Stelara TM

Stelara™ é um anticorpo monoclonal IgG1k completamente humano que se liga com alta afinidade e especificidade à subunidade proteica p40 das citocinas humanas interleucina (IL)- 12 e IL-23. Stelara™ inibe a bioatividade da IL-12 e da IL-23 humanas impedindo que
essas citocinas se liguem ao seu receptor proteico IL- 12Rb1 expresso na superfície das células do sistema imunológico. Stelara™ não se liga à IL-12 nem à IL-23 pré-ligada aos receptores de superfície celular IL-12Rb1. Assim, não é provável que Stelara™ contribua para a citotoxicidade mediada por complemento ou anticorpo contra a célula portadora de receptor. IL-12 e IL-23 são citocinas heterodiméricas secretadas pelas células apresentadoras de antígeno ativadas, como macrófagos e células dendríticas. IL-12 e IL-23 participam da
função imunológica contribuindo para a ativação das células NK e diferenciação e ativação das células T CD4+. Entretanto, a regulação anormal da IL- 12 e da IL-23 foi associada a doenças mediadas pelo sistema imunológico, como a psoríase. Stelara™ impede a contribuição da IL-12 e da IL-23 na ativação das células imunológicas, como a sinalização intracelular e a secreção de citocina. Assim, acredita-se que Stelara™ interrompa a sinalização e as cascadas de citocina que são fundamentais para a patologia da psoríase.

Efeitos farmacodinâmicos
O tratamento com Stelara™ resultou na melhora significativa dos padrões histológicos de psoríase, incluindo hiperplasia epidérmica e proliferação celular. Esses resultados são compatíveis com a eficácia clínica observada. Stelara™ não teve efeito evidente sobre a porcentagem de populações de células imunológicas circulantes, incluindo os subgrupos de células T de memória e virgens ou os
níveis de citocina circulantes. O tratamento com Stelara™ resultou em diminuição da expressão gênica dos seus alvos moleculares, IL- 12 e IL-23, conforme demonstrado pelas análises de mRNA obtidas com as biópsias de lesão cutânea dos pacientes portadores de psoríase na Fase Basal e até 2 semanas pós-tratamento. Além disso, Stelara™ exerceu regulação descendente da expressão gênica das citocinas e quimiocinas inflamatórias, como MCP-1, TNF-alfa, IP-10 e IL-8, nas biópsias de lesão cutânea. Esses resultados são compatíveis com o benefício clínico significativo observado com o tratamento com Stelara™. A resposta clínica (melhora do PASI) pareceu estar relacionada aos níveis séricos de ustequinumabe. Os pacientes com psoríase com respostas clínicas mais altas, conforme determinado pela resposta do PASI, apresentaram concentrações séricas medianas mais altas de ustequinumabe do que os com respostas clínicas menores. Em geral, a
proporção de pacientes com psoríase que atingiu resposta PASI 75 aumentou com o aumento dos níveis séricos do ustequinumabe. A proporção de pacientes que atingiram resposta do PASI 75 na Semana 28 aumentou com o aumento dos níveis séricos mínimos
de ustequinumabe na Semana 28.

