Princípio ativo: zidovudina
Retrovir® AZT
zidovudina
FORMAS FARMACÊUTICAS E APRESENTAÇÕES
Retrovir® solução oral é apresentado em frasco de plástico opaco de 240 mL, acompanhado de medida dosadora. Esta apresentação é pronta para uso e, portanto, não precisa ser reconstituída.
COMPOSIÇÃO
Cada mL de Retrovir® solução oral contém:
zidovudina…………………10mg
Veículo (glicerina, ácido cítrico anidro, benzoato de sódio, sacarose, aroma de morango, aroma artificial de açúcar branco e água purificada)……q.s.p 1mL
INFORMAÇÕES AO PACIENTE
Ação esperada do medicamento: A zidovudina não significa uma cura para infecções pelo HIV e os pacientes podem continuar a desenvolver doenças associadas à AIDS, inclusive infecções oportunistas. Por esta razão, os pacientes devem ser aconselhados a procurar cuidados médicos para qualquer alteração significativa de seu estado de saúde. Pode haver necessidade de transfusões sangüíneas ou modificações de doses, inclusive uma possível interrupção do tratamento, se ocorrer toxicidade. É extremamente importante seguir um rigoroso esquema de contagens sangüíneas durante o tratamento.
Cuidados de Armazenamento: Mantenha o produto na embalagem original, Retrovir® solução oral deve ser conservado abaixo de 25°C e protegido da luz.
Prazo de validade: O prazo de validade para solução oral é de 36 meses, contados a partir da data de fabricação, que se encontra impressa na embalagem externa do produto, juntamente com o número do lote.
Não utilize medicamentos que estejam fora do prazo de validade, pois o efeito desejado pode não ser obtido.
Gravidez e lactação: Informe ao seu médico a ocorrência de gravidez ou se está amamentando, na vigência ou após o término do tratamento.
Cuidados de administração: Siga a orientação de seu médico respeitando sempre os horários, as doses e a duração do tratamento. É importante seguir rigorosamente a prescrição médica. Os efeitos a longo prazo da zidovudina são desconhecidos. O tratamento com a zidovudina não demonstrou redução de risco de transmissão do HIV para outras pessoas através do contato sexual ou da contaminação sangüínea.
Interrupção do tratamento: Não interrompa o tratamento sem o conhecimento de seu médico.
TODO MEDICAMENTO DEVE SER MANTIDO FORA DO ALCANCE DE CRIANÇAS.
Ingestão concomitante com outras substâncias: Informe ao seu médico sobre qualquer outro medicamento que esteja usando antes do início ou durante o tratamento.
É importante saber que o uso de outros medicamentos, tais como o acetaminofeno, pode exacerbar a toxicidade da zidovudina.
Contra-indicações e precauções: O uso de Retrovir® é contra-indicado a pacientes com hipersensibilidade conhecida a qualquer componente da fórmula.
Habilidade de dirigir e operar máquinas: Atualmente não existem dados disponíveis que sugiram que Retrovir ® influencie a capacidade de dirigir veículos ou de operar máquinas. Além disso, um efeito prejudicial em tais atividades não pode ser previsto a partir da farmacologia da substância ativa. Contudo, o estado clínico do paciente e o perfil de eventos adversos do Retrovir ® devem ser mantidos em mente quando considerada a habilidade do paciente em conduzir ou operar máquinas.
NÃO TOME REMÉDIO SEM O CONHECIMENTO DO SEU MÉDICO. PODE SER
PREJUDICIAL PARA A SUA SAÚDE.
INFORMAÇÕES TÉCNICAS
Propriedades farmacodinâmicas
Grupo farmacoterapêutico-análogo de nucleosídeos.
A zidovudina é um agente antiviral que é altamente ativo in vitro contra retrovírus, inclusive o Vírus da Imunodeficiência Humana (HIV).
A zidovudina é fosforilada, tanto em células afetadas como naquelas não afetadas, à forma monofosfato através da timidina quinase celular. A fosforilação subseqüente da zidovudina a difosfato e, em seguida, a trifosfato, é catalisada pelo timidilato quinase celular e quinases não específicas, respectivamente. O trifosfato de zidovudina age como um inibidor da transcriptase reversa viral e como substrato para a mesma. A formação adicional de DNA pró-viral é bloqueada pela incorporação do trifosfato de zidovudina na cadeia e pelo término subseqüente da cadeia.
A competição do trifosfato de zidovudina pela transcriptase reversa do HIV é aproximadamente 100 vezes maior do que para a alfa DNA polimerase celular.
A zidovudina parece agir em adição ou em sinergismo com alguns agentes anti-retrovirais, tais como lamivudina, didanosina e a-interferon, inibindo a replicação de HIV em cultura de células A resistência aos análogos da timidina (classe da zidovudina) está bem caracterizada e é conferida pelo acúmulo gradual de até seis mutações específicas na transcriptase reversa do HIV nos códons 41, 67, 70, 210 ,215 e 219. Os vírus adquirem resistência fenotípica aos análogos da timidina através da combinação de mutações nos códons 41 e 215 ou pelo acúmulo de pelo menos quatro das seis mutações citadas.
