aproximadamente 16% dos pacientes com tumores sólidos. A dose de Sutent* foi reduzida ou o tratamento temporariamente postergado em aproximadamente 2,7% desta população de pacientes. Nenhum destes pacientes descontinuou o tratamento com Sutent*. Hipertensão grave (pressão sistólica > 200 mmHg ou pressão diastólica > 110 mmHg) ocorreu em 4,7% desta população de pacientes. Hipertensão relacionada ao tratamento foi relatada em aproximadamente 24% dos pacientes recebendo sunitinibe para CMCR em pacientes virgens de tratamento e em 1% dos pacientes recebendo interferon-a. Hipertensão grave ocorreu em 5% dos pacientes virgens de tratamento com sunitinibe e em 1% dos pacientes com interferon-a. Os pacientes devem ser submetidos à triagem para hipertensão e controlados adequadamente. A suspensão temporária é recomendada em pacientes com hipertensão grave não controlada com medicação. O tratamento pode ser reiniciado assim que a hipertensão estiver controlada adequadamente. Disfunção da Tireóide Recomenda-se avaliação laboratorial basal da função tireoidiana e pacientes com hipotireoidismo ou hipertireoidismo devem ser tratados de acordo com as práticas médicas padrões antes do início do tratamento com sunitinibe. Todos os pacientes devem ser rigorosamente observados quanto a sinais e sintomas de disfunção da tireóide durante o tratamento com sunitinibe. Os pacientes com sinais e/ou sintomas sugestivos de disfunção da tireóide devem receber monitoramento laboratorial do desempenho da função tireoidiana e devem ser tratados de acordo com a prática médica padrão. Hipotireoidismo decorrente do tratamento foi observado em 4% dos pacientes com GIST tratados com sunitinibe versus 1% dos tratados com placebo. Hipotireoidismo foi relatado como um evento adverso em 2% dos pacientes recebendo sunitinibe que participaram do estudo de CMCR em pacientes virgens de tratamento e um paciente (< 1%) de indivíduos apresentando crises e evidências radiológicas de Síndrome de Leucoencefalopatia Posterior Reversível (SLPR). Nenhum destes indivíduos apresentou um desfecho fatal para o evento. Os pacientes com convulsões e sinais/sintomas consistentes com SLPR, como hipertensão, cefaléia, diminuição do estado de alerta, funcionamento mental alterado e perda visual, incluindo cegueira cortical devem ser controlados com tratamento médico incluindo controle da hipertensão. Recomenda-se a suspensão temporária de Sutent*; após a resolução, o tratamento pode ser reiniciado a critério do médico responsável pelo tratamento.
Uso na gravidez de Sutent
Não foram conduzidos estudos em mulheres grávidas usando sunitinibe. Estudos em animais demonstraram toxicidade reprodutiva, incluindo malformações fetais (vide Dados de Segurança Pré-clínica). Sutent* não deve ser utilizado durante a gravidez nem por mulheres que não estejam utilizando um método contraceptivo adequado, a não ser que o potencial benefício justifique o potencial risco para o feto. Se Sutent* for utilizado durante a gravidez, ou se a paciente engravidar enquanto estiver utilizando Sutent*, ela deve ser informada do potencial risco para o feto. Mulheres com potencial para engravidar devem ser aconselhadas a não engravidar enquanto estiverem utilizando Sutent*. Baseado nas observações não-clínicas, a fertilidade do macho e da fêmea pode ser comprometida pelo tratamento com sunitinibe (vide Dados de Segurança Pré-clínica). Sutent* é um medicamento classificado na categoria D de risco de gravidez. Portanto, este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica. Uso Durante a Lactação O sunitinibe e/ou seus metabólitos são excretados no leite de ratas. Ainda é desconhecido se sunitinibe ou seu principal metabólito ativo é excretado no leite humano. Uma vez que os medicamentos são comumente excretados no leite humano e pelo potencial de reações adversas graves nos lactentes, as mulheres não devem amamentar durante o tratamento com Sutent*.
