Roferon A - Guia de Bulas

Princípio ativo: alfainterferona 2b

Roferon®-A

alfainterferona 2a

Agente antiviral e antineoplásico

IDENTIFICAÇÃO DO MEDICAMENTO Nome do produto: Roferon®-A Nome genérico: alfainteferona 2a

Forma farmacêutica, via de administração e apresentações:

Solução injetável 3 MUI/0,5 mL. Via subcutânea. Caixa com 1 seringa preenchida de 0,5 mL.

Solução injetável 4,5 MUI/0,5 mL. Via subcutânea. Caixa com 1 seringa preenchida de 0,5 mL.

Solução injetável 9 MUI/0,5 mL. Via subcutânea. Caixa com 1 seringa preenchida de 0,5 mL.

USO ADULTO

Composição

Princípio ativo: Cada seringa preenchida contém 3; 4,5 ou 9 MUI (Milhões de Unidades Internacionais) de alfainterferona 2a em 0,5 mL.

Excipientes: acetato de amônio, cloreto de sódio, álcool benzílico, polissorbato 80, ácido acético, hidróxido de sódio e água para injeção.

INFORMAÇÕES AO PACIENTE

Solicitamos a gentileza de ler cuidadosamente as informações abaixo. Caso não esteja seguro a respeito de determinado item, favor informar ao seu médico.

1. AÇÃO DO MEDICAMENTO

A alfainterferona 2a é uma substância naturalmente produzida pelo corpo humano sendo incluída em um conjunto de substâncias chamadas citocinas. A alfainterferona 2a apresenta atividade biológica ativando genes, influenciando o crescimento e a divisão celular, além de modular algumas ações do sistema imunológico.

2. INDICAÇÕES DO MEDICAMENTO

Roferon®-A está indicado para o tratamento de:

? Neoplasmas do sistema linfático ou hematopoiético:

– Tricoleucemia;

– Linfoma cutâneo de células T;

– Leucemia mielóide crônica;

– Trombocitose associada à doença mieloproliferativa;

– Linfoma não-Hodgkin de baixo grau.

? Neoplasmas sólidos:

– Sarcoma de Kaposi relacionado à AIDS em pacientes sem história de infecção oportunista;

– Carcinoma de células renais avançado;

– Melanoma maligno metastático;

– Melanoma maligno ressecado cirurgicamente (espessura do tumor > 1,5 mm) em pacientes sem metástases em linfonodos ou à distância detectáveis clinicamente.

? Doenças virais:

– Hepatite crônica B ativa em pacientes adultos confirmada por marcadores de replicação viral (HBV-DNA, polimerase de DNA ou HBeAg);

– Hepatite crônica C em pacientes adultos com positividade para anticorpos HCV ou HCV-RNA e que apresentem níveis séricos elevados de alanina aminotransferase (ALT) sem descompensação hepática (Child de classe A).

Terapia de combinação com ribavirina: em pacientes com hepatite C, consulte também a bula de ribavirina, se a alfainterferona 2a é para ser administrada em combinação com a ribavirina em pacientes com hepatite C crônica.

3. RISCOS DO MEDICAMENTO Contra-indicações

Você não deverá tomar este produto se for alérgico ao Roferon®-A ou a qualquer substância contida no mesmo.

Pacientes com doença cardíaca preexistente, insuficiência renal, hepática ou medular grave não deverão tomar o produto.

Pacientes com hepatite crônica em tratamento ou recentemente tratados com agentes imunossupressores, hepatite crônica avançada, cirrose ou doença hepática descompensada não deverão tomar o produto, assim como pacientes com leucemia mielóide crônica que poderão ser submetidos a transplante de medula óssea em um futuro imediato.

Pacientes acometidos de convulsões ou comprometimento funcional do sistema nervoso central não deverão fazer uso do produto.

Neonatos, crianças com até 3 anos e crianças prematuras: Roferon®-A solução injetável contém álcool benzílico. Houve relatos de déficit neuropsiquiátrico permanente e falência múltipla de órgãos associados com o álcool benzílico.

O uso em crianças e idosos não é recomendado, uma vez que não há estudos clínicos específicos para estas populações.

Advertências e precauções

Roferon®-A deverá ser utilizado sob a supervisão de um médico com experiência de seu uso para a indicação requerida.

Antes de iniciar o tratamento, assegure-se de informar seu médico no caso de:

– ter outras doenças, incluindo alterações de natureza psiquiátrica, medular, problemas de rins, coração ou fígado ou doenças autoimunes;

– ter alergias;

– ter um órgão transplantado (por exemplo, um rim ou medula óssea) ou que esteja previsto fazer um transplante num futuro próximo;

– estar, ou poder vir a estar, grávida;

– ter diabetes (nível elevado de açúcar no sangue);

– ter psoríase;

– outras alterações sanguíneas.

Se tiver alterações sanguíneas ou diabetes, o seu médico pode pedir-lhe para fazer análises de sangue regularmente para controlar a composição do sangue, uma vez que esta pode

alterar durante o tratamento. Se isso acontecer, seu médico pode adaptar a dose de Roferon®-A ou de outros medicamentos que esteja tomando simultaneamente.

Se apresentar sinais de uma reação alérgica grave (tais como dificuldade em respirar, sibilos, urticária), procure seu médico imediatamente.

Se notar diminuição ou perda de visão durante ou após o tratamento com Roferon®-A, contacte seu médico imediatamente.

Se sentir sinais de depressão tais como tristeza, perda de auto-estima ou pensamentos suicidas, ou se tiver febre durante o tratamento com Roferon®-A, contacte seu médico imediatamente.

Principais interações medicamentosas

Embora a relevância clínica não seja clara, os produtos à base de alfainterferona podem afetar o processo metabólico oxidativo, através da redução da atividade de enzimas citocrômicas microssomais hepáticas no grupo P450; deve-se levar este fato em consideração quando se prescreve terapêutica concomitante com drogas metabolizadas por esta via. Foi relatada diminuição do clearance de teofilina após administração concomitante de alfainterferona.

Gravidez e amamentação

Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica ou do cirurgião-dentista.

Informe seu médico sobre a ocorrência de gravidez na vigência do tratamento ou após seu término. Informe seu médico caso esteja amamentando. Você não deverá amamentar durante o tratamento com Roferon®-A.

Roferon®-A não deve ser administrado a homens e mulheres em idade fértil, a não ser que estejam fazendo uso de métodos contraceptivos eficazes. Entretanto, se ocorrer gravidez neste período, informe seu médico imediatamente.

Efeitos sobre a capacidade de dirigir e operar máquinas

Dependendo da dose e do esquema terapêutico, bem como da sensibilidade individual do paciente, Roferon®-A pode afetar o tempo de reação, prejudicando certas atividades, tais como dirigir ou operar máquinas.

Este medicamento é contra-indicado em neonatos, crianças prematuras e crianças até 3 anos de idade.

Informe ao médico ou cirurgião-dentista o aparecimento de reações indesejáveis.

Informe ao seu médico ou cirurgião-dentista se você está fazendo uso de algum outro medicamento.

Não use medicamento sem o conhecimento do seu médico. Pode ser perigoso para a sua saúde.

4. MODO DE USO

Aspecto físico e características organolépticas: Líquido límpido, incolor a levemente amarelo. Via de administração: via subcutânea

Consultar a bula de ribavirina quando Roferon®-A for usado em combinação com ribavirina.

Roferon®-A deverá ser administrado durante 8 a 12 semanas. Após esse período, seu médico decidirá se deve continuar o tratamento. Seu médico informará qual a a dose de Roferon®-A que você receberá. Roferon®-A é administrado no máximo uma injeção por dia, não sendo a dose superior a 36 milhões de Unidades Internacionais.

Se responder bem ao medicamento, deverá prosseguir o tratamento durante o tempo indicado pelo seu médico.