Essas mutações dos análogos da timidina, não causam resistência cruzada de alto nível a qualquer outro nucleosídeo, permitindo o uso subsequente de qualquer outro inibidor de transcriptase reversa aprovados.
Dois padrões de mutações de resistência à multidrogas, a primeira caracterizada primeiramente por mutações na transcriptase reversa do HIV nos códons 62, 75, 77, 116 e 151 e o segundo que envolve tipicamente um mutante T695 mais uma inserção do par 6-base na mesma posição, resultam na resistência fenotípica a zidovudina, assim como outros inibidores aprovados da transcriptase reversa do nucleosídeo. Qualquer um destes dois padrões de mutação de resistência à múltiplos nucleosídeos limita severamente futuras opções terapêuticas.
Foi relatada uma redução da sensibilidade in vitro à zidovudina, em isolados de HIV de pacientes que tenham recebido terapia prolongada com Retrovir ®.
As informações disponíveis indicam que, para doença recente pelo HIV, a freqüência e o grau da redução da sensibilidade in vitro é notavelmente menor que para a doença avançada.
A relação entre a suscetibilidade in vitro do HIV à zidovudina e a resposta clínica à terapia ainda está sendo investigada. Os testes de susceptibilidade in vitro não foram padronizados e os resultados podem, portanto, variar de acordo com fatores metodológicos.
Estudos in vitro da zidovudina em combinação com a lamivudina, indicam que isolados de vírus resistentes à zidovudina podem se tornar sensíveis à zidovudina quando estes adquirem simultaneamente resistência à lamivudina. Evidências de estudos clínicos mostram que a combinação de lamivudina com zidovudina posterga o surgimento de isolados resistentes à zidovudina em pacientes sem nenhum tratamento anti-retroviral prévio.
A zidovudina tem sido amplamente utilizada como um componente da terapia antiretroviral associada a outros agentes antiretrovirais da mesma classe (inibidores de nucleosídeos da transcriptase reversa) ou classes diferentes (inibidores de proteases, inibidores da transcriptase reversa não nucleosídeos).
Profilaxia pós-exposição:
Diretrizes reconhecidas internacionalmente (Centro de Controle e Prevenção de Doenças-Junho de 1998), recomendam que após exposição acidental com sangue infectado por HIV, por exemplo, perfuração com agulha, uma combinação de Retrovir ® e Epivir® deve ser administrada rapidamente (dentro de 1 a 2 horas). Em casos de maior risco de infecção, um inibidor da protease deve ser incluído neste tratamento. É recomendável que a profilaxia anti-retroviral continue por quatro semanas. Nenhum estudo clínico foi realizado em profilaxia pós-exposição não acidental e dados que suportem esta conduta são limitados. Soroconversão pode ocorrer apesar da pronta instituição de tratamento com agentes anti-retrovirais.
Propriedades farmacocinéticas Adultos:
A zidovudina é bem absorvida no intestino e, em todos os níveis de dose estudados, a biodisponibilidade foi de 60 a 70%. As concentrações plasmáticas médias máxima (Css máx) e mínima (Css mín), após doses orais de solução de 5mg/kg, a cada 4 horas, foram de 7,1 e 0,4|jmol, respectivamente (ou 1,9 e 0,1mcg/mL). Dados de um estudo de bioequivalência com cápsulas de RETROVIR® sugerem que os níveis de Css máx e Css mín, após uma dose de 200mg, a cada 4 horas, são de 4,5 e de 0,4jimol respectivamente (ou 1,2 e 0,1mcg/mL).
Bioequivalência
Em pacientes infectados pelo HIV durante a terapia com Retrovir ®, o comprimido de 300 mg de zidovudina no estado de equilíbrio foi equivalente à cápsula de 250 mg de zidovudina, quando ajustada a dose. Como a cinética da zidovudina é dose dependente, após a administração de múltiplas doses orais, comprimidos de 200 mg, de formulação idêntica a comprimidos de 300 mg, podem também ser considerados bioequivalentes às cápsulas de 250 mg , após o ajuste da dose.
Retrovir ® solução oral em pacientes, mostrou ser bioequivalente à Retrovir ® cápsulas, em relação à área sob a curva da concentração-tempo de zidovudina (AUC). A absorção de zidovudina após a administração de solução oral foi mais rápida do que após a administração de cápsulas, com uma média de tempo para picos de concentrações de 0,5 e 0,8 horas, respectivamente. Valores médios para Cssmax, dose normalizada para 200 mg, foram 5,8 ^mol (ou 1,55 mcg/mL) e 4,5 ^mol (1,2 mcg/mL) para a solução oral e cápsulas, respectivamente. Estes dados foram gerados com o uso de zidovudina xarope, mas podem ser considerados equivalentes à de Retrovir ® solução oral.
