Reyataz

Princípio ativo: sulfato de atazanavir

REYATAZ

sulfato de atazanavir

200 mg ou 300 mg cápsulas

APRESENTAÇÃO

REYATAZ cápsulas para administração oral é apresentado em embalagens de 60 cápsulas contendo o equivalente a 200 mg de atazanavir, na forma de sulfato de atazanavir e em embalagens de 30 cápsulas contendo o equivalente a 300 mg de atazanavir, na forma de sulfato de atazanavir.

USO ADULTO

USO ORAL

COMPOSIÇÃO

Cada cápsula contém 200 mg ou 300 mg de atazanavir, na forma de sulfato de atazanavir, respectivamente.

REYATAZ cápsulas contém os seguintes ingredientes inativos: lactose monoidratada, crospovidona e estearato de magnésio. A cápsula contém em sua composição: gelatina, corante FD&C azul n° 2, dióxido de titânio, óxido de ferro preto, óxido de ferro vermelho, e óxido de ferro amarelo. As cápsulas são impressas com tinta contendo goma-laca, dióxido de titânio, corante FD&C azul n° 2, álcool isopropílico, hidróxido de amônio, propilenoglicol, álcool n-butílico, simeticona e álcool desidratado.

INFORMAÇÕES AO PACIENTE

Ação esperada do medicamento

REYATAZ é indicado para pessoas portadoras do vírus HIV, que causa a Síndrome da Imunodeficiência Adquirida (AIDS). REYATAZ age reduzindo a quantidade do vírus HIV no corpo. Desse modo REYATAZ reduz o risco de desenvolvimento de doenças associadas à infecção do vírus HIV.

REYATAZ é uma droga anti-retroviral, pertencente ao grupo chamado inibidores de protease. Estas drogas controlam a infecção do HIV pela inibição de uma enzima que o vírus HIV necessita para sua multiplicação.

REYATAZ é prescrito para uso em combinação com outras drogas anti-retrovirais.

Cuidados de armazenamento

REYATAZ cápsulas deve ser conservado em temperatura ambiente (entre 15oC e 30oC). Manter o frasco bem fechado.

Prazo de validade

Ao adquirir este medicamento, confira sempre o prazo de validade impresso na embalagem externa do produto. NUNCA USE MEDICAMENTO COM PRAZO DE VALIDADE VENCIDO.

Gravidez e lactação

Informe o seu médico sobre a ocorrência de gravidez na vigência do tratamento ou após o seu término, ou se tem intenção de engravidar durante o tratamento com REYATAZ. Informe o médico se estiver amamentando. É recomendado que mulheres infectadas com o vírus HIV não amamentem, pois o vírus pode ser transmitido através do leite. Informar ao medico se está amamentando.

Cuidados de administração

Observar o procedimento correto para o preparo das doses conforme orientação do médico. REYATAZ deve ser ingerido juntamente com alimentos (refeição leve).

A dose habitual de REYATAZ cápsulas é de 400 mg uma vez ao dia.

Se o paciente esquecer de tomar uma dose de REYATAZ, ele deve tomá-la o quanto antes, retornando, então ao seu esquema normal, não podendo tomá-la junto com a dose seguinte.

Siga a orientação do seu médico, respeitando sempre os horários, as doses e a duração do tratamento. Qualquer modificação da dose somente deverá ser feita com orientação médica.

Interrupção do tratamento

Não interrompa o tratamento sem o conhecimento do seu médico.

Reações adversas

Informe o seu médico sobre o aparecimento de reações desagradáveis durante o tratamento, como enxaqueca, diarréia, pele ou olhos amarelados, erupção cutânea, alteração nos batimentos cardíacos (alteração no ritmo cardíaco), cálculo renal (dor ao urinar, sangue na urina), distúrbios digestivos, náusea, dor abdominal, vômito, tontura, delírios, insônia e alterações da gordura corporal.

TODO MEDICAMENTO DEVE SER MANTIDO FORA DO ALCANCE DAS CRIANÇAS Ingestão concomitante de outras substâncias

informe o seu médico se está tomando ou planejando tomar algum outro medicamento, prescrito ou não, ou produtos à base de ervas, particularmente a erva-de-são-joão.

REYATAZ deve ser usado com cautela em associação com outros medicamentos que podem aumentar o risco de reações adversas, inclusive sildenafila, vardenafila e tadalafila. O uso de REYATAZ com sildenafila, vardenafila ou tadalafila pode aumentar o risco de hipotensão, produzir alterações visuais e prolongamento da ereção. Em caso de aparecimento desses sintomas, informe seu médico.

Contra-indicações e precauções

REYATAZ é contra-indicado em pacientes que apresentem hipersensibilidade à droga.

Informe seu médico sobre qualquer medicamento que esteja usando antes do início ou durante o

tratamento.

Antes de iniciar o tratamento com REYATAZ , informe o seu médico se você tem diabetes, hemofilia ou hepatite.

A terapia com este medicamento não reduz o risco de transmissão do HIV a outras pessoas. Este medicamento não representa uma cura para a infecção pelo HIV e os pacientes podem continuar a adquirir doenças associadas à infecção pelo HIV ou à AIDS, inclusive infecções oportunistas. Portanto, os pacientes devem permanecer sob contínua supervisão médica.

NÃO TOME REMÉDIO SEM O CONHECIMENTO DO SEU MÉDICO. PODE SER PERIGOSO PARA A SUA SAÚDE.

INFORMAÇÕES TÉCNICAS

DESCRIÇÃO

REYATAZ (sulfato de atazanavir) é um azapeptídeo inibidor de protease de HIV-1.

O nome químico do sulfato de atazanavir é o (3S,8S,9S,12S)-3,12-Bis(1,1-dimetiletil)-8-hidróxi-4,11-dioxo-9-(fenilmetil)-6-[[4-(2-piridinil)fenil]metil]-2,5,6,10,13-éster dimetil ácido

pentaazatetradecanodióico, sulfato (1:1). A fórmula empírica é C38H52Cl2N6O7»H2SO4 que corresponde ao peso molecular de 802,9 (sal de ácido sulfúrico). O seu peso molecular é 704,9 (base livre). O sulfato de atazanavir apresenta a seguinte fórmula estrutural:

O sulfato de atazanavir é um pó cristalino de cor branca a amarela pálida. É levemente solúvel em água (4-5 mg/mL, equivalente à base livre) com pH de solução saturada em água em torno de 1,9 a 24 ± 3°C.

FARMACOLOGIA CLÍNICA Mecanismo de ação e Microbiologia

Mecanismo de Ação:

O atazanavir é um azapeptídeo inibidor de protease do HIV-1. O composto bloqueia seletivamente o processamento de poliproteínas Gag e Gag-Pol virais em células infectadas pelo HIV-1, prevenindo deste modo a formação de vírions maduros.

Atividade anti-viral in vitro:

O atazanavir exibe atividade anti-HIV-1, com uma média de concentração inibitória de 50% (IC50) na ausência de soro humano de 2 a 5 nM contra uma variedade de isolados laboratoriais e clínicos de HIV-1 crescidos em células sangüíneas periféricas mononucleares, macrófagos, células CEM-SS e células MT-2. Estudos de combinação de duas drogas com atazanavir mostraram efeitos aditivos a sinérgicos para atividade anti-viral antagonista in vitro com abacavir e com NNRTIs (delavirdina, efavirenz e nevirapina) e atividade anti-viral aditiva in vitro com inibidores de protease (amprenavir, indinavir, lopinavir, nelfinavir, ritonavir e saquinavir) e com NRTIs (didanosina, emtricitabina, lamivudina, estavudina, tenofovir, zalcitabina e zidovudina), o inibidor de fusão de HIV-1 enfuvirtida, e dois compostos utilizados no tratamento de hepatite viral, adefovir e ribavirina, sem aumento da citotoxicidade.

Resistência:

In vitro: isolados de HIV-1 com sensibilidade reduzida ao atazanavir foram selecionados in vitro e obtidos de pacientes tratados com atazanavir ou atazanavir / ritonavir. Isolados, que eram 93 a 183 vezes mais resistentes ao atazanavir de três diferentes cepas virais foram selecionados in vitro por 5 meses. As mutações nestes vírus HIV-1 que contribuíram para a resistência ao atazanavir incluíram I50L, N88S, I84V, A71V e M46I. Alterações também foram observadas em pontos de clivagem da protease após a seleção de droga. Vírus recombinantes contendo mutação I50L ficaram prejudicados em relação ao crescimento e mostraram aumento da sensibilidade para outros inibidores de protease (amprenavir, indinavir, lopinavir, nelfinavir, ritonavir, saquinavir). As substituições I50L e I50V levaram à resistência a atazanavir e amprenavir, respectivamente, e não pareceram ter resistência cruzada.

Estudos Clínicos em Pacientes sem Tratamento Prévio Recebendo REYATAZ 400mg Sem Ritonavin isolados clínicos resistentes a atazanavir de pacientes sem tratamento prévio que apresentaram falha virológica desenvolveram uma mutação I50L (após uma média de 50 semanas de terapia com atazanavir), freqüentemente em combinação com uma mutação A71V. Em pacientes sem tratamento prévio, isolados virais que desenvolveram mutação I50L apresentaram resistência fenotípica a atazanavir, mas retiveram in vitro sensibilidade a outros inibidores de protease (amprenavir, indinavir, lopinavir, nelfinavir, ritonavir, e saquinavir); no entanto, não há dados clínicos disponíveis que demonstram o efeito da mutação I50L na eficácia dos inibidores de protease administrados subseqüentemente.

Estudos Clínicos de Pacientes Virgens de Tratamento Recebendo REYATAZ 300 mg Com Ritonavir 100 mg: Em um estudo Fase III (Estudo 138) de 883 pacientes, a análise genotípica foi conduzida com sucesso nas amostras de baseline e durante o estudo em 17 de 27 pacientes tratados com ATV/ritonavir e 15 de 26 pacientes tratados com lopinavir/ritonavir com falha virológica (rebote viral >400 cópias/mL, tratados por 48 semanas, porém falharam em obter supressão viral para <400 cópias/mL, ou descontinuaram devido à resposta de carga viral insuficiente antes das 48 semanas). A resistência a ATV/ritonavir (definida como presença de qualquer substituição IP importante nos aminoácidos das posições 50, 84 e 88) ou resistência ao lopinavir/ritonavir (definida como presença de qualquer substituição IP importante nos aminoácidos das posições 32, 47, e 82), ou resistência fenotípica a ATV/ritonavir ou lopinavir/ritonavir, não ocorreu em nenhum paciente na ausência de substituições IP importantes ou menores no baseline. Um paciente tratado com ATV/ritonavir com 4 substituições IP menores associadas à ATV (M36I, I62V, A71A/T, e I93L) no baseline, desenvolveu resistência fenotípica a ATV durante o estudo, junto com substituições adicionais menores associadas à ATV. Foram observadas substituições IP importantes no baseline em apenas dois pacientes com falha virológica. Ambos os pacientes apresentaram resistência fenotípica a ATV/ritonavir e lopinavir/ritonavir e foram randomizados para o braço de ATV/ritonavir. A substituição IP importante associada à ATV, I50L, surgiu em um desses pacientes.

Estudos Clínicos em Pacientes com Tratamento Prévio: em contraste, dos estudos em pacientes tratados com atazanavir ou atazanavir / ritonavir, a maioria dos isolados resistentes a atazanavir dos pacientes que apresentaram falha virológica desenvolveram mutações que foram associadas à resistência e diminuição da sensibilidade a múltiplos inibidores de protease. As mutações de protease mais comuns em isolados virais de pacientes que falharam ao tratamento com atazanavir 300mg uma vez ao dia e ritonavir 100mg uma vez ao dia (juntamente com tenofovir e um NRTI) incluíram V32I, L33F/V/I, E35D/G, M46I/L, I50L, F53L/V, I54V, A71V/T/I, G73S/T/C, V82A/T/L, I85V, e L89V/Q/M/T. Outras mutações que desenvolvidas durante o tratamento com atazanavir / ritonavir incluindo E34K/A/Q, G48V, I84V, N88S/D/T e L90M ocorreram em pelo menos 10% dos isolados dos pacientes. Geralmente, se múltiplas mutações de resistência a inibidores de protease estiveram presentes no HIV-1 de pacientes no basal, a resistência a atazanavir se desenvolveu através de mutações associadas à resistência a outros inibidores de protease e pôde incluir o desenvolvimento da mutação I50L.

Resistência Cruzada:

Resistência cruzada entre os inibidores de protease tem sido observada. Análises fenotípicas e genotípicas basais de isolados clínicos de estudos clínicos de atazanavir em pacientes tratados com inibidores de protease demonstraram que isolados com resistência cruzada a múltiplos inibidores de protease apresentaram resistência cruzada a atazanavir. Mais de 90% dos isolados com mutações que incluíram I84V ou G48V foram resistentes ao atazanavir. Mais de 60% dos isolados contendo L90M, G73S/T/C, A71V/T, I54V, M46I/L, ou uma alteração em V82 foram resistentes a atazanavir e 38% dos isolados contendo uma mutação D30N em adição a outras alterações foram resistentes a atazanavir. Isolados resistentes a atazanavir também apresentaram resistência cruzada a outros inibidores de protease com > 90% dos isolados resistentes a indinavir, lopinavir, nelfinavir, ritonavir, e saquinavir e 80% dos resistentes a amprenavir. Em pacientes tratados, isolados virais resistentes a inibidores de protease que desenvolveram mutação I50L em adição a outras mutações associadas à resistência a inibidores de protease também apresentaram resistência cruzada a outros inibidores de protease.

Análises genotípica e/ou fenotípica basais do vírus podem auxiliar a determinar sensibilidade ao atazanavir antes do início da terapia com atazanavir / ritonavir. Uma associação entre resposta virológica em 48 semanas e o número e tipo de mutações primárias associadas à resistência a inibidores de protease detectada em isolados de HIV-1 em pacientes tratados com anti-retrovirais recebendo atazanavir / ritonavir uma vez ao dia ou lopinavir / ritonavir duas vezes ao dia no estudo AI424-045 está demonstrada na Tabela 1.

Além disso, tanto o número quanto o tipo de mutação a inibidores de protease no basal afetaram as taxas de resposta em pacientes tratados. No grupo atazanavir / ritonavir, pacientes apresentaram menores taxas de resposta quando 3 ou mais mutações de inibidores de protease no basal na posição 36, 71, 77, 82, ou 90 estiveram presentes, comparadas com pacientes com mutações I-2 aos inibidores de protease incluindo uma dessas mutações.

