Remicade - Guia de Bulas

Princípio ativo: infliximabe

SCHERING-PLOUGH

REMICADE®

infliximabe

FORMA FARMACÊUTICA E APRESENTAÇÃO

Remicade é indicado para o uso intravenoso.

O REMICADE (infliximabe) é apresentado na forma de pó liofilizado para solução concentrada para infusão.

O REMICADE é apresentado em embalagem com 1 frasco-ampola, contendo 100 mg de infliximabe.

USO ADULTO E PEDIÁTRICO (acima de 6 anos de idade)

Cada frasco-ampola de REMICADE contém 100 mg de infliximabe para ser reconstituído com 10 mL de água para injetáveis e posteriormente diluído em cloreto de sódio 0,9% para a infusão.

Componentes inativos: fosfato de sódio monobásico monoidratado; fosfato de sódio dibásico diidratado, sacarose e polissorbato 80.

INFORMAÇÕES AO PACIENTE

COMO ESTE MEDICAMENTO FUNCIONA?

REMICADE (infliximabe) é indicado para o tratamento da doença de Crohn, artrite reumatóide, colite ou retocolite ulcerativa, espondilite anquilosante, artrite psoriásica ou psoríase, com o objetivo de reduzir a atividade inflamatória.

O ingrediente ativo, infliximabe, é um anticorpo monoclonal quimérico humano-camundongo. Anticorpos monoclonais são proteínas que reconhecem e se ligam a outras proteínas específicas.

O infliximabe se liga fortemente a uma proteína especial no corpo chamada Fator de Necrose Tumoral alfa ou TNFa, envolvida com a inflamação. O aumento da quantidade de TNFa é comum em doenças inflamatórias, como: artrite reumatóide, doença de Crohn, colite ou retocolite ulcerativa, espondilite anquilosante, artrite psoriásica e psoríase.

POR QUE ESTE MEDICAMENTO FOI INDICADO?

Artrite Reumatóide

A artrite reumatóide é uma doença inflamatória das articulações. Se você tem artrite reumatóide ativa, primeiro você será tratado com outros medicamentos. Se você já se tratou com outros medicamentos e ainda possui sinais e sintomas da sua doença, você poderá ser tratado com REMICADE, associado ao metotrexato para:

– reduzir os sinais e sintomas da sua doença;

– diminuir as lesões nas articulações; e

– melhorar a função física

Doença de Crohn

A doença de Crohn é uma doença inflamatória intestinal. Se você tem a doença de Crohn e é adulto (> 18 anos) ou criança (de 6 a 17 anos), primeiro você será tratado com outros medicamentos. Se ainda tiver sinais e sintomas da doença, você receberá REMICADE para:

– tratar a doença ativa e grave, não controlada por corticosteróides e/ou um imunossupressor; ou se você não é capaz de tolerar outros tipos de medicamentos;

– diminuir o número de drenagens de fístulas enterocutâneas (abertura anormal através da pele a partir do intestino) que não são controladas por outros medicamentos ou cirurgia.

Colite ou Retocolite ulcerativa

A colite ou retocolite ulcerativa é uma doença inflamatória do intestino. Caso tenha colite ou retocolite ulcerativa, primeiro você será tratado com outros medicamentos. Caso não seja obtida a resposta adequada a esses medicamentos, você receberá REMICADE para tratar de sua doença.

Espondilite Anquilosante

A espondilite anquilosante é uma doença inflamatória da espinha. Caso tenha espondilite anquilosante, primeiro você será tratado com outros medicamentos. Caso não seja obtida a resposta adequada a esses medicamentos, você receberá REMICADE para:

– reduzir os sinais e sintomas de sua doença; e

– melhorar a função física

Artrite psoriásica

A artrite psoriásica é uma doença inflamatória das articulações, frequentemente acompanhada por psoríase. Caso tenha artrite psoriásica ativa, primeiro você será tratado com outros medicamentos. Caso não seja obtida a resposta adequada a esses medicamentos, você receberá REMICADE para:

– reduzir os sinais e sintomas da sua doença;

– diminuir os danos as suas articulações; e

– melhorar sua função física.

