Princípio ativo: eltrombopag olamina
I) IDENTIFICAÇÃO DO MEDICAMENTO
Revolade®
eltrombopag olamina
APRESENTAÇÕES
Comprimidos revestidos de 25 mg e 50 mg, para uso oral, em cartuchos com 14 comprimidos.
USO ADULTO (A PARTIR DE 18 ANOS)
USO ORAL
COMPOSIÇÃO
Cada comprimido revestido de Revolade® contém:
eltrombopag olamina1…..31,9 mg (equivalentes a 25 mg de eltrombopag como ácido livre)
eltrombopag olamina1…..63,8 mg (equivalentes a 50 mg de eltrombopag como ácido livre)
Excipientes (celulose microcristalina, povidona, amidoglicolato de sódio, estearato de magnésio, manitol, hipromelose*, dióxido de titânio*, macrogol 400*, polissorbato 80*, óxido de ferro amarelo*, óxido de ferro vermelho*) q.s.p………… 1 comprimido
1 – Eltrombopag olamina é o sal bis-monoetanolamina de eltrombopag (ácido livre) *Composição do revestimento
II) INFORMAÇÕES TÉCNICAS AOS PROFISSIONAIS DE SAÚDE
1. ®INDICAÇÕES
Revolade® é um agonista do receptor de trombopoetina utilizado para o tratamento de plaquetopenia em pacientes com púrpura trombocitopênica idiopática (PTI) de origem imune, os quais tiveram resposta insuficiente a corticosteróides ou esplenectomia (retirada do baço). Revolade está indicado apenas para pacientes com púrpura trombocitopênica idiopática que apresentam risco aumentado de sangramento e hemorragia. Revolade® não deve ser usado simplesmente para aumentar a contagem de plaquetas.
2. RESULTADOS DE EFICÁCIA Estudos clínicos
A segurança e a eficácia de Revolade® foram demonstradas em dois estudos randomizados, duplo-cegos, controlados com placebo (TRA102537 RAISE e TRA100773B) e em dois estudos abertos (REPEAT TRA108057 e EXTEND TRA105325) em pacientes adultos com PTI crônica previamente tratados. Todos os estudos tinham indivíduos com características demográficas das populações de pacientes com PTI crônica, no que tange a raça, cor e sexo, com a maioria dos indivíduos sendo brancos e aproximadamente dois terços sendo mulheres.
Estudos duplo-cegos controlados com placebo
TRA102537: No estudo RAISE, o desfecho primário de eficácia foi a probabilidade de atingir uma contagem plaquetária >50.000/|iL e <400.000/|iL durante o período de tratamento de seis meses em pacientes que receberam Revolade® em comparação a placebo. Cento e noventa e sete pacientes foram randomizados na proporção de 2:1 de Revolade® (n=135) para placebo (n=62) e estratificados com base no status de esplenectomia, uso de medicação para PTI na avaliação basal e contagem plaquetária basal. Os pacientes receberam a medicação do estudo por até seis meses, durante os quais a dose de Revolade® podia ser ajustada com base nas contagens plaquetárias individuais. Além disso, os pacientes podiam ter as doses das medicações concomitantes para a PTI reduzidas e receber tratamento de resgate, conforme as recomendações ditadas pelos padrões locais de cuidados médicos.
A probabilidade de atingir uma contagem plaquetária entre 50.000/| L e 400.000/| L durante o período de tratamento de seis meses foi oito vezes mais alta nos pacientes tratados com Revolade® do que nos que receberam placebo (odds ratio [OR] = 8,2; IC de 99%: 3,59-18,73; p<0,001). As contagens plaquetárias medianas foram mantidas em mais de 50.000/|iL em todas as visitas durante o tratamento, a começar pelo dia 15, no grupo de Revolade®. Em contraste, no grupo de placebo elas permaneceram abaixo de 30.000/| L ao longo do estudo. Na avaliação basal, 77% dos pacientes do grupo de placebo e 73% dos pacientes do grupo de Revolade® relataram qualquer sangramento (de graus 1-4 da OMS). Sangramento clinicamente significativo (de graus 2-4 da OMS) na avaliação basal foi relatado em 28% e 22% dos pacientes nos grupos de placebo e Revolade®, respectivamente. A proporção de pacientes com qualquer sangramento (de graus 1-4) e sangramento clinicamente significativo (de graus 2-4) diminuiu em relação à avaliação basal em aproximadamente 50% ao longo de todo o período de tratamento de seis meses em indivíduos que receberam Revolade®. Na comparação com o grupo de placebo, a probabilidade de qualquer sangramento (de graus 1-4) e a de sangramento clinicamente significativo (de graus 2-4) foram, respectivamente, 76% e 65% mais baixas em pacientes tratados com Revolade® em relação àqueles que receberam placebo (p<0,001).
O tratamento com Revolade® permitiu que um número significativamente maior de pacientes reduzisse ou descontinuasse os tratamentos basais de PTI, em comparação com placebo (59% vs 32%; p<0,016).
Um número significativamente menor de pacientes tratados com Revolade® necessitou tratamento de resgate, em comparação com indivíduos que receberam placebo [19% vs 40%; p=0,001].
