Reminyl Er

Estudos clínicos
As doses de Reminyl® que se mostraram eficazes em estudos clínicos controlados em pacientes com doença de Alzheimer foram 16, 24 e 32 mg/dia. Destas doses, 16 e 24 mg/dia foram consideradas como tendo a melhor relação benefício/risco e são as doses recomendadas. A eficácia da galantamina foi estudada usando quatro medidas específicas de desfecho clínico: a ADAS- cog (uma medida da função cognitiva baseada no desempenho), a CIBIC-plus (uma avaliação global por médico independente baseada em entrevista clínica com o paciente e o cuidador), várias medidas das atividades diárias e o Questionário Neuropsiquiátrico (NPI, uma escala que mede os transtornos do comportamento).
Em estudos clínicos, o desempenho dos pacientes tratados com galantamina de acordo com a ADAS- cog (veja o gráfico) e a CIBIC-plus foi consistente e significativamente melhor que o dos pacientes tratados com placebo. Os pacientes que foram tratados por 6 meses com galantamina tiveram escores da ADAS-cog significantemente melhores comparado aos seus escores basais. Comparado aos pacientes não tratados, houve benefício substancial e prolongado do funcionamento cognitivo. O tratamento com galantamina também melhorou de forma significativa as atividades diárias como vestir-se, higiene, preparo das refeições, que foram avaliadas usando a “Disability Assessment in Dementia” (DAD) e o Questionário sobre as atividades da vida diária (ADL) da ADCS (“Alzheimer’s Disease Cooperative Study”), avaliações realizadas pelo cuidador. A galantamina, nas doses de 16 mg e 24 mg ao dia, manteve o escore da NPI ao longo do período de observação, ao passo que o escore dos pacientes que receberam placebo apresentou deterioração clara como resultado da emergência de transtornos do comportamento.
  
Figura 1: Mudança média (± DP) em relação ao valor basal no escore da ADAS- Cog/11 com o passar do tempo (dados observados) (dados agrupados dos estudos GAL-USA 1 e GAL-INT-1).

  
Figura 2: Mudança média (± DP) em relação ao valor basal no escore da ADAS- Cog/11 com o passar do tempo (todos os pacientes) (estudo GAL-USA-10)

O tratamento a longo prazo (combinação de 6 meses de tratamento em duplo- cego seguido por 6 meses de tratamento aberto) sugeriu que o desempenho cognitivo e funcional dos pacientes foi mantido por um ano inteiro.