Psoríase

A psoríase é uma doença inflamatória da pele. Se você tiver psoríase em placas de moderada a grave, primeiro você será tratado com outros medicamentos ou, por exemplo, tratado por fototerapia. Se você não responder de forma adequada a esses medicamentos, você receberá REMICADE para reduzir os sinais e sintomas da sua psoríase.

QUANDO NÃO DEVO USAR ESTE MEDICAMENTO?

Contra-indicações

Não use REMICADE (infliximabe):

– caso tenha hipersensibilidade (alergia) ao infliximabe, a qualquer outro componente do produto ou a proteínas de camundongos (murinas);

– caso teve uma infecção grave, incluindo tuberculose (veja Advertências). É importante informar ao seu médico se teve sintomas de infecção, como: febre, indisposição, feridas ou problemas dentários.

– caso teve insuficiência cardíaca moderada ou grave. É importante informar ao seu médico se você tem ou teve algum problema sério no coração.

Se você suspeitar que está com algum dos itens citados acima, é importante conversar com seu médico.

Advertências

Alguns pacientes tiveram reações alérgicas dentro de 2 horas após receberem a infusão de REMICADE (infliximabe). Essas reações geralmente foram de leves a moderadas; entretanto, em raras ocasiões, elas foram graves. Os sintomas mais freqüentes dessas reações foram: erupção da pele, urticária, fadiga, chiados, dificuldade em respirar e/ou pressão arterial baixa. Se você perceber algum desses sintomas, informe seu médico.

Caso os sintomas ocorram durante a infusão, o médico poderá diminuir a velocidade da infusão ou mesmo suspendê-la até que os sintomas desapareçam e, posteriormente, recomeçar o tratamento. Seu médico também poderá tratar os sintomas com outros medicamentos (paracetamol, anti-histamínicos, corticosteróides, broncodilatadores e/ou adrenalina). Na maioria dos casos, você pode continuar recebendo REMICADE (infliximabe) mesmo que os sintomas ocorram. No entanto, em alguns casos, o médico poderá decidir por não indicar o REMICADE para seu tratamento.

Há um aumento no risco de reações de hipersensibilidade se você for novamente tratado após um período maior que 16 semanas. Por isso, um novo tratamento com REMICADE (infliximabe), após um período maior que 16 semanas sem tratamento, não é recomendado.

Após a infusão, reações alérgicas podem ocorrer em até 12 dias. Essas reações podem ser consideradas graves. Os sinais e sintomas incluem: inchaço ou dores musculares, erupção, febre, dores nas articulações ou mandíbula, inchaços nas mãos e face, dificuldade de engolir, coceira, dor de garganta e/ou dor de cabeça. Se você notar qualquer um desses sintomas, informe imediatamente seu médico.

Você poderá ter infecções mais facilmente, sendo importante que você informe seu médico sobre qualquer sintoma de infecção, como: febre, mal-estar generalizado, feridas e problemas dentários.

Informe seu médico caso tenha fístulas com pus.

Você deve se proteger contra a tuberculose antes de começar o tratamento com REMICADE (infliximabe), pelo fato de terem sido relatados casos em pacientes tratados com REMICADE (infliximabe). Isto inclui uma completa avaliação médica e é muito importante que você informe seu médico caso já tenha tido tuberculose ou se esteve em contato com alguém que tenha tuberculose. Você também poderá fazer um teste de pele para tuberculina e uma radiografia do tórax.

Informe seu médico imediatamente caso os sintomas da tuberculose (tosse persistente, perda de peso, desânimo e febre) ou algum outro sintoma de infecção apareça durante o tratamento.

Se você foi recentemente ou irá ser vacinado, informe ao seu médico.

Caso alguma cirurgia ou procedimento dentário seja necessário, informe ao seu médico ou dentista que está tomando REMICADE (infliximabe).