Tabela 1: Resposta do HIV RNA de acordo com o Número e Tipo de Mutação de Inibidor de

Protease no Basal em Pacientes Tratados com Anti-retrovirais no Estudo AI 424-045, _Análise de Eficácia_

Número e Tipo de Mutação a Inibidores Resposta Virológica = HIV RNA<400 cópias/mLb de Protease no Basala atazanavir/ritonavir (n=110) lopinavir/ritonavir (n=113)

3 ou mais mutações primárias a inibidores de protease incluindo:

D30N

75% (6/8)

50% (3/6)

M36I/V

19% (3/16)

33% (6/18)

M46I/L/T

24% (4/17)

23% (5/22)

I54V/L/T/M/A

31% (5/16)

31% (5/16)

A71V/T/I/G

34% (10/29)

39% (12/31)

G73S/A/C/T

14% (1/7)

38% (3/8)

V771

47% (7/15)

44% (7/16)

V82A/F/T/S/I

29% (6/21)

27% (7/26)

I84V/A

11% (1/9)

33% (2/6)

N88D

63% (5/8)

67% (4/6)

L90M

10% (2/21)

44% (11/25)

Número de mutações primárias a inibidores de protease no basala

Todos os pacientes, análise de eficácia

58% (64/110)

59% (67/113)

0-2 mutações a inibidores de protease

75% (50/67)

75% (50/67)

3-4 mutações a inibidores de protease

41% (14/34)

43% (12/28)

5 ou mais mutações a inibidores de

0% (0/9)

28% (5/18)

protease

aMutações primárias incluem qualquer alteração em D30, V32, M36, M46, I47, G48, I50, I54, A71, G73, V77,

V82, I84, N88 e L90.

bResultados devem ser interpretados com cautela porque os subgrupos foram pequenos.

cNão há dados suficientes (n<3) para mutações à inibidores de protease V32I, I47V, G48V, I50V e F53L.

As taxas de resposta dos pacientes tratados com anti-retrovirais no estudo AI424-045 foram analisadas por fenótipo basal. As análises estão baseadas na população de pacientes selecionada com 62% dos pacientes recebendo um regime baseado em NNRTI antes da entrada no estudo comparado com 35% dos pacientes recebendo regime baseado em inibidor de protease. Dados adicionais são necessários para determinar pontos de relevância clínica para REYATAZ.

Tabela 2: Fenótipo Basal por Resultado, Pacientes Tratados com Anti-retrovirais no Estudo

AI 424-045, Análise de Eficácia

Fenótipo Basala

Resposta Virológica=HIV atazanavir/ritonavir (n=111)

RNA<400 cópias/mLb lopinavir/ritonavir (n=111)

0-2

71% (55/78)

70% (56/80)

>2-5

53% (8/15)

44% (4/9)

>5-10

13% (1/8)

33% (3/9)

>10

10% (1/10)

23% (3/13)

a Duplicação na sensibilidade in vitro em relação à cepa selvagem referência

b Os resultados devem ser interpretados com cautela, porque os subgrupos foram pequenos.

Farmacocinética

A farmacocinética do atazanavir foi avaliada em voluntários adultos sadios e em pacientes infectados pelo HIV após administração de REYATAZ 400mg uma vez ao dia e após administração de REYATAZ 300mg com ritonavir 100mg uma vez ao dia. (vide Tabela 3).

Tabela 3: Farmacocinética de atazanavir no estado de equilíbrio em indivíduos sadios, ou

infectados por HIV, alimentados

400mg uma vez ao dia 300mg com ritonavir 100mg uma

vez ao dia

A Figura 1 mostra as concentrações plasmáticas médias de atazanavir no estado de equilíbrio, após administração de REYATAZ 400 mg (duas cápsulas de 200 mg) uma vez ao dia, concomitantemente com alimentação leve e após administração de REYATAZ 300 mg com ritonavir 100 mg uma vez ao dia, concomitantemente com alimentação leve em pacientes adultos infectados pelo HIV.

Figura 1: Concentrações Plasmáticas Médias (DP) no Estado de Equilíbrio de atazanavir 400 mg (n=13) e 300 mg com Ritonavir (n=10) em Pacientes Adultos Infectados pelo HIV

Absorção

O atazanavir é rapidamente absorvido em uma Tmáx de aproximadamente 2,5 horas. O atazanavir demonstra farmacocinética não-linear com aumentos maiores que a dose-proporcional nos valores de AUC e Cmáx sobre a variação de dose de 200 mg a 800 mg, uma vez ao dia. O estado de equilíbrio do atazanavir foi alcançado entre os dias 4 e 8, com um acúmulo de cerca de 2,3 vezes.

Efeito da alimentação

A administração de REYATAZ concomitantemente com alimentação aumenta a biodisponibilidade e reduz a variabilidade farmacocinética. A administração de uma dose única de 400 mg de REYATAZ com uma refeição leve (357 kcal; 8,2 g de gordura; 10,6 g de proteína) resultou em um aumento de 70% na aUc e aumento de 57% na Cmáx em relação ao estado de jejum. A administração de uma dose única de 400 mg de REYATAZ com uma refeição rica em gordura (721 kcal; 37,3 g de gordura; 29,4 g de proteína) resultou em um aumento médio de 35% na AUC e nenhuma alteração na Cmáx em relação ao estado de jejum. A administração de REYATAZ, tanto com uma refeição leve como com uma refeição rica em gordura, diminuiu o coeficiente de variação da AUC e Cmáx a, aproximadamente metade, comparado ao estado de jejum.

A administração de atazanavir com ritonavir com alimentos otimiza a biodisponibilidade do atazanavir. A co-administração com uma dose única de 300 mg de REYATAZ e uma dose de 100 mg de ritonavir com uma refeição leve (336 Kcal, 5,1g de gordura, 9,3 g de proteína) resulta em um aumento de 33% na AUC e de 40% sobre a Cmáx e sobre a concentração de 24 horas do atazanavir em relação ao estado de jejum. A co-administração com uma refeição rica em gordura (951 Kcal, 54,7 g de gordura, 35,9 g de proteína) não afetou a AUC do atazanavir em relação ao estado de jejum e a Cmáx ficou dentro de 11% dos valores de jejum. A concentração de 24 horas após uma refeição rica em gordura foi aumentada em aproximadamente 33% devido à absorção retardada; a Tmáx média aumentou de 2,0 para 5,0 horas. A co-administração de REYATAZ com ritonavir com uma refeição leve ou rica em gordura diminuiu o coeficiente de variação da AUC e Cmáxem aproximadamente 25% comparado ao estado de jejum.

Distribuição

O atazanavir liga-se a 86% das proteínas séricas humanas, sendo a ligação protéica independente da concentração. O atazanavir liga-se à alfa-1-glicoproteína ácida (AAG) e à albumina em uma extensão similar (89% e 86%, respectivamente). Em um estudo de dose múltipla em pacientes infectados pelo HIV, que receberam REYATAZ 400 mg uma vez ao dia com uma refeição leve durante 12 semanas, atazanavir foi detectado no fluido cerebrospinal e sêmen. A relação fluido cerebrospinal / plasma de atazanavir (n = 4) variou entre 0,0021 e 0,0226 e a relação fluido seminal / plasma (n = 5) variou entre 0,11 e 4,42.

Metabolismo

O atazanavir é amplamente metabolizado em humanos. As principais vias de biotransformação em humanos consistem de monooxigenação e deoxigenação. Vias de biotransformação secundárias para atazanavir ou seus metabólitos consistem de glicuronidação, N-dealquilação, hidrólise e oxigenação com dehidrogenação. Dois metabólitos secundários do atazanavir no plasma foram caracterizados. Nenhum metabólito demonstrou atividade anti-viral in vitro. Estudos in vitro com utilização de microssomos hepáticos humanos demonstraram que o atazanavir é metabolizado principalmente pela isoenzima CYP3A.

Eliminação

Após uma dose única de 400 mg de 14C-atazanavir, 79% e 13% da radioatividade total foram recuperados nas fezes e urina, respectivamente. A droga inalterada totalizou cerca de 20% e 7% da dose administrada nas fezes e urina, respectivamente. A meia-vida de eliminação média do atazanavir em voluntários sadios (n = 214) e pacientes adultos infectados pelo HIV (n = 13) foi de, aproximadamente, 7 horas, no estado de equilíbrio após uma dose diária de 400 mg, com uma refeição leve.

Efeitos sobre o Eletrocardiograma

Foi observado prolongamento do intervalo PR no eletrocardiograma dependente da dose e da concentração em voluntários sadios recebendo atazanavir. Em um estudo controlado por placebo (AI424-076), a média (+DP) de alteração máxima no intervalo PR a partir do valor de pré-dose foi 24 (+15) mseg seguido de dose oral de 400mg de atazanavir (n=65) comparado a 13 (+11) mseg seguido de dose de placebo (n=67). Os prolongamentos do intervalo PR foram assintomáticos.

Há informações limitadas sobre o potencial de interações farmacodinâmicas em humanos entre atazanavir e outras drogas que prolongam o intervalo PR no eletrocardiograma (vide:

ADVERTÊNCIAS).

Os efeitos de atazanavir sobre o eletrocardiograma foram determinados em um estudo clínico farmacológico com 72 indivíduos sadios. Doses orais de 400 mg e 800 mg foram comparadas com placebo; não houve efeito dependente da concentração, sobre o intervalo QTc (Correção Frederica). Em 1793 pacientes infectados por HIV, recebendo regimes anti-retrovirais, a freqüência do prolongamento do intervalo QTc foi comparável em atazanavir e regimes comparativos. Nenhum indivíduo sadio tratado com atazanavir ou paciente infectado pelo HIV apresentaram intervalo QTc maior que 500 mseg.

Populações Especiais

Idade/Sexo

Um estudo de farmacocinética do atazanavir foi realizado em indivíduos sadios jovens (n = 29; 1840 anos) e idosos (n = 30; > 65 anos). Não ocorreram diferenças farmacocinéticas clinicamente importantes devido à idade ou sexo.

Raça

Os dados são insuficientes para determinar qualquer efeito da raça sobre a farmacocinética do atazanavir.

Pacientes pediátricos

A farmacocinética do atazanavir em pacientes pediátricos está sendo estudada. Não há dados suficientes para recomendar uma dose a esta população.

Insuficiência renal

Em indivíduos sadios, a eliminação renal de atazanavir inalterado foi de, aproximadamente, 7% da dose administrada. Em pacientes com insuficiência renal, incluindo aqueles com insuficiência renal grave não submetidos a hemodiálise, nenhum ajuste de dose é necessário. Para pacientes em hemodiálise, recomenda-se a utilização de Reyataz 300 mg com ritonavir 100 mg. Reyataz sem ritonavir não deve ser administrado em pacientes em hemodiálise.

Insuficiência hepática

O atazanavir é metabolizado e eliminado principalmente pelo fígado. REYATAZ foi estudado em pacientes adultos com comprometimento hepático moderado a grave (14 pacientes Child-Pugh B e 2 Child-Pugh C), após administração de uma dose única de 400mg. A AUC (0-<x>) média foi 42% maior em pacientes com insuficiência hepática em relação a voluntários sadios. A meia-vida média do atazanavir em pacientes com insuficiência hepática foi de 12,1 horas, comparada a 6,4 horas em voluntários sadios. Concentrações aumentadas de atazanavir são esperadas em pacientes com insuficiência hepática moderada ou grave (vide PRECAUÇÕES e POSOLOGIA). A farmacocinética de REYATAZ em combinação com ritonavir não foi estudada em pacientes com insuficiência hepática.

Interações medicamentosas: (vide também CONTRA-INDICAÇÕES, ADVERTÊNCIAS, e PRECAUÇÕES e INTERAÇÕES MEDICAMENTOSAS)

O atazanavir é metabolizado no fígado pelo CYP3A. O atazanavir inibe o CYP3A e UGT1A1 a concentrações clinicamente relevantes com Ki de 2,35uMI (isoforma CYP3A4) e 1,9uMI, respectivamente. REYATAZ não deve ser administrado concomitantemente a medicamentos com índice terapêutico estreito, que sejam substratos do CYP3A, UGT1A1 ou CYP2C8. (vide

CONTRA-INDICAÇÕES).

Interações clinicamente significantes não são esperadas entre o atazanavir e os substratos da CYP2C19, CYP2C9, CYP2B6, CYP2A6, CYP1A2, ou CYP2E1.

O atazanavir tem mostrado in vivo não induzir seu próprio metabolismo nem aumentar a biotransformação de algumas drogas metabolizadas pelo CYP3A4. Em um estudo de dose múltipla, REYATAZ diminuiu a taxa urinária de cortisol 6p-OH endógeno a cortisol versus o valor basal, indicando que a produção de CYP3A4 não foi induzida.

Drogas que induzem a atividade do CYP3A4 podem aumentar o clearance do atazanavir, resultando em concentrações plasmáticas menores. A co-administração de REYATAZ e outras drogas que inibem CYP3A4 pode aumentar as concentrações plasmáticas de atazanavir.

Estudos de interação medicamentosa foram realizados com REYATAZ e outras drogas que provavelmente podem ser co-administradas e algumas drogas comumente usadas como provas de interação farmacocinética. Os efeitos da co-administração de REYATAZ sobre a AUC e Cmáx estão resumidos nas Tabelas 4 e 5. Para informação relacionada a recomendações clínicas, ver INTERAÇÕES MEDICAMENTOSAS, Tabelas 11 e 12.