Eficácia clínica
A segurança e a eficácia de Stelara™ foram avaliadas em 2 estudos de Fase 3, multicêntricos, randomizados, duplo- cegos e controlados por placebo em pacientes com psoríase em placa de intensidade moderada a grave (PHOENIX 1 e PHOENIX 2). No total, 1.996 pacientes foram admitidos nesses estudos. Os estudos incluíram adultos (> 18 anos) com psoríase em placas crônica (> 6 meses)
com envolvimento mínimo da área de superfície corpórea (BSA) de 10% e pontuação do PASI >12 e que eram candidatos a terapia sistêmica ou fototerapia. Os pacientes com psoríase gutata, eritrodérmica ou pustular foram excluídos dos estudos. Não foram
permitidas terapias antipsoriáticas concomitantes durante o estudo, exceto corticosteróides tópicos de baixa potência na face e na virilha após a Semana 12. O PASI é uma pontuação composta que avalia a fração da área de superfície corpórea envolvida com psoríase e a gravidade das alterações psoriáticas nas regiões afetadas (espessura/endurecimento da placa, eritema e descamação). As pontuações numéricas do PASI variam de 0 a 72, com as pontuações mais altas representando doença mais grave. Os pacientes que atingem melhora > 75% no PASI em relação à Fase Basal (PASI 75) foram considerados respondedores PASI 75. Os pacientes randomizados originalmente
para StelaraTM que eram respondedores PASI 75 nas Semanas 28 e 40 foram considerados respondedores PASI 75 de longo prazo. Os pacientes que atingiram melhora > 90% no PASI em relação à Fase Basal (PASI 90) foram considerados respondedores PASI 90 e os pacientes com melhora > 50% no PASI em relação à Fase Basal (PASI 50) foram considerados respondedores PASI 50. Os pacientes que atingiram melhora > 50% mas menos de 75% no PASI em relação à Fase Basal foram considerados respondedores parciais. Os pacientes com melhora < 50% no PASI em relação à Fase Basal foram considerados não- respondedores.

Outras avaliações importantes de eficácia incluíram:

• Avaliação Global pelo Médico (PGA), escala de 6 categorias: 0 = sem psoríase, 1 =mínima, 2 = leve, 3 = moderada, 4 = acentuada e 5 = grave, que indica a avaliação global pelo médico da psoríase com foco na espessura/endurecimento da placa, eritema e descamação. A PGA foi realizada nos estudos PHOENIX 1 e 2.
• Índice de Qualidade de Vida em Dermatologia (DLQI), um instrumento de qualidade de vida específico para dermatologia desenhado para avaliar o impacto da doença sobre a qualidade de vida do paciente. As pontuações do DLQI variam de 0 a 30, com pontuação menor representando melhor qualidade de vida. Diminuição de 5 na pontuação do DLQI em relação à Fase Basal é considerada melhora clinicamente significativa. O DLQI foi realizado nos Estudos PHOENIX 1 e 2.
• SF- 36, um questionário de saúde que consiste em escala de múltiplos itens que medem 8 conceitos de saúde. O SF-36 resulta em pontuações compostas que fornecem uma medida do impacto da doença sobre o status de saúde física e mental. Pontuações do SF-36 mais altas indicam uma qualidade de vida melhor. O SF-36 foi realizado no PHOENIX 1.
• Índice de Gravidade de Psoríase Ungueal (NAPSI), uma pontuação avaliada pelo médico que mede a gravidade do envolvimento ungueal. A escala consiste em 4 componentes de doença da matriz ungueal e 4 componentes de doença do leito ungueal com pontuações de 0 a 8, com pontuações menores representando doença mais leve. O NAPSI foi realizado no PHOENIX 1.
• A Escala de Ansiedade e Depressão Hospitalar (HADS) é um instrumento de autoavaliação desenvolvido para avaliar as medidas psicológicas em pacientes com doenças físicas. Consiste em 2 subescalas, uma que mede Ansiedade (escala A) e uma que mede Depressão (escala D), que são pontuadas separadamente. Pontuações mais baixas na HADS correspondem a um comprometimento psicológico menor. A HADS foi realizada no PHOENIX 2.
• Questionário de Limitações no Trabalho (WLQ), um questionário de 25 itens, autoadministrado que foi usado para medir o impacto das condições crônicas de saúde sobre o desempenho ocupacional e a produtividade no trabalho nas populações que possuem emprego. O WLQ avalia quatro aspectos do trabalho e da produtividade: Demandas Físicas, Gerenciamento do Tempo, Demanda Mental Interpessoal e Demanda de Produção. As quatro subescalas variam de 0 – 100 com a pontuação mais baixa indicando menos limitações no trabalho. O WLQ foi aplicado no PHOENIX 2. 
• A Escala Analógica Visual para Prurido, usada para avaliar a gravidade do prurido na ocasião da avaliação. O prurido é avaliado usando uma linha horizontal de 10 cm ou uma Escala Analógica Visual (EAV), representando o intervalo de gravidade do prurido, de 0 (sem nenhum prurido) a 10 (prurido intenso). A EAV para prurido foi aplicada no PHOENIX 1.          