Quatro pacientes que receberam placebo e 14 tratados com Revolade® tiveram pelo menos um estímulo hemostático (definido como um procedimento invasivo de diagnóstico ou cirúrgico) durante o estudo. Um número menor de pacientes tratados com Revolade® (29%) necessitou tratamento de resgate para controlar o estímulo hemostático, em comparação com indivíduos que receberam placebo (50%). Em termos de melhorias da qualidade de vida relacionada à saúde, observaram-se melhoras significativas, em relação à avaliação basal, no grupo tratado com Revolade® para fadiga, incluindo o grau de impacto e severidade nas atividades diárias relacionadas à trombocitopenia [medidos pela subescala de vitalidade do SF36, o inventário de motivação e energia, e pelo extrato de seis itens da subescala de trombocitopenia do FACIT-Th]. Comparando-se o grupo de Revolade® com o de placebo, melhoras estatisticamente significativas foram
GDS02 IPI01
observadas nas atividades diárias relacionadas à trombocitopenia, especificamente no que se refere à motivação, à energia e à fadiga, bem como às funções físicas e emocionais e à saúde mental de modo geral. A probabilidade de melhora na qualidade de vida relacionada à saúde durante o tratamento foi significativamente maior entre pacientes tratados com Revolade® do que com placebo.
TRA100773B: Nesse estudo, o desfecho primário de eficácia foi a proporção de respondedores, definidos como pacientes que tiveram um aumento das contagens plaquetárias >50.000/| L no Dia 43 em relação a um valor basal <30.000/| L. Os pacientes que se retiraram prematuramente do estudo devido a uma contagem plaquetária >200.000/||L foram considerados respondedores; aqueles que descontinuaram o tratamento por qualquer outra razão foram considerados não respondedores, independentemente da contagem plaquetária. Cento e catorze pacientes com PTI crônica previamente tratados foram randomizados na proporção de 2:1 para o estudo, 76 para Revolade® e 38 para placebo.
Cinquenta e nove por cento dos pacientes tratados com Revolade® responderam ao tratamento, em comparação com 16% dos que receberam placebo. A probabilidade de resposta foi nove vezes mais alta com Revolade® do que com placebo (OR=9,6; IC de 95%: 3,31-27,86; p<0,001). Na avaliação basal, 61% dos pacientes do grupo de Revolade® e 66% dos pacientes do grupo de placebo relataram qualquer sangramento (de graus 1-4). No Dia 43, 39% dos pacientes do grupo tratado com Revolade® apresentaram sangramento, em comparação com 60% dos que receberam placebo. A análise durante o período de tratamento, usando-se um modelo de medições repetidas para dados binários, confirmou que uma proporção mais baixa de pacientes tratados com Revolade® teve sangramento (de graus 1-4) em qualquer ponto do tempo ao longo do tratamento (do Dia 8 até o Dia 43), em comparação com pacientes do grupo de placebo (OR=0,49; IC de 95%: 0,260,89; p=0,021). Dois pacientes que receberam placebo e um tratado com Revolade® tiveram pelo menos um estímulo hemostático durante o estudo.
Nos estudos RAISE e TRA100773B a resposta a Revolade® foi similar à observada com placebo, independentemente do uso de medicação para PTI, do status de esplenectomia e da contagem plaquetária basal (<15.000/|iL; >15.000/|iL) na ocasião da randomização.
TRA100773B: No estudo TRA100773B, o desfecho primário de eficácia foi a proporção de respondedores, definidos como pacientes que tiveram um aumento nas contagens plaquetárias > 50.000/||L no Dia 43 em relação a um valor basal < 30.000/||L. Os pacientes que se retiraram prematuramente do estudo devido a uma contagem plaquetária > 200.000/| L foram considerados respondedores; aqueles que descontinuaram o tratamento por qualquer outra razão foram considerados não-respondedores, independentemente da contagem plaquetária. Cento e catorze pacientes com PTI crônica previamente tratados foram randomizados na proporção de 2:1 para o estudo, com 76 randomizados para Revolade® e 38 randomizados para placebo.
Cinquenta e nove por cento dos pacientes tratados com Revolade® responderam ao tratamento, em comparação com 16% dos indivíduos que receberam placebo. A probabilidade de resposta foi 9 vezes mais alta para pacientes tratados com Revolade® do que para placebo (OR=: 9,6 [IC 95%: 3,31; 27,86]; p < 0,001). Na avaliação basal, 61% dos pacientes no grupo de Revolade® e 66% dos pacientes no grupo de placebo relatou qualquer sangramento (Graus 1-4). No Dia 43, 39% dos pacientes no grupo de tratamento de Revolade® tiveram sangramento, em comparação com 60% no grupo de placebo. A análise durante o período de tratamento, usando-se um modelo de medições repetidas para dados binários, confirmou que uma proporção mais baixa de pacientes tratados com Revolade® teve sangramento (Graus 1-4) em qualquer ponto no tempo ao longo do curso do tratamento (Dia 8 até o Dia 43), em comparação com pacientes no grupo de placebo (OR = 0,49; IC 95%: [0,26; 0,89]; p = 0,021). Dois pacientes no grupo de placebo e um no grupo de Revolade® tiveram pelo menos um estímulo hemostático durante o estudo.
Nos estudos RAISE e TRA100773B a resposta a Revolade® em relação a placebo foi similar, independentemente do uso de medicação para a PTI, status de esplenectomia e contagem plaquetária basal (< 15.000/| L; > 15.000/| L) na ocasião da randomização.
Estudos Abertos
TRA108057: O REPEAT foi um estudo aberto com doses repetidas que avaliou a eficácia, a segurança e a consistência da resposta após a administração repetida, intermitente e de curta duração de Revolade® durante três ciclos de tratamento de adultos com PTI crônica previamente tratados. O ciclo foi definido como um período de até seis semanas de tratamento, seguido de um período de quatro semanas sem tratamento. O ponto de corte primário nesse estudo foi a proporção de pacientes que atingiram uma contagem plaquetária >50.000/| L e pelo menos duas vezes o valor basal nos Ciclos 2 ou 3, considerando-se essa resposta no Ciclo 1.