Tabela 4: Interações Medicamentosas: Parâmetros Farmacocinéticos do atazanavir na Presença de Drogas Administradas Concomitantemente a

Razão (Intervalo de Confiança de 90%) de

Parâmetros Farmacocinéticos do atazanavir com/sem Droga Administrada Concomitantemente; Nenhum Efeito = 1,00

Droga Administrada Concomitante-

mente

Dose/Esquema da Droga Administrada Concomitantemente

Dose/Esquema de REYATAZ

Cmáx

AUC

Cmín

atenolol

50 mg 1 vez ao dia, dias 7-11 e dias 19-23

400 mg uma vez ao dia, dias 1-11

19

1,00

(0,89; 1,12)

0,93

(0,85; 1,01)

0,74

(0,65; 0,86)

claritromicina

500 mg duas vezes ao dia,

dias 7-10 e dias 18-21

400 mg uma vez ao dia, dias 1-10

29

1,06

(0,93; 1,20)

1,28

(1,16; 1,43)

1,91

(1,66; 2,21)

didanosina (ddI) (comprimidos tamponados) mais estavudina (d4T) b

ddI: 200 mg x 1 dose, d4T: 40 mg x 1 dose

ddI: 200 mg x 1 dose, d4T: 40 mg x 1 dose

400 mg x 1 dose simultaneamente com ddI e d4T

400 mg x 1 dose 1 h após ddI + d4T

32c 32c

0,11

(0,06; 0,18)

1,12

(0,67; 1,18)

0,13

(0,08; 0,21)

1,03

(0,64; 1,67)

0,16

(0,10; 0,27)

1,03

(0,61; 1,73)

diltiazem

180 mg uma vez ao dia, dias 7-11 e dias 19-23

400 mg uma vez ao dia, dias 1-11

30

1,04

(0,96; 1,11)

1,00

(0,95; 1,05)

0,98

(0,90; 1,07)

n

efavirenz

600 mg uma vez ao dia, dias 7-20

600 mg uma vez ao dia, dias 7-20

400 mg uma vez ao dia, dias 1-20

400 mg uma vez ao dia, dias 1-6, então 300 mg/ ritonavir 100 mg, 2 horas antes de efavirenz dias 7-20

27

13

0,41

(0,33; 0,51)

1,14 (0,83; 1,58)

0,26 (0,22; 0,32)

1,39 (1,02; 1,88)

0,07 (0,05; 0,10)

1,48 (1,24; 1,76)

cetoconazol

200 mg uma vez ao dia, dias 7-13

400 mg uma vez ao dia, dias 1-13

14

0,99

(0,77; 1,28)

1,10

(0,89; 1,37)

1,03

(0,53; 2,01)

rifabutina

150 mg uma vez ao dia, dias 15-28

400 mg uma vez ao dia, dias 1-28

7

1,34

(1,14; 1,59)

1,15

(0,98; 1,34)

1,13

(0,68; 1,87)

ritonavir d

100 mg uma vez ao dia, dias 11-20

300 mg uma vez ao dia, dias 1-20

28

1,86

(1,69; 2,05)

3,38

(3,13; 3,63)

11,89 (10,23;

13,82)

tenofovir e

300 mg uma vez ao dia dias 9- 16

300 mg uma vez ao dia dias 15-42

400 mg uma vez ao dia dias 2- 16

300 mg/ ritonavir 100 mg uma vez ao dia dias 1-42

34 10

0,79 (0,73; 0,86)

0,72 f

(0,50; 1,05)

0,75 (0,70; 0,81)

0,75 f (0,58; 0,97)

0,60 (0,52; 0,68)

0,77 f

(0,54; 1,10)

a Dados obtidos sob condições alimentares b Todas as drogas foram administradas em jejum. c Um paciente não recebeu REYATAZ

d Comparado com atazanavir 400 mg uma vez ao dia, a administração de atazanavir/ ritonavir 300/ 100 mg uma vez ao dia aumentou os valores da média geométrica de atazanavir de Cmáx, AUC e C mín para 18%, 103% e 671%, respectivamente. e tenofovir disoproxil fumarato

f razão de atazanavir + ritonavir + tenofovir para atazanavir + ritonavir. Atazanavir 300 mg + ritonavir 100 mg resulta em maior exposição ao atazanavir do que atazanavir 400 mg (vide nota d). Os valores da média geométrica dos parâmetros farmacocinéticos de atazanavir quando co-administrado com tenofovir e ritonavir foram: Cmax= 3190ng/mL, AUC= 34459 ng.h/mL e Cmin= 491 ng/mL.

Tabela 5: Interações Medicamentosas: Parâmetros Farmacocinéticos de Drogas Administradas Concomitantemente na Presença de REYATAZ a

Droga Administrada Concomitantemente

Dose/Esquema da Droga Administrada Concomitantemente

Dose/Esquema de REYATAZ

n

Razão (Intervalo de Confiança de 90%) de Parâmetros Farmacocinéticos da droga administrada concomitantemente com/sem atazanavir; Nenhum Efeito = 1,00

Cmáx

AUC

Cmín

atenolol

50 mg 1 vez ao dia, dias 7-11 e dias 19-23

400 mg uma vez ao dia, dias 1-11

19

1,34

(1,26; 1,42)

1,25

(1,16; 1,34)

1,02

(0,88; 1,19)

claritromicina

500 mg duas vezes ao dia,

dias 7-10 e dias 18-21

400 mg uma vez ao dia, dias 1-10

21

1,50

(1,32; 1,71) OH-claritromicina:

0,28 (0,24; 0,33)

1,94

(1,75; 2,16)

OH-

claritromicina:

0,30 (0,26; 0,34)

2,60 (2,35; 2,88) OH-

claritromicina:

0,38 (0,34; 0,42)

didanosina (ddi) (comprimidos tamponados) mais estavudina (d4t) b

ddI: 200 mg x 1 dose, d4T: 40 mg x 1 dose

400 mg x 1 dose simultaneamente com ddI e d4T

32c

ddI: 0,92

(0,84; 1,02) d4T: 1,08 (0,96; 1,22)

ddI: 0,98

(0,92; 1,05) d4T: 1,00 (0,97; 1,03)

ND

d4T: 1,04 (0,94; 1,16)

 

diltiazem

180 mg uma vez ao

dia,

dias 7-11 e dias 19-23

400 mg uma vez ao dia, dias 1-11

28

1,98

(1,78; 2,19) desacetil-diltiazem:

2,72 (2,44; 3,03)

2,25

(2,09; 2,16) desacetil-diltiazem:

2,65 (2,45; 2,87)

2,42

(2,14; 2,73) desacetil-diltiazem:

2,21 (2,02; 2,42)

etinilestradiol e noretindrona

Ortho-Novum® 7/7/7 uma vez ao dia, dias 1-29

400 mg uma vez ao dia, dias 16-29

19

etinilestradiol:

1,15

(0,99; 1,32) noretindrona:

1,67

(1,42; 1,96)

etinilestradiol:

1,48

(1,31; 1,68) noretindrona:

2,10 (1,68; 2,62)

etinilestradiol:

1,91

(1,57; 2,33) noretindrona:

3,62 (2,57; 5,09)

rifabutina

300 mg uma vez ao

dia,

dias 1-10, então,150 mg uma vez ao dia, dias 11-20

600 mg uma vez ao

diad, dias 11-20

3

1,18

(0,94; 1,48) 25-O-desacetil-rifabutina: 8,20 (5,90; 11,40)

2,10 (1,57; 2,79) 25-O-

desacetil-rifabutina:

22,01

(15,97;

30,34)

3,43 (1,98; 5,96) 25-O-

desacetil-rifabutina:

75,6

(30,1; 190,0)

saquinavir (cápsulas gelatinosas moles) e

1200 mg uma vez ao dia, dias 1-13

400 mg uma vez ao dia, dias 7-13

7

4,39

(3,24; 5,95)

5,49

(4,04; 7,47)

6,86

(5,29; 8,91)

tenofovir f

300 mg uma vez ao dia dias 9- 16 e dias 24-30

400 mg uma vez ao dia dias 2- 16

33

1,14

(1,08; 1,20)

1,24

(1,21; 1,28)

1,22

(1,15; 1,30)

lamivudina + zidovudina

150 mg lamivudina + 300 mg zidovudina duas vezes ao dia,

dias 1-12

400 mg uma vez ao dia,

dias 7-12

19

lamivudina: 1,04 (0,92; 1,16)

zidovudina: 1,05 (0,88; 1,24) zidovudina glicuronada:

0,95

(0,88; 1,02)

lamivudina:

1,03

(0,98; 1,08) zidovudina:

1,05 (0,96; 1,14) zidovudina glicuronada:

1,00

(0,97; 1,03)

Lamivudina:

1,12

(1,04; 1,21) zidovudina:

0,69 (0,57; 0,84) zidovudina glicuronada:

0,82

(0,62; 1,08)

b Todas as drogas foram administradas em jejum. c Um paciente não recebeu REYATAZ d Não é a dose terapêutica recomendada de atazanavir. e A combinação de atazanavir e saquinavir 1200mg uma vez ao d similares aos valores produzidos pela dose terapêutica padrão de Cmáx é aproximadamente 79% maior que para a dose padrão de 1200 mg três vezes ao dia. f tenofovir disoproxil fumarato ND: não disponível

ia produziram exposições de saquinavir diárias saquinavir 1200 mg três vezes ao dia. Entretanto, o saquinavir sozinho (cápsulas gelatinosas moles) de

INDICAÇÕES

REYATAZ é indicado em combinação com outros agentes anti-retrovirais para o tratamento da infecção por HIV-1.

Esta indicação está baseada em análises de níveis plasmáticos de RNA de HIV-1 e contagem de células CD4+ de estudos controlados de 48 semanas de duração em pacientes sem tratamento prévio com anti-retroviral e pacientes previamente tratados com anti-retrovirais.

Os seguintes pontos devem ser considerados quando se inicia terapia com REYATAZ:

? Em pacientes tratados com anti-retrovirais com falha virológica anterior, recomenda-se coadministração de REYATAZ com ritonavir.

? No estudo AI424-045 REYATAZ + ritonavir e lopinavir + ritonavir foram similares para objetivo primário de eficácia na diferença de tempo médio de alteração de níveis de RNA de HIV do basal. O estudo não foi amplo o suficiente para se alcançar uma conclusão definitiva do objetivo secundário de eficácia das proporções de RNA de HIV indetectáveis. ? O número de mutações a inibidores de protease no basal afetou a resposta virológica à combinação REYATAZ + ritonavir (vide FARMACOLOGIA CLÍNICA: Microbiologia).

A eficácia de REYATAZ tem sido demonstrada em pacientes com ou sem tratamento anterior com

anti-retrovirais (vide DESCRIÇÃO DOS ESTUDOS CLÍNICOS).

DESCRIÇÃO DOS ESTUDOS CLÍNICOS

Pacientes sem terapia anti-retroviral prévia

Estudo AI424-138: estudo de 96 semanas comparando a eficácia e a segurança anti-viral do atazanavir/ritonavir com lopinavir/ritonavir, cada qual em combinação com tenofovir-entricitabina em dose fixa em indivíduos virgens de tratamento infectados pelo HIV-1.

O estudo AI424-138 é um estudo aberto, randomizado, multicêntrico de 96 semanas de duração, comparando REYATAZ (300 mg 1x/dia) com ritonavir (100 mg 1x/dia) ao lopinavir mais ritonavir (400/100 mg 2x/dia), cada em combinação com dose fixa de tenofovir mais entricitabina (300/200 mg 1x/dia), em 883 pacientes virgens de tratamento anti-retroviral. Os pacientes tinham idade media de 36 anos (faixa etária: 19-72), 48% eram Caucasianos, 18% Negros, 9% Asiáticos, 24% Hispânicos/Mestiços/etnia mista e 69% eram homens. A contagem mediana plasmática de células CD4+ no baseline foi de 205 células/mm3 (variação de 2 a 810 células/mm3) e o nível plasmático de RNA de HIV-1 no baseline foi de 4,94 log10 cópias/mL (variação de: 2,60 a 5,88 log10 cópias/mL). A resposta ao tratamento e os resultados até a Semana 48 são apresentados na Tabela 6.

Tabela 6: Resultados do Tratamento Randomizado Até a Semana 48 (Estudo

_AI424-138)_

REYATAZ lopinavir 300 mg + ritonavir 100 mg 400 mg + ritonavir 100 mg

(1x/dia) com tenofovir/entricitabina

(2x/dia) com tenofovir/entricitabina

(1x/dia)a

(1x/dia)a

Resultado

(n=440)

(n=443)

Com respostab

78%

76%

Falha virológicac

13%

10%

Rebote

4%

4%

Nunca suprimidos até Semana

9%

6%

48

Óbito

1%

<1%

Descontinuaram devido a evento adverso

2%

3%

Descontinuaram por outros motivosd

6%

9%

Como uma combinação de dose fixa: 300 mg de tenofovir, 200 mg de entricitabina 1x/dia.

Pacientes obtiveram RNA HIV confirmado <50 cópias/mL na Semana 48. Roche Amplicor®, ensaio ultrassensível

v1.5.

c Inclui rebote viral e falha para se atingir RNA de HIV confirmado <50 cópias/mL até a Semana 48.

d_Inclui perda de acompanhamento, retirada do paciente, não-aderência, violação ao protocolo, e outros motivos._

Durante 48 semanas de terapia, a proporção de pacientes com resposta entre os pacientes com cargas virais altas (isto é, RNA de HIV no baseline >100.000 cópias/mL) foi comparável para os braços de REYATAZ/ritonavir e de lopinavir/ritonavir. O aumento mediano em relação ao baseline na contagem de células CD4+ foi de 191 células/mm3 para o braço REYATAZ/ritonavir e 200 células/mm3 para o braço lopinavir/ritonavir.

Estudo AI424-034: REYATAZ uma vez ao dia comparado a efavirenz uma vez ao dia, cada um em combinação com dose fixa de lamivudina + zidovudina duas vezes ao dia.

O AI424-034 foi um estudo randomizado, duplo-cego e multicêntrico, que comparou REYATAZ (400 mg uma vez ao dia) ao efavirenz (600 mg uma vez ao dia), cada um em combinação com uma dose fixa de lamivudina (3TC) (150 mg) e zidovudina (ZDV) (300 mg) administradas duas vezes ao dia, em 810 pacientes sem tratamento prévio com anti-retroviral. Os pacientes tinham uma idade média de 34 anos (faixa: 18 a 73), 36% eram hispânicos, 33% caucasianos e 65% homens. A média basal da contagem de célula CD4+ foi de 321 células/mm3 (faixa: 64 a 1424 células/mm3) e a média basal do nível plasmático de RNA de HIV-1 foi de 4,8 log10cópias/mL (faixa: 2,2 a 5,9 log10cópias/mL). A resposta ao tratamento e resultados do tratamento até a semana 48 estão apresentados na Tabela 7.

Tabela 7: Resultados do Tratamento Randomizado até a Semana 48 (Estudo AI424-034)

Resultado

REYATAZ 400 mg uma

efavirenz 600 mg

vez ao dia

uma vez ao dia

+ lamivudina

+ lamivudina

+ zidovudinad

+ zidovudinad

(n = 405)

(n = 405)

Voluntários que responderama

67% (32%)

62% (37%)

Falha virológicab

20%

21%

Rebote viral

17%

16%

Nunca suprimida até a semana 48

3%

5%

Morte

–

< 1%

Descontinuação devido a evento adverso

5%

7%

Descontinuação por outras razõesc

8%

10%

Pacientes que atingiram e mantiveram confirmadas menos de 400 cópias/mL de RNA de HIV até a semana 48. Ensaio Roche Amplicor® HIV-1 Monitor?, versão de teste 1.0 ou 1.5 conforme geograficamente adequado.

b Inclui rebote viral confirmado e falha em atingir menos de 400 cópias/mL de RNA de HIV confirmadas até a semana 48.

c Inclui perda de seguimento, retirada de pacientes, não adesão, violação do protocolo e outras razões. d Como uma combinação de dose fixa: 150 mg de lamivudina e 300 mg de zidovudina, duas vezes ao dia.

Durante 48 semanas de terapia, a proporção de voluntários que respondeu entre os pacientes com altas cargas virais (isto é, valor basal > 100.000 cópias/mL de RNA de HIV) foi comparável para os braços de REYATAZ e efavirenz. O aumento médio a partir do valor basal na contagem de células CD4+ foi de 176 células/mm3 no braço de REYATAZ e 160 células/mm3 no braço de efavirenz.

Estudo AI424-008: REYATAZ 400 mg uma vez ao dia comparado a REYATAZ 600 mg uma vez ao dia e comparado a nelfinavir 1250 mg duas vezes ao dia, cada um em combinação com estavudina e lamivudina duas vezes ao dia.