Caso tenha problemas de coração e esteja em tratamento com REMICADE (infliximabe), esses problemas devem ser cuidadosamente monitorados pelo seu médico. Informe ao seu médico imediatamente caso desenvolva novos problemas ou os sintomas relacionados a problemas no coração (diminuição da respiração ou inchaço nos pés) sejam agravados.

Em raras ocasiões, você poderá desenvolver sinais e sintomas de uma doença chamada lúpus (erupção persistente, febre, dor nas articulações e cansaço). Informe ao seu médico caso ocorra qualquer um desses sintomas.

Antes de usar o REMICADE, informe seu médico se você teve linfoma (um tipo de câncer no sangue) ou qualquer outro câncer. Se você tomar REMICADE, o risco de desenvolver um linfoma ou outro tipo de câncer pode aumentar. Você também deve informar seu médico se desenvolver linfoma ou outro tipo de câncer enquanto estiver em tratamento com REMICADE.

São raros os relatos de linfoma em pacientes em tratamento com REMICADE, porém, ocorrem com maior freqüência que o esperado na população em geral. Um paciente com artrite reumatóide mais grave, que tenha a doença por um longo tempo, pode estar mais propenso ao desenvolvimento de linfoma.

Em raras ocasiões, um tipo específico e grave de linfoma foi reportado em pacientes jovens ou adolescentes com doença de Crohn, tratados com REMICADE mais azatioprina ou 6-mercaptopurina.

Além do linfoma, outros tipos de câncer também foram relatados em pacientes com um tipo específico de doença no pulmão chamada Doença Pulmonar Obstrutiva Crônica (DPOC). Pacientes com DPOC e/ou pacientes que fumam em excesso possuem um risco maior de desenvolver câncer no tratamento com REMICADE. Se você tiver DPOC ou fuma em excesso, converse com o seu médico para saber se o REMICADE é apropriado a você.

Gravidez

Caso esteja grávida, você não deve receber tratamento com REMICADE.

Este medicamento não deve ser utilizado por gestantes sem a orientação do médico ou do cirurgião dentista.

Caso esteja em tratamento com REMICADE (infliximabe), deve ser evitada a gravidez utilizando métodos contraceptivos adequados durante o seu tratamento e por, pelo menos, seis meses após a última infusão do produto.

Lactação

Não se sabe se REMICADE (infliximabe) é excretado no leite humano. Caso esteja amamentando, deverá interrompê-la caso seja tratada com REMICADE. Se você for amamentar, deverá estar há, pelo menos, seis meses sem tratamento com REMICADE (infliximabe).

Uso em crianças

Devido a insuficiência de dados em relação a segurança e a eficácia, o REMICADE não é recomendado para uso em crianças menores que ou com idade igual a 17 anos, exceto se estiver com doença de Crohn.

REMICADE não foi estudado em crianças com doença de Crohn com menos de 6 anos de idade.

Uso em idosos

Não foram realizados estudos específicos com REMICADE em pacientes idosos ou em pacientes com doença hepática ou renal.

Atenção diabéticos: contém açúcar.

Precauções

O REMICADE (infliximabe) tem pouca probabilidade de afetar a capacidade de dirigir ou de operar máquinas. Entretanto, essas atividades devem ser evitadas se estiver sentindo cansaço ou mal-estar após receber REMICADE (infliximabe).

Interações medicamentosas

Em geral, pacientes com artrite reumatóide, doença de Crohn, colite ou retocolite ulcerativa, espondilite anquilosante, artrite psoriásica ou psoríase já estão em tratamento com vários outros medicamentos para tratar sua doença, como por exemplo, metotrexato, azatioprina ou 6-mercaptopurina. Esses medicamentos podem causar eventos adversos.

Informe ao seu médico se você estiver tomando ou tenha tomado recentemente qualquer medicamento, inclusive os não prescritos.

Informe seu médico caso observe algum novo efeito adverso ou novos sintomas.