Interações medicamentosas de Sutent
Medicamentos que podem aumentar a concentração plasmática de Sutent* (malato de sunitinibe): A administração concomitante de sunitinibe com o potente inibidor da CYP3A4, cetoconazol, resultou em aumentos de 49% e 51% nos valores da concentração plasmática máxima (Cmáx) e da área sob a curva (AUC0-8) do complexo [sunitibe + principal metabólito ativo], respectivamente, após dose única de sunitinibe em voluntários sadios. A administração de sunitinibe com potentes inibidores da família CYP3A4 (por ex., ritonavir, itraconazol, eritromicina, claritromicina, suco de toranja (grapefruit)) pode aumentar as concentrações de sunitinibe. A administração concomitante com inibidores deve ser evitada ou deve ser considerada a seleção de um medicamento alternativo concomitantemente sem ou com potencial mínimo para inibir CYP3A4. Se isso não for possível, a dose de sunitinibe pode ser reduzida (vide Posologia). Medicamentos que podem diminuir a concentração plasmática de Sutent*: A utilização concomitante de sunitinibe com o indutor da CYP3A4, rifampicina, resultou numa redução de 23% e 46% nos valores de Cmáx e AUC0-8 do complexo [sunitibe + principal metabólito ativo], respectivamente, após dose única de sunitinibe em voluntários sadios. A administração de sunitinibe com potentes indutores da família CYP3A4 (por ex., dexametasona, fenitoína, carbamazepina, fenobarbital ou Hypericum perforatum – conhecida também como erva de São-João) pode reduzir as concentrações de sunitinibe. A administração concomitante com indutores deve ser evitada ou deve ser considerada a seleção de um medicamento alternativo concomitantemente sem ou, com mínimo potencial para induzir CYP3A4. Se isso não for possível, a dose de sunitinibe pode ser aumentada (vide Posologia).
Reações adversas / Efeitos colaterais de Sutent
Os eventos adversos graves mais importantes relacionados ao tratamento de pacientes com tumor sólido recebendo Sutent* (malato de sunitinibe) foram: embolia pulmonar (1%), trombocitopenia (1%), hemorragia tumoral (0,9%), neutropenia febril (0,4%) e hipertensão (0,4%) (vide Advertências-). Eventos Tromboembólicos Venosos Sete pacientes (3%) tratados com Sutent* e nenhum paciente tratado com placebo em um estudo Fase 3 em pacientes com GIST apresentaram eventos tromboembólicos venosos; cinco dos sete pacientes tinham trombose venosa profunda (TVP) de Grau 3, e dois eram de Grau 1 ou 2. Quatro desses sete pacientes com GIST descontinuaram o tratamento após a primeira observação de TVP. Sete pacientes (2%) recebendo Sutent* para CMCR em pacientes virgens de tratamento e quatro pacientes (2%) em dois estudos de CMCR refratário a citoquinas relataram eventos tromboembólicos venosos. Seis desses pacientes apresentaram embolia pulmonar, um com Grau 3 e cinco com Grau 4; cinco pacientes apresentaram TVP, um com Grau 1 e um com Grau 4, e três com Grau 3. A interrupção da dose ocorreu em um destes casos. Em pacientes recebendo interferon-a para CMCR em pacientes virgens de tratamento, ocorreram seis (2%) eventos tromboembólicos venosos; um paciente (< 1%) apresentou TVP Grau 3 e cinco pacientes (1%) apresentaram embolia pulmonar, um com Grau 1 e quatro com Grau 4. Embolia pulmonar relacionada ao tratamento foi relatada em aproximadamente 1,1% dos pacientes com tumores sólidos que receberam Sutent*. Nenhum destes eventos resultou em descontinuação do tratamento com Sutent*; no entanto, em poucos casos ocorreu uma redução da dose ou um atraso temporário do tratamento. Não houve outras ocorrências de embolia pulmonar nestes pacientes após o tratamento ter reiniciado (vide Advertências-). Epistaxe relacionada ao tratamento, foi o evento adverso hemorrágico mais freqüentemente relatado, ocorreu em 8% dos pacientes com tumores