PHOENIX 1
O Estudo PHOENIX 1 avaliou a segurança e a eficácia de Stelara™ versus placebo em 766 pacientes com psoríase em placa e a eficácia da administração a cada 12 semanas em pacientes que eram respondedores PASI 75. Os pacientes randomizados para Stelara™ receberam doses de 45 mg ou 90 mg nas Semanas 0 e 4 seguidas pelas mesmas doses a cada 12 semanas. Os pacientes randomizados para receber placebo nas Semanas 0 e 4 foram cruzados para receber Stelara™ (45 mg ou 90 mg) nas Semanas 12 e 16 seguido pela mesma dose a cada 12 semanas.

Dose de manutenção (a cada 12 semanas)
Para avaliar o benefício terapêutico da dose de manutenção com Stelara™, pacientes originalmente randomizados para Stelara™ que eram respondedores PASI 75 em ambas as Semanas 28 e 40 foram radomizados novamente para a dose de manutenção de Stelara™ a cada 12 semanas ou para placebo (isto é, descontinuação da terapia). Os pacientes que foram randomizados novamente para placebo na Semana 40 reiniciaram Stelara™ no esquema posológico original quando apresentaram perda de no mínimo 50% da melhora do PASI obtida na Semana 40.

Ajuste de Dose (a cada 8 semanas)
Na Semana 28, os pacientes que foram não- respondedores descontinuaram o tratamento e a dose dos pacientes que eram respondedores parciais foi ajustada para a cada 8 semanas. A dose dos respondedores PASI 75 na Semana 28 que se tornaram respondedores
parciais ou não- respondedores na Semana 40 foi ajustada para a cada 8 semanas. Todos os pacientes foram acompanhados por no mínimo 52 semanas após a primeira administração do tratamento em estudo.

PHOENIX 2
O PHOENIX 2 avaliou a segurança e a eficácia de Stelara™ versus placebo em 1.230 pacientes com psoríase em placa. Os pacientes randomizados para Stelara™ receberam doses de 45 mg ou 90 mg nas Semanas 0 e 4 seguidas de uma dose adicional na Semana 16. Os pacientes randomizados para receber placebo nas Semanas 0 e 4 foram cruzados para receber Stelara™ (45 mg ou 90 mg) nas Semanas 12 e 16. Os pacientes foram seguidos por 28 semanas.

Características da doença na Fase Basal: PHOENIX 1 e 2

As características da doença na Fase Basal nos Estudos PHOENIX 1 e 2 foram semelhantes (Tabela 1).

PHOENIX 1 PHOENIX 2

Placebo StelaraTM Placebo StelaraTM

Pacientes randomizados na

Semana 0

N= 255 N= 511 N= 410 N= 820

BSA mediana 22,0 21,0 20,0 21,0

BSA>20% 145 (57%) 276 (54%) 217 (53%) 445 (54%)

PASI mediano 17,80 17,40 16,90 17,60

PASI > 20 91 (36%) 169 (33%) 133 (32%) 300 (37%)

PGA acentuada ou grave 112 (44%) 223 (44%) 160 (39%) 328 (40%)

História de artrite psoriática 90 (35%) 168 (33%) 105 (26%) 200 (24%)

Fototerapia anterior 150 (59%) 342 (67%) 276 (67%) 553 (67%)

Terapia sistêmica convencional

anterior, excluindo produtos

biológicos

142 (56%) 282 (55%) 241 (59%) 447 (55%)

Terapia sistêmica convencional ou

biológica anterior

189 (74%) 364 (71%) 287 (70%) 536 (65%)

Não respondeu, tinha

contraindicação ou era intolerante

a > 1 terapia convencional

139 (55%) 270 (53%) 254 (62%) 490 (60%)