As seringas preenchidas destinam-se à administração de uma dose única. O medicamento restante não utilizado deve ser descartado. Se tiver dúvidas ou necessitar de informação adicional, procure seu médico.

Não altere a dose que seu médico lhe prescreveu. Se achar o efeito do medicamento demasiado fraco ou demasiado forte, fale com o seu médico. Se tiver tomado uma dose exagerada do Roferon®-A, deve contactar imediatamente seu médico ou dirigir-se imediatamente a um hospital ou centro de intoxicação mais próximo.

Siga a orientação de seu médico, respeitando sempre os horários, as doses e a duração do tratamento.

Não interrompa o tratamento sem o conhecimento do seu médico.

Não use o medicamento com o prazo de validade vencido. Antes de usar observe o aspecto do medicamento.

5. REAÇÕES ADVERSAS

Informe o seu médico sobre o aparecimento de reações desagradáveis, tais como fadiga, febre, calafrios, dores musculares, dor de cabeça, dores articulares e sudorese. Estas reações tendem a diminuir com a continuação da terapia ou com a diminuição da dose. Reações adversas frequentes também incluem perda de apetite e náusea. As reações adversas comumente relatadas foram: vômitos, alterações no paladar, boca seca, perda de peso, diarréia e dores abdominais leves ou moderadas, pressão baixa transiente, episódios de pressão alta, inchaço, cianose (coloração azulada da pele e mucosas), arritmias (irregularidade das contrações cardíacas), palpitações e dor no peito, alopecia (perda de pêlos e cabelos, reversível com a descontinuação do tratamento) leve a moderada, leucopenia (deficiência de glóbulos brancos no sangue) em pacientes com comprometimento da atividade da medula óssea e trombocitopenia (diminuição do número de plaquetas no sangue). Com menos frequência, também foram relatados elevação de ALT, fosfatase alcalina, lactato desidrogenase e bilirrubina, tontura, vertigem, estado mental diminuído, esquecimento, depressão, sonolência, confusão, distúrbios de comportamento, tais como ansiedade e nervosismo, distúrbios do sono, distúrbios visuais, parestesia (sensação de formigamento), torpor, neuropatia (doença do sistema nervoso), coceira, tremor e trombocitopenia (diminuição do número de plaquetas no sangue) em pacientes sem comprometimento da atividade da medula óssea. Foram raramente observados prisão de ventre, flatulência, hipermotilidade, azia, reativação de úlcera péptica,

sangramento gastrintestinal sem risco de vida, assim como pancreatite (inflamação do pâncreas), alterações nas transaminases em pacientes com hepatite B, pensamentos suicidas, tentativa de suicídio, suicídio, sonolência severa, convulsões, coma, eventos adversos cerebrovasculares, impotência temporária, tosse, dispnéia (dificuldades de respirar), inchaço pulmonar, pneumonia, falha cardíaca congestiva, parada cardiorrespiratória, infarto do miocárdio, piora do herpes labial, erupção na pele, coceira, pele e membranas mucosas secas, rinorréia (corrimento nasal), epistaxe (sangramento nasal), função renal diminuída, distúrbios eletrolíticos, proteinúria (presença de proteínas na urina), aumento da contagem de células em sedimento, aumentos de nitrogênio uréico sanguíneo, creatinina sérica, ácido úrico, diminuição de hemoglobina e hematócrito, hiperglicemia (aumento dos níveis de açúcar no sangue), diabetes mellitus, reações no local de injeção que incluem, muito raramente, reações necróticas locais, doenças autoimunes (quando o corpo ataca as suas próprias células) como vasculite (inflamação dos vasos sanguíneos), artrite, anemia hemolítica, disfunção da tireóide e síndrome de lúpus eritematoso. Muito raramente, retinopatia que incluía sangramento retinal e manchas algodonosas, papiloedema (excesso de líquido nos tecidos da papila), trombose das veias ou artérias da retina (formação de coágulo na veia ou na artéria da retina), neuropatia óptica (doença no nervo óptico), púrpura trombocitopênico idiopático (manchas vermelhas decorrentes de diminuição na contagem de plaquetas sem causa conhecida), hipocalcemia (diminuição na quantidade de cálcio sanguíneo) assintomático, sarcoidose, hipertrigliceridemia (aumento de triglicerídios no sangue) e hiperlipidemia (aumento de lipídios no sangue) foram relatados.

O seu médico pode decidir tratá-lo com Roferon®-A em combinação com outros medicamentos. Neste caso, poderá desenvolver efeitos adversos adicionais. O seu médico explicará quais são estes efeitos.

6. CONDUTA EM CASO DE SUPERDOSE

Não existem relatos de superdose, porém doses elevadas repetidas de interferona podem estar associadas à letargia profunda, fadiga, prostração e coma. Caso ocorram, os pacientes devem ser hospitalizados para observação e tratamento de suporte apropriado deve ser instituído.

Pacientes que experimentam graves reações com o Roferon®-A geralmente se recuperam alguns dias após a interrupção da terapêutica, sob assistência apropriada, como foi observado em 0,4% dos pacientes com câncer nos estudos clínicos.

7. CUIDADOS DE CONSERVAÇÃO

Roferon®-A deve ser mantido sob refrigeração entre 2° e 8° C, não podendo ser congelado. Mantenha a seringa preenchida no cartucho para proteger da luz.

Este medicamento possui prazo de validade a partir da data de fabricação (vide embalagem externa do produto). Não tome o medicamento após a data de validade indicada na embalagem, pode ser prejudicial à saúde.

Todo medicamento deve ser mantido fora do alcance das crianças.

INFORMAÇÕES TÉCNICAS AOS PROFISSIONAIS DE SAÚDE

1. CARACTERÍSTICAS FARMACOLÓGICAS Propriedades farmacodinâmicas

Roferon®-A provou possuir muitas atividades das chamadas preparações naturais de alfainterferona humana.

Roferon®-A exerce seus efeitos antivirais através da indução de um estado de resistência às infecções virais nas células e pela modulação da porção efetora do sistema imune para neutralizar os vírus ou eliminar as células por eles infectadas.

O mecanismo essencial responsável pela ação antitumoral de Roferon®-A é ainda desconhecido. Entretanto, várias alterações são descritas em células tumorais humanas tratadas com Roferon®-A: células HT 29 mostram uma redução significativa na síntese de DNA, RNA e proteína.

Roferon®-A mostrou exercer atividade antiproliferativa contra uma variedade de tumores humanos in vitro e inibir o crescimento de alguns heteroenxertos tumorais humanos em camundongos. Um número limitado de linhagens de células tumorais humanas cultivadas in vivo em camundongos imunocomprometidos foi testado quanto à susceptibilidade ao Roferon®-A. A atividade antiproliferativa in vivo de Roferon®-A foi estudada em tumores incluindo carcinoma mucóide de mama, adenocarcinoma do ceco, carcinoma do cólon e carcinoma da próstata. O grau de atividade antiproliferativa é variável.

Ao contrário das outras proteínas humanas, muitos dos efeitos da alfainterferona 2a são parcial ou completamente suprimidos quando pesquisados em outras espécies animais. No entanto, significativa atividade contra o vírus da vaccínia foi induzida em macacos Rhesus tratados previamente com alfainterferona 2a.

Propriedades farmacocinéticas

A farmacocinética de Roferon®-A em animais (macaco, cão e camundongo) foi semelhante à observada em seres humanos.

Absorção

A fração aparente da dose absorvida após injeção intramuscular ou subcutânea é maior do que 80%. Após administração intramuscular de 36 milhões de UI, as concentrações séricas máximas oscilaram de 1500 a 2580 pg/mL (média: 2020 pg/mL) com tempo médio para alcançar a concentração máxima de 3,8 horas; após administração subcutânea de 36 milhões de UI, as concentrações séricas máximas oscilaram de 1250 a 2320 pg/mL (média: 1730 pg/mL), com tempo médio para alcançar a concentração máxima de 7,3 horas.