O AI424-008 foi um estudo de 48 semanas, randomizado, multicêntrico e cego para a dose de REYATAZ e comparou duas dosagens de REYATAZ (400 mg e 600 mg uma vez ao dia) ao nelfinavir (1250 mg duas vezes ao dia), cada um em combinação com lamivudina (150 mg) e estavudina (40 mg), administradas duas vezes ao dia, em 467 pacientes sem tratamento anterior com anti-retroviral. Os pacientes tinham idade média de 35 anos (faixa: 18 a 69), 55% eram caucasianos e 63% homens. A média basal da contagem de célula CD4+ foi de 295 células/mm3 (faixa: 4 a 1003 células/mm3) e a média basal do nível plasmático de RNA de HIV-1 foi de 4,7 log10cópias/mL (faixa: 1,8 a 5,9 log10cópias/mL). A resposta ao tratamento e resultados do tratamento até a semana 48 estão apresentados na Tabela 8:

Tabela 8: Resultados do Tratamento Randomizado até a Semana 48 (Estudo AI424-008)

Resultado

REYATAZ 400 mg uma

nelfinavir 1250 mg

vez ao dia

duas vezes ao dia

+ lamivudina

+ lamivudina

+ estavudina

+ estavudina

(n = 181)

67% (33%) 24%

(n = 91)

59% (38%) 27%

Voluntários que responderama Falha virológicab

Rebote viral

Nunca suprimida até a semana 48

14% 10%

14% 13%

Morte

Descontinuação devido a evento adverso

< 1% 1%

Descontinuação por outras razõesc

7%

3%

10%

Pacientes que atingiram e mantiveram confirmadas menos de 400 cópias/mL de RNA de HIV até a semana 48. Ensaio Roche Amplicor® HIV-1 MonitorTM, versão de teste 1,0 ou 1,5 conforme geograficamente adequado.

b Inclui rebote viral confirmado e falha em atingir menos de 400 cópias/mL de RNA de HIV confirmadas até a semana 48.

c Inclui perda de seguimento, retirada de pacientes, não adesão, violação do protocolo e outras razões.

Durante 48 semanas de terapia, o aumento médio a partir do valor basal de contagem de células CD4 foi de 234 células/mm3 no braço de REYATAZ 400 mg e 211 células/mm3 no braço de nelfinavir.

Pacientes com terapia anti-retroviral prévia

Estudo AI424-045: REYATAZ uma vez ao dia + ritonavir uma vez ao dia comparado a REYATAZ uma vez ao dia + saquinavir (cápsulas de gelatina mole) uma vez ao dia, e comparado a lopinavir + ritonavir duas vezes ao dia, cada um em combinação com tenofovir + um ITRN.

O AI424-045 é um estudo em andamento, randomizado e multicêntrico que compara REYATAZ (300 mg uma vez ao dia) com ritonavir (100 mg uma vez ao dia) ao REYATAZ (400 mg uma vez ao dia) com saquinavir cápsulas de gelatina mole (1200 mg uma vez ao dia), e ao lopinavir + ritonavir (400/100 mg duas vezes ao dia), cada um em combinação com tenofovir e um ITRN, em 347 (dos 358 randomizados) pacientes que apresentaram falha virológica nos regimes HAART contendo inibidores de protease, ITRNs e ITRNNs. O tempo médio de exposição prévia a anti-retrovirais foi de 139 semanas para inibidores de protease, 283 semanas para ITRNs e 85 semanas para ITRNNs. A idade média foi de 41 anos (faixa: 24 – 74); 60% eram Caucasianos e 78% eram homens. A média basal da contagem de célula CD4+ foi de 338 células/mm3 (faixa: 14 a 1543 células/mm3) e a média basal do nível plasmático de RNA de HIV-1 foi de 4,4 log10cópias/mL (faixa: 2,6 a 5,88 log10cópias/mL).

Resultados do tratamento até a semana 48 para os braços de REYATAZ + ritonavir e lopinavir + ritonavir estão apresentados na Tabela 9. REYATAZ + ritonavir e lopinavir + ritonavir foram similares no objetivo primário de avaliação de eficácia na diferença do tempo médio de alteração de níveis de RNA de HIV do basal. Estudo AI424-045 não foi amplo o suficiente para alcançar uma conclusão definitiva que REYATAZ + ritonavir e lopinavir + ritonavir são equivalentes na avaliação do objetivo secundário de eficácia das proporções de RNA de HIV indetectáveis. (vide também Tabelas 1 e 2 em FARMACOLOGIA CLÍNICA: Microbiologia).

Tabela 9: Resultados do Tratamento até a Semana 48 no Estudo AI424-045 (Pacientes com _Tratamento Prévio com Anti-retrovirais)_

Resultado

Alteração de RNA de HIV do basal (log10 cópias/mL)b

REYATAZ 300 mg + ritonavir 100 mg uma vez ao dia + tenofovir + 1 ITRN (n=119) -1,58

lopinavir/ritonavir (400/100 mg) duas

vezes ao dia + tenofovir + 1 ITRN (n=118)

T7

Diferençaa

(REYATAZ –

lopinavir/ritonavir)

0.12c (-0,17; 0,41)

116

123

55%

38%

57%

45%

Alteração de CD4+ do basal (células/mm3)d Porcentagem de Pacientes Respondedorese

RNA do HIV <400 cópias/mLb

RNA do HIV <50 cópias/mLb

aDiferença de tempo médio até a semana 48 para RNA do HIV; diferença da semana 48 em porcentagens de RNA do HIV e alterações médias de CD4+, REYATAZ/ritonavir vs lopinavir/ritonavir; CI=97,5% intervalo de confiança para alteração em RNA de HIV; 95% intervalo de confiança em outros aspectos. bTeste Roche Amplicor® Monitor HIV-1?, versão 1.5

cMedida preliminar de resultado de eficácia definida no protocolo.

dBaseados em medidas de contagem de célula CD4+ dos pacientes no basal e na semana 48 (REYATAZ/ritonavir, n=85; lopinavir/ritonavir, n=93).

ePacientes atingiram e mantiveram RNA de HIV-1 < 400 cópias/mL (<50 cópias/mL) até semana 48.

-7

(-67, 52)

-2,20% (-14,8%; 10,5%)

-7,10% (-19,6%; 5,4%)

Nenhum paciente no braço de tratamento de REYATAZ + ritonavir e três pacientes no braço de tratamento de lopinavir + ritonavir apresentaram um novo início de evento categoria C do CDC durante o estudo.

No Estudo AI424-045, a alteração média do basal do RNA de HIV-1 plasmático para REYATAZ 400 mg com saquinavir (n=115) foi de -1.55 log10 cópias/mL e diferença de tempo médio na alteração nos níveis de RNA do HIV-1 versus lopinavir + ritonavir foi de 0,33. O aumento médio correspondente na contagem de células CD4+ foi de 72 células/mm3. Até a semana 48 de tratamento, a proporção de pacientes neste braço de tratamento com RNA do HIV-1 plasmático < 400 (< 50) cópias/mL foi de 38% (26%). Neste estudo, a co-administração de REYATAZ e saquinavir não provou eficácia adequada (vide Interações Medicamentosas, Tabela 12).

O estudo AI424-045 também comparou alterações do basal nos valores de lipídios (vide

REAÇÕES ADVERSAS, Tabela 18).

Estudo AI424-043:

O AI424-043 foi um estudo randomizado, aberto e multicêntrico comparando REYATAZ (400mg uma vez ao dia) ao lopinavir + ritonavir (400/100 mg duas vezes ao dia), cada um em combinação com dois IRTNs, em 300 pacientes que apresentaram falha virológica a apenas um regime anterior contendo inibidor de protease. Até a semana 48, a proporção de pacientes com RNA do HIV-1 plasmático <400 (<50) cópias/mL foi de 49% (35%) para pacientes randomizados ao REYATAZ (n=144) e 69% (53%) para pacientes randomizados ao lopinavir + ritonavir (n=146). A alteração média do basal foi de -1,59log10 cópias/mL no braço de tratamento de REYATAZ e -2,02log10 cópias/mL no braço de lopinavir + ritonavir. Baseado nos resultados deste estudo, REYATAZ sem ritonavir é inferior ao lopinavir + ritonavir em pacientes tratados com inibidores de protease com falha virológica anterior e não é recomendado para estes pacientes.

CONTRA-INDICAÇÕES

REYATAZ está contra-indicado a pacientes com hipersensibilidade conhecida a qualquer um dos componentes da fórmula, incluindo atazanavir.

Vide os itens POSOLOGIA: Pacientes com Insuficiência Hepática e PRECAUÇÕES: Insuficiência Hepática e Toxicidade.

A co-administração de REYATAZ está contra-indicada com drogas altamente dependentes do CYP3A para clearance e para as quais concentrações plasmáticas elevadas estão associadas com eventos sérios e/ou de risco para a saúde. Estas drogas estão listadas na Tabela 10.

16

Bristol-Myers Squibb

Tabela 10: Drogas que são Contra-indicadas com REYATAZ devido ao Potencial de

Interações mediadas por CYP450.*

Classe das Drogas

Drogas que são contra-indicadas com REYATAZ

benzodiazepínicos

triazolam, midazolam oral**

Derivados do Ergot

dihidroergotamina, ergotamina, ergonovina, metilergonovina

Agente de Motilidade GI

cisaprida

Neuroléptico

pimozida

*Ver Tabela 11 – drogas adicionais que não devem ser co-administrada com REYATAZ. ** Ver Tabela 12 para midazolam administrado por via parenteral_

ADVERTÊNCIAS

ALERTA: Veja os medicamentos que NÃO devem ser administrados com REYATAZ (vide

CONTRA-INDICAÇÕES, ADVERTÊNCIAS, INTERAÇÕES MEDICAMENTOSAS e PRECAUÇÕES).

Diabetes mellitus / Hiperglicemia

Instalação de diabetes mellitus, exacerbação de diabetes mellitus pré-existente e hiperglicemia foram relatados durante a farmacovigilância pós-comercialização em pacientes infectados pelo HIV que recebiam terapia com inibidor de protease. Para alguns pacientes foi necessário início do uso ou ajustes de dose de insulina ou de agentes hipoglicemiantes orais para tratamento destes eventos. Em alguns casos, ocorreu cetoacidose diabética. Nos pacientes que descontinuaram a terapia com inibidor de protease, a hiperglicemia persistiu em alguns casos. Como esses eventos foram voluntariamente reportados durante a prática clínica, a estimativa da freqüência não pôde ser feita bem como uma relação causal entre a terapia do inibidor de protease com esses eventos pôde ser estabelecida.

Prolongamento do intervalo PR

O atazanavir demonstrou prolongar o intervalo PR do eletrocardiograma em alguns pacientes. Em voluntários sadios e em pacientes, anormalidades na condução atrioventricular (AV) foram assintomáticas e geralmente limitada ao bloqueio AV de primeiro grau. Houve relatos raros de bloqueio AV de segundo grau e outras anormalidades na condução e nenhum relato de bloqueio AV de terceiro grau (vide SUPERDOSE). Em estudos clínicos, bloqueio AV de primeiro grau assintomático foi observado em 5,9% dos pacientes tratados com atazanavir (n=920), 5,2% dos pacientes tratados com lopinavir + ritonavir (n=252), 10,4% dos pacientes tratados com nelfavir (n=48), e 3,0% dos pacientes tratados com efavirenz (n=329). No estudo AI424-045, bloqueio AV de primeiro grau assintomático foi observado em 5% (6/118) dos pacientes tratados com atazanavir + ritonavir e 5% (6/116) dos pacientes tratados com lopinavir + ritonavir que fizeram avaliações de eletrocardiograma durante o estudo. Por se tratar de uma experiência clínica limitada, atazanavir deve ser usado com cautela em pacientes com doença do sistema de condução pré-existente (por exemplo, bloqueio AV de primeiro grau marcante ou bloqueio AV de segundo ou terceiro grau). (vide FARMACOLOGIA CLÍNICA: Efeitos no Eletrocardiograma).

Em estudo de farmacocinética entre atazanavir 400 mg uma vez ao dia e diltiazem 180 mg, um substrato de CYP3A, uma vez ao dia, houve um aumento de duas vezes na concentração plasmática de diltiazem e um efeito aditivo no intervalo PR. Quando usado em combinação com atazanavir, a redução da dose de diltiazem pela metade deve ser considerada e a monitoração por ECG é recomendada. Em estudo farmacocinético entre atazanavir 400 mg uma vez ao dia e atenolol 50mg uma vez ao dia, não houve efeito adicional substancial de atazanavir e atenolol no intervalo PR. Quando usado em combinação com atazanavir, não há necessidade de ajuste de

dose de atenolol (vide INTERAÇÕES MEDICAMENTOSAS).

Estudos farmacocinéticos entre atazanavir e outras drogas que prolongam o intervalo PR incluindo beta bloqueadores (outros além de atenolol), verapamil e digoxina não foram realizados. Um efeito aditivo de atazanavir e estas drogas não pode ser excluído; portanto, deve-se ter cuidado ao administrar atazanavir concomitantemente com estas drogas especialmente as que são metabolizadas pelo CYP3A (por exemplo, verapamil) (vide INTERAÇÕES MEDICAMENTOSAS).

PRECAUÇÕES

Gerais

Hiperbilirrubinemia

A maioria dos pacientes recebendo REYATAZ apresentou elevações assintomáticas de bilirrubina indireta (não-conjugada) relacionadas à inibição de UDP-glucuronosil transferase (UGT). Esta hiperbilirrubinemia é reversível com a descontinuação de REYATAZ. Elevações de transaminase hepática que ocorrem com hiperbilirrubinemia em pacientes recebendo REYATAZ devem ser avaliadas quanto a etiologias alternativas. Dados de segurança em longo prazo não estão disponíveis para pacientes que apresentem elevações persistentes de bilirrubina total cinco vezes maior que o limite superior da normalidade (LSN). Terapia anti-retroviral alternativa deve ser considerada, caso icterícia ou esclera de icterícia associada com elevações de bilirrubina apresentar preocupação cosmética para os pacientes. Reduções de dose de REYATAZ não são recomendadas, já que a eficácia a longo prazo de doses reduzidas não foi estabelecida (vide REAÇÕES ADVERSAS/ Anormalidades Laboratoriais, Tabelas 15 e 17).

Rash

Em estudos clínicos controlados (n=1597), rash (todos os graus, sem levar em consideração a causalidade) ocorreu em 21% dos pacientes tratados com REYATAZ. O tempo médio de início do rash foi de 8 semanas após iniciação de REYATAZ e a média de duração do rash é de 1,3 semanas. Rashes foram geralmente erupções cutâneas maculopapulares de leve a moderada que ocorreram dentro das três primeiras semanas após iniciação da terapia com REYATAZ. Na maioria dos pacientes, rash se resolveu dentro de duas semanas com a manutenção da terapia com REYATAZ. Administração de REYATAZ foi freqüentemente continuada sem interrupção em pacientes que desenvolveram rash. A taxa de descontinuação para rash em estudos clínicos foi de 0.4%. REYATAZ deve ser descontinuado caso ocorra rash severo. Casos de síndrome de Stevens-Johnson e eritema multiforme foram relatados em pacientes recebendo REYATAZ.