Não respondeu, tinha

contraindicação ou era intolerante

a > 3 terapias convencionais

30 (12%) 54 (11%) 66 (16%) 134 (16%)

Propriedades Farmacocinéticas
Absorção
O tempo médio para atingir a concentração sérica máxima (tmáx) foi de 8,5 dias após administração subcutânea única de 90 mg em indivíduos saudáveis. Os valores médios de tmáx do ustequinumabe após administração subcutânea única de 45 mg ou 90 mg em pacientes com psoríase foram equivalentes aos observados em indivíduos saudáveis. A biodisponibilidade absoluta do ustequinumabe após administração subcutânea única foi estimada em 57,2% nos pacientes com psoríase.

Distribuição
O volume de distribuição médio durante a fase terminal (Vz) após administração intravenosa única aos pacientes com psoríase variou de 57 a 83 mL/kg.

Metabolismo
A via metabólica exata do ustequinumabe não é conhecida.

Eliminação

• A depuração sistêmica média (CL) após administração intravenosa única a pacientes com psoríase variou de 1,99 a 2,34 mL/dia/kg.
• A meia- vida média (t1/2) do ustequinumabe foi de aproximadamente 3 semanas nos pacientes com psoríase, variando de 15 a 32 dias em todos os estudos com psoríase.
   

Linearidade da Dose
A exposição sistêmica do ustequinumabe (Cmáx e AUC) aumentou de modo aproximadamente proporcional à dose após administração intravenosa única nas doses de 0,09 mg/kg a 4,5 mg/kg ou após administração subcutânea única nas doses de aproximadamente 24 mg a 240 mg em pacientes com psoríase.

Dose Única versus Doses Múltiplas
Os perfis de concentração sérica versus tempo do ustequinumabe foram em geral previsíveis após administrações de dose única ou doses múltiplas. As concentrações séricas do estado de equilíbrio do ustequinumabe foram atingidas na Semana 28 após doses subcutâneas iniciais nas Semanas 0 e 4, seguidas de doses a cada 12 semanas. A concentração mínima do estado de equilíbrio variou de 0,21 μg/mL a 0,26 μg/mL (45 mg) e de 0,47 μg/mL a 0,49 μg/mL (90 mg). Não houve acúmulo aparente na concentração sérica do ustequinumabe ao longo do tempo quando administrado por via subcutânea a cada 12 semanas.

Impacto do Peso sobre a Farmacocinética
As concentrações séricas do ustequinumabe foram afetadas pelo peso do paciente. Dentro de cada dose (45 mg ou 90 mg), os pacientes de peso maior (> 100 kg) apresentaram concentrações séricas médias de ustequinumabe menores em comparação às dos pacientes de peso mais baixo (< 100 kg). Entretanto, entre as doses, as concentrações séricas mínimas médias do ustequinumabe nos pacientes de peso maior
(> 100 kg) no grupo 90 mg foram equivalentes às observadas nos pacientes de peso mais baixo (< 100 kg) no grupo 45 mg.