Medicamentos imunossupressores podem ativar focos primários de tuberculose. Os médicos que acompanham pacientes sob imunossupressão devem estar alerta quanto à possibilidade de surgimento de doença ativa, tomando, assim, todos os cuidados para o diagnóstico precoce e tratamento.

Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica ou do cirurgião dentista.

Este medicamento é contra-indicado na faixa etária pediátrica, exceto no tratamento da doença de Crohn (crianças acima de 6 anos).

Informe ao médico ou cirurgião dentista o aparecimento de reações indesejáveis.

Informe ao seu médico ou cirurgião dentista se você está fazendo uso de algum outro medicamento.

Não use medicamento sem o conhecimento do seu médico. Pode ser perigoso para a sua saúde.

COMO DEVO USAR ESTE MEDICAMENTO?

Aspecto físico

Verifique se o medicamento que você adquiriu possui as seguintes características: REMICADE (infliximabe) pó liofilizado se apresenta como pó branco, sem nenhuma evidência de liquefação e livre de partículas estranhas. Após a reconstituição, a solução é de incolor a amarelada e opalescente. A solução pode desenvolver algumas partículas translúcidas finas porque o infliximabe é uma proteína. Não use se houver partículas opacas, alteração de cor ou presença de outras partículas estranhas.

Características organolépticas

REMICADE (infliximabe) não apresenta características organolépticas específicas.

Posologia

REMICADE (infliximabe) deve ser administrado na veia, geralmente no braço, por um período de 2 horas em um centro médico. Se você está utilizando o medicamento para o tratamento de artrite reumatóide, após a terceira infusão seu médico poderá decidir em administrar REMICADE por um período de 1 hora. Enquanto estiver recebendo REMICADE (infliximabe), você será observado por seu médico ou pelo assistente e por 1 a 2 horas após a infusão.

Seu médico decidirá sobre a melhor dose e intervalo de dose para o seu caso, dependendo da sua doença e resposta ao tratamento. O tratamento pode incluir doses adicionais nas semanas 2 e 6, após a primeira dose, e o médico indicará se será necessário continuar o tratamento por um período maior. A quantidade total de infliximabe a ser administrada depende da dose e do seu peso corpóreo. Seu médico indicará quais os outros medicamentos que você poderá continuar tomando enquanto estiver em tratamento com REMICADE (infliximabe).

Artrite reumatóide

A dose inicial recomendada é de 3 mg de infliximabe para cada kg de peso corpóreo.

Doença de Crohn

A dose recomendada para doença de Crohn ativa e grave é de 5 mg/kg de infliximabe para cada kg de peso corpóreo.

A dose recomendada para cicatrização das fístulas enterocutâneas é de 5 mg/kg de infliximabe para cada kg de peso corpóreo.

Espondilite anquilosante

A dose recomendada é de 5 mg de infliximabe para cada kg de peso corpóreo.

Artrite psoriásica

A dose recomendada é de 5 mg de infliximabe para cada kg de peso corpóreo.

Colite ou retocolite ulcerativa

A dose recomendada é de 5 mg de infliximabe para cada kg de peso corpóreo.

Psoríase

A dose recomendada é de 5 mg de infliximabe para cada kg de peso corpóreo.

No caso de perda de alguma dose, consulte seu médico.

Como usar

REMICADE é indicado para o uso intravenoso e deve ser utilizado de acordo com as instruções descritas abaixo:

Preparação e administração

1. Calcule a dose e o número de frascos necessários de REMICADE (infliximabe). Cada frasco contém 100 mg de infliximabe. Calcule o volume total necessário de solução de REMICADE a ser reconstituída.

2. Reconstitua cada frasco de REMICADE (infliximabe) com 10 mL de água para injeção, usando uma seringa com agulha de calibre 21 (0,8 mm) ou menor. Cada mL de solução reconstituída contém 10 mg de infliximabe. Retire o revestimento da tampa do frasco e limpe com álcool a 70%. Introduza a agulha da seringa no frasco através do centro da rolha de borracha e direcione o jato de água para injeção para a parede de vidro do frasco. Não use o frasco se não houver vácuo. Mexa suavemente a solução, rodando o frasco para dissolver o pó liofilizado. Evite agitação forte ou prolongada. NÃO AGITE. É comum a formação de espuma na solução reconstituída. Deixe que a solução reconstituída permaneça em repouso por 5 minutos. Verifique se a solução é de incolor a amarelada e opalescente. A solução pode desenvolver algumas partículas translúcidas finas, porque infliximabe é uma proteína. Não administre se houver partículas opacas, alteração de cor ou presença de outras partículas estranhas.