Distribuição
Com base em estudos com zidovudina por via intravenosa, a meia-vida plasmática final foi de, aproximadamente, 1,1 horas, a média do clearance corporal foi de 27,1mL/min/kg e o volume aparente de distribuição foi de 1,6L/kg.
Em adultos, a razão média da concentração fluido cerebroespinhal/plasma, da zidovudina, 2 a 4 horas após a administração, foi de aproximadamente 0,5. Os dados indicam que a zidovudina atravessa a placenta e é encontrada no líquido amniótico e sangue fetal. A zidovudina também tem sido detectada no sêmen e no leite.
A ligação as proteínas plasmáticas é relativamente baixa (34 a 38%) e portanto não se prevê a ocorrência de interações com outras substâncias ativas devido ao deslocamento do sítio de ligação.
Metabolismo
O 5glicuronídeo da zidovudina é o principal metabólito, tanto no plasma quanto na urina, e é responsável por mais ou menos 50 a 80% da dose eliminada pela via renal. O 3amino-3-deoxitimidina foi identificado como um metabólito da zidovudina após administração intravenosa.
Eliminação
O clearance renal da zidovudina excede muito o clearance da creatinina, indicando que ocorre significativa secreção tubular.
Crianças
Em crianças com mais de 5 a 6 meses de idade, o perfil farmacocinético da zidovudina é similar ao dos adultos. A zidovudina é bem absorvida no intestino e, em todos os níveis de dose estudados, a biodisponibilidade foi de 60 a 74%, com uma média de 65%. As concentrações plasmáticas médias máximas (Cssmáx) foram de 4,45 jimol(1,19 mcg/mL), após uma administração de 120 mg de zidovudina (em solução)/m2 de superfície corporal e 7,7 jimol(2,06 mcg/mL) com 180 mg/ m2 de superfície corporal.
Após uma dose intravenosa, a meia-vida plasmática terminal e o clearance corporal total foram de 1,5 horas e 30,9 mL/min/kg, respectivamente. O metabólito principal é o 5glicuronídeo.. Após administração intravenosa, 29% da dose é recuperada inalterada na urina e 45% é excretada como glicuronídeo. O clearance renal da zidovudina excede o clearance da creatinina, indicando que ocorre secreção tubular.
Os dados disponíveis em neonatos e lactentes indicam que a glicuronidação da zidovudina é reduzida, com um conseqüente aumento da biodisponibilidade, redução no clearance e aumento na meia-vida em lactentes com menos de 14 dias de idade. Entretanto, após este período, a farmacocinética parece ser similar à dos adultos.
Em crianças, a razão média da concentração fluido cerebroespinhal/plasma da zidovudina, variou na faixa de 0,52 a 0,85, como determinada durante a terapia oral, 0,5 a 4 horas após a dosagem, e foi de 0,87, como determinada durante a terapia intravenosa, 1 a 5 horas após uma hora de infusão. Durante a infusão intravenosa contínua, a razão média da concentração do estado de equilíbrio fluido cerebroespinhal/plasma foi de 0,24.
Insuficiência renal
Comparados a indivíduos saudáveis, os pacientes com insuficiência renal, apresentam um aumento de 50% no pico de concentração plasmática de zidovudina. A exposição sistêmica (medida como área sob a curva de concentração-tempo de zidovudina) é aumentada 100%; a meia-vida não é significativamente alterada. Na insuficiência renal existe um acúmulo substancial do principal metabólito, glicuronídeo, mas isto não parece causar toxicidade. Nem a hemodiálise, nem a diálise peritoneal, apresentam efeito significativo na eliminação da zidovudina. Entretanto, a eliminação do metabólito glicuronídeo é aumentada (Ver Posologia).
Insuficiência hepática
Dados em pacientes com cirrose sugerem que o acúmulo de zidovudina pode ocorrer em pacientes com insuficiência hepática devido à diminuição da glicuronidação. Ajustes na dosagem podem ser necessários, mas como os dados disponíveis existentes são limitados, recomendações precisas não podem ser feitas (Ver Posologia).
Pacientes idosos
A farmacocinética da zidovudina não tem sido estudada em pacientes com idade acima de 65 anos.
Gravidez
A farmacocinética da zidovudina tem sido investigada em um estudo com oito mulheres no último trimestre de gravidez. Com o progresso da gravidez, não existe nenhuma evidência do acúmulo de zidovudina. A farmacocinética da zidovudina foi similar à de mulheres adultas não grávidas. Consistente com a transmissão passiva através da placenta, as concentrações de zidovudina no plasma do bebê foram iguais àquelas encontradas no plasma materno durante o parto.
DADOS DE SEGURANCA PRÉ-CLINICA.