Distribuição

A farmacocinética de Roferon®-A no ser humano foi linear com esquemas posológicos de 3 a 198 milhões de UI. Após uma infusão intravenosa de 36 milhões de Ui em voluntários saudáveis, o volume de distribuição em estado de equilíbrio dinâmico variou de 0,22 – 0,75 L/kg (média: 0,40 L/kg). Tanto em voluntários saudáveis quanto em pacientes com câncer disseminado, um mesmo indivíduo mostrou ampla variação das concentrações séricas de alfainterferona 2a.

Metabolismo e eliminação

Catabolismo renal é a principal via de eliminação para o Roferon®-A, a metabolização hepática e a excreção biliar são consideradas vias menores de eliminação para Roferon®-A. Em indivíduos saudáveis, alfainterferona 2a apresentou uma meia-vida de eliminação de 3,7 – 8,5 horas (média: 5,1 horas), e um clearance corpóreo total de 2,14 – 3,62 mL/min/kg (média: 2,79 mL/min/kg), após infusão de 36 milhões de UI.

Farmacocinética em situações clínicas especiais

A farmacocinética de alfainterferona 2a após doses intramusculares únicas em pacientes com câncer disseminado e com hepatite crônica B ativa foi semelhante à observada em indivíduos saudáveis. Elevações nas concentrações séricas proporcionais às doses foram observadas após doses únicas de 198 milhões de UI. Não houve alteração na distribuição ou eliminação de alfainterferona 2a com esquemas posológicos de duas vezes ao dia (0,5 – 36 milhões de UI), uma vez ao dia (1 – 54 milhões de UI) ou três vezes por semana (1 – 136 milhões de UI) até 28 dias de administração.

A administração intramuscular de Roferon®-A em alguns pacientes com câncer disseminado, uma ou duas vezes ao dia durante até 28 dias, resultou em concentrações plasmáticas máximas de 2 a 4 vezes maiores do que com uma única dose. Entretanto, doses múltiplas não ocasionaram alterações nos parâmetros de distribuição ou eliminação durante os vários esquemas posológicos estudados.

O uso em crianças e idosos não é recomendado, uma vez que não há estudos clínicos específicos para estas populações.

Para outras informações sobre as propriedades farmacocinéticas de ribavirina, consultar a bula do medicamento.

Não é recomendável o uso de Roferon®-A em crianças, uma vez que sua segurança e eficácia nesta faixa etária ainda não foram estabelecidas.

2. RESULTADOS DE EFICÁCIA

Tricoleucemia: alfainterferona 2a foi a primeira droga que demonstrou eficácia no tratamento das tricoleucemias. Foi demonstrada uma resposta global de 88,9% e sobrevida livre de doença de 83% em 31 meses. [1,2] Atualmente o tratamento contempla a associação com outras drogas. A Tabela 1 apresenta os critérios para a avaliação da resposta em tricoleucemia e a Tabela 2 os resultados da terapia[3].

Tabela 1. Critérios para a avaliação da resposta em tricoleucemias

Resposta completa

Resposta parcial

Regressão de organomegalia a normal

Redução em organomegalia > 50%

Sem tricocell circulantes

< 5% de tricocell circulantes

Ausência de tricocell na medula óssea

Redução de tricocell na medula óssea em aproximadamente 50%

Hemoglobina > 120 g/L

Neutrófilos absolutos > 1,5 x 109 / L

Plaquetas > 100 x 109 / L

Tabela 2. Resultados da terapia com interferona em pacientes com tricoleucemia

Autor

Esquema posológico (indução e manutenção)

TRG

SLP/SLF média

Sobrevida global

Quesad a et al

3 MU rIFN-a/dia x 4 – 6 meses e após 3 x semana x 6 meses

6 meses (3 – 10)

Golomb et al

19 3

2 MU rIFN-a/m2 3 x semana x 1 ano

Ratain et al

2 MU rIFN-a/m2 3 x semana x 1 ano

25,4 meses

91% no ano 4

Berman et al

3 MU rIFN-a/dia x 6 meses e após 3 x semana x 18 meses

10 (0,5 – 25 meses)

Smith et al

3 MU rIFN-a/dia x 6 meses e após 3 x semana x 6 – 60 meses

86%

Capnist et al

10 4

3 MU rIFN-a linfablastóide humano/dia x 5,7 meses e após 3 UM/m2 x 1 ano

85% no mês 58

Federico et al

16 6

3 MU rIFN-a/dia x 1 ano

96% no ano 5

Raí et al

2 MU rIFN-a/m2 3 x semana x 1 ano

18 meses

83% no ano 6

Grever et al

15 9

3 MU rIFN-a 3 x semana x 6 meses, mais baseado na resposta

N: número de pacientes participantes do estudo; RC: resposta completa; RP: Resposta parcial; RM: resposta menor; TRG: taxa de resposta global; SLP: sobrevida livre de progressão; SLF: sobrevida livre de falha; rIFN-a: alfainterferona recombinante; MU: milhões de unidades; NS: não especificado.

Linfoma cutâneo de células T: o uso de alfainterferona 2a demonstrou resposta global > 50% e com resposta completa > 20%.[4]

Advertência: Não foram observadas respostas objetivas aos tumores em aproximadamente 40% dos pacientes com linfoma cutâneo de célula T. Respostas parciais são, geralmente, observadas em 3 meses e respostas completas em 6 meses, embora, ocasionalmente, possa levar até 1 ano ou mais para que se obtenha a melhor resposta.

Leucemia mielóide crônica: o uso de alfainterferona 2a demonstrou 62,3% de resposta citogenética.[5]

Trombocitose associada à doença mieloproliferativa: o uso de alfainterferona 2a demonstrou resposta global de 75% e resposta completa de 70% . [6]

Linfoma não-Hodgkin de baixo grau: alfainterferona pode ser usada em combinação com outras drogas. Nos estudos em associação com rituximabe, o índice de resposta global foi 45%, resposta completa 34%, resposta parcial 11%. [7]

Carcinoma de células renais: alfainterferona levou a resposta completa de 11% e sobrevida média de 67 meses. [8]

Hepatite C: o uso combinado de alfainterferon 2a e ribavirina atingiu uma resposta sustentada entre 29% – 43,1% quando usado associado à ribavirina. [9,10]

Referências bibliográficas

1) Pai S, Shinde SC, Saikia TK, Gopal R, Nair CN, Advani SH. Hairy cell leukemia–results with alpha interferem therapy. J Assoc Physicians India. 1999 Jun;47(6):605-7.

2) Federico M, Frassoldati A, Lamparelli T, Foa R, Brugiatelli M, Annino L, Baldini L, Capnist G, Chisesi T, di Celle PF, et al. Long-term results of alpha interferon as initial therapy and splenectomy as consolidation therapy in patients with hairy cell leukemia. Final report from the Italian Cooperative Group for HCL. Ann Oncol. 1994 Oct;5(8):725-31.

3).Ahmed S, Rai KR. Interferon in the treatment of hairy-cell leukemia. Best Pract Res Clin Haematol. 2003 Mar;16(1):69-

81.

4) Olsen EA. Interferon in the treatment of cutaneous T-cell lymphoma. Dermatol Ther. 2003;16(4):311-21.

5) Maywald O, Pfirrmann M, Berger U, Breitscheidel L, Gratwohl A, Kolb HJ, Beelen DW, Tobler A, Metzgeroth G, Gnad SU, Hochhaus A, Hasford J, Hehlmann R, Reiter A; German CML Study Group; Swiss Group of Clinical Cancer Research. Cytogenetic response to prior treatment with interferon-alpha is predictive for survival after allogeneic hematopoietic stem cell transplantation in chronic myeloid leukemia. Leukemia. 2006 Mar;20(3):477-84.

6) Saba R, Jabbour E, Giles F, Cortes J, Talpaz M, OBrien S, Freireich EJ, Garcia-Manero G, Kantarjian H, Verstovsek S. Interferon alpha therapy for patients with essential thrombocythemia: final results of a phase II study initiated in 1986. Cancer. 2005 Jun 15;103(12):2551-7.