sólidos. Epistaxe foi o evento adverso hemorrágico mais comum relacionado ao tratamento, tendo sido relatado por aproximadamente metade dos pacientes com tumores sólidos que apresentaram eventos hemorrágicos (vide Advertências). Nos estudos clínicos com sunitinibe, foram observadas convulsões nos indivíduos com evidências radiológicas de metástases cerebrais. Além disso, houve raros relatos (< 1%) de indivíduos apresentando crises e evidências radiológicas de síndrome de leucoencefalopatia posterior reversível (SLPR). Nenhum destes indivíduos apresentou um desfecho fatal para o evento (vide Advertências). Os eventos adversos mais comuns relacionados ao tratamento (que ocorreram em pelo menos 20% dos pacientes) de qualquer grau incluíram: fadiga; distúrbios gastrintestinais, como diarréia, náuseas, estomatite, dispepsia e vômitos; manchas na pele; disgeusia e anorexia. Fadiga, hipertensão e neutropenia foram os eventos adversos mais comuns relacionados ao tratamento de gravidade máxima Grau 3 e aumento da lipase foi o evento adverso relacionado ao tratamento que mais freqüentemente ocorreu de gravidade máxima Grau 4 em pacientes com tumores sólidos. (continua na bula original)
Sutent – Posologia
Cada cápsula de Sutent* (malato de sunitinibe) 12,5 mg, 25 mg e 50 mg contém respectivamente, o equivalente a 12,5 mg, 25 mg e 50 mg de sunitinibe. Sutent* deve ser utilizado por via oral, com ou sem alimentos. A terapia deve ser iniciada por um médico experiente no tratamento de GIST ou CMCR. A dose recomendada de Sutent* é de 50 mg por via oral, administrada diariamente durante 4 semanas consecutivas, seguidas por um período de descanso de 2 semanas (esquema 4/2), totalizando um ciclo completo de 6 semanas. A modificação da dose, em incrementos ou reduções de 12,5 mg é recomendada com base na segurança e tolerabilidade individual; as doses não devem ser superiores a 87,5 mg ou inferiores a 25 mg diariamente. ser evitada (vide Interações Medicamentosas-). Se não for possível, a dose de Sutent* pode ser aumentada em incrementos de 12,5 mg, baseada na monitoração cuidadosa da tolerabilidade. A co-administração de Sutent* com um inibidor potente da CYP3A4 como cetoconazol, deve ser evitada (vide Interações Medicamentosas-). Se não for possível, a dose de Sutent* pode ser reduzida, baseada na monitoração cuidadosa da tolerabilidade. Recomenda-se a escolha de medicamentos concomitantes alternativos sem ou, com o mínimo, potencial de indução ou inibição da CYP3A4. Uso em Pacientes Pediátricos A segurança e eficácia de Sutent* em pacientes pediátricos ainda não foram estabelecidas. Uso em Pacientes Idosos Não são requeridos ajustes de dose para pacientes idosos. Aproximadamente 34% dos pacientes nos estudos clínicos com Sutent*, tinham 65 anos de idade ou mais. Não foram observadas diferenças significativas na segurança ou eficácia entre pacientes jovens e idosos. Uso na Insuficiência Hepática Não é necessário ajuste de dose quando Sutent* é administrado a pacientes com insuficiência hepática leve (Classe A de Child-Pugh) ou moderada (Classe B de Child-Pugh). Sutent* não foi estudado em indivíduos com insuficiência hepática grave (Classe C de Child-Pugh) (vide Propriedades Farmacocinéticas). Uso na Insuficiência Renal Não foram conduzidos estudos clínicos em pacientes com comprometimento da função renal. Os estudos que foram conduzidos excluíram pacientes com creatinina sérica > 2,0 vezes o LSN; nestas condições, não é recomendado ajuste de dose (vide Propriedades Farmacocinéticas). Dose Omitida Caso o paciente esqueça de administrar Sutent* no horário estabelecido, ele não deve receber uma dose adicional. O paciente deve tomar a dose recomendada no dia seguinte, como faria habitualmente. O esquecimento de dose pode comprometer a eficácia do tratamento.
