Stocrin

Princípio ativo: efavirenz

STOCRIN® (efavirenz), MSD

FORMAS FARMACÊUTICAS E APRESENTAÇÕES

STOCRIN® é apresentado em cápsulas de 200 mg acondicionadas em frascos plásticos com 90 unidades, frascos plásticos contendo 30 comprimidos revestidos de 600 mg e em frascos de 180 mL acompanhados de seringa contendo 30 mg/mL de solução oral.

USO ADULTO E PEDIÁTRICO (crianças a partir de 3 anos de idade e com peso maior ou igual a 13 kg)

COMPOSIÇÃO

Cada comprimido revestido de 600 mg contém 600 mg de efavirenz. Cada mL de solução oral contém 30 mg de efavirenz. Cada cápsula de 200 mg contém 200 mg de efavirenz.

Ingredientes inativos:

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Comprimidos revestidos Cada comprimido revestido contém os seguintes ingredientes inativos: croscarmelose sódica, celulose microcristalina, laurilsulfato de sódio, hidroxipropilcelulose, lactose monoidratada e estearato de magnésio. O revestimento contém os seguintes ingredientes inativos e corantes: hipromelose (E464), dióxido de titânio (E171) e macrogol 400. Os comprimidos de 600 mg contêm óxido de ferro amarelo (E172). Os comprimidos são impressos com tinta contendo hipromelose (E464), propilenoglicol, ácido carmínico escarlate (E120), índigo carmin (E132) e dióxido de titânio (E171).

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Solução oral A solução oral contém os seguintes ingredientes inativos: triglicérides de cadeia média, ácido benzóico (E210) e flavorizante de morango/menta.

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Cápsulas Cada cápsula contém os seguintes ingredientes inativos: laurilsulfato de sódio, lactose monoidratada, estearato de magnésio e glicolato de amido sódico. O corpo da cápsula contém os seguintes ingredientes inativos e corantes: gelatina, laurilsulfato de sódio, dióxido de titânio (E171) e/ou óxido de ferro amarelo (E172); também pode conter dióxido de silicone. As cápsulas são impressas com tinta contendo ácido carmínico escarlate (E120), índigo carmin (E132) e dióxido de titânio (E171).

INFORMAÇÕES PARA O PACIENTE

STOCRIN® pertence à classe de medicamentos anti-retrovirais denominada inibidores da transcriptase reversa não nucleosídeos (ITRNNs). É um medicamento anti-retroviral que combate a infecção pelo HIV1 reduzindo a quantidade de vírus no sangue.

STOCRIN®, em combinação com outros medicamentos anti-retrovirais, é indicado para o tratamento de adultos, adolescentes e crianças infectados pelo HIV-1. STOCRIN® não cura a infecção causada pelo HIV; mesmo recebendo esse medicamento, os pacientes podem continuar a apresentar infecções oportunistas ou outras complicações associadas à doença. Não existem dados que demonstrem que a terapia com STOCRIN® reduz o risco de transmissão do HIV para outras pessoas por meio de contato sexual ou de sangue contaminado.

Conserve os frascos de STOCRIN® solução oral e comprimidos fechados e em temperaturas entre 15 a 30o C.

STOCRIN® Solução Oral não deve ser utilizado após o período de um mês da abertura do frasco.

Ao adquirir um medicamento, confira sempre o prazo de validade impresso na parte externa da embalagem. O prazo de validade de STOCRIN® comprimidos e cápsulas é de 24 meses a partir da data de fabricação e o prazo de validade de STOCRIN® Solução Oral é de 18 meses a partir da data de fabricação.

Nunca use medicamento com prazo de validade vencido. Além de não obter o efeito desejado, pode prejudicar a sua saúde.

STOCRIN® não foi estudado em crianças com menos de 3 anos de idade ou com peso inferior a 13 kg.

Informe ao seu médico sobre qualquer problema de saúde anterior ou atual, incluindo doença do fígado ou alergias, convulsão, doença mental, abuso de drogas ou álcool. Informe também todos os medicamentos, vitaminas ou suplementos alimentares (incluindo erva de São João [Hypericum perforatum]) que você estiver tomando ou pretende tomar. Informe seu médico a ocorrência de gravidez na vigência do tratamento ou após o seu término. Se você estiver grávida, deverá tomar STOCRIN® somente se você ou seu médico decidirem que é absolutamente necessário. Foram observadas malformações em fetos de animais tratados com STOCRIN®; nesses estudos, os animais receberam doses similares às doses administradas a humanos. Não se sabe o que pode acontecer em humanos; portanto, deve-se evitar que STOCRIN® seja tomado por grávidas. Informar ao médico se está amamentando.