7) Davis TA, Maloney DG, Grillo-Lopez AJ, White CA, Williams ME, Weiner GJ, Dowden S, Levy R. Combination immunotherapy of relapsed or refractory low-grade or follicular non-Hodgkins lymphoma with rituximab and interferon-alpha-2a. Clin Cancer Res. 2000 Jul;6(7):2644-52.

8) Gez E, Rubinov R, Gaitini D, Meretyk S, Best LA, Mashiach T, Native O, Stein A, Kuten A. Immuno-chemotherapy in metastatic renal cell carcinoma: long-term results from the rambam and linn medical centers, Haifa, Israel. J Chemother.

2007 Feb;19(1):79-84.

9) Benetti G, Borzio M, Ramella G, Bellati G, Fargion S, Colombo A, Croce G, Iamoletti C, Balzola F, Rizzetto M; GEL (Gruppo Epatologico Lombardo). Daily dose of interferon alpha-2b and ribavirin in treatment-naive patients with chronic hepatitis C virus genotype 1 infection: a randomised controlled study. Intern Emerg Med. 2006;1(2):113-8.

10) Perez R, Jimenez M, Crespo J, Diago M, Enriquez J, Vaquero P, Sola R, Olcoz JL, Romero M, Salmeron J, Blanco MI, Ona M, Melon S, Rodrigo L; Grupo Inter-Hospitalario Espanol. Comparative study of the efficacy of an induction dose of interferon-alpha2b with ribavirin compared with standard combined treatment in naive patients with chronic hepatitis C. J Viral Hepat. 2003 Nov;10(6):437-45.

3. INDICAÇÕES

Roferon®- A está indicado para o tratamento de:

? Neoplasmas do sistema linfático ou hematopoiético:

– Tricoleucemia;

– Linfoma cutâneo de células T;

– Leucemia mielóide crônica;

– Trombocitose associada à doença mieloproliferativa;

– Linfoma não-Hodgkin de baixo grau.

? Neoplasmas sólidos:

– Sarcoma de Kaposi relacionado à AIDS em pacientes sem história de infecção oportunista;

– Carcinoma de células renais avançado;

– Melanoma maligno metastático;

– Melanoma maligno ressecado cirurgicamente (espessura do tumor > 1,5 mm) em pacientes sem metástases em linfonodos ou à distância detectáveis clinicamente.

? Doenças virais:

– Hepatite crônica B ativa em pacientes adultos confirmada por marcadores de replicação viral (HBV-DNA, polimerase de DNA ou HBeAg);

Para tratamento de hepatite C crônica, Roferon®-A pode ser usado em combinação com ribavirina. Esta combinação é indicada em pacientes não tratados previamente, bem como em

pacientes que responderam previamente à terapia com alfainterferona e, subsequentemente, recaíram após o término do tratamento.

4. CONTRA-INDICAÇÕES

Roferon®-A está contra-indicado em pacientes com:

– história de hipersensibilidade à alfainterferona 2a recombinante ou a qualquer componente de sua formulação;

– doença cardíaca prévia grave ou com qualquer história de doença cardíaca. Não foi demonstrado efeito cardiotóxico direto, mas é provável que reações de toxicidade autolimitadas e agudas (febres e calafrios), frequentemente associadas com a administração de Roferon®-A possam agravar condições cardíacas preexistentes;

– função renal, hepática ou mielóide gravemente comprometida;

– distúrbios convulsivos e/ou comprometimento funcional do sistema nervoso central;

– hepatite crônica com disfunção hepática avançada e descompensada ou cirrose hepática;

– hepatite crônica que esteja sob tratamento ou que for recentemente tratada com agentes imunossupressores, excluindo tratamento a curto prazo com esteróides;

– leucemia mielóide crônica que tenha familiar com antígeno de histocompatibilidade (HLA) idêntico ou para aqueles nos quais esteja planejado ou seja possível a realização de um transplante alogênico de medula óssea;

– Neonatos, crianças com até 3 anos e crianças prematuras. A solução de Roferon®-A para injeção contém álcool benzílico. Houve relatos de déficit neuropsiquiátrico permanente e falência múltipla de órgãos associados ao álcool benzílico.

A ribavirina, administrada em combinação com Roferon®-A, não deve ser usada em mulheres grávidas. Favor consultar também a bula do medicamento ribavirina.

5. MODO DE USAR E CUIDADOS DE CONSERVAÇÃO DEPOIS DE ABERTO

Modo de usar: A administração de Roferon®-A deve ser por via subcutânea (SC); a dose depende da indicação. Para mais informações, vide item Posologia.

Cuidados de conservação: Roferon®-A deve ser mantido sob refrigeração entre 2° e 8° C, não podendo ser congelado. Manter a seringa preenchida no cartucho para proteger da luz. Roferon®-A é apenas para administração única, por via subcutânea.

6. POSOLOGIA

A administração de Roferon®-A deve ser por via subcutânea (SC).

Consultar a bula de ribavirina quando Roferon®-A for usado em combinação com ribavirina. Tricoleucemia

Dose inicial: 3 milhões de Ul/dia, durante 16 a 24 semanas. Caso se observe intolerância, a dose diária deve ser diminuída para 1,5 milhões UI ou o esquema posológico ser alterado para 3 vezes por semana, ou ambos.

Dose de manutenção: 3 milhões de UI, 3 vezes por semana. Caso se observe intolerância, a dose deve ser diminuída para 1,5 milhões de UI por semana.

Duração do tratamento: os pacientes devem ser tratados por aproximadamente seis meses antes do médico responsável decidir pela continuação do tratamento naqueles pacientes que responderam ou pela descontinuação naqueles que não apresentaram resposta. Alguns pacientes têm sido tratados por até 20 meses consecutivos.

A duração ótima do tratamento com Roferon®-A em pacientes com tricoleucemia ainda não foi determinada.

A dose mínima eficaz de Roferon®-A em tricoleucemia não foi estabelecida. Linfoma cutâneo de células T

Roferon®-A pode ser ativo em pacientes portadores de linfoma cutâneo de células T progressivo e que são refratários ou impróprios ao tratamento convencional.

Dose inicial: As doses devem ser escalonadas até 18 milhões de UI por dia por um total de doze semanas em pacientes com mais de 18 anos de idade. Recomenda-se o seguinte esquema escalonado:

dias 1 – 3: 3 milhões de UI/dia

dias 4 – 6: 9 milhões de UI/dia

dias 7 – 84: 18 milhões de Ul/dia Dose de manutenção: Roferon®-A deve ser administrado 3 vezes por semana na dose máxima tolerada pelo paciente, porém não excedendo 18 milhões de UI.

Duração do tratamento: Os pacientes devem ser tratados por um mínimo de 8 semanas e preferencialmente, por 12 semanas, antes do médico decidir pela continuação do tratamento naqueles pacientes que responderam ou nos que não apresentaram resposta, pela interrupção. A duração mínima do tratamento em pacientes que responderam deve ser de 12 meses para que se possa maximizar a chance de obter uma resposta completa e prolongada. Alguns pacientes têm sido tratados por até 40 meses consecutivos. A duração ótima do tratamento com Roferon®-A em pacientes com linfoma cutâneo de células T não foi determinada.

Leucemia mielóide crônica

Roferon®-A está indicado para o tratamento de pacientes na fase crônica da leucemia mielóide crônica, positiva para o cromossomo Philadelphia. Não está ainda determinado se Roferon®-A pode ser considerado como um tratamento com potencial curativo nesta indicação. Roferon®-A determina remissões hematológicas em 60% dos pacientes com leucemia mielóide crônica em fase crônica, independentemente de tratamento anterior. Cerca de 2/3 destes pacientes obtiveram respostas hematológicas completas em até 18 meses após o início do tratamento.