Revolade® 50 mg (N=66)
n de pacientes avaliáveis no Ciclo 1,
65
n pacientes respondedores no Ciclo 1, n (%)
52 (80)
n de pacientes avaliáveis nos Ciclos 2 ou 3, n
52
n de pacientes respondedores no Ciclo 1 e nos Ciclos 2 ou 3, n (%)
45 (87)
Proporção
IC de 95% para a proporção (métodos exatos)
0,87
(0,74-0,94)
Dos 52 pacientes que responderam ao tratamento no Ciclo 1, 33 (63%) atingiram contagem plaquetária >50.000/| L e pelo menos duas vezes o valor basal no Dia 8 do Ciclo 1. No Dia 15, 37 dos 47 pacientes avaliáveis (79%) atingiram esse nível de resposta.
Demonstrou-se redução de qualquer sangramento (de graus 1-4 da OMS) e do sangramento clinicamente significativo (de graus 2-4 da OMS) durante as fases de tratamento, em cada ciclo. Na visita basal do Ciclo 1, 50% dos pacientes relataram qualquer sangramento e 19% sangramento clinicamente significativo. Na visita do Dia 43 do mesmo ciclo, a proporção de pacientes com sangramento diminuiu: foi de 12% e 0%, respectivamente. Resultados similares foram observados durante os ciclos de tratamento subsequentes.
Oito pacientes controlaram com sucesso dez estímulos hemostáticos sem a necessidade de tratamento adicional para elevar as contagens plaquetárias e sem qualquer sangramento imprevisto.
TRA105325: O EXTEND é um estudo de extensão, aberto que avaliou a segurança e a eficácia de Revolade® em pacientes com PTI crônica que haviam sido recrutados anteriormente em outro estudo com Revolade®. Neste estudo, os pacientes foram autorizados a modificar a dose da medicação em estudo, reduzi-la ou eliminar medicações concomitantes para PTI.
Revolade® foi administrado a 207 pacientes: 104 completaram três meses de tratamento, 74 chegaram a seis meses e 27 a um ano. A contagem plaquetária mediana basal foi de 18.000/| L antes da administração de Revolade®. As contagens medianas aos três, seis e nove meses de estudo foram de 86.000/| L, 67.000/| L e 92.500/| L, respectivamente. A dose diária mediana de Revolade® depois de seis meses de tratamento foi de 50 mg (n=74).
Na avaliação basal, 59% dos pacientes tinham qualquer sangramento (de graus 1-4 da OMS) e 18% apresentavam sangramento clinicamente significativo. A proporção relativa a ambos os tipos de sangramento diminuiu em aproximadamente 50% na maioria das avaliações até um ano.
Setenta por cento dos pacientes que reduziram a dose de uma medicação basal descontinuaram permanentemente ou reduziram de forma prolongada a medicação para PTI e não necessitaram de nenhum tratamento de resgate subsequente. Sessenta e cinco por cento desses pacientes mantiveram essa descontinuação ou redução por pelo menos 24 semanas. Sessenta e um por cento dos pacientes descontinuaram completamente pelo menos uma medicação basal para PTI e 55% descontinuaram permanentemente todas as medicações basais para PTI, sem tratamento de resgate subsequente.
Vinte e quatro pacientes experimentaram pelo menos um estímulo hemostático durante o estudo. Nenhum paciente apresentou complicações imprevistas de sangramento relacionadas ao procedimento durante o estudo.
1. A randomized, double-blind, placebo-controlled phase III study, to evaluate the efficacy, safety and tolerability of eltrombopag olamine (SB-497115-GR), a thrombopoietin receptor agonist, administered for 6 months as oral tablets once daily in adult subjects with previously treated chronic idiopathic thrombocytopenic purpura (ITP). Study TRA102537. Report UM2008/00026/00, 2008.
2. A double-blind, randomized, placebo-controlled, parallel group study to investigate the efficacy, safety, tolerability, pharmacokinetics and pharmacodynamics of SB-497115-GR, a thrombopoietin receptor agonist, administered at 30, 50 and 75 mg as oral tablets once-daily for 6 weeks to adult male and female subjects with refractory, chronic immune thrombocytopenic purpura. Study TRA100773B. Report
RM2006/00266/01
3. An open-label repeat dosing study of eltrombopag olamine (SB-497115-GR) in adult subjects, with chronic idiopathic thrombocytopenic purpura (ITP) REPEAT. Repeated ExPosure To Eltrombopag in Adults with Idiopathic Thrombocytopenic Púrpura. Study TRA108057.
Report UM2008/00028/0, 2008.
4. EXTEND (Eltrombopag eXTENded Dosing Study): An extension study of eltrombopag olamine (SB-497115-GR) in adults with idiopathic thrombocytopenic purpura (ITP) previously enrolled in an eltrombopag study. Study TRA10532. Report UM2008/00050/00,
2008.
3. CARACTERÍSTICAS FARMACOLÓGICAS Farmacodinâmica Mecanismo de ação
A trombopoietina (TPO) é a principal citocina envolvida na regulação da megacariopoiese e produção de plaquetas e o principal ligante de receptor de trombopoietina (TPO-R). O eltrombopag interage com o domínio transmembrana do TPO-R e inicia cascatas de sinalização similares, porém não idênticas, às da trombopoietina (TPO) endógena, induzindo a proliferação e a diferenciação de megacariócitos provenientes das células progenitoras da medula óssea.
Efeitos farmacodinâmicos
Revolade® difere da TPO quanto aos efeitos sobre a agregação plaquetária, no sentido de que o tratamento com Revolade® de plaquetas humanas normais não aumenta a agregação induzida por difosfato de adenosina (ADP) nem induz a expressão de P-selectina. Revolade® não antagoniza a agregação plaquetária induzida por ADP ou colágeno.