As seguintes medicações não podem ser tomadas com STOCRIN®: astemizol, cisaprida, terfenadina, midazolam, triazolam e derivados do ergot. A administração desses medicamentos com STOCRIN® pode causar efeitos adversos graves e/ou risco de vida. Não é recomendado tomar produtos contendo erva de São João (Hypericum perforatum) com STOCRIN® pois eles podem diminuir o efeito de STOCRIN® ou de outros medicamentos utilizados para tratar a infecção causada pelo HIV. Se você estiver tomando o antibiótico claritromicina, seu médico poderá administrar um outro antibiótico. Seu médico prescreverá uma dose mais alta de STOCRIN®, se você estiver tomando rifampicina. Se você estiver tomando metadona, seu médico pode ajustar a dosagem desse medicamento após o início da administração de STOCRIN®. STOCRIN® nunca deve ser usado isoladamente; deve ser sempre administrado em combinação com outros medicamentos anti-HIV, como os inibidores de proteases (nelfinavir e indinavir) e os inibidores da transcriptase reversa análogos de nucleosídeos (ITRNs). A dose de indinavir deve ser aumentada quando STOCRIN® e indinavir forem administrados concomitantemente. O uso de STOCRIN® com saquinavir não é recomendado. Siga a orientação do seu médico respeitando sempre os horários, as doses e a duração do tratamento. STOCRIN® deve ser tomado todos os dias exatamente como prescrito. Se você deixou de tomar uma dose, deverá tomar a próxima assim que possível, mas não deve duplicar a dose. Não interromper o tratamento sem o conhecimento do seu médico. Se a terapia com STOCRIN® for interrompida por qualquer razão, ele poderá considerar seriamente a interrupção de outros agentes anti-retrovirais. Da mesma forma, se qualquer terapia anti-retroviral concomitante for temporariamente interrompida, a terapia com STOCRIN® deve ser também interrompida. Todos os agentes anti-retrovirais devem ser reiniciados ao mesmo tempo.

Informe ao seu médico o aparecimento de reações adversas ou de sintomas desagradáveis ou inesperados. As reações adversas relatadas mais freqüentemente quando STOCRIN® foi utilizado em combinação com outros medicamentos anti-HIV foram: erupções cutâneas, náuseas, tontura, cefaléia e fadiga. Os efeitos indesejáveis mais notáveis são: erupção cutânea e sintomas neurológicos, que incluem tontura, insônia, sonolência, dificuldade de concentração e padrão anormal de sonhos. Convulsão, prurido, dor de estômago e visão turva têm sido relatados raramente. Se você apresentar tontura, dificuldade de concentração ou sonolência durante o tratamento com STOCRIN®, você deverá evitar atividades potencialmente perigosas, tais como dirigir veículos ou operar máquinas.

TODO MEDICAMENTO DEVE SER MANTIDO FORA DO ALCANCE DAS CRIANÇAS.

Informe seu médico sobre qualquer medicamento que esteja usando, antes do início ou durante o tratamento.

NÃO TOME REMÉDIO SEM O CONHECIMENTO DO SEU MÉDICO; PODE SER PERIGOSO PARASUA SAÚDE.

INFORMAÇÕES TÉCNICAS

Mecanismo de Ação

O efavirenz é um inibidor seletivo não nucleosídeo da transcriptase reversa do vírus da imunodeficiência humana tipo 1 (HIV-1). O efavirenz é um inibidor não competitivo da transcriptase reversa (TR) do HIV-1 no que diz respeito a matriz e trifosfatos básicos ou nucleosídeos, com um pequeno componente de inibição competitiva. A transcriptase reversa do HIV tipo 2 e as DNA polimerases ?, ?, ? e ? de células humanas não são inibidas por concentrações do efavirenz muito acima daquelas atingidas clinicamente.