Mutagenicidade
Não foi observada nenhuma evidência de mutagenicidade no teste de Ames. Entretanto, a zidovudina foi fracamente mutagênica em ensaios de células de linfoma de camundongos e foi positiva em ensaios in vitro de transformação celular. Efeitos clastogênicos foram observados em um estudo in vitro com linfócitos humanos e em estudos in vivo, com doses repetidas, em micronúcleos de ratos e camundongos. Um estudo citogenético in vivo com ratos não mostrou danos cromossômicos. Um estudo com linfócitos de sangue periférico de 11 pacientes com AIDS mostrou uma freqüência de quebra cromossômica mais alta naqueles que receberam Retrovir ® do que naqueles que não receberam. Um estudo piloto demonstrou que a zidovudina está incorporada no DNA nuclear dos leucócitos de adultos, incluindo mulheres grávidas usando zidovudina no tratamento da infecção por HIV-1 ou na prevenção de transmissão viral da mãe para a criança. A zidovudina foi também incorporada ao DNA dos leucócitos do sangue do cordão umbilical de filhos de mães tratadas com zidovudina. O significado clínico destes dados é desconhecido.
Carcinogenicidade
Em estudos de carcinogenicidade oral em ratos e camundongos, foi observado um aparecimento tardio de tumores no epitélio vaginal. Não ocorreu nenhum outro tumor relacionado com a zidovudina em nenhum dos sexos destas espécies. Um estudo subseqüente de carcinogenicidade intravaginal confirmou a hipótese de que tumores na vagina foram resultado de um longo período de exposição do epitélio vaginal a altas concentrações de zidovudina não metabolizada na urina. O valor preditivo de estudos de carcinogenicidade em roedores para o homem é incerto e a importância clínica destes achados não é clara.
Além disso, dois estudos de carcinogenicidade transplacentária têm sido conduzidos em camundongos. Em um deles, realizado pelo US National Cancer Institute, administrou-se zidovudina nas dosagens máximas toleradas a fêmeas de camundongos grávidas do 12° ao 18° dia de gestação. No primeiro ano pós-natal, ocorreu um aumento da incidência de tumores no fígado, pulmão e trato reprodutor feminino da ninhada exposta à maior dose (420 mg/kg de peso corporal a termo).
No segundo estudo, em camundongos, foi administrada zidovudina a doses até 40 mg/kg durante 24 meses, com exposição pré-natal a partir do 10° dia de gestação. Os achados relativos ao tratamento foram limitados a tumores de epitélio vaginal que ocorreram tardiamente, os quais foram observados com incidência e tempo de aparecimento semelhante
aos de estudos padrão de carcinogenicidade oral. Este estudo não forneceu evidências, portanto, de que a zidovudina atua como um agente carcinogênico transplacentário.
Conclui-se que os dados de carcinogenicidade transplacentária obtidos do primeiro estudo, representam um risco hipotético, enquanto que a redução do risco de transmissão do vírus HIV da mãe para o bebê não infectado com o uso da zidovudina na gravidez, está bem comprovada.
Toxicidade reprodutiva
Estudos em ratas e coelhas grávidas tratadas com zidovudina têm mostrado aumentos na incidência de morte precoce de embriões. Um estudo separado em ratos demonstrou que doses bem próximas da dose oral média letal causaram um aumento na incidência de malformações fetais. Nenhuma evidência de teratogenicidade tem sido observada nas doses mais baixas testadas.
Fertilidade
Estudos em ratos demonstraram que a zidovudina não prejudica a fertilidade masculina ou feminina.
INDICAÇÕES TERAPÊUTICAS
Retrovir ® é indicado, em combinação com outros agentes anti-retrovirais, para o tratamento da infecção®pelo vírus da Imunodeficiência Humana (HIV) em adultos e crianças. RETROVIR® é indicado para grávidas HIV positivas e seus neonatos, uma vez que tem sido demonstrado que seu uso reduz a taxa de transmissão materno-fetal do HIV (Ver Gravidez e lactação).
CONTRA®-INDICAÇÕES
Retrovir ® é contra-indicado em pacientes com hipersensibilidade conhecida à zidovudina, ou qualquer outro componente da fórmula.
Retrovir ® não deve ser administrado a pacientes com baixa contagem de neutrófilos (menos de 0,75 x 109/L) ou níveis anormais de hemoglobina (menos de 7,5g/dl ou 4,65 mmol/L) (Ver Precauções e Advertências).
PRECAUÇÕES E ADVERTÊNCIAS
Os pacientes devem ser advertidos sobre o uso concomitante de outros medicamentos, especialmente a automedicação (Ver Interações medicamentosas).
Os pacientes devem ser advertidos de que o tratamento com a zidovudina não demonstrou reduzir o risco de transmissão do HIV a outros através do contato sexual ou contaminação sangüínea. Precauções adequadas ainda devem ser tomadas.
Retrovir ® não é a cura para a infecção por HIV e pacientes continuam sob risco de desenvolver doenças associadas com a supressão imunológica, incluindo infecções oportunistas e neoplasias. Embora tenha demonstrado reduzir os riscos de infecções oportunistas, dados sobre o desenvolvimento de neoplasias, incluindo linfomas, são limitados. A disponibilidade dos dados de pacientes tratados com doença avançada pelo HIV indica que o risco do desenvolvimento do linfoma é consistente com o observado em pacientes não tratados. Em pacientes com doença inicial pelo HIV, o risco do desenvolvimento de linfomas durante o tratamento a longo prazo é desconhecido
Mulheres grávidas que estejam fazendo uso do Retrovir ® durante a gestação, para a prevenção da transmissão do HIV, devem ser alertadas de que a transmissão ainda pode ocorrer em alguns casos, apesar da terapia.