Farmacocinética
Os parâmetros farmacocinéticos de eltrombopag após a administração de Revolade® a pacientes com PTI são apresentados na Tabela 1.
Tabela 1. Média Geométrica (IC de 95%) dos Parâmetros Farmacocinéticos de Eltrombopag no Plasma no Estado de Equilíbrio em Adultos com Púrpura Trombocitopênica Idiopática
Esquema de Revolade®
max
AUC(o-,)
(ug.h/mL)
50 mg uma vez ao dia (n=34)
8,01
108
(6,73-9,53)
(88-134)
75 mg uma vez ao dia (n=26)
12,7
168
(11,0-14,5)
(143-198)
Absorção e biodisponibilidade
O eltrombopag é absorvido com a concentração máxima ocorrendo duas a seis horas após a administração oral. A administração de Revolade® concomitantemente com antiácidos e outros produtos que contêm cátions polivalentes, como laticínios e suplementos minerais, reduzem de maneira significativa a exposição de eltrombopag. A biodisponibilidade oral absoluta de eltrombopag após administração a seres humanos não foi estabelecida. Com base na excreção urinária e em metabólitos eliminados nas fezes, a absorção oral do material relacionado ao fármaco após a administração de dose única de 75 mg de eltrombopag solução foi estimada como de pelo menos 52%.
Distribuição
O eltrombopag exibe alta ligação às proteínas plasmáticas humanas (>99,9%). É um substrato de BCRP, mas não de glicoproteína P ou
OATP1B1.
Metabolismo
O eltrombopag é metabolizado principalmente por meio de clivagem, oxidação e conjugação com ácido glicurônico, glutationa ou cisteína. Em um estudo com material marcado radioativamente em seres humanos, eltrombopag respondeu por aproximadamente 64% da AUC0-? do radiocarbono no plasma. Metabólitos secundários, cada um respondendo por <10% da radioatividade no plasma, originários de glicuronidação e oxidação, também foram detectados. Com base em um estudo em seres humanos com eltrombopag marcado
radioativamente, estima-se que aproximadamente 20% de uma dose sejam metabolizados por oxidação. Estudos in vitro identificaram o CYP1A2 e o CYP2C8 como as isoenzimas responsáveis pelo metabolismo oxidativo, a UGT1A1 (uridina difosfato glicuronosiltransferase 1A1) e a UGT1A3 como as isoenzimas responsáveis pela glicuronidação; apontam ainda que as bactérias DO trato gastrointestinal inferior podem ser responsáveis pelas vias de clivagem.
Eliminação
O eltrombopag absorvido é extensivamente metabolizado. A via predominante de excreção de eltrombopag são as fezes (59%) e 31% da dose são encontrados na urina como metabólitos. O composto original inalterado (eltrombopag) não é detectado na urina. A quantidade de eltrombopag inalterado excretada nas fezes responde por aproximadamente 20% da dose. A meia-vida de eliminação plasmática de eltrombopag é de aproximadamente 21 a 32 horas.
Interações farmacocinéticas
Com base em um estudo em seres humanos com eltrombopag marcado radioativamente, a glicuronidação desempenha um papel secundário no metabolismo desse medicamento. Estudos em microssomos hepáticos humanos identificaram a UGT1A1 e a UGT1A3 como as enzimas responsáveis pela glicuronidação de eltrombopag. O eltrombopag foi um inibidor de várias enzimas UGT in vitro. Interações medicamentosas clinicamente significativas envolvendo a glicuronidação não são previstas, devido à contribuição limitada das enzimas UGT individuais na glicuronidação de eltrombopag e de comedicações potenciais.
De acordo com um estudo em seres humanos com eltrombopag marcado radioativamente, aproximadamente 21% de uma dose desse medicamento podem sofrer metabolismo oxidativo. Estudos em microssomos hepáticos humanos identificaram o CYP1A2 e o CYP2C8 como as enzimas responsáveis pela oxidação de eltrombopag. Em estudos que utilizaram microssomos hepáticos humanos, eltrombopag (até 100 ||M) não mostrou nenhuma inibição in vitro das enzimas CYP450 1A2, 2A6, 2C19, 2D6, 2E1, 3A4/5 e 4A9/11 e foi um inibidor de CYP2C8 e CYP2C9, conforme medido usando-se paclitaxel e diclofenaco como substratos de teste, com valores de IC50 de 24,8 | M (11 | g/mL) e 20,2 | M (8,9 | g/mL), respectivamente. A administração de Revolade® 75 mg uma vez ao dia por sete dias a 24 indivíduos sadios do sexo masculino não inibiu nem induziu o metabolismo de substratos de teste para 1A2 (cafeína), 2C19 (omeprazol), 2C9 (flurbiprofeno) ou 3A4 (midazolam) em seres humanos. Nenhuma interação clinicamente significativa é esperada quando Revolade® e substratos indutores ou inibidores de CYP450 são coadministrados.
Estudos in vitro demonstram que eltrombopag é um inibidor do transportador do polipeptídeo transportador de ânions orgânicos OATP1B1 , com valor de IC50 de 2,7 | M (1,2 | g/mL), e um inibidor do transportador BCRP, com valor de IC50 de 2,7 | M (1,2 | g/mL). A administração de Revolade® 75 mg uma vez ao dia por cinco dias com dose única de 10 mg do substrato de OATP1B1 e BCRP rosuvastatina a 39 adultos sadios aumentou a Cmáx plasmática de rosuvastatina em 103% (IC de 90%: 82%-126%) e a AUC0-? em 55% (IC de 90%: 42%-69%) (ver Interações medicamentosas).