Farmacocinética

Absorção

Concentrações plasmáticas máximas de 1,6-9,1 µM de efavirenz foram alcançadas cerca de 5 horas após doses únicas de 100 mg a 1.600 mg, administradas por via oral a voluntários não infectados. Foram observados aumentos da Cmáx e da AUC relacionados à dose com doses de até 1.600 mg; os aumentos não chegaram a ser proporcionais, sugerindo redução da absorção com doses mais altas. O tempo até a obtenção de concentrações plasmáticas máximas (3-5 horas) não foi alterado após administração múltipla e as concentrações plasmáticas em estado de equilíbrio foram alcançadas em 6-7 dias.

Em pacientes infectados pelo HIV-1, a Cmáx, a Cmín e a AUC médias em estado de equilíbrio foram lineares com doses de 200 mg, 400 mg e 600 mg ao dia. Em 35 pacientes que receberam 600 mg de STOCRIN® uma vez ao dia, a Cmáx e a Cmín em estado de equilíbrio foram de 12,9 ?M e de 5,6 µM, respectivamente, e a AUC foi de 184 µMh.

Em voluntários adultos não infectados, a Cmáx e a AUC de uma dose de 240 mg da solução oral de STOCRIN® foram 78% e 97%, respectivamente, dos valores obtidos quando STOCRIN® foi administrado em cápsulas duras de 200 mg.

Efeito do Alimento na Absorção Oral A biodisponibilidade de uma dose única de 600 mg de efavirenz em voluntários não infectados aumentou 22% e 17%, respectivamente, quando administrada com uma refeição com alto teor de gordura ou com uma refeição de composição normal em relação à biodisponibilidade da dose de 600 mg administrada em jejum. STOCRIN® pode ser administrado com ou sem alimentos.

Distribuição

O efavirenz liga-se intensamente (aproximadamente 99,5-99,75%) às proteínas plasmáticas humanas, principalmente à albumina. Em pacientes infectados pelo HIV-1 (N= 9) que receberam 200 mg a 600 mg de STOCRIN® uma vez ao dia durante pelo menos um mês, as concentrações no líquor variaram de 0,26% a 1,19% (média de 0,69%) da concentração plasmática correspondente. Essa proporção é aproximadamente 3 vezes maior do que a fração não ligada às proteínas (livre) de efavirenz no plasma.

Metabolismo

Estudos em seres humanos e estudos in vitro, nos quais foram utilizados microssomos hepáticos humanos, demonstraram que o efavirenz é metabolizado principalmente pelo sistema do citocromo P450 em metabólitos hidroxilados, os quais sofrem glicuronidação subseqüente. Esses metabólitos são essencialmente inativos contra o HIV-1. Os estudos in vitro sugerem que a CYP3A4 e a CYP2B6 são as principais isoenzimas responsáveis pelo metabolismo do efavirenz. Os estudos in vitro mostraram que o efavirenz inibiu as isoenzimas CYP 2C9, 2C19 e 3A4 com valores de Ki (8,5-17 µM) na faixa das concentrações de efavirenz observadas no plasma. Em estudos in vitro, o efavirenz não inibiu a CYP2E1 e inibiu a CYP2D6 e a CYP1A2 (valores de Ki de 82-160 µM) apenas em concentrações muito acima das alcançadas clinicamente.

O efavirenz demonstrou induzir as enzimas do citocromo P450, o que resulta na indução do seu próprio metabolismo. Doses múltiplas de 200-400 mg ao dia durante 10 dias resultaram em acúmulo menor do que o previsto (22-42% mais baixo) e em meia-vida terminal mais curta, de 40-55 horas (meia-vida da dose única: de 52-76 horas). Espera-se que o grau de indução da CYP3A4 seja similar entre uma dose de 400 mg e outra de 600 mg de efavirenz com base nos estudos de interação farmacocinética, nos quais doses diárias de 400 mg ou 600 mg de efavirenz, em combinação com o indinavir, não pareceram causar redução adicional da AUC do indinavir em comparação com uma dose de 200 mg de efavirenz.

Eliminação

O efavirenz tem meia-vida terminal relativamente longa: de 52 a 76 horas após doses únicas e de 40 a 55 horas após doses múltiplas. Aproximadamente 14-34% de uma dose de efavirenz marcado radioativamente foi recuperada na urina e menos de 1% da dose foi excretada na urina como efavirenz inalterado.

Características nos Pacientes

Comprometimento Hepático A farmacocinética do efavirenz não foi adequadamente estudada em pacientes com insuficiência hepática (veja PRECAUÇÕES).