Em contraste à quimioterapia citotóxica, alfainterferona 2a é capaz de produzir respostas citogenéticas prolongadas além de 40 meses.

Dose: Roferon®-A deve ser administrado a pacientes com 18 anos de idade ou mais. Recomenda-se o seguinte esquema escalonado:

dias 1 – 3: 3 milhões de Ul/dia

dias 4 – 6: 6 milhões de Ul/dia

dias 7 – 84: 9 milhões de Ul/dia Duração do tratamento: Os pacientes devem ser tratados por no mínimo 8 semanas e de preferência, por pelo menos 12 semanas antes do médico decidir pela continuação do tratamento naqueles pacientes que responderam ou pela descontinuação naqueles sem nenhuma alteração dos parâmetros hematológicos. Os pacientes que respondem devem ser tratados até que se obtenha remissão hematológica completa ou por um período máximo de 18 meses. Todos os pacientes com respostas hematológicas completas devem continuar o tratamento com 9 milhões de Ul/dia (dose ótima) ou 9 milhões de UI 3 vezes por semana (dose mínima) a fim de se alcançar uma resposta

citogenética no menor tempo possível. A duração ótima do tratamento com Roferon®-A para leucemia mielóide crônica não foi determinada, embora respostas citogenéticas tenham sido observadas dois anos após o início do tratamento.

A segurança, eficácia e dose ótima de Roferon®-A em crianças com leucemia mielóide crônica ainda não foram estabelecidas.

Trombocitose associada com doenças mieloproliferativas

Trombocitose é um fenômeno concomitante frequente na leucemia mielóide crônica e é característica da trombocitopenia essencial. A natureza mórbida da trombocitose grave é refletida pela frequente manifestação de diátese séria ou trombótica.

Roferon®-A demonstrou claramente ocasionar diminuição na contagem plaquetária após alguns dias, reduzir a frequência de trombocitose associada com complicações trombo-hemorrágicas e não possuir potencial leucemogênico. Portanto, recomenda-se uma terapêutica não leucemogênica associada com Roferon®-A para o tratamento de pacientes com excessiva trombocitose na leucemia mielóide crônica e outras doenças mieloproliferativas.

Trombocitose em leucemia mielóide crônica

Recomenda-se a administração do seguinte esquema para trombocitose em leucemia mielóide crônica:

dias 1 – 3: 3 milhões de UI/dia dias 4 – 6: 6 milhões de UI/dia dias 7 – 84: 9 milhões de UI/dia Duração do tratamento: Os pacientes devem ser tratados por no mínimo 8 semanas e de preferência, por pelo menos doze semanas antes do médico decidir pela continuação do tratamento naqueles pacientes que responderam ao tratamento ou pela descontinuação nos pacientes que não apresentaram quaisquer alterações nos parâmetros hematológicos.

Trombocitose em outras doenças mieloproliferativas (exceto leucemia mielóide crônica)

Recomenda-se o seguinte esquema para trombocitose em outras doenças mieloproliferativas: dias 1 – 3: 3 milhões de UI/dia dias 4 – 30: 6 milhões de UI/dia Duração do tratamento: Doses bem toleradas de 1-3 milhões de UI/dia, duas ou três vezes por semana, são geralmente suficientes para manter as contagens plaquetárias na faixa de normalidade. A dose, entretanto, necessita ser ajustada individualmente para se determinar a dose máxima tolerada.

Linfoma não-Hodgkin de baixo grau

Roferon®-A prolonga a sobrevida livre de doença e livre de progressão quando usado como tratamento adjuvante à quimioterapia (com ou sem radioterapia) em pacientes com linfoma não-Hodgkin de baixo grau.

Dose recomendada: Roferon®-A deve ser administrado como manutenção após a quimioterapia convencional (com ou sem radioterapia) na dose de 3 milhões de UI, 3 vezes por semana, durante um período mínimo de 12 meses. A administração de Roferon®-A deve ser iniciada tão logo o paciente se recupere dos efeitos da quimioradioterapia, normalmente após 4 a 6 semanas. Roferon®-A também pode ser administrado concomitantemente com um regime de quimioterapia convencional (como a combinação de ciclofosfamida, prednisona, vincristina e doxorrubicina) de acordo com uma programação de 6 milhões de Ul/m2, a partir do 22° até o 26° dia de cada ciclo de 28 dias. Quando administrado concomitantemente com a quimioterapia, Roferon®-A pode ser iniciado conjuntamente com a quimioterapia.

Sarcoma de Kaposi associado à AIDS (Síndrome da imunodeficiência adquirida) Roferon®-A está indicado para o tratamento de pacientes com Sarcoma de Kaposi associado à AIDS em pacientes sem história de infecção oportunista. A dose ótima não foi ainda bem estabelecida. Pacientes com Sarcoma de Kaposi relacionado à AIDS respondem melhor ao tratamento se não apresentam história de infecção oportunista, sintomas do tipo B (mais do que 10% de perda do peso corpóreo, febre > 38° C sem identificação do foco de infecção ou sudorese noturna) e uma contagem de linfócitos T4 basal maior do que 200 células/mm3.

Dose inicial: As doses devem ser escalonadas até, no mínimo, 18 milhões de UI/dia e se possível, até 36 milhões de Ul/dia, por um total de dez a doze semanas em pacientes com mais de 18 anos de idade. Recomenda-se o seguinte esquema escalonado:

dias 1 – 3: 3 milhões de UI/dia

dias 4 – 6: 9 milhões de UI/dia

dias 7 – 9: 18 milhões de Ul/dia se tolerado, aumentar para:

dias 10 – 84: 36 milhões de Ul/dia. Dose de manutenção: Roferon®-A deve ser administrado três vezes por semana na dose máxima tolerada pelo paciente, porém não excedendo 36 milhões de UI.

Pacientes com Sarcoma de Kaposi relacionado à AIDS tratados com 3 milhões de UI de Roferon®-A apresentaram um índice de resposta menor do que aqueles tratados com a dosagem recomendada. Duração do tratamento: A evolução das lesões deve ser documentada para se determinar a resposta ao tratamento. Os pacientes devem ser tratados por no mínimo 10 semanas e de preferência, por pelo menos doze semanas antes do médico decidir pela continuação do tratamento naqueles pacientes que responderam ou pela descontinuação nos que não apresentaram resposta. Alguns pacientes têm sido tratados por até 20 meses consecutivos. Se ocorrer resposta ao tratamento, este deve ser continuado até que não se observe evidência posterior do tumor. A duração ótima do tratamento com Roferon®-A em pacientes com Sarcoma de Kaposi relacionado à AIDS não foi determinada.

Nota: As lesões do Sarcoma de Kaposi frequentemente reaparecem quando o tratamento com Roferon®-A é descontinuado.

Carcinoma de célula renal avançado

As maiores taxas de resposta tumoral foram observadas em pacientes com doença metastática recorrente usando tanto alta dose de Roferon®-A (36 milhões de UI diariamente) como monoterapia ou uma dose moderada de Roferon®-A (18 milhões de UI 3 vezes por semana) combinado com vinblastina, comparado com monoterapia de dose moderada de Roferon®-A administrada 3 vezes por semana. Os pacientes tratados com baixa dose de Roferon®-A (2 milhões de Ul/m2 de área corpórea administrada diariamente), não demonstraram resposta ao tratamento. A combinação de Roferon®-A com vinblastina apresenta resultados somente com pequenos incrementos na frequência de leucopenia leve até moderada e granulocitopenia, comparada com monoterapia.

a) Monoterapia com Roferon®-A:

Dose inicial: Roferon®-A deverá ser programado para, como mínimo, 18 milhões de UI diários e, se possível, 36 milhões de UI diários durante um período total de 8 a 12 semanas. Recomenda-se o seguinte esquema escalonado:

dias 1 a 3: 3 milhões de UI/dia

dias 4 a 6: 9 milhões de UI/dia

dias 7 a 9: 18 milhões de UI/dia se tolerado, aumentar para:

dias 10 a 84: 36 milhões de UI/dia Dose de manutenção: Roferon®-A deverá ser administrado 3 vezes por semana, na máxima dose aceitável pelo paciente, porém sem exceder 36 milhões de UI.