Características farmacológicas
Propriedades Farmacodinâmicas O sunitinibe inibe múltiplas tirosina-quinases ligadas ao receptor (TKRs) que implicam no crescimento tumoral, na angiogênese patológica e na progressão metastática do câncer. O sunitinibe foi identificado como um inibidor dos receptores do fator de crescimento derivado de plaquetas (PDGFRa e PDGFRß), dos receptores do fator de crescimento vascular endotelial (VEGFR1, VEGFR2 e VEGFR3), do receptor do fator de células tronco (KIT), da tirosina quinase-3 similar a Fms (FLT3), do receptor do fator de estimulação de colônias Tipo 1 (CSF-1R) e do receptor do fator neurotrófico derivado de linhagem celular glial (RET). A inibição da atividade de tirosina-quinase destes receptores pelo sunitinibe foi demonstrada em ensaios bioquímicos e celulares e a inibição da função foi demonstrada em ensaios de proliferação celular. O principal metabólito exibe uma potência similar ao sunitinibe nos ensaios bioquímicos e celulares. O sunitinibe inibiu a fosforilação de múltiplas TKRs (PDGFRß, VEGFR2, KIT) em tumores xenográficos com expressão de TKR-alvo in vivo e demonstrou inibição do crescimento tumoral ou regressão tumoral, e/ou inibiu metástases em alguns modelos experimentais de câncer. O sunitinibe demonstrou capacidade de inibir o crescimento de células tumorais com expressão de TKRs-alvo desregulados (PDGFR, RET ou KIT) in vitro e inibir a angiogênese de tumores PDGFRß e VEGFR2-dependentes in vivo. Propriedades Farmacocinéticas A farmacocinética do sunitinibe e do malato de sunitinibe foi avaliada em 135 voluntários sadios e em 266 pacientes com tumores sólidos. Absorção As concentrações plasmáticas máximas (Cmáx) são observadas geralmente entre 6 12 horas (Tmáx) após administração oral. O alimento não afeta a biodisponibilidade do sunitinibe. Distribuição A ligação de sunitinibe e seu principal metabólito ativo às proteínas plasmáticas humanas in vitro foi de 95% e 90%, respectivamente, sem dependência aparente da concentração na faixa de 100 4000 ng/mL. O volume aparente de distribuição (Vd/F) do sunitinibe foi grande (2230 L), indicando distribuição nos tecidos. Nas faixas de dose de 25 a 100 mg, a área sob a curva de concentração-tempo plasmática (AUC) e a Cmáx aumentam de forma proporcional com a dose. Metabolismo O sunitinibe é metabolizado principalmente pela CYP3A4, a enzima do citocromo P450, que produz seu principal metabólito ativo, o qual é então metabolizado pela CYP3A4. O principal metabólito ativo representa 23 a 37% da exposição total. Os estudos in vitro indicam que o sunitinibe não induz e não inibe as principais enzimas da CYP, incluindo CYP3A4 (vide Interações Medicamentosas). Os valores de Ki calculados in vitro para todas as isoformas da CYP testadas (CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1, CYP3A4/5 e CYP4A9/11) indicaram que é improvável que o sunitinibe e seu principal metabólito ativo tenham quaisquer interações medicamentosas de relevância clínica com medicamentos que possam ser metabolizados por essas enzimas. Excreção A excreção é feita principalmente através das fezes (61%), sendo que 16% da dose administrada e os metabólitos são eliminados por via renal. Com relação ao perfil metabólico, sunitinibe e seu principal metabólito ativo (ambos marcados) representaram 91,5%, 86,4% e 73,8% da radioatividade no plasma, na urina e nas fezes, respectivamente. Metabólitos secundários foram identificados na urina e fezes, mas geralmente não foram encontrados no plasma. O clearance oral total (CL/F) foi de 34-62 L/h com a variabilidade de 40% entre