Insuficiência hepática e toxicidade

O atazanavir é principalmente metabolizado pelo fígado; portanto, deve-se ter cuidado quando da administração desta droga a pacientes com insuficiência hepática, uma vez que pode haver aumento das concentrações de atazanavir (vide POSOLOGIA). Pacientes co-infectados por hepatite B ou C viral ou com elevações marcantes de transaminases, que ocorreram antes do tratamento, podem estar sujeitos a risco aumentado de desenvolvimento maior de elevações de transaminases ou descompensação hepática.

Nefrolitíase

Casos de nefrolitíase foram relatados no período pós-comercialização em pacientes portadores de HIV recebendo terapia com atazanavir. Como estes eventos foram relatados voluntariamente durante a prática clínica, estimativas sobre a freqüência de ocorrência dos mesmos não pôde ser estabelecida. Se sinais ou sintomas de nefrolitíase ocorrerem, interrupção temporária ou descontinuação da terapia deve ser considerada.

Resistência / resistência cruzada

Vários graus de resistência cruzada entre inibidores de protease têm sido observados. A resistência ao atazanavir não impede o conseqüente uso de outros inibidores de protease (vide FARMACOLOGIA CLÍNICA: Microbiologia).

Hemofilia

Foi relatado sangramento aumentado, incluindo hematomas cutâneos espontâneos e hemartrose, em pacientes com hemofilia tipos A e B tratados com inibidores de protease. Em alguns pacientes foi administrado fator VIII adicional. Na maioria dos casos relatados, o tratamento com inibidores de protease foi mantido ou reintroduzido. Uma relação causal entre a terapia com inibidores de protease e estes eventos não foi estabelecida.

Redistribuição de gordura

A redistribuição / acúmulo de gordura corporal, incluindo obesidade, aumento da gordura dorsocervical (corcunda-de-búfalo), perda de gordura periférica e na face, alargamento peitoral e "aparência cushingóide", foram observados em pacientes que recebem terapia anti-retroviral. O mecanismo e as conseqüências em longo prazo destes eventos são atualmente desconhecidos. Uma relação causal não foi estabelecida.

Síndrome de Reconstituição Imune

A Síndrome de Reconstituição Imune foi relatada em pacientes tratados com combinação de terapia anti-retroviral, incluindo REYATAZ. Durante a fase inicial do tratamento de combinação anti-retroviral, pacientes cujo sistema imune responde podem desenvolver uma resposta inflamatória a infecções indolentes ou oportunistas residuais (como infecção por Mycobacterium avium, citomegalovírus, pneumonia por Pneumocystis jiroveci [PCP], ou tuberculose), que podem necessitar maior avaliação e tratamento.

Carcinogênese, mutagênese, fertilidade

Estudos de carcinogenicidade em ratos e camundongos, com dois anos de duração, foram conduzidos com atazanavir. À altas doses em camundongo fêmea, a incidência de adenomas hepatocelulares benignos foi aumentada à exposições sistêmicas de 7,2 vezes maiores do que àquelas em humanos à dose clínica recomendada de 400 mg. Não houve aumento na incidência de tumores em camundongos machos a nenhuma dose no estudo. Em ratos, nenhuma tendência positiva na incidência de neoplasmas ocorreu a exposições sistêmicas maiores do que 5,7 vezes mais àquelas em humanos à dose clínica recomendada de 400 mg. A relevância clínica de achados carcinogênicos em camundongos fêmeas é desconhecida.

Em um teste de clastogenicidade in vitro, o resultado para atazanavir foi positivo, utilizando-se linfócitos humanos primários, na ausência e presença de ativação metabólica. Os resultados para atazanavir foram negativos no ensaio in vitro de mutação reversa de Ames, nos testes in vivo de micronúcleos e de reparo de DNA em ratos, e no teste in vivo de dano ao DNA no duodeno de ratos (ensaio Comet).

Em níveis de exposição de droga sistêmica (AUC) equivalentes a (em ratos machos) ou duas vezes (em ratos fêmeas) a dose clínica humana (400mg uma vez ao dia), o atazanavir não produziu efeitos significativos sobre o acasalamento, fertilidade ou desenvolvimento embrionário precoce.

Gravidez (Categoria B)

Nenhum efeito teratogênico foi observado em ratos ou coelhos sob doses maternalmente tóxicas, produzindo exposições maternas (AUC) duas vezes maiores (ratos) e comparáveis (coelhos) em relação à exposição de humanos administrados com atazanavir 400 mg uma vez ao dia. Nas avaliações do desenvolvimento pré e pós-natal em ratos, atazanavir produziu perda de peso corporal transitório ou supressão do ganho de peso na prole à dose tóxica materna. A prole não foi afetada com a dose mínima que produziu exposição materna equivalente à observada em humanos administrados com 400 mg uma vez ao dia.

Hiperbilirrubinemia ocorreu freqüentemente durante o tratamento com REYATAZ. Não é conhecido como REYATAZ, administrado à mãe durante a gravidez, exacerbará a hiperbilirrubinemia fisiológica e levará a icterícia cerebral nuclear (kernicterus) em neonatos e bebês. No período pré-parto, um monitoramento adicional e terapia alternativa para REYATAZ devem ser considerados.

Não há estudos adequados e bem controlados em mulheres grávidas. Casos de síndrome de acidose láctica, algumas vezes fatais, e de hiperlactatemia sintomática foram relatados em pacientes (incluindo mulheres grávidas) que recebiam REYATAZ em combinação com análogos de nucleosídeos, os quais são conhecidos por estarem associados com o risco aumentado da síndrome de acidose láctica. Sexo feminino e obesidade também são fatores de risco para síndrome de acidose láctica. A contribuição de REYATAZ para o risco de desenvolvimento da síndrome de acidose láctica não foi estabelecido. REYATAZ deve ser usado durante a gravidez somente se o benefício potencial justificar o risco potencial ao feto.

Uso na lactação

Não é conhecido se o atazanavir é secretado no leite humano. Um estudo em ratas lactantes demonstrou que o atazanavir é secretado no leite. Devido ao potencial de transmissão do HIV e ao potencial de reações adversas sérias em crianças lactentes, as mães devem ser instruídas a não amamentar se estiverem utilizando REYATAZ.

Uso pediátrico

A posologia para o uso de REYATAZ em pacientes pediátricos não foi estabelecida. REYATAZ não deve ser administrado em pacientes pediátricos com menos de 3 meses de idade devido ao risco de icterícia cerebral nuclear (kernicterus).

Uso geriátrico

Estudos clínicos de REYATAZ não incluíram número suficiente de pacientes com 65 anos de idade ou mais para determinar se eles respondem diferentemente dos pacientes jovens. Baseado em uma comparação de valores médios farmacocinéticos de dose única para Cmáx e AUC, ajuste devido à idade não é recomendado. Em geral, deve-se ter cuidado apropriado na administração e monitoramento de REYATAZ em pacientes idosos, refletindo a maior freqüência nesta população da função hepática, renal ou cardíaca diminuída, de doença concomitante ou outras terapias medicamentosas.

Efeitos sobre a habilidade de dirigir e de operar máquinas

Nenhum estudo sobre efeitos na habilidade de dirigir e operar máquinas quando utilizado REYATAZ foram efetuados.

INTERAÇÕES MEDICAMENTOSAS

O atazanavir é um inibidor do CYP3A, CYP2C8 e UGT1A1. A co-administração de REYATAZ e drogas primariamente metabolizadas pelo CYP3A [(por exemplo, bloqueadores de canal de cálcio, inibidores de HMG-CoA redutase, imunossupressores e inibidores da fosfodiesterase (PDE5)], CYP2C8 ou UGT1A1 (por exemplo, irinotecano) pode resultar em concentrações plasmáticas aumentadas da outra droga, a qual pode ter elevados ou prolongados seus efeitos terapêuticos e adversos (vide Tabelas 11 e 12). O atazanavir é metabolizado no fígado pelo sistema enzimático citocromo P450. A co-administração do REYATAZ com medicamentos que induzem o CYP3A4, como rifampina, pode diminuir a concentração plasmática do atazanavir e reduzir seu efeito terapêutico. A co-administração de REYATAZ com medicamentos que inibem o CYP3A4 pode aumentar a concentração plasmática do atazanavir.

O uso concomitante de REYATAZ com lovastatina ou sinvastatina não é recomendado. Deve-se ter cautela se inibidor de protease de HIV, incluindo REYATAZ, for utilizado concomitantemente com outros inibidores HMG-CoA redutase que também são metabolizados pelo complexo CYP3A4 (por exemplo, atorvastatina). O risco de miopatia, incluindo rabdomiólise, pode aumentar quando inibidores de protease de HIV, incluindo REYATAZ, são utilizados em combinação com estas drogas.

O potencial de interações medicamentosas com REYATAZ altera quando REYATAZ é co-administrado com o ritonavir, inibidor potente da CYP3A. A magnitude das interações da droga mediada por CYP3A (efeito sobre atazanavir ou efeito na co-administração da droga) pode alterar quando REYATAZ é co-administrado com ritonavir, um potente inibidor de CYP3A4. Ver a bula de NORVIR® (ritonavir) para informação a respeito de interações de droga com ritonavir.

A solubilidade de atazanavir diminui com aumento de pH. Concentrações plasmáticas reduzidas de atazanavir são esperadas se antiácidos, medicações tamponadas, antagonistas do receptor H2 e inibidores de bombas de prótons são administrados com atazanavir.

O atazanavir tem o potencial de prolongar o intervalo PR do eletrocardiograma em alguns pacientes. Deve-se ter cuidado quando da co-administração de REYATAZ e medicamentos conhecidos como indutores do prolongamento do intervalo PR (por exemplo, atenolol, diltiazem, verapamil [ver: Tabela 12]).

Cuidado particular deve ser tomado quando da prescrição de inibidores da PDE5 para disfunção erétil (ex: sildenafil, tadalafil ou vardenafil) em pacientes que recebem inibidores de protease, incluindo REYATAZ. Espera-se que a co-administração de um inibidor de protease com inibidores da PDE5 aumente substancialmente as concentrações do inibidor da PDE5 e possa resultar em um aumento dos eventos adversos associados ao inibidor da PDE5, incluindo hipotensão, alterações visuais e priapismo.

Um estudo de interação medicamentosa em voluntários sadios que demonstraram que ritonavir aumenta significantemente as exposições plasmáticas de propionato de fluticasona, resultando em uma significativa diminuição das concentrações séricas de cortisol. Com uso concomitante de REYATAZ com ritonavir e propionato de fluticasona, espera-se que haja produção dos mesmos efeitos. Efeitos sistêmicos por corticosteróides, incluindo síndrome de Cushing e supressão adrenal, foram relatados durante o uso pós-comercialização em pacientes recebendo ritonavir e inalando ou administrando via intranasal propionato de fluticasona. Portanto, a co-administração de propionato de fluticasona e REYATAZ + ritonavir não é recomendado a menos que o benefício ao paciente superar o risco de efeitos colaterais sistêmicos por corticosteróides.

O uso concomitante de REYATAZ e erva-de-são-joão (Hypericum perforatum), ou produtos contendo erva-de-são-joão não é recomendado. Com a co-administração de inibidores de protease, incluindo REYATAZ, com erva-de-são-joão, espera-se que haja uma diminuição substancial das concentrações de inibidor de protease e pode resultar em níveis sub-ótimos de atazanavir e pode levar à perda de resposta virológica e possível resistência ao atazanavir ou à classe de inibidores de protease.

Drogas contra-indicadas ou não recomendadas para a co-administração com REYATAZ estão apresentadas na Tabela 11. Estas indicações estão baseadas tanto nos estudos de interação medicamentosa como na previsão de grande interação, no potencial de eventos sérios ou na perda de eficácia.

Tabela 11: Drogas que não devem ser Administradas com REYATAZ

Classe da Droga: Drogas Específicas

Comentário Clínico

Antiarritimicos: quinidina

REYATAZ/ ritonavir: CONTRAINDICADO se REYATAZ é co-administrado com ritonavir devido ao potencial de reações sérias e/ ou risco de morte como arritmias cardíacas.

Antimicobacterianos: rifampicina

Diminuem substancialmente concentrações plasmáticas de atazanavir que podem resultar em perda de efeito terapêutico e desenvolvimento de resistência.

Antineoplásico: irinotecan

O atazanavir inibe a UGT e pode interferir com o metabolismo do irinotecan, resultando no aumento da toxicidade do irinotecan.

Bloqueadores de canais de cálcio: bepridil

Potencial para eventos adversos sérios e/ou risco de morte. Contra-indicados se REYATAZ for co-administrado com ritonavir.

Derivados do Ergot: diidroergotamina, ergotamina, ergonovina, metilergonovina

CONTRA-INDICADOS pelo potencial de eventos sérios e/ou de risco de morte, tais como toxicidade aguda do ergot caracterizados pelo vasoespasmo periférico e isquemia das extremidades e de outros tecidos.

Agente de Motilidade GI: cisaprida

CONTRA-INDICADOS devido ao potencial de reações sérias e/ou de risco de morte, tais como arritmias cardíacas.

Inibidores de HMG-CoA Redutase: lovastatina, sinvastatina

CONTRA-INDICADOS devido ao potencial de reações sérias, tais como miopatia, incluindo rabdomiólise.

Neuroléptico: pimozida

CONTRA-INDICADO devido ao potencial de reações sérias e/ou de risco de morte, tais como arritmias cardíacas.

Inibidores de Protease: indinavir

REYATAZ e indinavir estão associados com hiperbilirrubinemia não conjugada (indireta). Combinações destas drogas não foram estudadas e a co-administração de REYATAZ e indinavir não é recomendada.

Sedativos hipnóticos: midazolam, triazolam

CONTRA-INDICADOS devido ao potencial de aumentar as concentrações do sedativo hipnótico e aumentar o risco de sedação prolongada ou depressão respiratória.

Produtos fitoterápicos: Hypericum perforatum (erva-de-são-joão)

Pacientes que recebem REYATAZ não devem usar produtos contendo Hypericum perforatum (erva-de-são-joão), pois espera-se que a co-administração reduza as concentrações plasmáticas de atazanavir. Isto pode resultar em perda de efeito terapêutico e desenvolvimento de resistência.