Reações hematológicas adversas
Anemia (geralmente não observada antes de 6 semanas de terapia com Retrovir ®, mas ocasionalmente ocorrendo mais cedo), neutropenia (geralmente não observada antes de 4 semanas de terapia, mas algumas vezes ocorrendo mais cedo) e leucopenia (geralmente secundária à neutropenia) podem ocorrer em pacientes com doença sintomática avançada pelo HIV recebendo Retrovir ®. Estas ocorrem mais freqüentemente com altas doses (1.200 a 1.500 mg/dia) e em pacientes com pouca reserva de medula óssea prévia ao tratamento, particularmente na doença por HIV em estágio avançado.
Os parâmetros hematológicos devem ser cuidadosamente monitorados. Para os pacientes com doença sintomática avançada pelo HIV, é geralmente recomendado que exames de sangue sejam realizados pelo menos de duas em duas semanas, durante os três primeiros meses de terapia e pelo menos mensalmente depois disso. Nos pacientes com doença inicial pelo HIV (onde a reserva de medula óssea é geralmente boa), reações adversas hematológicas não são freqüentes. Dependendo das condições gerais do paciente, exames de sangue podem ser feitos com menor freqüência, por exemplo, de 1 a 3 meses.
Se os níveis de hemoglobina caírem entre 7,5 g/dL (4,65 mmol/L) e 9 g/dL (5,59 mmol/L) ou a contagem de neutrófilos cair entre 0,75 x 109 /L e 1,0 x 109 /L, a dose diária pode ser reduzida até existir evidência de recuperação da medula. Alternativamente, a recuperação pode ser acelerada por um curto período de interrupção da terapia com Retrovir ® (2 a 4 semanas). A recuperação da medula óssea ocorre geralmente dentro de duas semanas, quando então a terapia com Retrovir ® a uma dose reduzida pode ser reinstituída. Em pacientes com anemia significativa, os ajustes na dosagem não necessariamente eliminam a necessidade de transfusões (Ver contra-indicações).
Acidose lática/hepatomegalia severa com esteatose
Acidose lática e hepatomegalia severa com esteatose, incluindo casos fatais, têm sido relatadas com o uso de anti-retrovirais análogos de nucleosídeos isolados ou em combinação, incluindo zidovudina, no tratamento da infecção por HIV. A maioria dos casos tem sido relatada em mulheres. Deve-se ter precaução ao administrar Retrovir ® a qualquer paciente, e particularmente àqueles com fatores de risco conhecido para doença hepática. O tratamento com Retrovir ® deve ser suspenso em qualquer paciente que desenvolva achados clínicos ou laboratoriais sugestivos de acidose lática ou hepatotoxicidade.
Gravidez
Tem sido demonstrado que a zidovudina atravessa a placenta humana (Ver Propriedades Farmacocinéticas). Devido à limitação dos dados disponíveis sobre a utilização geral do Retrovir ® durante a gravidez, o uso do Retrovir ® antes da décima quarta semana de gestação deve ser considerado somente quando o potencial benefício para a mãe superar o risco para o feto (Ver Dados de Segurança Pré-Clínica).
Transmissão materno-fetal: O estudo ACTG-076 demonstrou que o uso do Retrovir ® na
mulher grávida após a décima quarta semana de gestação, com o tratamento subseqüente do recém-nascido, reduz significativamente a taxa de transmissão materno-fetal do HIV (taxa de infecção de 23% para o placebo versus 8% para a zidovudina). A terapia com Retrovir ® oral teve início entre a 14a e a 34a semanas de gestação e continuou até o início do trabalho de parto. Durante o trabalho de parto e o nascimento, a zidovudina foi administrada por via intravenosa. Os recém-nascidos receberam Retrovir ® por via oral até seis semanas de idade. Recém-natos incapazes de receber a dose oral receberam formulações intravenosas.
Em 1998, no estudo do CDC na Tailândia, o uso somente do Retrovir ® por via oral, da trigésima sexta semana de gestação até o parto, reduziu significativamente a taxa de transmissão materno-fetal do HIV (taxa de infecção de 19% para o placebo versus 9% para zidovudina). Neste estudo nenhuma mãe amamentou seu bebê.
Não se conhece a existência de conseqüências a longo prazo da exposição ao Retrovir ® in utero e para recém-natos. Baseado nos estudos de carcinogenicidade/ mutagenicidade animal, observou-se que riscos de carcinogenicidade para humanos não podem ser excluídos (Ver Dados de Segurança Pré-clínica). A relevância destes achados tanto para recém-natos infectados como não infectados expostos ao Retrovir ® é desconhecida. No entanto, mulheres grávidas considerando o uso do Retrovir ® devem estar cientes destas informações.