pacientes. Farmacocinética em Populações Especiais de Pacientes Insuficiência Hepática O sunitinibe e seu principal metabólito são principalmente metabolizados pelo fígado. Exposições sistêmicas após dose única de sunitinibe são similares em indivíduos com insuficiência hepática leve (Classe A de Child-Pugh) ou moderada (Classe B de Child-Pugh) quando comparadas a indivíduos com função hepática normal. O sunitinibe não foi estudado em indivíduos com insuficiência hepática grave (Classe C de Child-Pugh). Insuficiência Renal Não foram conduzidos estudos clínicos em pacientes com comprometimento da função renal. Os estudos que foram conduzidos excluíram pacientes com creatinina sérica > 2,0 vezes o LSN. As análises farmacocinéticas da população mostraram que a farmacocinética de sunitinibe foi inalterada em pacientes com clearance de creatinina calculados na faixa de 42 – 347 mL/min. Eletrofisiologia Cardíaca O prolongamento do intervalo QT foi investigado em um estudo clínico Fase I com 24 pacientes avaliáveis, com idades entre 20 e 87 anos, com neoplasias malignas avançadas. Nas concentrações plasmáticas terapêuticas a alteração média máxima do QTcF em relação ao pré-tratamento foi de 9,6 ms (IC 90% 15,1 ms). Em concentrações com o dobro das concentrações plasmáticas terapêuticas, a alteração média máxima do QTcF em relação ao pré-tratamento foi 15,4 ms (IC 90% 22,4 ms). O moxifloxacino (400 mg), usado como controle positivo, mostrou alteração média máxima do QTcF em relação ao prétratamento de 5,6 ms. Nenhum indivíduo apresentou efeito no intervalo QTc maior que Grau 2 (CTCAE v. 3.0). Nenhum paciente apresentou arritmia cardíaca (vide Advertências). Farmacocinética Plasmática Após administração oral de uma dose única em voluntários sadios, a meia-vida de eliminação do sunitinibe e de seu principal metabólito ativo é de aproximadamente 40 – 60 horas e 80 110 horas, respectivamente. Com administração diária repetida, ocorre acúmulo de 3 a 4 vezes de sunitinibe enquanto seu principal metabólito acumula de 7 a 10 vezes. As concentrações de steady state de sunitinibe e de seu principal metabólito são atingidas dentro de 10 a 14 dias. No dia 14, as concentrações plasmáticas combinadas de sunitinibe e de seu metabólito ativo são de 62,9 – 101 ng/mL, as quais são concentraçõesalvo previstas a partir dos dados pré-clínicos para inibir a fosforilação in vitro do receptor e resultar em estase tumoral/redução do crescimento tumoral in vivo. Não foram observadas alterações significativas na farmacocinética do sunitinibe ou do seu principal metabólito ativo com administração diária repetida, nem com os ciclos repetidos nos regimes de doses testados. A farmacocinética foi similar em todas as populações com tumores sólidos testadas e em voluntários sadios. Farmacocinética Populacional As análises de farmacocinética populacional dos dados demográficos indicaram que não há efeitos clinicamente relevantes para idade, peso corpóreo, clearance de creatinina, sexo, raça ou pontuação ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) na farmacocinética de sunitinibe ou de seu principal metabólito ativo. Dados de Segurança Pré-clínica Em ratos e macacos, nos estudos de toxicidade de doses repetidas por até 9 meses de duração, os efeitos primários nos órgãos-alvo foram identificados no trato gastrintestinal (êmese e diarréia em macacos), glândula supra-renal (congestão cortical e/ou hemorragia em ratos e macacos, com necrose seguida de fibrose em ratos), sistema hemolinfopoiético (hipocelularidade da medula óssea, e depleção linfóide do timo, baço, e linfonodos), pâncreas