A administração de dose única de Revolade® 75 mg com um antiácido que contém cátions polivalentes (1.524 mg de hidróxido de alumínio e 1.425 mg de carbonato de magnésio) reduziu a AUC0-? plasmática de eltrombopag em 70% (IC de 90%: 64%-76%) e a Cmáx em 70% (IC
de 90%: 62%-76%).
A administração de dose única de 50 mg de Revolade® com desjejum padrão com alto teor de calorias e gordura, e que incluiu laticínios, reduziu a AUC0-? plasmática de eltrombopag em 59% (IC de 90%: 54%-64%) e a Cmáx em 65% (IC de 90%: 59%-70%), enquanto alimentos com baixo teor de cálcio (<50 mg de cálcio) não afetaram de maneira significativa a exposição plasmática de eltrombopag, independentemente do teor de calorias e gordura (ver Posologia e modo de usar).
Populações especiais Insuficiência renal
A farmacocinética de eltrombopag foi estudada após o uso de Revolade® em pacientes adultos com insuficiência renal. Com a administração de dose única de 50 mg, a AUC0-? de eltrombopag diminuiu em 32% (IC de 90%: redução de 63%; aumento de 26%) em pacientes com insuficiência renal leve, 36% (IC de 90%: redução de 66%; aumento de 19%) em pacientes com insuficiência renal moderada e 60% (IC de 90%: redução de 18%; redução de 80%) em pacientes com insuficiência renal grave, em comparação com voluntários sadios. Observou-se tendência de redução da exposição plasmática de eltrombopag nos pacientes com insuficiência renal, mas houve uma variabilidade substancial e uma sobreposição significativa nas exposições entre esses pacientes e os voluntários sadios. Pacientes com a função renal deteriorada devem usar Revolade® com cautela e sob monitoramento rigoroso.
Insuficiência hepática
A farmacocinética de eltrombopag foi estudada após o uso de Revolade® em pacientes adultos com insuficiência hepática. Com a administração de dose única de 50 mg, a AUC0-? de eltrombopag aumentou em 41% (IC de 90%: redução de 13%; aumento de 128%) em pacientes com insuficiência hepática leve, 93% (IC de 90%: 19%; 213%) em pacientes com insuficiência hepática moderada e 80% (IC de 90%: 11%; 192%) em pacientes com insuficiência hepática grave, em comparação com voluntários sadios. Houve uma variabilidade substancial e uma sobreposição significativa nas exposições entre os pacientes com insuficiência hepática e os voluntários sadios. Indivíduos com insuficiência hepática devem usar Revolade® com cautela e sob monitoramento rigoroso.
Raça
A influência da etnia asiática oriental sobre a farmacocinética de eltrombopag foi avaliada usando-se uma análise farmacocinética da população em 111 adultos sadios (31 asiáticos orientais) e 88 pacientes com PTI (18 asiáticos orientais). Com base em estimativas da análise farmacocinética da população, pacientes com PTI asiáticos orientais (ou seja, japoneses, chineses, taiwaneses e coreanos) tiveram valores de AUC0-? de eltrombopag no plasma aproximadamente 87% mais altos em relação aos pacientes não orientais que eram predominantemente caucasianos. Não se realizou ajuste para diferenças de peso corporal (ver Posologia e modo de usar).
Sexo
A influência do sexo sobre a farmacocinética de eltrombopag foi avaliada usando-se uma análise farmacocinética da população em 111 adultos sadios (14 mulheres) e 88 pacientes com PTI (57 mulheres). Com base nas estimativas da análise farmacocinética da população, pacientes com PTI do sexo feminino tiveram valores de AUC0-T de eltrombopag no plasma aproximadamente 50% mais altos em comparação aos do sexo masculino. Não se realizou ajuste para diferenças de peso corporal.
4. CONTRAINDICAÇÕES
Não existem contraindicações conhecidas associadas à Revolade®.
Não existem estudos que demonstrem contra-indicações relativas à faixa etária. Entretanto, Revolade® não foi suficientemente estudado em pacientes com menos de 18 anos de idade.
5. ADVERTÊNCIAS E PRECAUÇÕES
A eficácia e a segurança de Revolade® para uso em outras condições trombocitopênicas, que incluem trombocitopenia induzida por quimioterapia, síndromes mielodisplásicas (SMD) e pacientes portadores de Hepatite C, não foram estabelecidas.
Monitorização Hepática: A administração de Revolade® pode causar anormalidades laboratoriais hepatobiliares. Em estudos clínicos com Revolade®, observaram-se aumentos dos níveis de alanina aminotransferase (ALT), aspartato aminotransferase (AST) e bilirrubina indireta. Esses achados foram principalmente de natureza leve (de Graus 1-2), reversíveis e não acompanhados de sintomas clinicamente significativos que indicassem comprometimento da função hepática. Dois estudos controlados com placebo relataram eventos adversos de aumento da ALT em 5,7% dos pacientes tratados com Revolade® e 4,0% dos que receberam placebo.
Portanto, os níveis séricos de ALT, AST e bilirrubina devem ser avaliados antes de iniciar o tratamento com Revolade®, a cada duas semanas durante a fase de ajuste da dose e mensalmente após o estabelecimento de uma dose estável. Os resultados anormais dos testes hepáticos séricos devem ser avaliados e repetidos em três a cinco dias. Se as anormalidades se confirmarem, os testes hepáticos séricos devem ser monitorizados até que elas regridam, estabilizem-se ou retornem aos níveis basais. O uso de Revolade® deve ser descontinuado se os níveis de ALT aumentarem (>3 vezes o limite superior da faixa normal [ULN]) e forem:
? progressivos; ou
? persistente por >4 semanas; ou
? acompanhados de aumento dos níveis de bilirrubina direta; ou
? acompanhados de sintomas clínicos de lesão hepática ou evidências de descompensação hepática.