Lactação: Os especialistas recomendam que, sempre que for possível, as mulheres infectadas pelo HIV não devem amamentar seus bebês para evitar a transmissão do HIV. Após a administração de uma dose única de 200 mg de zidovudina a mulheres infectadas pelo HIV, a concentração média da zidovudina foi similar no leite e soro humano. Portanto, como a zidovudina e o vírus podem passar para o leite, não é recomendado o aleitamento por mães que estejam recebendo o Retrovir ®.
Fertilidade: Não existem dados do efeito do Retrovir ® sobre a fertilidade da mulher. No homem foi demonstrado não afetar a contagem, morfologia e motilidade de espermatozoídes.
INTERAÇÕES MEDICAMENTOSAS E OUTRAS FORMAS DE INTERAÇÃO
A zidovudina é eliminada primariamente por conjugação hepática a um metabólito glicuronídeo inativo. As substâncias ativas, que são eliminadas principalmente pelo metabolismo hepático, por glicuronidação, podem ter o potencial de inibir o metabolismo da zidovudina. As interações listadas abaixo não devem ser consideradas exaustivas, mas sim representativas das classes de produtos medicinais nas quais se deve ter cuidado.
Lamivudina:- Um aumento modesto na Cmax (28%) foi observado para zidovudina quando administrada concomitante com a lamivudina. No entanto, a exposição global (AUC) não é alterada significativamente. A zidovudina não possui efeito sobre a farmacocinética da lamivudina.
Fenitoína:- Foram relatados níveis plasmáticos baixos de fenitoína em alguns pacientes que receberam zidovudina, enquanto que em um paciente foi notado um nível elevado. Estas observações sugerem que as concentrações de fenitoína devem ser cuidadosamente monitorizadas em pacientes que estejam recebendo os dois produtos medicinais.
Probenecida:- Dados limitados sugerem que a probenecida aumenta a meia-vida média e a área sob a curva de concentração plasmática (AUC) da zidovudina através da diminuição na glicuronidação. A excreção renal do glicuronídeo (e possivelmente da própria zidovudina) está reduzida na presença de probenecida.
Ribavirina:- O análogo de nucleosídeo ribavirina antagoniza a atividade antiviral in vitro da zidovudina e, portanto, o uso concomitante do Retrovir ® com esta substância ativa deve ser evitado.
Rifampicina:- Dados limitados sugerem que a co-administração de zidovudina e rifampicina diminui a AUC da zidovudina em 48% ± 34 %. Entretanto, o significado clínico disto é desconhecido.
Estavudina:- A zidovudina pode inibir a fosforilação intracelular da estavudina quando as duas drogas são usadas concomitantemente. A estavudina, portanto, não deve ser utilizada em combinação com a zidovudina.
Miscelânea:- Outras substâncias ativas, incluindo sem limitação a aspirina, codeína, morfina, metadona, indometacina, cetoprofeno, naproxeno, oxazepam, lorazepam, cimetidina, clofibrato, dapsona e isoprinosina, podem alterar o metabolismo da zidovudina por inibirem de forma competitiva a glicuronidação ou inibirem diretamente o metabolismo microssomal hepático. A possibilidade de interações medicamentosas deve ser analisada cuidadosamente antes de utilizar tais produtos medicinais, particularmente em tratamentos crônicos, em combinação com o Retrovir.
O tratamento concomitante, especialmente o tratamento agudo, com drogas potencialmente nefrotóxicas ou mielossupressoras (ex. pentamidina sistêmica, dapsona, pirimetamina, trimetoprima/sulfametoxazol, anfotericina, flucitosina, ganciclovir, interferon, vincristina, vimblastina e doxorrubicina) pode também aumentar o risco de reações adversas à zidovudina. Se o tratamento concomitante de Retrovir ® com quaisquer desses produtos medicinais é necessário, então cuidados extras devem ser tomados na monitorização da função renal e nos parâmetros hematológicos e, se necessário, a dose de um ou mais medicamentos deve ser reduzida.
Uma vez que alguns pacientes em uso de Retrovir ® podem continuar a desenvolver infecções oportunistas, o uso concomitante de profilaxia antimicrobiana pode ser considerado. Tais profilaxias têm incluído trimetoprima/sulfametoxazol, pentamidina em aerossol, pirimetamina e aciclovir. Dados limitados de estudos clínicos não indicam um risco significativamente aumentado de reações adversas à zidovudina com o uso desses produtos medicinais.
REAÇÕES ADVERSAS
O perfil de eventos adversos é semelhante em adultos e crianças. Os eventos a seguir têm sido relatados em pacientes tratados com Retrovir ®.
Eles também podem ocorrer como parte do processo subjacente da doença em associação com outros produtos medicinais utilizados no tratamento da infecção do HIV. A relação entre estes eventos e o uso do Retrovir ® é, portanto, difícil de ser avaliada, particularmente em situações clinicamente complicadas, as quais caracterizam a doença avançada pelo HIV. Uma redução na dose ou suspensão da terapia com Retrovir ® pode ser necessária no manejo destas condições.