Em um estudo adicional duplo- cego, randomizado, controlado com placebo em pacientes com demência vascular e doença de Alzheimer com componente vascular cerebral (“demência mista”), um efeito benéfico similar do tratamento foi observado. O diagnóstico dos pacientes incluídos neste estudo foi baseado nos critérios do NINDS-AIREN para demência vascular e os pacientes  com “demência mista” foram diagnosticados de acordo com os critérios do NINCDS-ADRDA com evidência radiológica satisfazendo os critérios do NINDS-AIREN para demência vascular (evidência à tomografia e ressonância magnética de múltiplos infartos em grandes vasos ou infartos únicos em áreas estratégicas, infartos múltiplos nos gânglios da base e infartos lacunares profundos da substância branca e/ou comprometimento extenso da substância branca por doença vascular periférica). Todos os pacientes tinham escores do “Mini-Exame do Estado Mental” ≥ 10 e ≤ 25.
Neste estudo de 26 semanas, 592 pacientes foram randomizados para receber 24 mg de Reminyl® ao dia ou placebo. Aos 6 meses de tratamento, a diferença média da mudança dos escores da ADAS- cog e CIBIC-plus foi de 2,7 unidades e 0,36 unidades respectivamente para os pacientes tratados com Reminyl® em comparação aos tratados com placebo. O tratamento com Reminyl® foi estatisticamente superior ao placebo em ambas as medidas.
Adicionalmente, nos pacientes que receberam Reminyl® houve melhora significante em atividades de vida diária e no comportamento. Aos 6 meses, houve redução (deterioração) no escore total médio da DAD em relação à linha de base no grupo placebo, em comparação  a uma discreta melhora no grupo galantamina. Os resultados do NPI indicam que a mudança média em relação à linha de base diminuiu (melhorou) no grupo galantamina, enquanto que ela aumentou ou permaneceu inalterada no grupo placebo. O tratamento com Reminyl® foi estatisticamente superior ao placebo em ambas as medidas.
No subgrupo de demência vascular, Reminyl® mostrou vantagem numérica consistente em relação ao placebo para as quatro variáveis de eficácia, mas não atingiu significância estatística, embora o valor de p para a ADAS- cog/11 tenha alcançado significância estatística (p=0,06).
A eficácia de Reminyl® ER cápsula de liberação prolongada foi avaliada na doença de Alzheimer em estudo um randomizado, duplo- cego, controlado com placebo. Pacientes receberam galantamina 8 mg/dia por 4 semanas, seguidos de galantamina 16 mg/dia por 4 semanas. Na 8ª semana, a dose poderia ser aumentada para 24 mg/dia baseado na segurança e tolerabilidade, e poderia ser reduzida a 16 mg /dia na 12ª semana. A dose final na 12ª semana foi mantida para o restante dos 6 meses. Na análise da eficácia primária especificada no protocolo para os dois “endpoints” (ADAS-cog/11 e CIBIC-plus) aos 6 meses simultaneamente, Reminyl® ER cápsula de liberação prolongada mostrou melhora estatisticamente significante na ADAS-cog/11 em comparação com placebo. Uma tendência numérica a favor de Reminyl® ER cápsula de liberação prolongada foi observada para o escore da CIBIC-plus; no entanto, a diferença não atingiu nível de significância estatística. Além disso, Reminyl® ER cápsula de liberação prolongada foi melhor que placebo, alcançando significância estatística, na melhora das atividades diárias (ADCS-ADL), uma medida secundária importante da eficácia. Os resultados de eficácia foram similares para Reminyl® ER cápsula de liberação prolongada e Reminyl® comprimido, que serviu  como controle ativo nesse estudo.
Dois estudos clínicos randomizados adicionais, GAL- INT-6 e GAL-INT-26, foram completados.
O estudo GAL- INT-6 foi randomizado, duplo-cego, controlado ou placebo, de 26 semanas de duração, para avaliar a segurança e a eficácia da galantamina no tratamento da demência de intensidade leve a moderada em indivíduos preenchendo os critérios da NINDS-AIREN para doença vascular cerebral relevante e critérios clínicos para possível doença de Alzheimer (AD+CVD) ou provável Demência Vascular (VaD).
O tratamento com 24 mg/dia de galantamina resultou em melhora cognitiva e funcional significativamente maior em relação ao placebo, medida pelos parâmetros primários de eficácia, ADAS- cog/11 e CIBIC-plus. A galantamina mostrou-se segura nesta população de pacientes. No subgrupo AD+CVD de pacientes, o tratamento com galantamina resultou em melhora estatisticamente significante nas medidas do desempenho cognitivo, atividades de vida diária e funcionamento global em comparação ao placebo. O tratamento com galantamina resultou em melhora cognitiva e funcional significativamente maior em comparação ao placebo, medida por ambos os parâmetros primários de eficácia. Aos 6 meses, houve uma redução média (melhora) no escore da ADAS-cog/11 de 1,7 pontos no grupo galantamina em comparação a um aumento de 1,0 ponto no grupo placebo (p<0,001). Resultados similares estatisticamente significantes foram obtidos na análise tradicional da última observação realizada e nos dados clássicos de intenção de tratamento. Os resultados da ADAS-cog/13, cog/10 e cog/mem, escore total DAD e escore total NPI também demonstraram que escores significantemente melhores estão associados com a galantamina versus placebo. No subgrupo VaD, os escores para o grupo galantamina foram, de forma consistente, numericamente maiores que o placebo para todas as quatro variáveis de eficácia. As diferenças entre os grupos de tratamento em pacientes com VaD não atingiram significância estatística, embora o valor de p tenha alcançado significância estatística para ADAS-cog/11 (p=0,06).
O estudo GAL- INT-26 foi randomizado, duplo-cego, controlado com placebo, com 26 semanas de duração, para avaliar a eficácia da galantamina em demência vascular (VaD). A tolerabilidade e a segurança da galantamina estavam alinhados com o observado para a doença de Alzheimer com menos eventos adversos vasculares cerebrais relatados em pacientes tratados com galantamina em comparação com placebo. Embora tenha sido observado benefício cognitivo significante, neste estudo não houve benefício significante no funcionamento.
  