Duração do tratamento: Os pacientes deverão ser tratados durante um período mínimo de 8 semanas e de preferência, durante 12 semanas antes que o médico decida continuar o tratamento para os pacientes respondedores ou a descontinuar o tratamento para os pacientes não responsivos. Existem pacientes que foram tratados durante 16 meses consecutivos. A duração otimizada do tratamento com Roferon®-A para carcinoma de célula renal avançado não foi determinada.

b) Roferon®-A com vinblastina:

A terapia com Roferon®-A em associação com vinblastina induz taxas de resposta geral de aproximadamente 20%, retarda a progressão da doença e prolonga a sobrevida geral em pacientes com carcinoma de células renais avançado.

Dose inicial: Roferon®-A deve ser administrado em doses de 3 milhões de UI 3 vezes por semana durante uma semana, 9 milhões de UI 3 vezes por semana durante a próxima semana e 18 milhões de UI 3 vezes por semana posteriormente. A vinblastina deverá ser administrada concomitantemente, através de injeção intravenosa de acordo com as instruções do fabricante, com uma dose de 0,1 mg/kg de peso corpóreo, uma vez a cada 3 semanas.

Caso a dose de Roferon®-A de 18 milhões de UI 3 vezes por semana não seja tolerada, esta poderá ser reduzida para 9 milhões de UI 3 vezes por semana.

Duração do tratamento: Os pacientes devem ser tratados por um período mínimo de 3 meses até um máximo de 12 meses ou até o desenvolvimento de doença progressiva. Os pacientes que atingiram resposta completa podem interromper o tratamento 3 meses após o estabelecimento da resposta.

Melanoma maligno

Entre 10% e 25% dos pacientes com melanoma maligno avançado demonstraram regressão objetiva dos tumores cutâneos e viscerais com terapia de Roferon®-A. Menores taxas de resposta foram observadas usando doses menores de 18 milhões de UI 3 vezes por semana. Os pacientes que apresentaram resposta sobreviveram durante um período maior que aqueles pacientes que não apresentaram resposta.

Dose inicial: Roferon®-A deverá ser administrado com uma dose de 18 milhões de UI 3 vezes por semana.

Dose de manutenção: Roferon®-A deverá ser administrado com uma dose de 18 milhões de UI 3 vezes por semana ou na dose máxima aceita pelo paciente.

Duração do tratamento: Os pacientes devem ser tratados durante um período mínimo de 8 semanas e preferencialmente por pelo menos 12 semanas antes do médico decidir continuar o tratamento para os pacientes respondedores ou a descontinuar o tratamento em pacientes não-respondedores. Existem pacientes que foram tratados durante até 17 meses consecutivos. A duração ótima do tratamento para melanoma maligno avançado ainda não foi determinada.

Melanoma maligno ressecado cirurgicamente

A terapia adjuvante com baixa dose de Roferon®-A prolonga o intervalo livre de doença em pacientes sem metástases em linfonodos ou à distância após resseção de um melanoma (espessura do tumor > 1,5 mm).

Dose recomendada: Roferon®-A deverá ser administrado na dose de 3 milhões de UI 3 vezes por semana.

Duração do tratamento: os pacientes devem ser tratados durante 18 meses, iniciando o tratamento até 6 semanas após a cirurgia.

Hepatite crônica B ativa

Roferon®-A está indicado para o tratamento de pacientes adultos com hepatite crônica B ativa que apresentem marcadores de replicação viral, isto é, que sejam positivos para HBV – DNA, DNA polimerase ou HBeAg.

Dose recomendada: O esquema ótimo de tratamento com Roferon®-A não foi ainda estabelecido. Geralmente recomenda-se a dose de 4,5 milhões de UI, 3 vezes por semana, durante um período de 6 meses.

Se os marcadores de replicação viral ou o antígeno HBeAg não diminuírem após um mês de tratamento, a dosagem pode ser escalonada. A dose pode ser posteriormente ajustada de acordo com a tolerância do paciente à medicação. Decorridos 3 – 4 meses de tratamento sem nenhuma melhora, deve-se considerar a descontinuação do tratamento.

Crianças: Doses de até 10 milhões de UI/m2 foram administradas com segurança a crianças com hepatite crônica B. Entretanto, não foi demonstrada a eficácia do tratamento.

Atenção: A eficácia do Roferon®-A em pacientes com hepatite crônica B co-infectados com o vírus da imunodeficiência humana (HIV) não foi demonstrada.

Hepatite crônica C

Roferon®-A está indicado para o tratamento de pacientes adultos com hepatite crônica C que sejam positivos para anticorpos anti-HCV ou HCV-RNA e que apresentem níveis séricos elevados de alanina aminotransferase (ALT) sem descompensação hepática (Child classe A).

A eficácia da alfainterferona 2a no tratamento da hepatite C é aumentada quando usada em combinação com ribavirina. Roferon®-A deve ser usado em monoterapia somente em casos de intolerância ou contra-indicações à ribavirina.

a) Roferon®-A em combinação com ribavirina Pacientes recidivantes

Roferon®-A é dado em combinação com ribavirina em pacientes adultos com hepatite crônica C que responderam a um tratamento prévio com alfainterferona em monoterapia, mas que tenham recidivado após o término do tratamento.

Dose: Roferon®-A deve ser administrado na dose de 4,5 milhões de UI, 3 vezes por semana, durante um período de 6 meses.

Dose de ribavirina: Favor consultar as recomendações do fabricante da ribavirina para informações adicionais quanto à posologia e formas de administração.

Pacientes virgens de tratamento (que não foram tratados previamente) Dose: Roferon®-A deve ser administrado na dose de 3 milhões de UI, 3 vezes por semana, durante um período mínimo de 6 meses. O tratamento deverá continuar por mais 6 meses em pacientes que tenham exame negativo de HCV-RNA no mês 6, infectados pelo genótipo 1 do vírus HCV e que tenham elevada carga viral no pré-tratamento.

Dose de ribavirina: Favor consultar as recomendações do fabricante da ribavirina para informações adicionais quanto à posologia e formas de administração.

Outros fatores prognósticos negativos de resposta (por exemplo, idade superior a 40 anos, sexo masculino, transição para cirrose) devem ser levados em consideração quando houver decisão de prolongar o tratamento para 12 meses.

Pacientes que não apresentam resposta virológica após 6 meses de tratamento (HCV-RNA abaixo do limite de detecção) geralmente não irão alcançar resposta virológica sustentada (HCV-RNA abaixo do limite de detecção 6 meses após o término do tratamento e consequente interrupção da medicação).

b) Roferon®-A em monoterapia

Dose: Roferon®-A deve ser administrado na dose de 3 milhões de UI, 3 vezes por semana, durante um período mínimo de 6 meses. A duração ótima da terapia ainda não foi determinada, mas recomenda-se a terapia por um período mínimo de 12 meses.

Em pacientes que não apresentarem normalização dos níveis séricos de alanina aminotransferase (ALT) após 3 meses, recomenda-se a suspensão da terapia.

Nota: na maioria dos pacientes que recidivam após o tratamento adequado usando Roferon®-A em monoterapia, isto ocorre em até 4 meses após o término do tratamento.

7. ADVERTÊNCIAS

Roferon®-A deve ser administrado sob orientação de um médico com experiência no uso para a indicação requerida. A conduta adequada quanto à terapêutica e suas complicações somente é possível quando os recursos de diagnóstico e tratamento são prontamente acessíveis. Devido à possibilidade de ocorrerem reações adversas severas, os pacientes devem ser informados não apenas dos benefícios, mas também dos riscos que a terapêutica envolve.