Alterações na dose ou esquema terapêutico dos seguintes medicamentos podem ser recomendadas com base nos estudos de interação medicamentosa ou previsão de interações:

Tabela 12: Interações Medicamentosas Estabelecidas e outras Potencialmente Significativas: Alterações na Dose ou Regime que Podem ser Recomendadas com Base em Estudos de Interação Medicamentosaa ou Interações Previstas (Informações da tabela se aplicam ao REYATAZ administrado ou não com ritonavir, a menos que haja indicação do contrário)

Classe da Droga

Efeito sobre a

Comentário Clínico

Concomitante: Drogas

Concentração de

Específicas

atazanavir ou Droga

Concomitante

Agentes Antivirais anti-HIV

Inibidores da transcriptase reversa análogos de nucleosídeos (ITRNs): formulações tamponadas de didanosina

cápsulas com revestimento entérico

i atazanavir i didanosina

A co-administração de REYATAZ com comprimidos tamponados de didanosina resultou em uma exposição de atazanavir marcantemente diminuída.Recomenda-se que REYATAZ seja administrado (com refeição) 2 h antes ou 1 h após formulações tamponadas de didanosina. A administração simultânea de didanosina EC e REYATAZ com a refeição resulta em uma diminuição da exposição de didanosina. Portanto, REYATAZ e didanosina EC devem ser tomados em momentos diferentes

Inibidor da Transcriptase reversa nucleotídeo: tenofovir

i atazanavir t tenofovir

Tenofovir pode diminuir a AUC e Cmin de atazanavir. Quando administrado com tenofovir, recomenda-se a posologia de 300 mg de REYATAZ e 100 mg de ritonavir com 300 mg de tenofovir (todos em dose única diária com alimentos). REYATAZ não deve ser administrado com tenofovir sem a presença de ritonavir. REYATAZ aumenta as concentrações de tenofovir. O mecanismo desta interação é desconhecido. Concentrações mais altas de tenofovir poderiam potencializar os eventos adversos associados ao tenofovir, incluindo alterações renais. Pacientes recebendo REYATAZ e tenofovir devem ser monitorados quanto aos eventos adversos associados ao tenofovir.

Inibidores da transcriptase reversa não análogos de nucleosídeos (ITRNNs): efavirenz

i atazanavir

A exposição ao atazanavir é diminuída quando o efavirenz é co-administrado com REYATAZ (vide POSOLOGIA).

Inibidores da transcriptase reversa não análogos de nucleosídeos (ITRNNs): nevirapina

i atazanavir

A nevirapina, um indutor de CYP3A, diminui a exposição de atazanavir. Na ausência de dados, a co-administração de REYATAZ e ritonavir não é recomendada. (vide POSOLOGIA)

Inibidores de Protease: saquinavir (cápsulas gelatinosas moles)

t saquinavir

Recomendações para dose apropriada desta combinação, com ou sem ritonavir, com respeito à eficácia e segurança, não foram estabelecidas. Em um estudo clínico, o saquinavir 1200 mg co-administrado com 400 mg de REYATAZ e 300 mg de tenofovir (todos em dose única diária) mais um inibidor da transcriptase reversa análogo do nucleosídeo não promovem eficácia adequada (vide DESCRIÇÃO DOS ESTUDOS CLÍNICOS).

Inibidores de Protease (PIs): ritonavir

t atazanavir

Se REYATAZ for co-administrado com ritonavir, recomenda-se que 300 mg de REYATAZ uma vez ao dia sejam administrados com 100 mg de ritonavir uma vez ao dia com alimentos.Consulte as informações completas para prescrição para NORVIR® (ritonavir) para informação a respeito de interações de droga com ritonavir.

Outros inibidores de protease

t outros inibidores da protease

Apesar de não estudada, espera-se que a co-administração de REYATAZ com ritonavir com outros inibidores de protease aumente a exposição ao outro inibidor de protease e não é recomendado.

Outros Agentes

Antiácidos e Medicamentos Tamponados

i atazanavir

Concentrações plasmáticas reduzidas de atazanavir são esperadas se antiácidos, incluindo medicamentos tamponados, forem administrados com REYATAZ. REYATAZ deve ser administrado 2 h antes ou 1 h após estes medicamentos (vide POSOLOGIA).

Antiarrítmicos: amiodarona, bepridil, lidocaína (sistêmica), quinidina

t amiodarona, bepridil, lidocaína (sistêmica), quinidina

A co-administração com REYATAZ tem potencial para produzir eventos adversos sérios e/ou de risco de morte e não foi estudada. O monitoramento da concentração destas drogas é recomendado se forem usadas concomitantemente com REYATAZ.

Anticoagulantes: varfarina

t varfarina

A co-administração com REYATAZ tem potencial para produzir sangramentos sérios e/ou risco de morte e não foi estudada. É recomendado que a INR (Relação de Normalização Internacional) seja monitorada.

Antidepressivos: antidepressivos tricíclicos

t antidepressivos tricíclicos

A co-administração de antidepressivos com REYATAZ tem potencial para produzir eventos adversos sérios e/ou com risco de morte devido à exposição aumentada a estes agentes e não

 

foi estudada. O monitoramento da concentração destas drogas é recomendado se forem usadas concomitantemente com REYATAZ.

Antidepressivos: trazodona

t trazodona

O uso concomitante de trazodona e REYATAZ com ou sem ritonavir pode aumentar as concentrações plasmáticas de trazodona. Eventos adversos como náusea, tontura, hipotensão, e síncope foram observados após co-adminstração de trazodona e ritonavir. Se trazodona é usado com inibidor de CYP3A4 como o REYATAZ, a combinação deve ser usada com cautela e uma dose menor de trazodona deve ser considerada.

Antifúngicos:

cetoconazol

itraconazol

REYATAZ / ritonavir f cetoconazol f itraconazol

Co-administração de cetoconazol foi apenas estudada com REYATAZ sem ritonavir (aumento insignificante em AUC e Cmáx de atazanavir). Em virtude do efeito do ritonavir no cetoconazol, altas doses de cetoconazol e itraconazol (>200 mg/dia) devem ser administradas com cautela com REYATAZ/ritonavir.

Antifúngicos: voriconazol

Efeitos desconhecidos

Co-administração de voriconazol com REYATAZ com ou sem ritonavir, não foi estudada. A administração de voriconazol com ritonavir 100 mg a cada 12 horas reduz em média 39% os níveis de AUC de voriconazol no estado de equilíbrio. Até que dados estejam disponíveis, voriconazol não deve ser administrado a pacientes recebendo REYATAZ e ritonavir. A co-administração de voriconazol com REYATAZ (sem ritonavir) pode aumentar as concentrações plasmáticas de atazanavir; contudo, não existem dados disponíveis.

Antimicobacterianos: rifabutina

t rifabutina

Recomenda-se uma redução da dose de rifabutina de até 75% (por exemplo, 150 mg em dias alternados ou três vezes por semana).

Bloqueadores de Canal de

Cálcio:

diltiazem

t diltiazem e desacetil-diltiazem

Deve-se ter cautela. Deve ser considerada uma redução da dose de diltiazem de 50%. É recomendado o monitoramento de eletrocardiograma. A co-administração de REYATAZ/ritonavir com diltiazem não foi estudada.

Benzodiazepínicos: midazolam administrado por via parenteral

t midazolam

Se REYATAZ for co-administrado com midazolam parenteral, monitoramento clínico intenso da depressão respiratória e/ ou sedação prolongada deve ser realizado, e ajuste de dose deve ser considerado.

Outros bloqueadores de canais de cálcio: felodipina, nifedipina, nicardipina e verapamil

t bloqueadores de canais de cálcio

Deve-se ter cautela. A titulação da dose dos bloqueadores deve ser considerada. É recomendado monitoramento do eletrocardiograma.

Inibidores de HMG-CoA

Redutase:

atorvastatina

t atorvastatina

O risco de miopatia, incluindo rabdomiólise, pode estar aumentado quando inibidores de protease, incluindo REYATAZ, forem utilizados em combinação com atorvastatina. Cuidado deve ser tomado.

Antagonistas de receptores H2

i atazanavir

As concentrações plasmáticas do atazanavir foram substancialmente diminuídas quando REYATAZ 400 mg uma vez ao dia foi administrado simultaneamente com famotidina 40 mg duas vezes ao dia, o que pode resultar em perda do efeito terapêutico e desenvolvimento de resistência.

Em pacientes virgens de tratamento:

A dose do antagonista de receptor de H2 não deverá exceder uma dose equivalente a 40 mg de famotidina duas vezes ao dia. REYATAZ 300 mg com ritonavir 100 mg uma vez ao dia (bem como a dose única com alimentação) deve ser administrada simultaneamente com, ou pelo menos 10 horas após a dose do antagonista de receptor de H2.

Em pacientes previamente tratados:

Quando um antagonista de receptor de H2 é administrado a um paciente recebendo REYATAZ com ritonavir, a dose do antagonista de receptor de H2 não deve exceder uma dose equivalente a 20 mg de famotidina duas vezes ao dia, e as doses de REYATAZ e ritonavir devem ser administradas simultaneamente com, e/ou, pelo menos 10 horas após, a dose de antagonista de receptor de H2.

? REYATAZ 300 mg com ritonavir 100 mg uma vez ao

dia (ambos em dose única com alimentação) se administrado juntamente com antagonista de receptor de H2. REYATAZ 400 mg com ritonavir 100 mg uma vez ao dia (ambos como dose única com alimentação) se administrados com tenofovir e antagonista de receptor de H2.

Imunossupressores: ciclosporina, tacrolimo, sirolimo

t imunossupressores

é recomendado o monitoramento da concentração terapêutica para agentes imunossupressores quando co-administrados com REYATAZ.

Antibióticos Macrolídicos: claritromicina

t claritromicina

i 14-OH claritromicina

t atazanavir

Concentrações aumentadas de claritromicina podem causar prolongamentos QTc; portanto, uma redução da dose de claritromicina em 50% deve ser considerada quando co-administrada com REYATAZ. Além disso, as concentrações do metabólito ativo 14-OH claritromicina é reduzido significativamente; considerar alternativa terapêutica para infecções diversas do complexo Mycobacterium avium. A co-administração de REYATAZ/ritonavir com claritromicina não foi estudada.

Contraceptivos Hormonais: etinilestradiol e norgestimato ou noretindrona

t etinilestradiol

t noretindrona

As concentrações médias de etinilestradiol e noretindrona são aumentadas quando administrados com REYATAZ. Entretanto, doses mais altas de ritonavir, sem REYATAZ, diminuem as concentrações de contraceptivos esteróides. A administração de REYATAZ/ritonavir com etinilestradiol e norgestimato diminui a concentração média do etinilestradiol, e aumenta a concentração média do 17-deacetil norgestimato, o metabólito ativo do norgestimato. Se um contraceptivo oral é administrado com REYATAZ mais ritonavir, recomenda-se que o contraceptivo oral contenha pelo menos 30 mcg de etinilestradiol. Se REYATAZ for administrado sem ritonavir, o contraceptivo oral deveria conter não mais do que 30 mcg de etinilestradiol. Deve-se ter cuidado pois o efeito do aumento da concentração de o agente progesterônico é desconhecido e poderia causar um aumento no risco de acne, dislipidemia, e resistência à insulina.

A co-administração de REYATAZ e REYATAZ/ritonavir com outros contraceptivos hormonais (ex.: contraceptivos dérmicos patch, anéis vaginais ou injetáveis) ou contraceptivos orais contendo progestágenos que não noretindrona ou norgestimato, ou menos de 25 mcg de etinilestradiol não foi estudada; desta forma, métodos alternativos de contracepção são recomendados.

Agentes de Disfunção Erétil:

Inibidores da PDE5:

sildenafil

vardenafil

tadalafil

t sildenafil tvardenafil

t tadalafil

A co-administração com REYATAZ não foi estudada, mas pode resultar em um aumento dos eventos adversos associados ao inibidor de PDE5, incluindo hipotensão, alterações visuais e priapismo.

Usar sildenafil com cautela em doses reduzidas de 25 mg a cada 48 horas com aumento no monitoramento de eventos adversos.

Usar tadalafil com cautela em doses reduzidas de 10 mg a cada 72 horas com aumento no monitoramento de eventos adversos Usar vardenafil com cautela em doses reduzidas de 2,5 mg a cada 72 horas com aumento no monitoramento de eventos adversos.

Corticosteróides inalados /

nasais:

fluticasona

REYATAZ

t fluticasona

O uso concomitante de propionato de fluticasona e REYATAZ (sem ritonavir) pode aumentar as concentrações plasmáticas de propionato de fluticasona. Deve-se ter cautela e considerar alternativas ao propionato de fluticasona, particularmente em uso prolongado.

REYATAZ/ritonavir

t fluticasona

O uso concomitante de propionato de fluticasona e REYATAZ / ritonavir pode aumentar as concentrações plasmáticas de propionato de fluticasona, resultando em redução significativa da concentração de cortisol sérico. A co-administração de propionato de fluticasona e REYATAZ/ritonavir não é recomendada a menos que os benefícios potenciais do tratamento ao paciente superarem o risco de efeitos colaterais de corticosteróide sistêmico (vide ADVERTÊNCIAS).

Inibidores de bomba de próton:

i atazanavir

Concentrações plasmáticas do atazanavir foram substancialmente reduzidas quando REYATAZ 300 mg/ ritonavir

100 mg foram administrados com omeprazol 40 mg uma vez ao dia, o que pode resultar em perda de efeito terapêutico e desenvolvimento de resistência.

Pacientes virgens de tratamento:

A dose de inibidor de bomba de próton não deve exceder uma dose equivalente a 20 mg de omeprazol e deve ser tomada aproximadamente 12 horas antes da dose de REYATAZ 300 mg/ ritonavir 100 mg.

Pacientes previamente tratados

Inibidores de bomba de próton não devem ser utilizados em pacientes previamente tratados que estejam recebendo

REYATAZ.

Para magnitude de interações ver FARMACOLOGIA CLINICA/Tabelas 4 e 5.

Com base nos perfis metabólicos conhecidos, não é esperada interação medicamentosa clinicamente significante entre REYATAZ (sulfato de atazanavir) e fluvastatina, pravastatina, dapsona, trimetoprima/sulfametoxazol, azitromicina ou fluconazol. REYATAZ não interage com substratos do CYP2D6 (por exemplo, nortriptilina, desipramina, metoprolol). Adicionalmente, nenhuma interação medicamentosa clinicamente significante foi observada quando REYATAZ foi co-administrado com metadona, fluconazona, paracetamol ou atenolol.

REAÇÕES ADVERSAS Experiência dos Estudos Clínicos Pacientes Adultos

REYATAZ foi avaliado para segurança e tolerabilidade em terapia de combinação com outros medicamentos anti-retrovirais em estudos de fase II e III em 1597 pacientes adultos, dos quais 1166 receberam REYATAZ 400 mg uma vez ao dia ou REYATAZ 300 mg uma vez ao dia com ritonavir 100 mg uma vez ao dia. A duração média de tratamento foi de 111 semanas em estudos de fase II e 64 semanas em estudos de fase III.

Os eventos adversos mais freqüentes de qualquer severidade com pelo menos relação possível com os regimes contendo REYATAZ e um ou mais ITRNs foram: náusea (24%), icterícia (12%), cefaléia (11%) e dor abdominal (11%). Icterícia foi relatada dentro de alguns dias a alguns meses após início do tratamento e resultou em descontinuação do tratamento em <1% dos pacientes. Descontinuação do tratamento devido às reações adversas ocorreram em 8% dos pacientes sem tratamento prévio e 5% em pacientes com tratamento prévio.