Transtorno Cognitivo Leve (TCL)
Dois estudos controlados de 2 anos com pacientes com TCL não apresentaram dois desfechos primários de eficácia. Embora a mortalidade fosse baixa (0,7%), mais mortes foram observadas inicialmente nos indivíduos randomizados com galantamina (13/1026) do que com placebo (1/1022), mas a incidência de eventos adversos sérios foi idêntica (19%) entre os grupos de tratamento.
Quando os dados recuperados da grande proporção dos pacientes em ambos os grupos do tratamento que interromperam antes da conclusão do período duplo- cego (GAL-COG-3002) foram incluídos, um total de 102 mortes foram identificados, 56 no grupo da galantamina e 46 no grupo do placebo (risco relativo [95% IC] = 1,24 [ 0,84;1,83 ]; p = 0,274). Na análise de 24 meses por intenção de tratar houve 20 mortes entre os pacientes randomizados para o grupo placebo comparado a 34 mortes apresentadas entre os pacientes randomizados para Reminyl® (risco relativo [95% IC] = 1,70 [1,00; 2,90]; p = 0,051). Dos pacientes que morreram dentro do período especificado pelo protocolo de 30 dias de avaliação duplo-cego, havia 14 no grupo da galantamina e 3 no grupo do placebo (risco relativo [95% IC] = 4,08 [1,57; 10,57]; p = 0,004).
Mais indivíduos tratados com placebo do que tratados com galantamina interromperam o estudo antes da morte, o que pode esclarecer a diferença na mortalidade apresentada inicialmente. Treze mortes no grupo do placebo e 20 mortes no grupo da galantamina foram identificadas como estando relacionadas diretamente aos eventos adversos que ocorreram enquanto os pacientes foram expostos a droga no estudo duplo- cego (risco relativo [95% IC] = 1,54 (0,78; 3,04); p = 0,218).
As mortes foram devido às várias causas que podem ocorrer em uma população idosa. Aproximadamente a metade das mortes no grupo placebo e no grupo ativo de tratamento foi devido às causas vasculares. Não houve evidência de um risco aumentado de morte em pacientes tratados com Reminyl® durante o período. Este padrão foi observado consistentemente em todas as análises dos dados.
Os resultados do estudo do TCL são discrepantes daqueles observados nos estudos da doença de Alzheimer. Em estudos agrupados (“pooled studies”) na doença de Alzheimer (n=4614), a taxa de mortalidade foi numericamente mais elevada no grupo placebo do que no grupo de Reminyl® . Não há nenhuma evidência para o aumento de mortalidade devido a Reminyl® na Doença de Alzheimer.
 