Análise de Farmacocinética Populacional

• Em uma análise farmacocinética populacional, a depuração aparente (CL/F) e o volume de distribuição aparente (V/F) foram 0,465 L/d e 15,7 L, respectivamente, e a t1/2 foi de aproximadamente 3 semanas em pacientes com psoríase. A CL/F do ustequinumabe não foi impactada pelo sexo, idade ou raça. A CL/F foi impactada pelo peso corpóreo, com tendência a maior CL/F nos pacientes com maior peso corpóreo. A CL/F média nos pacientes com peso > 100 kg foi aproximadamente 55% maior em comparação aos pacientes com peso < 100 kg. O V/F médio nos pacientes com peso > 100 kg foi aproximadamente 37% maior em comparação ao dos pacientes com peso< 100 kg.
• O efeito das co- morbidades (história pregressa e atual de diabetes, hipertensão e hiperlipidemia) na farmacocinética do ustequinumabe foi avaliado na análise farmacocinética populacional. A farmacocinética do ustequinumabe foi impactada pela
  co- morbidade de diabetes, com tendência a CL/F maior em pacientes com diabetes. A CL/F média nos pacientes com diabetes foi aproximadamente 29% maior em comparação aos sem diabetes.
• Não foram conduzidos estudos de interação medicamentosa específicos em indivíduos saudáveis nem em pacientes com psoríase.
  ş Na análise farmacocinética populacional, o efeito dos medicamentos concomitantes usados mais frequentemente nos pacientes com psoríase (incluindo paracetamol/acetaminofeno, ibuprofeno, ácido acetilsalicílico, metformina, atorvastatina, naproxeno, levotiroxina, hidroclorotiazida e vacina contra gripe) sobre a farmacocinética do ustequinumabe foi avaliado e nenhum medicamento concomitante
  exerceu impacto significativo. A farmacocinética do ustequinumabe não foi impactada pelo uso prévio do metotrexato, ciclosporina ou outras terapias biológicas para o tratamento da psoríase.
• Não há dados farmacocinéticos disponíveis em pacientes com insuficiência renal. 
• Não há dados farmacocinéticos disponíveis em pacientes com comprometimento da função hepática.
• Não foram conduzidos estudos específicos em pacientes idosos. A análise farmacocinética populacional indicou que não houve alterações aparentes nas estimativas de CL/F e V/F em pacientes > 65 anos.
• A farmacocinética do ustequinumabe não foi impactada pelo uso de tabaco ou álcool.
   

Dados de Segurança Pré- Clínica
Nos estudos de toxicidade de dose repetida em macacos cynomolgus, o ustequinumabe foi bem- tolerado após doses intravenosas de até 45 mg/kg/semana por até 1 mês e após doses subcutâneas duas vezes por semana de até 45 mg/kg por 6 meses. Não houve achados relacionados ao ustequinumabe nas avaliações de farmacologia de imunotoxicidade e segurança cardiovascular. Nas avaliações de histopatologia não foram observadas alterações pré-neoplásicas. A dose de 45 mg/kg/semana é aproximadamente 45 vezes maior do que a dose mais alta equivalente pretendida para administração em pacientes com psoríase (com base na administração da dose de 90 mg subcutânea a um paciente de 90 kg) e o valor médio de Cmáx observado após a última dose subcutânea de 45 mg/kg no estudo de toxicidade crônica de 6 meses em macacos cynomolgus foi aproximadamente 118 vezes maior do que o valor de Cmáx médio do ustequinumabe observado após 4 doses subcutâneas de 90 mg em pacientes com psoríase.

Toxicologia Reprodutiva
Três estudos de toxicidade ao desenvolvimento foram conduzidos em macacos cynomolgus. Não foram observados toxicidade materna, abortos, natimortos, embriotoxicidade, atrasos de desenvolvimento, malformações ou defeitos de nascença relacionados ao ustequinumabe nas doses de até 45 mg/kg após administração do ustequinumabe uma vez ou duas vezes por semana por via intravenosa ou subcutânea,
respectivamente. Em neonatos nascidos de macacos tratados com ustequinumabe, nenhum efeito adverso sobre o crescimento ou desenvolvimento funcional foi observado e nenhum défict foi observado nas avaliações de imunotoxicidade. Em um estudo de fertilidade em machos de macacos cynomolgus não foram observados efeitos relacionados ao ustequinumabe sobre o comportamento de acasalamento, parâmetros espermáticos ou concentrações séricas dos hormônios masculinos após administração subcutânea duas vezes por semana do ustequinumabe nas doses de até 45 mg/kg. Um estudo de toxicidade sobre a fertilidade em fêmeas foi conduzido em camundongos
usando um anticorpo análogo que se liga à IL- 12 e à IL-23 inibindo sua atividade. A administração subcutânea duas vezes por semana de anticorpo anti-IL-12/23 de camundongo foi bem-tolerada em doses de até 50 mg/kg e nenhum efeito adverso sobre os parâmetros de fertilidade feminina foi observado.

Resultados de Eficácia
Eficácia segundo o Objetivo Primário, PHOENIX 1 e 2