Liposdistrofia, de intensidade moderada ou maior, foi relatada em regimes contendo REYATAZ e um ou mais ITRNs, como pelo menos relação possível ao regime, em 5% dos pacientes.

A freqüência de reações adversas listada abaixo foi definida utilizando a seguinte convenção: muito comum (> 1/10), comum (> 1/100, < 1/10), incomum (> 1/1000, <1/100), raro (> 1/10000, < 1/1000), ou muito raro (< 1/10000).

Eventos Adversos – comuns:

Os seguintes eventos adversos de intensidade moderada a severa com pelo menos relação possível com os regimes contendo REYATAZ e um ou mais ITRNs também foram comumente relatados:

Desordens do Sistema Nervoso: tontura, cefaléia, insônia, sintomas neurológicos periféricos.

Desordens Oculares: Icterícia de esclera.

Desordens Gastrointestinais: dor abdominal, diarréia, dispepsia, náusea, vômito

Desordens Hepatobiliares: Icterícia.

Desordens Cutâneas e do Tecido Subcutâneo: rash.

Desordens Gerais e Condições de Administração Local: astenia, fadiga.

Eventos Adversos – incomuns e raros:

Os seguintes eventos adversos de intensidade moderada a severa com pelo menos relação possível com os regimes contendo REYATAZ e um ou mais ITRNs também foram comumente relatados:

Desordens do Sistema Imune: incomum – reação alérgica.

Desordens do metabolismo e nutrição: incomum – anorexia, aumento de apetite, diminuição do peso, ganho de peso.

Desordens Psquiátricas: incomum – ansiedade, depressão, desordem do sono.

Desordens do Sistema Nervoso: incomum – sonhos anormais, amnésia, confusão, sonolência;

raro – marcha anormal.

Desordens Cardíacas ou Cardiovasculares: incomum – hipertensão, síncope; raro: edema, palpitação.

Desordens respiratórias, torácicas e mediastinais: incomum – dispnéia.

Desordens Gastrointestinais: incomum – boca seca, disgeusia, flatulência, gastrite, pancreatite, estomatite aftosa; rara – distensão abdominal.

Sistema Hepatobiliar: incomum – hepatite; raro – hepatoesplenomegalia.

Desordens Cutâneas e do Tecido Subcutâneo: incomum – alopécia, eczema, prurido, urticária; raro: vasodilatação, rash vesículo-bulhoso.

Desordens Músculo-Esqueléticas e do Tecido Conectivo: incomum – artralgia, atrofia muscular, mialgia; raro: miopatia.

Desordens Renais e Urinárias: incomum – hematúria, polaciúria, proteinúria; raro – dor renal, nefrolitíase.

Desordens do Sistema Reprodutivo e da Mama: incomum – ginecomastia.

Desordens Gerais e Condições de Administração Local: incomum – dor no peito, febre e mal-

estar.

Eventos Adversos Emergentes do Tratamento em Pacientes sem Tratamento Prévio:

Eventos adversos clínicos selecionados e relacionados à droga, de intensidade moderada a grave, que ocorreram em > 2% dos pacientes sem tratamento prévio que receberam terapia combinada, incluindo REYATAZ, estão apresentados na Tabela 13. Para outras informações sobre eventos adversos observados ou potencialmente sérios, ver ADVERTÊNCIAS e

PRECAUÇÕES.

Tabela 13: Eventos Adversos Emergentes do Tratamento a, de Intensidade Moderada a Grave, Selecionados e Relatados em > 2% Pacientes Adultos sem Tratamento Prévio b

Estudo AI424-034 Fase III I Estudos AI424-007 e -008 Fase II

64 semanasc

64 semanasc 120 semanascd 73 semanascd

REYATAZ

400mg uma vez ao dia + lamivudina + zidovudinae

efavirenz 600mg uma vez ao dia + lamivudina + zidovudinae

REYATAZ

400mg uma vez ao dia + estavudina

+ lamivudina ou + estavudina + didanosina

nelfinavir 750mg três vezes ao dia

ou 1250mg duas vezes ao dia

+ estavudina + lamivudina ou

+ estavudina

+ didanosina

(n = 404)

(n = 401)

(n = 279)

(n =191)

Corpo como um todo

Cefaléia

6%

6%

1%

2%

Sistema Digestivo

Náusea

14%

12%

6%

4%

Icterícia/ Icterícia de esclera

7%

*

7%

*

Dor abdominal

4%

4%

4%

2%

Vômito

4%

7%

3%

3%

Diarréia

1%

2%

3%

16%

Sistema Nervoso

Insônia

3%

3%

<1%

*

Tontura

2%

7%

<1%

*

Sintomas

neurológicos

periféricos

<1%

1%

4%

3%

Pele e Anexos

Erupção

7%

10%

5%

1%

* Não relatado neste braço de estudo.

a Inclui eventos com relação possível, provável, certa ou desconhecida ao regime de tratamento. b Baseado em regime(s) contendo REYATAZ. c Tempo médio na terapia. d Inclui seguimento de longo prazo.

e Com uma combinação de dose fixa: 150 mg de lamivudina e 300 mg de zidovudina duas vezes ao dia.

Eventos Adversos Emergentes do Tratamento em Pacientes com Tratamento Prévio:

Eventos adversos clínicos selecionados e relacionados à droga, de intensidade moderada a grave, que ocorreram em > 2% dos pacientes com tratamento prévio que receberam REYATAZ / ritonavir, estão apresentados na Tabela 14. Para outras informações sobre eventos adversos observados ou potencialmente sérios, ver ADVERTÊNCIAS e PRECAUÇÕES.

Tabela 14: Eventos Adversos Emergentes do Tratamento a, de Intensidade Moderada a Grave, Selecionados e Relatados em > 2% Pacientes Adultos com Tratamento Prévio b,

Estudo AI424-045

48 semanasc

48 semanasc

REYATAZ + ritonavir 300/100

Lopinavir + ritonavir 400/100

mg uma vez ao dia + tenofovir

mg duas vezes ao diad+

+ ITRN

tenofovir + ITRN

(n = 119)

(n = 118)

Corpo como um todo

Febre

2%

*

Sistema Digestivo

Icterícia/ Icterícia de esclera

9%

*

Diarréia

3%

11%

Náusea

3%

2%

Sistema Nervoso

Depressão

2%

<1%

Sistema Músculo-

Esquelético

Mialgia

4%

*

 

* Não relatado neste braço de estudo.

a Inclui eventos com relação possível, provável, certa ou desconhecida ao regime de tratamento.

b Baseado em regime(s) contendo REYATAZ.

c Tempo médio na terapia.

d Como uma combinação de dose fixa.

Anormalidades Laboratoriais

Pacientes Adultos

A anormalidade laboratorial mais freqüentemente reportada em pacientes recebendo regimes contendo REYATAZ e um ou mais ITRNs foi elevação de bilirrubina total (87%, graus 1, 2, 3, ou 4). Elevação de bilirrubina total grau 3 ou 4 foi notada em 36% (30% grau 3, 6% grau 4, relatados predominantemente como bilirrubina indireta [não-conjugada] aumentada). Descontinuação do tratamento devido à bilirrubia elevada foi de <1%.

Outras anormalidades laboratoriais clinicamente marcantes (grau 3 ou 4) que foram relatados em 2% dos pacientes tratados com REYATAZ e um ou mais ITRNs incluíram: creatina quinase elevada (7%), TGP/ALT elevada (4%), neutropenia (4%), TGO/AST(3%) e lipase elevada (2%).

2% dos pacientes tratados com REYATAZ apresentaram elevações simultâneas de AST/ALT grau 3-4 e elevações de bilirrubina total grau 3-4.

Em estudos clínicos, a dislipidemia observada foi menor com REYATAZ do que os outros comparados. No entanto, o impacto clínico destes achados não foi demonstrado.

Pacientes sem Tratamento Prévio

As porcentagens de pacientes adultos sem tratamento anterior, tratados com terapia combinada incluindo REYATAZ, que apresentaram anormalidades laboratoriais de Graus 3-4, estão listadas na Tabela 15.

Tabela 15: Anormalidades Laboratoriais de Graus 3-4 Relatadas em 2% ou mais dos Pacientes Adultos sem Tratamento Prévioa

Estudo AI424-034 Fase III | Estudos AI424-007, -008 Fase II

64 semanasb

64 semanas" 120 semanasbc

73 semanasbc

REYATAZ 400mg uma

vez ao dia + lamivudina +

zidovudinae

efavirenz 600mg uma

vez ao dia + lamivudina +

zidovudinae

REYATAZ 400mg uma vez ao dia + estavudina + lamivudina ou +estavudina + didanosina

nelfinavir 750mg três vezes ao dia ou 1250mg duas vezes ao dia + estavudina + lamivudina ou +estavudina + didanosina

Variável

Limited

(n = 404)

(n =401)

(n =279)

(n =191)

Bioquímica

Elevado

TGO/AST7

> 5,1 x LSN

2%

2%

7%

5%

TGP/ALTg

> 5,1 x LSN

4%

3%

9%

7%

Bilirrubina total

> 2,6 x LSN

35%

< 1%

47%

3%

Amilase

> 2,1 x LSN

*

*

14%

10%

Lipase

> 2,1 x LSN

<1%

1%

4%

5%

Creatina quinase

> 5,1 x LSN

6%

6%

11%

9%

Colesterol total

> 240 mg/dL

6%

24%

19%

48%

Triglicérides

> 751 mg/dL

<1%

3%

4%

2%

Hematologia

Baixo

Hemoglobina

< 8,0 g/dL

5%

3%

< 1%

4%

 

Neutrófilo

< 750

7%

9%

3%

7%

cél/mm3

Não relatado nesse braço de tratamento. a Baseado em regime(s) contendo REYATAZ. b Tempo médio na terapia. c Inclui acompanhamento de longo prazo. d LSN = limite superior da normalidade.

e Com uma combinação de dose fixa: 150 mg de lamivudina e 300 mg de zidovudina, duas vezes ao dia.

Lipídeos, Alteração dos Valores Basais

No estudo AI424-034, as alterações dos valores basais do colesterol LDL, HDL, total e triglicérides em jejum estão mostrados na tabela 16.

Tabela 16: Valores de Lipídeos, Alterações médias dos valores basais (Estudo AI424-034)

REYATAZa,b

efavirenzb,c

Valor basal

Semana 48

Valor basal

Semana 48

mg/dL (n= 383 e)

mg/dL (n= 283 e)

Alteraçõesd (n=272 e)

mg/dL (n= 378 e)

mg/dL (n= 264 e)

Alteraçõesd (n=253 e)

colesterol-LDLf

98

98

+1%

98

114

+ 18%

colesterol- HDL

39

43

+13%

38

46

+24%

colesterol total

164

168

+2%

162

195

+21%

Triglicéridesf

138

124

-9%

129

168

+23%

a REYATAZ 400 mg uma vez ao dia com combinação de doses fixas de 150 mg de lamivudina e 300 mg de zidovudina duas vezes ao dia.

b valores obtidos após iniciação dos agentes redutores de lipídeos séricos não foram incluídos nessas análises. O uso de agentes redutores de lipídeos séricos foi mais comum no braço de tratamento de efavirenz (3%) do que no braço de tratamento de REYATAZ (1%).

c efavirenz 600 mg uma vez ao dia com combinação de doses fixas de 150 mg de lamivudina e 300 mg de zidovudina duas vezes ao dia.

d a alteração do valor basal é a média das alterações dos valores basais para pacientes com ambos valores basais e valores na semana 48; não é a simples diferença das médias dos valores basais e na semana 48. e número de pacientes com colesterol LDL avaliado. f jejum.

Pacientes com Tratamento Prévio

As porcentagens de pacientes adultos com tratamento prévio, que receberam terapia combinada incluindo REYATAZ / ritonavir e que apresentaram anormalidades laboratoriais de Graus 3-4, estão listadas na Tabela 17.

Tabela 17: Anormalidades Laboratoriais de Graus 3-4 Relatadas em 2% ou mais Pacientes Adultos com Tratamento Prévio (Estudo AI424-045)a

48 semanasb REYATAZ + ritonavir 300/100 mg uma vez ao dia + tenofovir + ITRN

48 semanasb lopinavir + ritonavir 400/100mg duas vezes ao diad

Variável

Limitec

(n = 119)

(n = 118)

Bioquímica

Elevado

TGO/AST

> 5,1 x LSN

3%

3%

TGP/ALT

> 5,1 x LSN

4%

3%

Bilirrubina total

> 2,6 x LSN

49%

<1%

Lipase

> 2,1 x LSN

5%

6%

 

Creatina quinase Colesterol Total

> 5,1 x LSN > 240 mg/dL

8% 25% 8% 5%

8% 26%

Triglicérides Glicose

> 751 mg/dL

> 251 mg/dL

12%

<1%

Hematologia

Plaquetas

Baixo

< 50.000/mm5

2%

3%

Neutrófilos | < 750 cél/mm

7%

8%

Baseado em regime(s) contendo REYATAZ.

Tempo médio na terapia. c LSN = limite superior da normalidade.

Com uma combinação de dose fixa.

■=> Lipídeos, Alterações dos Valores Basais

No estudo AI424-045, as alterações dos valores basais do colesterol LDL, HDL, total e triglicérides em jejum estão mostrados na Tabela 18. A magnitude observada de dislipidemia foi menor com REYATAZ + ritonavir do que com lopinavir + ritonavir. No entanto, o impacto clínico destes achados não foi demonstrado.

Tabela 18: Alterações médias dos valores basais dos lipídeos (Estudo AI424-045)

REYATAZ + ritonavir^ b

Lopinavir+ritonavir15, c

Valor basal

Semana 48

Valor basal

Semana 48

mg/dL (n= 111e)

mg/dL (n= 75e)

Alteraçõesd (n=74e)

mg/dL (n= 106e)

mg/dL (n= 79 e)

Alteraçõesd (n=73e)

colesterol-LDL,f

108

98

-10%

104

103

+1%

colesterol- HDL

40

39

-7%

39

41

+2%

colesterol total

188

170

-8%

181

187

+6%

Triglicéridesf

215

161

-4%

196

224

+30%

aREYATAZ 300 mg uma vez ao dia + ritonavir + tenofovir + 1 ITRN.

b valores obtidos após iniciação dos agentes redutores de lipídeos séricos não foram incluídos nessas análises. O uso de agentes redutores de lipídeos séricos foi mais comum no braço de tratamento de efavirenz (19%) do que no braço de tratamento de REYATAZ (8%). c lopinavir + ritonavir (400/100mg) duas vezes ao dia + tenofovir + 1 ITRN.

d a alteração do valor basal é a média das alterações dos valores basais para pacientes com ambos valores basais e valores na semana 48; não é a simples diferença das médias dos valores basais e na semana 48. e número de pacientes com colesterol LDL avaliado. f jejum.