É preciso ter cautela ao administrar Revolade® em pacientes com doença hepática. Para pacientes com comprometimento hepático moderado ou severo é necessário redução da dose inicial de Revolade®, com monitorização cuidadosa , no início do tratamento.
Complicações trombóticas/tromboembólicas: Eventos tromboembólicos podem ocorrer em pacientes com PTI. A contagem de plaquetas acima dos limites normais apresenta um risco teórico de complicações trombóticas/tromboembólicas. Em estudos clínicos conduzidos com Revolade® foram observados eventos tromboembólicos em níveis baixos e normais de contagem de plaquetas. Nos estudos conduzidos para PTI foram observadas 21 eventos trombóticos/tromboembólicos em 17 de 446 pacientes (3.8%). Os eventos trombóticos /tromboembólicos incluem: embolismo incluindo embolismo pulmonar, trombose venosa profunda , ataque isquêmico transitório, infarto miocárdio, acidente vascular cerebral isquêmico e suspeita de déficit neurológico isquêmico reversível prolongado (DNIRP).
Tenha cautela ao administrar Revolade® em pacientes com fatores de risco de tromboembolismo conhecidos (fator V de Leiden, deficiência de ATIII, síndrome antifosfolipídica). A contagem de plaquetas deve ser cuidadosamente monitorada e caso a contagem exceda os níveis estabelecidos deve ser avaliada a necessidade de redução da dose ou descontinuação do tratamento com Revolade® (ver Posologia e Modo de Usar).
Em estudo controlado com pacientes trombocitopênicos com doença crônica do fígado (n=288) submetidos a procedimentos invasivos eletivos, os pacientes tratados com 75mg de Revolade® uma vez ao dia apresentaram risco aumentado de eventos trombóticos. Seis complicações trombóticas foram relatadas no grupo que recebeu Revolade® enquanto uma complicação foi relatada no grupo que recebeu placebo. Todas as complicações trombóticas relatadas com Revolade® eram do sistema venoso portal.
Sangramento após descontinuação de Revolade®: Após a descontinuação do tratamento, as contagens plaquetárias retornam aos níveis basais em duas semanas na maioria dos pacientes (ver Estudos Clínicos). Isso aumenta o risco de sangramento ou, em alguns casos, produz sangramento. Portanto, as contagens devem ser semanalmente avaliadas por quatro semanas após a descontinuação de Revolade®.
Formação de reticulina e risco de fibrose na medula óssea: Os agonistas do receptor de trombopoietina (TPO), inclusive Revolade®, podem aumentar o risco de desenvolvimento ou progressão de fibras de reticulina dentro da medula óssea.
Antes de iniciar o tratamento com Revolade®, examine cuidadosamente um esfregaço de sangue periférico para estabelecer um nível basal de anormalidades morfológicas celulares. Após a identificação de uma dose estável de Revolade®, faça a contagem sanguínea completa (CBC) e passe a realizar a contagem diferencial de linfócitos (WBC) mensalmente. Se observar células imaturas ou displásicas, examine esfregaços de sangue periférico para detecção de anormalidades morfológicas novas ou agravadas (p. ex. dacriócitos e eritrócitos nucleados, linfócitos imaturos) ou citopenia(s). Se o paciente desenvolver anormalidades morfológicas novas ou agravadas ou citopenia(s), descontinue o tratamento com Revolade® e avalie se é necessária uma biópsia da medula óssea, incluindo coloração para fibrose.
Malignidades e progressões das malignidades: existem especulações teóricas de que agonistas TPO-R podem estimular a progressão de malignidades hematológicas existentes tais como síndrome mielodisplásica (SMD). Durante os ensaios clínicos para PTI (n=493) não foi demonstrada nenhuma diferença na incidência de malignidades ou malignidades hematológicas entre pacientes que utilizavam placebo e aqueles tratados com Revolade® . Este resultado é coerente com as informações obtidas a partir de uma pesquisa não-clínica, onde não foi demonstrada a proliferação maligna de células decorrentes da incubação de linhagem de células mielodisplásicas com o Revolade®, bem como linhagem de células múltiplas leucêmicas e linhagem de células de tumores sólidos (cólon, próstata, ovário e pulmão)
Catarata: Foram observadas cataratas em estudos de toxicologia com Revolade® em roedores. A relevância clínica desse achado é desconhecida. Assim, recomenda-se o monitoramento de rotina de pacientes com catarata.
Fotossensibilidade: Em estudos pré-clínicos com Revolade®, dados in vitro sugerem que pode existir um risco potencial de fotossensibilidade. No entanto, não houve evidências de fototoxicidade cutânea ou ocular in vivo. Não foram conduzidos estudos da resposta da pele à radiação ultravioleta (UV) e visível em seres humanos tratados com Revolade®. Como precaução, os pacientes que tomam esse medicamento devem evitar a exposição à luz solar direta forte e/ou a raios UV; outra alternativa é usar roupas de proteção, protetor solar e óculos de sol.
Efeitos sobre a capacidade de dirigir veículos e operar máquinas
Não houve estudos para investigar o efeito de Revolade® sobre o desempenho à direção ou a capacidade de operar máquinas. Um efeito nocivo sobre tais atividades não é previsto, tendo em vista a farmacologia de eltrombopag. As condições clínicas do paciente e o perfil de eventos adversos de Revolade® devem ser levados em conta ao considerar-se a capacidade do paciente para desempenhar tarefas que requeiram discernimento e habilidades motoras e cognitivas.
Gravidez e lactação Gravidez
O eltrombopag não foi teratogênico quando estudado em ratas e coelhas prenhas; causou baixa incidência de costela cervical supranumerária (uma variação fetal) e redução do peso corporal fetal em doses tóxicas para a mãe.