3. Dilua o volume total da dose da solução reconstituída de REMICADE (infliximabe) em 250 mL de solução de cloreto de sódio a 0,9% p/v para infusão. Isso pode ser realizado retirando-se um volume, da bolsa ou do frasco, de solução de cloreto de sódio a 0,9% p/v igual ao volume de REMICADE (infliximabe) reconstituído a ser introduzido. Introduza lentamente o volume total da solução de REMICADE (infliximabe) reconstituída no frasco ou na bolsa de 250 mL para a infusão. Misture suavemente.

4. Administre a solução para infusão em período não inferior ao tempo de infusão recomendado na indicação terapêutica específica. Use um equipo de infusão com filtro interno, estéril, não-pirogênico, com baixa ligação a proteínas (poro de tamanho 1,2 micrômetro ou menor). Como não há presença de conservantes, recomenda-se que a administração da solução para infusão seja iniciada assim que possível, em até 3 horas após a reconstituição e diluição. A reconstituição e a diluição devem ser realizadas em condições assépticas. A solução de infusão de REMICADE (infliximabe) poderá ser utilizada dentro de 24 horas, se armazenada entre 2 e 8°C. Não estoque sobras para uso posterior da solução de infusão parcialmente utilizadas.

5. Não foram conduzidos estudos de compatibilidade física ou bioquímica para avaliar a co-administração de REMICADE (infliximabe) com outros agentes. Não administre REMICADE (infliximabe) concomitantemente no mesmo equipo com outros agentes.

6. Verifique visualmente os produtos parenterais, procurando partículas ou alteração de cor antes da administração. Não use se houver partículas opacas, alteração de cor ou partículas estranhas visíveis.

7. Descarte a parte não utilizada da solução.

ATENÇÃO: O FRASCO, A AMPOLA E OS MATERIAIS PARA INJEÇÃO DEVEM SER

DESCARTADOS, APÓS O USO. COLOQUE AS SERINGAS E AS AGULHAS DE MODO SEGURO EM UM RECIPIENTE ADEQUADO.

Siga a orientação de seu médico, respeitando sempre os horários, as doses e a duração do tratamento.

Não interrompa o tratamento sem o conhecimento do seu médico.

Não use o medicamento com o prazo de validade vencido. Antes de usar observe o aspecto do medicamento.

QUAIS OS MALES QUE ESTE MEDICAMENTO PODE CAUSAR?

Junto aos efeitos necessários para seu tratamento, os medicamentos podem causar efeitos não desejados. Apesar de nem todos esses efeitos colaterais ocorrerem, você deve procurar atendimento médico caso algum deles ocorra.

Assim como outros medicamentos, REMICADE pode ter efeitos adversos. A maioria desses efeitos é de intensidade leve a moderada. No entanto, alguns podem ser graves e podem necessitar de tratamento. As reações adversas podem aparecer em até 6 meses após a última infusão.

Informe imediatamente seu médico se notar algum dos seguintes sintomas:

– dor ou inchaço no peito, músculo, articulações ou mandíbula;

– inchaço de mãos, pés, tornozelos, face, lábios, boca ou garganta que possam dificultar o ato de engolir ou a respiração;

– urticária ou outros sinais de reação alérgica;

– febre;

– erupção;

– coceira;

– diminuição da respiração ao praticar exercícios ou ao se deitar ou inchaço nos

pés;

Informe ao seu médico assim que possível se você notar os seguintes sintomas:

– sinais de infecção;

– dificuldade em respirar e tosse não produtiva;

– problemas para urinar;

– mudanças no modo como seu coração bate, por exemplo, se ele bater mais rápido;

– delírio;

– cansaço;

– rouquidão;

– tosse;

– dor de cabeça;

– zumbido;

– dormência;

– visão dupla ou outros problemas nos olhos; e

– fraqueza nos braços e pernas.