Pacientes Co-infectados com o Vírus da Hepatite B e/ou Hepatite C

No estudo AI424-138, 60 pacientes tratados com REYATAZ/ ritonavir 300 mg/ 100 mg uma vez ao dia, e 51 pacientes tratados com lopinavir/ ritonavir 400 mg/ 100 mg duas vezes ao dia, cada um com doses fixas de tenofovir – emtricitabina foram soropositivos para hepatite B e/ou C na entrada no estudo. Níveis de ALT maiores do que cinco vezes o limite superior de normalidade (LSN) foram desenvolvidos em 8% (5/60) dos pacientes tratados com REYATAZ/ritonavir, e em 6% dos pacientes tratados com lopinavir/ ritonavir. Níveis de AST maiores do que cinco vezes o LSN foram desenvolvidos em 8% dos pacientes (5/60) tratados com REYATAZ/ ritonavir e em nenhum paciente (0/50) tratado com lopinavir/ ritonavir.

No estudo AI424-045, 20 pacientes tratados com REYATAZ + ritonavir 300 mg/100 mg uma vez ao dia e 18 pacientes tratados com lopinavir + ritonavir 400 mg/100 mg duas vezes ao dia eram soropositivos para hepatite B e/ou C no início do estudo. 25% (5/20) dos pacientes tratados com REYATAZ + ritonavir e 6% (1/18) dos pacientes tratados com lopinavir + ritonavir desenvolveram níveis de TGP/ALT maiores que cinco vezes o limite superior de normalidade (LSN). 10% (2/20) dos pacientes tratados com REYATAZ + ritonavir e 6% (1/18) dos pacientes tratados com lopinavir + ritonavir desenvolveram níveis de TGP/AST maiores que cinco vezes o limite superior de

normalidade (LSN) (vide PRECAUÇÕES: Geral).

Pacientes inclusos nos estudos AI424-008 ou AI424-034 com hepatite B ou C crônica foram mais passíveis de ter elevações de transaminase hepática basal do que aqueles sem hepatite crônica viral. A freqüência de hepatite necessitando de tratamento emergencial ou elevações de transaminase em pacientes co-infectados foi comparável entre REYATAZ e regimes de comparação. Nenhuma diferença na freqüência de elevações de bilirrubina foi observada.

Os testes de função hepática devem ser monitorados em pacientes com história de hepatite B ou C. Nos estudos AI424-008 e AI424-034, 74 pacientes tratados com 400 mg de REYATAZ uma vez ao dia, 58 que receberam efavirenz e 12 que receberam nelfinavir eram soropositivos para hepatite B e/ou C no início do estudo. 15% dos pacientes tratados com REYATAZ, 14% dos pacientes tratados com efavirenz e 17% dos pacientes tratados com nelfinavir desenvolveram níveis de TGP/ALT maiores que cinco vezes o limite superior de normalidade (LSN). 9% dos pacientes tratados com REYATAZ, 5% dos pacientes tratados com efavirenz e 17% dos pacientes tratados com nelfinavir desenvolveram níveis de TGO/ AST maiores que cinco vezes o limite superior de normalidade (LSN). Com atazanavir e regimes de controle, não foram observadas diferenças na freqüência de elevações de bilirrubina entre pacientes soropositivos e soronegativos.

Experiência Pós-comercialização

Os eventos adversos descritos abaixo foram identificados durante o uso de REYATAZ após a aprovação. Uma estimativa da freqüência não pôde ser feita pois os eventos adversos foram relatados voluntariamente de uma população de tamanho desconhecido. Os seguintes eventos foram incluídos devido à seriedade, freqüência de relato ou relação causal com REYATAZ, ou ainda uma combinação destes fatores.

Organismo como um todo: edema

Sistema Cardiovascular: bloqueio AV de segundo grau, bloqueio AV de terceiro grau, Torsades de Pointes (vide ADVERTÊNCIAS: Prolongamento do intervalo PR).

Sistema Gastrointestinal: pancreatite.

Sistema Hepático: funções anormais. Disfunções hepatobiliares: colelitíase, colecistite, colestase.

Sistema Metabólico e Distúrbios Nutricionais: hiperglicemia, diabetes mellitus (vide ADVERTÊNCIAS: Diabetes Mellitus / Hiperglicemia).

Sistema Músculo-esquelético: artralgia.

Sistema renal: nefrolitíase (vide PRECAUÇÕES: Gerais, nefrolitíase).

Pele e Apêndices: prurido, alopecia, rash maculopapular (vide PRECAUÇÕES: Gerais, Rash).

POSOLOGIA

Adultos

REYATAZ cápsulas deve ser administrado concomitantemente com alimentos. A dose oral recomendada de REYATAZ é a seguinte:

■=> Pacientes sem Tratamento Prévio:

? REYATAZ 300 mg uma vez ao dia mais ritonavir 100 mg uma vez ao dia concomitantemente com alimentos.

OU

? REYATAZ 400 mg (duas cápsulas de 200 mg) deve ser administrado uma vez ao dia concomitantemente com alimentos.

■=> Pacientes com Tratamento Prévio:

? REYATAZ 300 mg (uma cápsula de 300 mg) deve ser administrado uma vez ao dia com ritonavir 100 mg uma vez ao dia concomitantemente com alimentos.

O tratamento de REYATAZ sem ritonavir não é recomendado para pacientes com tratamento prévio com falha virológica anterior (vide DESCRIÇÃO DOS ESTUDOS CLÍNICOS).

Eficácia e segurança de REYATAZ com ritonavir em doses maiores do que 100 mg uma vez ao dia não foram estabelecidas. O uso de doses maiores de ritonavir podem alterar o perfil de segurança de atazanavir (efeitos cardíacos, hiperbilirrubinemia) e, portanto, não é recomendado. Prescritores devem consultar todas as informações da bula de NORVIR® (ritonavir) quando utilizar este agente.

Informações importantes em relação à dosagem:

nevirapina: quando co-administrado com nevirapina, recomenda-se que a dose de REYATAZ 400 mg seja ajustada para REYATAZ 400 mg com ritonavir 100 mg (uma vez ao dia) e nevirapina 200 mg (duas vezes ao dia). Para pacientes que necessitam de uma dose de REYATAZ 300 mg com ritonavir 100 mg, um ajuste de dose não pode ser recomendado e, portanto, a co-administração com nevirapina não é recomendada.

efavirenz: quando REYATAZ ou REYATAZ/ ritonavir é co-administrado com efavirenz, um ajuste na dose de REYATAZ é recomendado. Quando co-administrado com efavirenz, recomenda-se que a dose de REYATAZ 400 mg seja ajustada para REYATAZ 300 mg com ritonavir 100 mg e efavirenz 600 mg (todos uma vez ao dia). Recomenda-se que uma dose de REYATAZ 300 mg com ritonavir 100 mg seja ajustada para REYATAZ 400 mg com ritonavir 100 mg e efavirenz 600 mg (todos uma vez ao dia). Uma recomendação de dose para REYATAZ quando administrado com efavirenz em pacientes com conhecida ou suspeita de diminuição de susceptibilidade ao atazanavir não pode ser feita. (vide INTERAÇÕES MEDICAMENTOSAS)

didanosina: como são recomendadas administração de todas as formulações de didanosina com estômago vazio e REYATAZ deve ser administrado com alimentos, quando co-administrado com formulações tamponadas de didanosina, REYATAZ deve ser dado (concomitantemente com alimentos) duas horas antes ou uma hora após didanosina.

tenofovir: quando co-administrado com tenofovir, recomenda-se a posologia de 300 mg de REYATAZ e 100 mg de ritonavir com 300mg de tenofovir (todos em dose única diária com alimentos). REYATAZ não deve ser administrado com tenofovir sem a presença de ritonavir.

Inibidores de Bomba de Próton

Pacientes virgens de tratamento

Quando co-administrado com inibidores de bomba de próton, REYATAZ 300 mg com ritonavir 100 mg uma vez ao dia com alimentação deve ser administrado aproximadamente 12 horas após o inbidor de bomba de próton. Doses de omeprazol excedendo 20 mg diários (ou dose comparável de um inibidor de bomba de próton alternativo) não são recomendadas. REYATAZ sem ritonavir não deve ser utilizado em pacientes utilizando inibidores de bomba de próton.

Pacientes previamente tratados

Inibidores de bomba de próton não devem ser administrados concomitantemente com REYATAZ. Antagonistas de receptores H2 Pacientes virgens de tratamento

REYATAZ 400 mg uma vez ao dia com alimentação deve ser administrado pelo menos 2 horas antes e 10 horas após uma dose de antagonista de receptor H2. Nenhuma dose única de um antagonista de receptor H2 deve exceder uma dose comparável a 20 mg de famotidina, e a dose diária total não deve exceder uma dose comparável a 40 mg de famotidina.

REYATAZ 300 mg com ritonavir 100 mg uma vez ao dia com alimentação deve ser administrado simultaneamente com, e/ou pelo menos 10 horas após uma dose de antagonista de receptor H2. Uma dose de antagonista de receptor H2 comparável a 20 mg de famotidina em dose única diária, até uma dose comparável a 40 mg de famotidina duas vezes ao dia, pode ser utilizada com REYATAZ 300 mg com ritonavir 100 mg em pacientes virgens de tratamento.

Pacientes previamente tratados

REYATAZ 300 mg com ritonavir 100 mg uma vez ao dia com alimentação pode ser administrado simultaneamente com, e/ ou pelo menos 10 horas após uma dose de antagonista de receptor H2. Se co-administrado com um antagonista de receptor H2 REYATAZ 400 mg com ritonavir 100 mg uma vez ao dia com alimentação deve ser administrado simultaneamente com, e/ou pelo menos 10 horas após, uma dose de antagonista de receptor H2. Em pacientes previamente tratados, nenhuma dose única de antagonista de receptor H2 deve exceder uma dose comparável a 20 mg de famotidina e a dose diária total não deve exceder uma dose comparável a 40 mg de famotidina.

Para estas drogas e outros agentes retrovirais, nos quais uma modificação na dosagem pode ser apropriada, vide FARMACOLOGIA CLÍNICA / Interações Medicamentosas e PRECAUÇÕES, tabela 12.

Pacientes com Insuficiência Renal

Para pacientes com insuficiência renal, incluindo aqueles com insuficiência renal severa que não sofrem hemodiálise, nenhum ajuste de dose é requerido para REYATAZ. Pacientes que sofrem hemodiálise devem receber 300mg de REYATAZ com 100mg de ritonavir. REYATAZ sem ritonavir não deve ser administrado em pacientes que sofrem hemodiálise. (vide FARMACOLOGIA CLÍNICA/ Farmacocinética, Insuficiência Renal).

Pacientes com Insuficiência Hepática

REYATAZ deve ser administrado com cautela em pacientes com insuficiência hepática leve a moderada. Deve ser considerada uma redução da dose para 300 mg uma vez ao dia, em pacientes com insuficiência hepática moderada (Child-Plugh classe B) que não apresentaram falha virológica anterior. REYATAZ não deve ser administrado em pacientes com insuficiência hepática grave (Child-Plugh classe C). REYATAZ + ritonavir não foi estudado em pacientes com insuficiência hepática (e não é recomendado) e devem ser usados com cautela em pacientes com insuficiência hepática leve. REYATAZ + ritonavir não é recomendado para pacientes com insuficiência moderada a severa (vide PRECAUÇÕES e FARMACOLOGIA CLÍNICA/ Farmacocinética, Insuficiência Hepática).

Pacientes Pediátricos e Adolescentes

Não foi estabelecido um regime de dose para pacientes pediátricos. REYATAZ não deve ser administrado em pacientes pediátricos menores de 3 meses de idade devido ao risco de icterícia cerebral nuclear (kernicterus) (vide FARMACOLOGIA CLÍNICA/ Pacientes Pediátricos e Adolescentes).

Pacientes Geriátricos

Estudos clínicos com REYATAZ não incluíram número suficiente de pacientes com 65 anos ou mais para se determinar se eles respondem diferentemente dos pacientes mais jovens. Baseada em comparações farmacocinéticas, o ajuste de dose levando-se em consideração a idade não é recomendada.

SUPERDOSE

A experiência humana de superdose aguda com REYATAZ é limitada. Doses únicas de até 1200 mg foram administradas a voluntários sadios sem efeitos sintomáticos desfavoráveis. Uma superdose única de 29,2 g de REYATAZ auto-administrada por um paciente infectado pelo HIV (73 vezes a dose recomendada de 400 mg) foi associada com bloqueio bifascicular assintomático e prolongamento do intervalo PR. Estes eventos resolveram-se espontaneamente. Com altas doses, que produzem exposições elevadas à droga, podem ser observadas icterícia, devido à hiperbilirrubinemia não-conjugada [indireta] (sem alterações no teste de função hepática associada) ou prolongamento do intervalo PR (vide INTERAÇÕES MEDICAMENTOSAS, e FARMACOLOGIA CLÍNICA/ Eletrocardiograma).

Tratamento da superdose

O tratamento da superdose com REYATAZ deve consistir de medidas de suporte gerais, incluindo monitoramento dos sinais vitais e eletrocardiograma, e observações do estado clínico do paciente. Se indicado, a eliminação do atazanavir não absorvido deve ser realizada por meio de êmese ou lavagem gástrica. A administração de carvão ativado pode também ser usada a fim de auxiliar na remoção da droga não absorvida. Não há antídoto específico para a superdose com REYATAZ. A diálise não é comumente benéfica na remoção significativa deste medicamento, uma vez que o atazanavir é extensivamente metabolizado pelo fígado e altamente ligado à proteína.

CONSERVAÇÃO

REYATAZ cápsulas deve ser conservado em temperatura ambiente (entre 15oC e 30oC). Manter o frasco bem fechado.

ATENÇÃO: ESTE PRODUTO É UM NOVO MEDICAMENTO E, EMBORA AS PESQUISAS REALIZADAS TENHAM INDICADO EFICÁCIA E SEGURANÇA QUANDO CORRETAMENTE INDICADO, PODEM OCORRER REAÇÕES ADVERSAS IMPREVISÍVEIS AINDA NÃO DESCRITAS OU CONHECIDAS. EM CASO DE SUSPEITA DE REAÇÃO ADVERSA, O MÉDICO

RESPONSÁVEL DEVE SER NOTIFICADO.

USO SOB PRESCRIÇÃO MÉDICA – COM RETENÇÃO DA RECEITA

ATENÇÃO: O USO INCORRETO CAUSA RESISTÊNCIA DO VÍRUS DA AIDS E FALHA NO TRATAMENTO.

No de lote, data de fabricação e de validade: vide cartucho.

Reg MS – 1.0180.0301

Farm. Bioq. Resp.:

Dra Tathiane Aoqui de Souza

CRF-SP n° 26.655

Fabricado por:

Bristol-Myers Squibb Company Mount Vernon – Indiana – EUA

Importado por:

Bristol-Myers Squibb Farmacêutica S.A.

Rua Carlos Gomes, 924 – Santo Amaro – São Paulo – SP

CNPJ 56.998.982/0001-07 – Indústria Brasileira