A convenção a seguir tem sido utilizada para a classificação dos efeitos indesejáveis:
muito comum (>1/10), comum (>1/100, <1/10), incomum (>1/1000, <1/100), raro (>1/10000,
<1/1000), muito raro (<1/10000).
Alterações do Sistema Sangüíneo e Linfático
Comum: Anemia (podendo requerer transfusões), neutropenia e leucopenia.
Estes problemas ocorrem mais freqüentemente com altas doses (1.200 a 1.500 mg/dia) e em pacientes com doença avançada pelo HIV (especialmente quando existe uma reserva de medula óssea restrita antes do tratamento), e particularmente, em pacientes com contagem de células CD4 menor que 100/mm3 . A redução da dosagem ou interrupção da terapia pode ser necessária (Ver Precauções e Advertências). A incidência de neutropenia também estava aumentada naqueles pacientes que apresentaram contagens de neutrófilos, níveis de hemoglobina e vitamina B12 sérica baixos no início da terapia com Retrovir ®.
Incomum: Trombocitopenia, pancitopenia (com hipoplasia da medula óssea).
Raro: Aplasia isolada de células vermelhas. Muito raro: Anemia aplástica.
Alterações metabólicas e nutricionais
Raro: Acidose láctica(ver Precauções e Advertências) na ausência de hipoxemia, anorexia.
Alterações psiquiátricas
Raro: Ansiedade e depressão.
Alterações do Sistema Nervoso
Muito comum: Dor de cabeça. Comum: Desmaio.
Raro: Insônia, parestesia, sonolência, prejuízo da acuidade mental, convulsão. Alterações Cardíacas Raro: Cardiomiopatia.
Alterações respiratórias, torácica e mediastinal
Incomum: Dispnéia. Raro: Tosse.
Alterações Gastrintestinais
Muito comum: Náusea.
Comum: Vômito, dores abdominais e diarréia.
Incomum: Flatulência.
Raros: Pigmentação da mucosa oral, dispepsia e alteração no paladar, pancreatite. Alterações Hepatobiliares
Comum: Níveis sangüíneos aumentados de enzima hepática e bilirrubina. Raro: Distúrbios hepáticos tais como hepatomegalia severa com esteatose.
Alterações da pele e tecidos subcutâneos
Incomum: Rash e prurido.
Raro: Pigmentação da unha e pele, urticária e sudorese.
Alterações músculo-esqueléticas e do tecido conjuntivo
Comum: Mialgia. Incomum: Miopatia.
Alterações renais e urinárias
Raro: Freqüência urinária.
Alterações do sistema reprodutivo e mama
Raro: Ginecomastia.
Alterações gerais
Comum: Mal estar.
Incomum: Febre, dores generalizadas e astenia.
Raro: Calafrio, dor no peito, síndrome similar à influenza.
A disponibilidade de dados a partir de estudos controlado por placebo e estudos abertos indica que a incidência de náusea e outros eventos adversos clínicos relatados com freqüência diminuem com o tempo durante as primeiras semanas de terapia com Retrovir ®.
Reações adversas com Retrovir ® para a prevenção da transmissão materno-fetal:
Em um estudo controlado por placebo (ACTG 076), o Retrovir ® foi bem tolerado em mulheres grávidas nas doses recomendadas para esta indicação. Eventos adversos clínicos e anormalidades de testes laboratoriais foram similares nos grupos placebo e Retrovir ® . No mesmo estudo, concentrações de hemoglobina em recém-natos expostos ao Retrovir ® para esta indicação foram marginalmente mais baixos do que em recém-natos no grupo placebo, mas transfusão não foi necessária. A anemia foi corrigida no período de seis semanas após completada a terapia com Retrovir ®. Outros eventos adversos clínicos e anormalidades em testes laboratoriais foram semelhantes nos grupos placebo e Retrovir ®. As conseqüências a longo prazo da exposição ao Retrovir ® in utero e em recém-natos são desconhecidas.
POSOLOGIA E MÉTODO DE ADMINISTRAÇÃO
O tratamento com Retrovir ® deve ser iniciado por um médico com experiência na terapia da infecção pelo HIV.
Dosagem em adultos e adolescentes acima de 12 anos de idade
A dose recomendada de Retrovir ® em combinação com outros agentes anti-retrovirais é de 500 ou 600 mg/dia, divididos em duas ou três doses. Dosagens > 1.000 mg em doses divididas foram utilizadas em estudos clínicos iniciais. A eficácia de dosagens mais baixas que 1.000 mg/dia no tratamento ou na prevenção das disfunções neurológicas associadas ao HIV é desconhecida.
Dosagem em crianças
3 meses a 12 anos de idade: a dose recomendada de Retrovir ® é de 360 a 480 mg/m2 por dia, divididos em três ou quatro doses, em combinação com outros agentes anti-retrovirais. Para o tratamento ou prevenção da disfunção neurológica associada ao HIV, a eficácia das doses menores que 720 mg/m2 por dia (180 mg/m2 de seis em seis horas) é desconhecida. A dose máxima não deve exceder 200 mg a cada seis horas.