Roferon®-A deve ser administrado com muita cautela a pacientes com função renal, hepática ou mielóide gravemente comprometida. Recomenda-se observação neuropsiquiátrica.

Na presença de disfunção renal, hepática ou mielóide leve a moderada, é requerido o monitoramento cuidadoso destas funções.

Função Hepática: recomenda-se precaução durante a administração de alfainterferona para pacientes com hepatite crônica e com história de doença autoimunológica. Consequentemente, todos os pacientes que desenvolvam anormalidades da função hepática durante o tratamento com Roferon®-A devem ser criteriosamente monitorizados e, se necessário, o tratamento deve ser descontinuado. O uso de alfainterferona foi associado, raramente, com disfunção hepática grave e insuficiência hepática.

Supressão da medula óssea: Deve-se tomar extremo cuidado ao administrar Roferon®-A a pacientes com mielossupressão grave, uma vez que o produto possui efeito supressivo sobre a medula óssea, ocasionando queda na contagem de leucócitos, particularmente granulócitos, na contagem de plaquetas e, em menor extensão, na concentração de hemoglobina. Consequentemente, aumenta o risco de infecção ou de hemorragia. Estes eventos devem ser cuidadosamente acompanhados nos pacientes. Hemogramas completos periódicos devem ser realizados antes e durante o tratamento com Roferon®-A, em períodos apropriados.

Infecções: enquanto a febre pode estar associada com a síndrome gripal, relatada comumente durante a terapia com interferona, outras causas de febre persistente devem ser descartadas, particularmente em pacientes com neutropenia. Infecções graves (bacterianas, viróticas e fúngicas) foram relatadas durante o tratamento com alfainterferona, incluindo Roferon®-A. Terapia anti-infecciosa apropriada deve ser iniciada imediatamente e a descontinuação da terapia com Roferon®-A deve ser considerada.

Psiquiátrico: Reações adversas psiquiátricas podem se manifestar em pacientes sob terapia com interferonas, incluindo Roferon®-A. Depressão, idéias suicidas e suicídio podem ocorrer em pacientes com ou sem histórico de doença psiquiátrica. Roferon®-A deve ser usado com cautela em pacientes com histórico de depressão e os médicos devem monitorar evidências de depressão em todos os pacientes tratados com Roferon®-A. Médicos devem informar aos pacientes de um possível efeito depressivo antes do inicio da terapia e os pacientes devem relatar quaisquer sinais ou sintomas de depressão imediatamente. Intervenção psiquátrica ou descontinuação do tratamento devem ser considerados nestes casos.

Oftamológico: como com as outras interferonas, retinopatia, incluindo hemorragias da retina, manchas algodonosas, papiloedema, trombose da artéria ou veia da retina e neuropatia óptica, as quais podem resultar em perda de visão, foram relatadas após o tratamento com interferona alfa 2a. Qualquer paciente queixando-se de diminuição ou perda de visão deve fazer um exame oftalmológico. Uma vez que estes eventos oculares podem ocorrer em conjunção com outras doenças, é recomendado um exame oftalmológico antes do início da monoterapia com Roferon®-A ou da terapia combinada Roferon®-A/ribavirina em pacientes com diabetes mellitus ou hipertensão. Roferon®-A ou Roferon®-A/ribavirina deve ser descontinuado em pacientes que desenvolveram novos ou piora dos distúrbios oftalmológicos.

Hipersensibilidade: reações de hipersensibilidade aguda graves (por exemplo, urticária, angioedema, broncoconstrição e anafilaxia) foram observadas raramente durante a terapia com alfainterferona, incluindo alfainterferona 2a. Se tal reação desenvolver-se durante o tratamento com Roferon®-A ou com Roferon®-A/ribavirina, descontinuar o tratamento e instituir terapia médica apropriada imediatamente. Erupção cutânea transitória não necessita de interrupção do tratamento.

Endócrina: Hiperglicemia tem sido raramente observada em pacientes tratados com Roferon®-A. Pacientes sintomáticos devem ter um controle periódico da glicemia. Pacientes com diabetes mellitus podem requerer um ajuste no seu regime antidiabético.

Autoimune: Desenvolvimento de diferentes auto-anticorpos tem sido relatado durante tratamento com alfainterferona. Manifestações clínicas de doença autoimune durante a terapêutica com alfainterferona ocorrem mais frequentemente em pacientes predispostos ao desenvolvimento de distúrbios autoimunes.

A utilização de alfainterferona raramente tem sido associada com exacerbação ou capacidade de provocar psoríase.

Em pacientes transplantados (por exemplo, transplante renal ou de medula óssea) a imunossupressão terapêutica pode ser diminuída uma vez que as interferonas também apresentam uma ação imunoestimuladora.

Gestação e lactação

Categoria de risco na gravidez: C. Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica ou do cirurgião-dentista.

Roferon®-A não deve ser administrado a homens e mulheres em idade fértil, a não ser que estejam fazendo uso de métodos contraceptivos eficazes. Durante a gravidez, Roferon®-A só deve ser administrado se o benefício para a mulher justificar o risco potencial para o feto. Embora os experimentos animais não indiquem que Roferon®-A seja teratogênico, não se pode excluir a possibilidade de que o seu uso durante a gravidez possa prejudicar o feto. Quando doses excessivamente mais elevadas do que as doses clínicas recomendadas foram administradas a fêmeas grávidas de macacos Rhesus, observou-se efeito abortivo no período inicial da gravidez.

Desconhece-se, até o momento, se esta droga é excretada no leite humano. Deve-se decidir em interromper a amamentação ou a administração da droga, levando-se em consideração a importância do medicamento para a mãe.

O excipiente álcool benzílico pode atravessar a barreira placentária. A possibilidade de toxicidade deve ser levada em consideração em crianças prematuras após administração de Roferon®-A solução para injeção imediatamente antes do parto ou cesariana.

Roferon®-A administrado em combinação com ribavirina não deve ser usado em mulheres grávidas. Mulheres em idade fértil e parceiros de mulheres em idade fértil não devem receber terapia combinada com ribavirina a não ser que a(o) paciente e seu(sua) parceiro(a) estejam tomando medidas contraceptivas eficazes. Consulte também a bula de ribivarina se a alfainterferona 2a é para ser administrada em combinação com rivabirina, em pacientes com hepatite C crônica.

Efeitos sobre a capacidade de dirigir e operar máquinas

Dependendo da dose e da sensibilidade individual, Roferon®-A pode modificar a velocidade de reação do paciente, o que poderia prejudicar certas atividades como dirigir veículos, operar máquinas ou exercer atividades que exijam muita atenção.

8. USO EM IDOSOS, CRIANÇAS E OUTROS GRUPOS DE RISCO

Vide Características farmacológicas – Pacientes em condições clínicas especiais.

9. INTERAÇÕES MEDICAMENTOSAS

Uma vez que Roferon®-A pode afetar funções do sistema nervoso central, podem ocorrer interações após administração concomitante de drogas de ação central. Os efeitos neurotóxicos, hematotóxicos ou cardiotóxicos de drogas administradas anteriormente ou concomitantemente podem ser exacerbados pela alfainterferona.

Terapia de combinação com ribavirina: consulte também a bula de ribivarina, se a alfainterferona 2a é para ser administrada em combinação com rivabirina, em pacientes com hepatite C crônica.

10. REAÇÕES ADVERSAS A MEDICAMENTOS

Os dados a seguir sobre reações adversas estão baseados nas informações oriundas do tratamento em pacientes com câncer, portadores de uma ampla variedade de malignidades e muitas vezes refratárias a tratamentos anteriores e em estágio avançado da doença, em pacientes com hepatite crônica B e com hepatite crônica C. A maior parte dos pacientes com câncer recebeu doses que eram significativamente mais altas do que as atualmente recomendadas, e isto provavelmente explica a maior frequência e gravidade das reações adversas neste grupo de pacientes, quando comparado aos pacientes com hepatite B, cujas reações adversas são geralmente de caráter transitório e geralmente regridem para o estado do início do tratamento 1 a 2 semanas após o final do tratamento; uma queda de cabelos acentuada pode continuar por várias semanas.