Não há estudos adequados e bem controlados com Revolade® em mulheres grávidas. O efeito desse medicamento sobre a gravidez humana é desconhecido. Revolade® somente deve ser usado durante a gravidez se os benefícios esperados justificarem o risco potencial para o feto.
Lactação
Não se sabe se eltrombopag é excretado no leite humano. Revolade® não é recomendado para mulheres que estejam amamentando, a menos que os benefícios esperados justifiquem o risco potencial para o bebê.
Categoria C de risco na gravidez
Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica ou do cirurgião-dentista.
6. INTERAÇÕES MEDICAMENTOSAS
Rosuvastatina: Estudos in vitro demonstraram que eltrombopag não é um substrato para o polipeptídeo transportador de ânions orgânicos, OATP1B1, mas é um inibidor desse transportador. Estudos in vitro também demonstraram que eltrombopag é um substrato e inibidor de proteínas de resistência do câncer de mama (BCRP). Quando Revolade® e rosuvastatina foram co-administrados em um estudo clínico de interação medicamentosa (ver Farmacocinética), houve aumento da exposição plasmática a rosuvastatina. Quando co-administrada com Revolade®, deve-se cogitar a redução da dose de rosuvastatina e uma monitorização cuidadosa deve ser conduzida. Em estudos clínicos com Revolade®, uma redução de 50% da dose de rosuvastatina foi recomendada para a co-administração com Revolade®. A administração concomitante de Revolade® e outros substratos de OATP1B1 e BCRP deve ser feita com cautela.
Cátions Polivalentes (Quelação): O eltrombopag sofre quelação com cátions polivalentes, tais como alumínio, cálcio, ferro, magnésio, selênio e zinco (ver Farmacocinética). Antiácidos, laticínios e outros produtos contendo cátions polivalentes, tais como suplementos minerais, devem ser administrados com um intervalo de pelo menos quatro horas da administração de Revolade®, a fim de evitar redução significativa na absorção de eltrombopag (ver Posologia).
Interação com Alimentos: A administração de uma dose única de 50 mg de Revolade® com um desjejum padrão com alto teor de calorias e gordura, que inclua laticínios, resultou em redução da AUC0-? de eltrombopag em 59% (IC 90%: 54%; 64%) e da Cmáx em 65% (IC 90%: 59%; 70%). Alimentos com baixo teor de cálcio [< 50 mg de cálcio], incluindo frutas, presunto magro, carne e suco de frutas não-enriquecido (sem a adição de cálcio, magnésio, ferro), leite de soja não-enriquecido e grãos não-enriquecidos não afetaram de maneira significativa a exposição plasmática de eltrombopag, independentemente do teor de calorias e gordura (ver Posologia).
7. CUIDADOS DE ARMAZENAMENTO DO MEDICAMENTO Cuidados de conservação
Este produto deve ser mantido na embalagem original e em temperatura ambiente (entre 15°C e 30oC). O prazo de validade é de 24 meses a partir da data de fabricação impressa na embalagem do produto.
Número de lote e datas de fabricação e validade: vide embalagem
Não use o medicamento com o prazo de validade vencido. Guarde-o em sua embalagem original. Aspectos físicos / características organolépticas
Os comprimidos são redondos, biconvexos e revestidos. Em uma de suas faces é gravado o número 25 ou 50 e na outra face GS NX3 (25 mg) e GS UFU (50 mg). São de cor branca (25 mg) ou marrom (50 mg).
Antes de usar, observe o aspecto do medicamento.
Todo medicamento deve ser mantido fora do alcance das crianças.
8. POSOLOGIA E MODO DE USAR
Não existem requisitos especiais para as instruções de uso e manipulação.
Os esquemas posológicos de Revolade® têm de ser individualizados, com base na contagem plaquetária do paciente. Use o esquema
posológico eficaz mais baixo para manter a contagem plaquetária, conforme clinicamente indicado.
Na maioria dos pacientes, as elevações da contagem plaquetária só são mensuráveis em uma a duas semanas.
Adultos
A dose inicial recomendada de Revolade® é de 50 mg uma vez ao dia. Se depois de duas a três semanas de tratamento inicial as contagens plaquetárias estiverem abaixo dos níveis clinicamente indicados (p. ex. 50.000/| L), você pode aumentar a dose para o nível máximo de 75 mg uma vez ao dia.
Depois de qualquer ajuste de dose de Revolade®, a contagem plaquetária deve ser avaliada, pelo menos semanalmente, por duas a três semanas. Aguarde ao menos duas semanas para verificar o efeito de qualquer ajuste de dose sobre a resposta de plaquetas do paciente antes de se decidir sobre outro ajuste da dose.
Recomenda-se reduzir a dose se as contagens plaquetárias atingirem 200.000 a 400.000/||L.
O tratamento com Revolade® deve ser interrompido se as contagens aumentarem para > 400.000/| L. Assim que os valores estiverem <150.000/| L, reinicie o tratamento em uma dose diária reduzida.
O ajuste de dose padrão, seja para reduzi-la ou elevá-la, seria de 25 mg uma vez ao dia. No entanto, em alguns pacientes, uma combinação de diferentes concentrações dos comprimidos em dias diferentes pode ser necessária.
Revolade® deve ser ingerido pelo menos quatro horas antes ou depois de quaisquer produtos, como antiácidos, laticínios ou suplementos minerais, que contêm cátions polivalentes (por exemplo: alumínio, cálcio, ferro, magnésio, selênio e zinco).
Revolade® pode ser ingerido com alimentos que contêm pouco (<50 mg) ou, de preferência, nenhum cálcio. (ver Interações farmacocinéticas).