Comprometimento Renal A farmacocinética do efavirenz não foi estudada em pacientes com insuficiência renal, porém menos de 1% do efavirenz é excretado na urina de forma inalterada; portanto, o impacto do comprometimento renal na eliminação do efavirenz deve ser mínimo.

Sexo e Raça A farmacocinética do efavirenz nos pacientes parece ser similar em homens e mulheres e nos grupos raciais estudados.

Uso em Idosos Os estudos clínicos de STOCRIN® não incluíram número suficiente de indivíduos com idade igual ou superior a 65 anos para determinar se eles respondem de forma diferente dos indivíduos mais jovens.

Uso Pediátrico STOCRIN® não foi estudado em pacientes pediátricos com menos de 3 anos de idade ou com peso inferior a 13 kg. Em um estudo clínico que envolveu 57 pacientes pediátricos, o tipo e a freqüência de experiências adversas foram, em geral, semelhantes às observadas em pacientes adultos, exceto pela incidência mais alta de erupção cutânea de início recente em crianças (46%) (veja REAÇÕES ADVERSAS). A farmacocinética do efavirenz em pacientes pediátricos foi similar à dos adultos. A Cmáx e a Cmín em estado de equilíbrio foram de 14,2 µM e de 5,6 µM, respectivamente, e a AUC foi de 218 µMh em 49 pacientes pediátricos que receberam o equivalente a uma dose de 600 mg de STOCRIN® na forma de cápsulas duras (dose ajustada pela constituição corpórea, calculada com base no peso). Em 17 pacientes pediátricos que receberam uma solução oral experimental semelhante à formulação comercial, ajustada com base na constituição corporal para ser equivalente a uma dose de 600 mg em cápsulas para adultos, a Cmáx e a Cmín em estado de equilíbrio foram de 11,8 µM e de 5,2 µM, respectivamente, e a AUC foi de 188 µMh.

Farmacodinâmica

Sensibilidade In Vitro do HIV O significado clínico da sensibilidade do HIV-1 ao efavirenz in vitro não foi estabelecido. A atividade antiviral do efavirenz in vitro foi avaliada em linhagens celulares linfoblastóides, em células mononucleares do sangue periférico (CMSPs) e em culturas de macrófagos/monócitos enriquecidas a partir de CMSPs. A concentração inibitória de 90-95% (CI90-95) do efavirenz para cepas do tipo selvagem adaptadas em laboratório e para isolados clínicos variou de 1,7 a ?25 nM. A potência do efavirenz contra variantes com mutações de S48T, V108I, V179D, Y181C, P236L ou variantes com substituições de aminoácidos no gene da protease foi similar à observada contra o tipo selvagem. Foi observada resistência modesta (inferior a 9 vezes) contra variantes que continham as mutações A98G, K101E, V106A, Y188C ou G190A. As mutações pontuais que levaram à mais alta resistência aparente à inibição pelo efavirenz in vitro foram L100I (resistência de 17 a 22 vezes) e K103N (resistência de 18 a 33 vezes). As seguintes variantes de múltiplos pares de base, que sofreram mutação que codificam as TRs com uma ou mais substituições de aminoácidos, mostraram resistência aumentada ao efavirenz in vitro em relação ao tipo selvagem: S48T+G190S (97 vezes), Y181C+K103N (133 vezes), G190A+K103N (130 vezes), Y188L (140 a 500 vezes), K101E+K103N (500 vezes) e L100I+K103N (>1.000 vezes). O efavirenz demonstrou atividade sinérgica em cultura celular em associação com os inibidores da transcriptase reversa análogos de nucleosídeos (ITRNs), zidovudina (AZT) ou didanosina (ddl), ou com o indinavir, um inibidor da protease.

Resistência ao Medicamento A potência do efavirenz em cultura celular contra variantes virais com substituições de aminoácidos nas posições 48, 108, 179, 181 ou 236 na TR ou variantes com substituições de aminoácidos na protease foi similar à observada contra cepas virais do tipo selvagem. As substituições isoladas que levaram à mais alta resistência ao efavirenz em cultura celular correspondem a uma alteração leucina-para-isoleucina na posição 100 (L100I, resistência de 17 a 22 vezes) e uma lisina-para-asparagina na posição 103 (K103N, resistência de 18 a 33 vezes). Foi observada perda de sensibilidade superior a 100 vezes contra variantes do HIV que expressam K103N além de outras substituições de aminoácidos na TR.