exócrino (desgranulação de célula acinar com necrose celular), glândulas salivares (hipertrofia acinar), articulações ósseas (espessamento da placa de crescimento), útero (atrofia) e ovários (desenvolvimento folicular diminuído). Todos os achados ocorreram em níveis de exposição plasmática de sunitinibe clinicamente relevantes. Os efeitos adicionais, observados em outros estudos incluíram prolongamento de intervalo QTc, reduções na FEVE, hipertrofia hipofisária e atrofia tubular dos testículos, aumento da matriz mesangial nos rins, hemorragia do trato gastrintestinal e da mucosa oral, e hipertrofia das células hipofisárias anteriores. Acredita-se que as alterações no útero (atrofia endometrial) e na placa de crescimento ósseo (espessamento epifisário ou displasia da cartilagem) estejam relacionadas à ação farmacológica do sunitinibe. A maioria destes achados foi reversível após 2 a 6 semanas sem tratamento. Genotoxicidade O potencial genotóxico de sunitinibe foi avaliado in vitro e in vivo. O sunitinibe não foi mutagênico em bactérias utilizando ativação metabólica proporcionada por fígado de ratos. O sunitinibe não induziu in vitro aberrações cromossômicas estruturais em células linfocíticas de sangue periférico humano. Poliploidia (aberrações cromossômicas numéricas) foi observada in vitro em linfócitos de sangue periférico humano, tanto na presença como na ausência de ativação metabólica. O sunitinibe não foi clastogênico in vivo em medula óssea de ratos. O principal metabólito ativo não foi avaliado quanto ao potencial de toxicidade genética. Carcinogenicidade Embora estudos conclusivos sobre a carcinogenicidade com sunitinibe não tenham sido realizados, carcinoma e hiperplasia da glândula de Brunner foram observadas na maior dose testada em ratos transgênicos H2ras recebendo doses de 0, 10, 25, 75 ou 200 mg/kg/dia por 28 dias. Reprodução e Toxicidade Não foram observados efeitos na fertilidade nos ratos recebendo doses durante 58 dias antes do acasalamento com fêmeas não-tratadas. Não foram observados efeitos reprodutivos nas ratas tratadas durante 14 dias antes do acasalamento com machos nãotratados, com doses resultando em exposição sistêmica de aproximadamente 5 vezes a exposição sistêmica em pacientes. Entretanto, nos estudos de toxicidade de doses repetidas realizados em ratos e macacos, foram observados efeitos na fertilidade em fêmeas na forma de atresia folicular, degeneração do corpo lúteo, alterações endometriais no útero e diminuição dos pesos uterino e ovariano com níveis de exposições sistêmicas clinicamente relevantes. Além disso, em estudos de toxicidade de doses repetidas conduzidos em ratos foram observados efeitos na fertilidade em machos na forma de atrofia tubular dos testículos, redução de espermatozóides nos epidídimos e depleção colóide na próstata e vesículas seminais com níveis de exposição plasmática 18 vezes maior do que é observado na prática clínica. Nenhum dos efeitos observados em ratos machos foi reversível no fim do período da recuperação (6 semanas). Não foram conduzidos estudos animais especificamente para avaliação do desenvolvimento peri e pós-natal. Em ratos, a mortalidade embrio-fetal relacionada ao tratamento foi evidente por reduções significativas no número de fetos vivos, número aumentado de reabsorções (precoce e total); aumento das perdas pós-implantação e perda total em 8 de 28 fêmeas grávidas com níveis de exposição plasmática de 5,5 vezes maior do que observado na prática clínica. Em coelhos, reduções do peso do útero gravídico e do número de fetos vivos foram devidos ao aumento no