– sinais de problemas no fígado ou baço: amarelamento dos olhos ou pele, urina escurecida, dor na parte superior do abdômen

– perda de peso

– sudorese noturna

Os sintomas descritos acima podem ser sinais dos efeitos adversos citados abaixo que têm sido observados com REMICADE (infliximabe):

Comuns: dor de cabeça, tontura, náuseas, sintomas abdominais, reações alérgicas, erupção cutânea, urticária, infecções virais (por exemplo herpes), infecções respiratórias (resfriado, sinusite, broquite, pneumonia).

Incomuns: depressão, agitação, distúrbio no sono, problemas na cicatrização, infecção bacteriana (por exemplo tuberculose, infecção do trato urinário, infecções profundas na pele, sepse), infecções fúngicas, asma, função hepática alterada, baixa contagem de células brancas incluindo anemia, piora da desmielinização, ativação de doença auto-imune (lúpus eritematoso sistêmico), piora da insuficiência cardíaca, perda de cabelos, sangramento, reações anafiláticas, reações no local da injeção.

Raros: sangramento ou perfuração gastrintestinal, insuficiência circulatória, esclerose múltipla, linfoma.

Seu médico também pode solicitar exames para avaliar o funcionamento do fígado e a contagem dos elementos do sangue.

Informe ao seu médico caso você note qualquer reação adversa que não esteja mencionada nessa bula.

O QUE FAZER SE ALGUÉM USAR UMA GRANDE QUANTIDADE DESTE MEDICAMENTO

DE UMA SÓ VEZ?

Este medicamento deve ser usado somente na dose recomendada. Em caso de sobredose, recomenda-se que os pacientes sejam acompanhados em relação a sinais e sintomas de reações ou efeitos adversos e que seja imediatamente instituído tratamento sintomático apropriado.

ONDE E COMO DEVO GUARDAR ESTE MEDICAMENTO?

O REMICADE deve ser guardado em sua embalagem original, sob refrigeração, temperatura entre 2 e 8°C. Não congelar.

O prazo de validade de REMICADE encontra-se gravado na embalagem externa. Em caso de vencimento, descarte o produto.

Quando a reconstituição e a diluição são realizadas em condições assépticas, a solução de infusão de REMICADE pode ser mantida em temperatura entre 2 e 8°C por até 24 horas.

Todo medicamento deve ser mantido fora do alcance das crianças.

INFORMAÇÕES TÉCNICAS AOS PROFISSIONAIS DE SAÚDE

CARACTERÍSTICAS FARMACOLÓGICAS

Ação: O infliximabe é um anticorpo monoclonal quimérico, humano-murino, que se liga com alta afinidade a formas solúveis e de membranas do Fator de Necrose Tumoral alfa (TNFa), mas não à linfotoxina a (TNFG). O infliximabe inibe a atividade funcional do TNFa em vários tipos de bioensaios in vitro. O infliximabe previne o surgimento de doenças em camundongos transgênicos, que desenvolvem poliartrite, resultante de expressão constitutiva do TNFa humano e, quando administrado após o início da doença, promove a cura de articulações com erosão. In vivo, o infliximabe forma rapidamente complexos estáveis com o TNFa humano, um processo paralelo à perda de bioatividade do TNFa.

Toxicologia pré-clínica: Infliximabe não produziu anticorpos com TNFa em espécies que não humanos ou chimpanzés. Contudo, dados de segurança pré-clínicos convencionais com infliximabe são limitados. Em estudos de toxicidade reprodutiva, conduzidos em camundongos, utilizando anticorpos análogos que, seletivamente, inibem a atividade funcional do TNFa do camundongo, não houve indicação de prejuízo da função reprodutiva, toxicidade materna, embriotoxicidade ou teratogenicidade. Estudos de longa duração não foram efetuados para avaliar o potencial carcinogênico do infliximabe. Estudos de tumorigenicidade em camundongos deficientes de TNFa não demonstraram aumento nos tumores, quando avaliados com indicadores de tumor e/ou promotores.