Menos de 3 meses de idade: os dados disponíveis são insuficientes para recomendar dosagens específicas (Ver abaixo – Transmissão Materno-Fetal e Propriedades Farmacocinéticas).
Dosagens na prevenção da transmissão materno-fetal
Foi demonstrado que os seguintes regimes de dosagens do Retrovir ® são eficazes (Ver Gravidez e Lactação):
? Estudo ACTG076: A dose recomendada de Retrovir ® para mulheres grávidas (acima de 14 semanas de gestação) é 500 mg/dia por via oral (100 mg, cinco vezes ao dia) até o início do trabalho de parto. Durante o trabalho de parto e o parto, a zidovudina deve ser administrada por via intravenosa a uma dose de 2 mg/kg de peso corporal durante uma hora, seguido por infusão intravenosa de 1 mg/kg/hora até o corte do cordão umbilical.
Retrovir ® deve ser administrado aos recém-nascidos na dose de 2 mg/kg, por via oral, a cada 6 horas, iniciando em até 12 horas após o nascimento e continuando até seis semanas de idade. Crianças incapazes de tomar a dose oral devem receber a zidovudina por via intravenosa a 1,5 mg/kg de peso corporal, com infusões de 30 minutos, de seis em seis horas.
? Estudo na Tailândia do Centro para Controle de Doenças (CDC): A dose recomendada de Retrovir ® para mulheres grávidas na trigésima sexta semana de gestação é de 300 mg, duas vezes ao dia, por via oral, a partir do início do trabalho de parto, e 300 mg, por via oral, de três em três horas, do início do trabalho de parto até o parto.
Dosagem na disfunção renal
Em pacientes com insuficiência renal severa, a dose diária de 300 a 400 mg de zidovudina parece ser apropriada. Parâmetros hematológicos e resposta clínica podem influenciar a necessidade do ajuste de doses subseqüentes.
A hemodiálise e a diálise peritoneal não apresentam efeito significativo na eliminação da zidovudina, enquanto que a eliminação do metabólito glicuronídeo é aumentada. Para pacientes com doença renal em estágio terminal mantidos sob hemodiálise ou diálise peritoneal, a dose recomendada é 100 mg, a cada seis a oito horas (Ver Propriedades Farmacocinéticas).
Dosagem na disfunção hepática
Dados a partir de pacientes com cirrose sugerem que o acúmulo de zidovudina pode ocorrer em pacientes com disfunção hepática, devido à redução da glicuronização. O ajuste de dose pode ser necessário, mas como os dados disponíveis são limitados, não podem ser feitas recomendações precisas. Se o monitoramento dos níveis plasmáticos da zidovudina não é possível, os médicos necessitarão estar atentos aos sinais de intolerância e ajustar as doses e/ou aumentar o intervalo entre as doses de forma apropriada.
Ajuste de doses em pacientes com reações adversas hematológicas
A redução da dose ou interrupção da terapia com Retrovir ® pode ser necessária em pacientes com níveis de hemoglobina entre 7,5 g/dL (4,65 mmo9l/L) e 9 g/dL (95,59 mmol/L) ou naqueles onde a contagem de neutrófilos esteja entre 0,75 x 109 /L e 1,0 x 10 /L (Ver Contra-Indicações e Precauções e advertências).
Dosagem para pacientes idosos
A farmacocinética da zidovudina não tem sido estudada em pacientes acima de 65 anos de idade e não há dados específicos disponíveis. Entretanto, cuidados especiais são recomendados nesta faixa etária devido às alterações associadas à idade tais como decréscimo da função renal e alterações nos parâmetros hematológicos. Deste modo, recomenda-se adequado monitoramento destes pacientes antes e durante o uso do Retrovir®.
SUPERDOSAGEM
Sintomas e sinais:
Nenhum sintoma ou sinal específico é identificado após a superdosagem aguda com zidovudina, com exceção de alguns efeitos indesejáveis tais como fadiga, dor de cabeça, vômito, e relatos ocasionais de distúrbios hematológicos. Em um relato onde um paciente tomou uma quantidade não especificada de zidovudina, apresentando níveis sangüíneos de zidovudina dezesseis vezes mais elevados do que o nível terapêutico normal, não foram identificadas seqüelas clínicas, bioquímicas ou hematológicas a curto prazo.
Tratamento:
Os pacientes devem ser observados atentamente para a evidência de toxicidade (Ver Reações adversas) e para receberem a terapia de suporte necessária.
Hemodiálise e diálise peritoneal apresentam efeito limitado na eliminação da zidovudina, mas aumentam a eliminação do metabólito glicuronídeo.
VENDA SOB PRESCRIÇÃO MÉDICA.
VENDA SOB RETENÇÃO DA RECEITA.
"ATENÇÃO: O USO INCORRETO CAUSA RESISTÊNCIA DO VÍRUS DA AIDS E FALHA NO TRATAMENTO".
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Issue number: 19; Issue date: 28 Aug 2002 Atual. 17/10/2002