Farmacocinética
A galantamina é um fármaco de baixa depuração (depuração plasmática de aproximadamente 300 mL/min), com um volume de distribuição moderado (VdSS médio de 175 L). A eliminação da galantamina é bi- exponencial, com uma meia-vida terminal em torno de 7 – 8 horas.
Depois da ingestão oral de uma dose única de 8 mg de galantamina, a absorção é rápida, com um pico de concentração plasmática de 43 ± 13 ng/mL, que é atingido depois de 1,2 horas e uma AUC∞ de 427 ± 102 ng.h/mL. A biodisponibilidade oral absoluta da galantamina é de 88,5%. A sua administração por via oral junto com alimentos torna mais lenta a sua taxa de absorção (Cmax reduzido em cerca de 25%), mas não afeta a extensão de sua absorção (AUC).
Depois de várias doses orais de 12 mg de galantamina, duas vezes por dia, as médias das concentrações plasmáticas mínima e de pico oscilaram entre 30 e 90 ng/mL. A galantamina apresenta farmacocinética linear na faixa de 4 a 16 mg, duas vezes por dia.
Sete dias depois de uma dose oral única de 4 mg de 3H- galantamina, 90 a 97% da radioatividade foi recuperada na urina e 2,2 a 6,3% nas fezes. Depois da administração i.v. e oral, 18 a 22% da dose foi excretada na urina como galantamina inalterada em 24 horas, com depuração renal de cerca de 65 mL/min, que representa 20 a 25% da depuração plasmática total.
As principais vias metabólicas foram N- oxidação, N-desmetilação, O-desmetilação, glicuronidação e epimerização. A O-desmetilação foi muito mais importante nos metabolizadores rápidos da CYP 2D6. Os níveis de excreção da radioatividade total na urina e nas fezes não foram diferentes entre os metabolizadores lentos e os rápidos. Estudos in vitro confirmaram que as isoenzimas 2D6 e 3A4 do citocromo P450 foram as principais isoenzimas envolvidas no metabolismo da galantamina.
No plasma dos metabolizadores lentos e rápidos, a galantamina inalterada e seu metabólito glicuronídeo foram responsáveis pela maior parte da radioatividade da amostra. No plasma dos metabolizadores rápidos, o glicuronídeo da O- desmetilgalantamina também foi importante.
Nenhum dos metabólitos ativos da galantamina (norgalantamina, O- desmetilgalantamina e O-desmetil-norgalantamina) puderam ser detectados nas suas formas não-conjugadas no plasma dos metabolizadores lentos ou rápidos, após administração de doses únicas. A norgalantamina foi detectável no plasma dos pacientes após administração de doses múltiplas, mas não representou mais que 10% dos níveis de galantamina.
Os dados dos estudos clínicos em pacientes indicam que as concentrações plasmáticas da galantamina nos indivíduos com doença de Alzheimer são 30 a 40% maiores do que nos indivíduos jovens saudáveis.
A farmacocinética da galantamina em pacientes com insuficiência hepática leve (escore CHILD de 5- 6) foi comparável com à de indivíduos saudáveis. Nos pacientes com insuficiência hepática moderada (escore CHILD de 7-9), a AUC e a meia-vida da galantamina foram aumentadas em cerca de 30% (veja “Posologia”).
A disposição da galantamina foi estudada em indivíduos jovens com graus variáveis de função renal. A eliminação da galantamina diminuiu com o decréscimo da depuração da creatinina. Houve aumento de 38% das concentrações plasmáticas da galantamina em pacientes com insuficiência renal moderada (ClCR= 52- 104 mL/min) ou de 67% em pacientes com insuficiência renal grave (ClCR = 9-51 mL/min) comparado com indivíduos saudáveis pareados para idade e peso (ClCR ≥ 121 mL/min). Uma análise farmacocinética da população e simulações indicaram que não são necessários ajustes da dose em pacientes com Alzheimer com insuficiência renal desde que a ClCR seja de pelo menos  9 mL/min (veja “Posologia”), uma vez que a depuração da galantamina é menor na população com Alzheimer.
Ligação às proteínas plasmáticas: A ligação da galantamina às proteínas plasmáticas é baixa: 17,7 ± 0,8%. No sangue total, a galantamina é distribuída principalmente para as células sanguíneas (52,7%) e para o compartimento aquoso do plasma (39,0%), enquanto que a fração de galantamina ligada às proteínas plasmáticas é de apenas 8,4%. A razão da concentração sangue- plasma da galantamina é 1,17.
No estudo de biodisponibilidade no estado de equilíbrio, Reminyl® ER cápsulas de liberação prolongada, 24 mg uma vez ao dia, mostrou- se equivalente a 12 mg duas vezes ao dia, comprimido de liberação imediata, no que diz respeito a AUC24h e Cmin. O valor de Cmax após administração de 24 mg uma vez ao dia em cápsula de liberação prolongada, que é atingido após 4,4 h, é cerca de 24% menor que o valor obtido após administração de 12 mg duas vezes ao dia em comprimido de liberação imediata. O alimento não teve efeito sobre a biodisponibilidade de 24 mg uma vez ao dia em cápsula de liberação prolongada. Em estudo de proporcionalidade de doses, Reminyl® ER cápsula de liberação prolongada em idosos saudáveis e indivíduos jovens, o estado de equilíbrio de concentrações plasmáticas foi atingido em 6 dias com todas as doses (8 mg, 16 mg e 24 mg) em ambos os grupos etários. A farmacocinética no estado de equilíbrio foi proporcional à dose dentro do intervalo posológico estudado de 8 mg a 24 mg em ambos os grupos etários.
   
Figura 3: Gráfico linear comparativo dos perfis de concentração plasmática média de galantamina em função do tempo

Indicações
Reminyl® ER é indicado para o tratamento sintomático da demência do tipo Alzheimer de intensidade leve a moderada e tratamento sintomático da demência de Alzheimer de intensidade leve a moderada com doença vascular cerebral relevante.