K103N foi a substituição na TR mais freqüentemente observada em isolados virais de pacientes que apresentaram rebote significativo da carga viral durante estudos clínicos do efavirenz em combinação com indinavir ou zidovudina + lamivudina. Também foram observadas substituições nas posições 98, 100, 101, 108, 138, 188, 190 ou 225 da TR, porém em menor freqüência e muitas vezes somente em combinação com K103N. O padrão de substituições de aminoácidos na TR associadas com resistência ao efavirenz foi independente de outras medicações antivirais usadas em combinação com o efavirenz.

Resistência Cruzada a Outros Agentes Antivirais Os perfis de resistência cruzada para o efavirenz, a nevirapina e a delavirdina em cultura celular mostraram que a substituição de K103N confere perda de sensibilidade aos três ITRNNs. Dois de três isolados clínicos resistentes à delavirdina examinados apresentavam resistência cruzada ao efavirenz e continham a substituição de K103N. Um terceiro isolado que exibia uma substituição na posição 236 da TR não apresentou resistência cruzada ao efavirenz.

Isolados virais recuperados de CMSPs de pacientes envolvidos em estudos clínicos com o efavirenz e que mostraram evidência de falha terapêutica (rebote da carga viral) foram avaliados quanto à sensibilidade aos ITRNNs. Treze isolados anteriormente caracterizados como resistentes ao efavirenz foram também resistentes à nevirapina e à delavirdina. Observou-se que cinco desses isolados resistentes aos ITRNNs apresentavam substituição na posição K103N ou uma substituição valina-paraisoleucina na posição 108 (V108I) na TR. Três dos isolados testados que não apresentaram resposta ao tratamento com o efavirenz permaneceram sensíveis ao efavirenz em cultura celular e também foram sensíveis à nevirapina e à delavirdina.

O potencial de resistência cruzada entre o efavirenz e os inibidores da protease é baixo por causa dos diferentes alvos enzimáticos envolvidos. O potencial de resistência cruzada entre o efavirenz e os ITRNs é baixo em função dos diferentes locais de ligação no alvo e mecanismos de ação.

Estudos Clínicos

Nos estudos clínicos descritos a seguir, a principal medida de eficácia foi a porcentagem de pacientes com níveis plasmáticos de RNA do HIV 400 cópias/mL). Nas análises de dados observados, apresentadas nas tabelas abaixo, considerou-se falha terapêutica quando, no ponto de tempo especificado, os pacientes sob tratamento apresentavam RNA do HIV >400 cópias/mL.

Estudo 006: STOCRIN® + indinavir ou STOCRIN® + zidovudina + lamivudina versus indinavir + zidovudina + lamivudina em pacientes nunca tratados com anti-retroviral ou já tratados com ITRNs (não tratados com lamivudina):

O estudo 006 foi um estudo randômico e aberto para avaliar a supressão de RNA do HIV no plasma por STOCRIN® em combinação com indinavir (IDV) ou com zidovudina (AZT) + lamivudina (3TC) em comparação com indinavir + zidovudina + lamivudina em pacientes infectados pelo HIV que não haviam sido tratados anteriormente com lamivudina, inibidores da protease e ITRNNs. Os pacientes receberam um dos três esquemas de tratamento: STOCRIN® (600 mg uma vez ao dia) + indinavir (1.000 mg a cada 8 horas) ou STOCRIN® (600 mg uma vez ao dia) + zidovudina (300 mg a cada 12 horas) + lamivudina (150 mg a cada 12 horas) versus indinavir (800 mg a cada 8 horas) + zidovudina (300 mg a cada 12 horas) + lamivudina (150 mg a cada 12 horas). São apresentadas as análises referentes aos dados de 48 semanas de 614 pacientes (média de idade de 36,3 anos [variação de 18 a 64 anos], 58% caucasianos e 86% homens). No período basal, o número médio de células CD4 foi de 342 células/mm3 e o nível plasmático médio de RNA do HIV foi de 4,76 log10 cópias/mL. A Figura 1 apresenta a análise NC=F da porcentagem de pacientes que atingiram níveis plasmáticos de RNA do HIV