Sintomas gerais

A maioria dos pacientes apresentou sintomas semelhantes aos de gripe, tais como: fadiga, febre, calafrios, anorexia, mialgia, cefaléia, artralgias e sudorese. Estes sintomas são geralmente reduzidos ou eliminados pelo uso do paracetamol e tendem a diminuir com a continuação do tratamento, embora esta possa levar à letargia, fraqueza e fadiga.

Trato gastrintestinal

Aproximadamente dois terços dos pacientes com câncer queixaram-se de anorexia e metade de náuseas. Vômitos, alterações do paladar, boca seca, perda de peso, diarréia e dor abdominal leve a

moderada foram menos frequentemente observados. Constipação, flatulência, hipermotilidade ou pirose ocorreram raramente; foram relatados casos isolados de reativação de úlcera péptica e sangramento gastrintestinal sem risco de vida para o paciente bem como pancreatite.

Alterações das funções hepáticas

Elevação da TGO, fosfatase alcalina, desidrogenase lática e bilirrubina foram observadas e não necessitaram alterações da posologia. Hepatite foi observada raramente.

Em pacientes com hepatite B, alterações nas transaminases geralmente são indicativas de melhora no estado clínico do paciente.

Sistema nervoso central

Tontura, vertigem, distúrbios visuais, diminuição da capacidade mental, esquecimento, depressão, sonolência, confusão, distúrbios de comportamento, como ansiedade e nervosismo, e distúrbios do sono foram episódios raros. Idéias suicidas, tentativa de suicídio e suicídio, sonolência profunda, convulsões, coma, reações adversas cerebrovasculares, impotência transitória e retinopatia isquêmica foram complicações raras.

Distúrbios visuais: Incomum: distúrbio visual. Rara: retinopatia isquêmica.

Muito raro: retinopatia incluindo hemorragia da retina e manchas algodonosas, papiloedema, trombose da artéria e da veia da retina e neuropatia óptica.

Sistema nervoso periférico

Parestesias, entorpecimento, neuropatia, prurido e tremor ocorreram ocasionalmente. Sistemas cardiovascular e pulmonar

Foram observadas alterações em aproximadamente um quinto de pacientes com câncer, consistindo de episódios de hipotensão e hipertensivos passageiros, edema, cianose, arritmias, palpitações e dor no peito. Tosse e dispnéia de caráter moderado raramente foram observadas. Foram relatados casos raros de edema pulmonar, pneumonia, insuficiência cardíaca congestiva, parada cardio-respiratória e infarto do miocárdio. Distúrbios cardiovasculares raramente são observados em pacientes com hepatite B.

Pele, mucosas e anexos

Reagravamento de herpes labial, exantema, prurido, ressecamento cutâneo e das mucosas, rinorréia e epistaxe raramente foram relatados.

Alopécia moderada ocorreu em até um quinto dos pacientes, porém este fato foi reversível com a descontinuação do tratamento.

Sistema renal e urinário

Raramente observou-se diminuição da função renal. Raros casos de insuficiência renal aguda foram relatados, principalmente em pacientes com câncer e com doenças renais e/ou co-medicações nefrotóxicas como fatores de risco concomitantes.

Alterações eletrolíticas foram observadas, geralmente associadas à anorexia ou desidratação. Os distúrbios consistiram principalmente de proteinúria e contagem celular elevada no sedimento. Raramente foram observadas elevações dos níveis séricos de uréia, creatinina e ácido úrico.

Sistema hematopoiético

Ocorreu leucopenia transitória em um terço até metade dos pacientes aproximadamente, mas esse fato raramente exigiu a diminuição da posologia. Em pacientes não mielodeprimidos, trombocitopenia ocorreu com menor frequência, e diminuição da hemoglobina e do hematócrito ocorreram raramente.

Em pacientes mielodeprimidos, trombocitopenia e diminuição da hemoglobina ocorreram mais frequentemente. A recuperação de desvios hematológicos graves em relação aos níveis pré-tratamento geralmente foi alcançada dentro de 7 a 10 dias após interromper-se o tratamento com

Roferon®-A.

Muito raro: púrpura trombocitopênica idiopática (PTI).

Outros

Muito raramente, foram observadas hipocalcemia assintomática, sarcoidose, hipertrigliceridemia/hiperlipidemia. Hiperglicemia, diabetes mellitus, reações no local de injeção, incluindo, muito raramente, reações necróticas locais, fenômenos autoimunes (isto é, vasculite, artrite, anemia hemolítica, disfunção da tiróide e síndrome lupus eritematoso), têm sido observados, raramente, em pacientes em tratamento com Roferon®-A.

Irregularidades passageiras do ciclo menstrual incluindo períodos menstruais prolongados foram observadas em fêmeas de macacos Rhesus que receberam doses muito superiores às doses clínicas recomendadas. A relevância destes achados no ser humano não foi estabelecida.

Anticorpos anti-interferona: anticorpos neutralizantes para proteínas podem-se formar em alguns pacientes após administração homóloga. Anticorpos para todas as interferonas, sejam naturais ou recombinantes, podem, portanto, ser encontrados em alguns pacientes.

Anticorpos contra interferona leucocitária humana podem aparecer espontaneamente em algumas condições clínicas (câncer, lupus eritematoso sistêmico, herpes zoster) e em pacientes que nunca receberam interferona exógena.

Em estudos clínicos nos quais foi utilizado Roferon®-A armazenado a uma temperatura de 25° C, anticorpos neutralizantes para Roferon®-A foram detectados em aproximadamente um quinto dos pacientes. Não existe evidência em qualquer indicação clínica de que a presença de tais anticorpos afete a resposta do paciente ao Roferon®-A. Entre os pacientes responsivos com hepatite C, tem sido notada uma tendência ao desenvolvimento de anticorpos neutralizantes, perdendo a resposta ainda durante o tratamento, e de perder a resposta mais cedo do que pacientes que não desenvolveram tais anticorpos. Não foram documentadas outras sequelas clínicas referentes à presença de anticorpos para Roferon®-A.

Não existem ainda dados sobre anticorpos neutralizantes a partir de estudos clínicos realizados com Roferon®-A quando armazenado à temperatura de 4° C, como recomendado atualmente. Em um modelo animal (camundongo), entretanto, a imunogenicidade relativa de Roferon®-A aumenta com o tempo, quando o produto é armazenado a 25° C. Não se observa tal aumento na imunogenicidade quando Roferon®-A é mantido a 4° C, ou seja, nas condições de conservação atualmente recomendadas.

Na terapia de combinação com ribavirina: consultar o item Reações Adversas da bula de ribavirina, se a alfainterferona 2a deve ser administrada em combinação com ribavirina.

Raramente, alfainterferonas incluindo Roferon®-A, usado em combinação com ribavirina, pode estar associado com pancitopenia e, muito raramente, foram relatados casos de anemia aplásica.

11. SUPERDOSE

Pacientes que experimentam graves reações com Roferon®-A geralmente se recuperam alguns dias após a interrupção da terapêutica, sob assistência apropriada, como foi observado em 0,4% dos pacientes com câncer nos estudos clínicos.

12. ARMAZENAGEM

Roferon®-A deve ser mantido sob refrigeração entre 2° e 8° C, não podendo ser congelado. Manter a seringa preenchida no cartucho para proteger da luz.

MS-1.0100.0146

Farm. Resp.: Guilherme N. Ferreira – CRF-RJ n° 4288 Fabricado na Suíça por F. Hoffmann-La Roche Ltd, Basiléia Embalado por:

F. Hoffmann-La Roche Ltd., Kaiseraugst, Suíça

Importado e distribuído no Brasil por:

Produtos Roche Químicos e Farmacêuticos S.A.

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NO do lote, data de fabricação, prazo de validade: vide cartucho. CDS 2.0

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