número de reabsorções (precoce e total), aumentos da perda pós-implantação e perda completa da cria em 4 de 6 fêmeas grávidas com níveis de exposição plasmática 3 vezes maior do que observado na prática clínica. O tratamento de sunitinibe em ratos durante a organogênese resultou em efeitos sobre o desenvolvimento com doses = 5 mg/kg/dia e consistiu em um aumento na incidência de malformações esqueléticas fetais, predominantemente caracterizadas como ossificação retardada das vértebras torácica/lombar. Os efeitos sobre o desenvolvimento em ratos ocorreram em níveis de exposição plasmática 6 vezes maiores do que observado na prática clínica. Em coelhos, os efeitos sobre o desenvolvimento consistiram no aumento da incidência da fissura do lábio em níveis de exposição plasmática, aproximadamente iguais aos observados na prática clínica e fissuras do lábio e do palato em níveis de exposição plasmática 2,7 vezes maiores do que o observado na prática clínica. Não foi conduzido um estudo definitivo de toxicidade sobre o desenvolvimento embrio-fetal em coelhos visto que os efeitos embrio-fetais foram demonstrados claramente em ratos e relatados no estudo preliminar conduzido em coelhos.
Resultados de eficácia
O Sutent* (malato de sunitinibe) é um medicamento usado no tratamento do câncer. O sunitinibe demonstrou capacidade para inibir o crescimento do tumor, causar diminuição do tumor, e/ou inibir a progressão do câncer metastático em alguns experimentos de modelo de câncer. Consistente com seu perfil multisseletivo sobre vários receptores envolvidos no processo de crescimento tumoral, o sunitinibe demonstrou ser capaz de inibir de forma direta o crescimento de células de tumores específicos e inibir a angiogênese (formação de vasos sangüíneos ao redor do tumor) de tumores específicos.
Modo de usar
Sutent* (malato de sunitinibe) deve ser utilizado por via oral, com ou sem alimentos.
Uso em idosos, crianças e em outros grupos de risco
Atenção: Sutent* contém açúcar, portanto, deve ser usado com cautela em diabéticos.
Armazenagem
Sutent* (malato de sunitinibe) deve ser conservado em temperatura ambiente (entre 15 e 30°C), protegido da umidade.
Sutent – Informações
O sunitinibe inibe múltiplas tirosina-quinases ligadas ao receptor (TKRs) que implicam no crescimento tumoral, na angiogênese patológica e na progressão metastática do câncer. O sunitinibe foi identificado como um inibidor dos receptores do fator de crescimento derivado de plaquetas (PDGFRa e PDGFRbeta), dos receptores do fator de crescimento vascular endotelial (VEGFR1, VEGFR2 e VEGFR3), do receptor do fator de células tronco (KIT), da tirosina quinase-3 similar a Fms (FLT3), do receptor do fator de estimulação de colônias Tipo 1 (CSF-1R) e do receptor do fator neurotrófico derivado de linhagem celular glial (RET). A inibição da atividade de tirosina-quinase destes receptores pelo sunitinibe foi demonstrada em ensaios bioquímicos e celulares e a inibição da função foi demonstrada em ensaios de proliferação celular. O principal metabólito exibe uma potência similar ao sunitinibe nos ensaios bioquímicos e celulares. O sunitinibe inibiu a fosforilação de múltiplas TKRs (PDGFRß, VEGFR2, KIT) em tumores xenográficos com expressão de TKR-alvo in vivo e demonstrou inibição do crescimento tumoral ou regressão tumoral, e/ou inibiu metástases em alguns modelos experimentais de câncer. O sunitinibe demonstrou capacidade de inibir o crescimento de células tumorais com expressão de TKRs-alvo desregulados (PDGFR, RET ou KIT) in vitro e inibir a angiogênese de tumores PDGFRß e VEGFR2-dependentes in vivo.