Populações especiais Insuficiência hepática
A administração de Revolade® em pacientes com insuficiência hepática de moderada a grave deve ser feita com cautela e com acompanhamento rigoroso, devido ao aumento da exposição a produtos medicamentosos. Os dados disponíveis são insuficientes para que se recomende um ajuste de dose em pacientes com essa insuficiência.
Insuficiência renal
Não é necessário o ajuste da dose em pacientes com insuficiência renal. Pacientes com comprometimento da função renal devem usar Revolade® com cuidado e rigorosa monitorização.
Idosos
São limitados os dados existentes sobre o uso de Revolade® em indivíduos com 65 anos ou mais. Nos estudos clínicos com Revolade®, em geral nenhuma diferença clinicamente significativa referente à segurança do produto foi observada entre indivíduos com pelo menos 65 anos e indivíduos mais jovens. Outras experiências clínicas relatadas não identificaram diferenças de resposta entre idosos e indivíduos mais jovens, embora não possa ser descartada a possibilidade de o idoso ter maior sensibilidade.
Crianças
A segurança e a eficácia de Revolade® em crianças não foram estabelecidas. Pacientes asiáticos orientais
O início do tratamento com Revolade® em dose reduzida, de 25 mg uma vez ao dia, pode ser considerado em pacientes com ascendência asiática oriental (como chineses, japoneses, taiwaneses e coreanos). Deve-se manter a monitorização da contagem plaquetária e continuar seguindo os critérios padrão para outras modificações da dose.
Este medicamento não pode ser partido, aberto ou mastigado.
9. REAÇÕES ADVERSAS
Dados de estudos clínicos
A segurança de Revolade® foi demonstrada em dois estudos randomizados, duplo-cegos e controlados com placebo (TRA102537 RAISE e TRA100773B) em adultos com PTI crônica previamente tratados. No RAISE, 197 pacientes foram randomizados na proporção de 2:1 de Revolade® (n=135) para placebo (n=62). Os pacientes receberam a medicação do estudo por até seis meses. No TRA100773B, 114 pacientes foram randomizados e tratados por até 42 dias com placebo (n=38) ou Revolade® (n=76).
A maioria das reações indesejadas associadas à Revolade® foi de gravidade leve a moderada, de início precoce e raramente limitante do tratamento.
Para a classificação da frequência das reações adversas, a seguinte convenção tem sido aplicada: muito comum (>1/10), comum (>1/100 e <1/10), incomum (>1/1.000 e <1/100), rara (>1/10.000 e <1/1.000) e muito rara (<1/10.000). As reações adversas a seguir foram informadas como associadas ao uso de Revolade®: Reações muito comuns ( >1/10): náusea, diarreia
Reações comuns (>1/100 e <1/10): faringite, infecções do trato urinário, boca seca, vômito, níveis aumentados de aspartato aminotransferase e de alamina aminotransferase, alopecia, erupção cutânea, dor lombar, dor no peito musculoesquelética, dor musculoesquelética, mialgia
Dados Pós-Comercialização
Nenhum dado pós-comercialização está disponível atualmente.
Atenção: este é um medicamento novo e, embora as pesquisas tenham indicado eficácia e segurança aceitáveis, mesmo que indicado e utilizado corretamente, podem ocorrer eventos imprevisíveis ou desconhecidos. Nesse caso, notifique os eventos adversos pelo Sistema de Notificações em Vigilância Sanitária ? NOTIVISA, disponível em http://www.anvisa.gov.br/hotsite/notivisa/index.htm, ou para a Vigilância Sanitária Estadual ou Municipal.
10. SUPERDOSE
Sinais e sintomas
Nos estudos clínicos houve um relato de superdosagem segundo o qual o paciente ingeriu 5.000 mg de Revolade®. Os eventos adversos foram erupção cutânea leve, bradicardia transitória, fadiga e níveis elevados de transaminases. Entre os Dias 2 e 18 pós-ingestão, os níveis das enzimas hepáticas foram os seguintes: os da AST, de 1,6 vez o ULN; os da ALT, de 3,9 vezes; e os de bilirrubina total, de 2,4. As contagens plaquetárias foram de 672.000/||L no 18o dia após a ingestão e a máxima atingiu 929.000/||L. Todos os eventos regrediram sem sequelas após tratamento.
Tratamento
No caso de superdosagem, as contagens plaquetárias podem aumentar excessivamente, levando a complicações trombóticas ou tromboembólicas. No caso de superdosagem, avalie a necessidade da administração oral de uma preparação com cátions metálicos, como de cálcio, alumínio ou magnésio, para quelar eltrombopag e, desse modo, limitar a absorção. Avalie as contagens plaquetárias rigorosamente. Reinicie o tratamento com Revolade® em conformidade com as recomendações de dose e administração (ver Posologia e modo de usar).
Como eltrombopag não apresenta excreção renal significativa e tem alta ligação a proteínas plasmáticas, não se espera que a hemodiálise seja um método eficaz para aumentar sua eliminação.
Em caso de intoxicação ligue para 0800 722 6001, se você precisar de mais orientações.
III) DIZERES LEGAIS
MS: 1.0107. 0279.
Farm. Resp.: Milton de Oliveira CRF-RJ N° 5522
Fabricado por: Glaxo Operations UK Limited Priory Street, Ware, Hertfordshire, SG12 0DJ, Inglaterra Importado por: GlaxoSmithKline Brasil Ltda. Estrada dos Bandeirantes, 8464 – Rio de Janeiro – RJ. CNPJ: 33.247.743/0001-10
VENDA SOB PRESCRIÇÃO MÉDICA.
BL_Revolade_comp_GDS04_IPI02_M_v5 (limpa) Esta bula foi aprovada pela ANVISA em xx/xx/xx