FARMACOLOGIA CLÍNICA: Propriedades Farmacodinâmicas: A avaliação histológica de biópsias de cólon obtida antes e 4 semanas após a administração de REMICADE (infliximabe) revelou redução substancial do TNFa detectável. O tratamento de pacientes com a doença de Crohn com REMICADE (infliximabe) também foi associado com redução substancial do marcador inflamatório sérico comumente elevado, a proteína C reativa (PCR). O número total de leucócitos no sangue periférico foi muito pouco afetado em pacientes tratados com REMICADE (infliximabe), embora alterações em linfócitos, monócitos e neutrófilos refletissem desvios dentro de intervalos normais. Células mononucleares de sangue periférico (PBMCs –peripheral blood mononuclear cells) de pacientes tratados com REMICADE (infliximabe) não apresentaram diminuição das respostas proliferativas a estímulos em comparação com pacientes não-tratados. Não foram observadas alterações substanciais na produção de citocinas pelas PBMCs estimuladas, depois do tratamento com REMICADE (infliximabe). A análise de células mononucleares da lâmina própria obtida por biópsia da mucosa intestinal mostrou que o tratamento com REMICADE (infliximabe) provoca redução do número de células capazes de expressar o TNFa e a gamainterferona. Estudos histológicos adicionais forneceram evidência de que o tratamento com REMICADE (infliximabe) reduz a infiltração de células inflamatórias em áreas afetadas do intestino e a presença de marcadores inflamatórios nesses sítios.

Foram encontradas concentrações elevadas de TNFa nas articulações de pacientes com artrite reumatóide, que se correlacionam com atividade elevada da doença. Foram encontrados aumentos nas concentrações de TNFa nos tecidos/fluidos articulares e em lesões psoriásicas de pele nos pacientes com artrite psoriásica. Na artrite reumatóide, o tratamento com REMICADE reduz a infiltração de células inflamatórias em áreas inflamadas da articulação, bem como a expressão de moléculas mediadoras da adesão celular, a quimiotaxia e a degradação tecidual. Depois do tratamento com REMICADE (infliximabe), os pacientes apresentaram níveis reduzidos de interleucina 6 (IL-6) sérica e proteína C reativa em comparação ao período basal. Os linfócitos do sangue periférico não apresentaram redução significativa em número ou em respostas proliferativas à estimulação mitogênica in vitro, quando comparados a células de pacientes não-tratados. Nos pacientes com psoríase, o tratamento com infliximabe resultou na diminuição da inflamação epidérmica e normalização da diferenciação queratinocítica na placa psoriásica. Na artrite psoriásica, o tratamento com REMICADE resultou na redução do número de células-T e vasos sangüíneos na sinóvia e pele psoriásica, assim como redução de macrófagos na sinóvia.

Propriedades Farmacocinéticas: Infusões intravenosas únicas de 1, 3, 5, 10 ou 20 mg/kg de REMICADE (infliximabe) promoveram aumentos proporcionais à dose na concentração sérica máxima (Cmáx) e na área sob a curva de concentração versus tempo (AUC). O volume de distribuição em estado de equilíbrio (Vd médio de 3 a 4,1 litros) não foi dependente da dose administrada e indica que REMICADE (infliximabe) é distribuído predominantemente no compartimento vascular. Não foi observada dependência da farmacocinética em relação ao tempo. As vias de eliminação para REMICADE (infliximabe) não foram caracterizadas. Não foram observadas diferenças importantes na depuração ou no volume de distribuição em subgrupos de pacientes distribuídos por idade, peso e função hepática ou renal. Não foram observadas diferenças significativas nos parâmetros farmacocinéticos entre pacientes pediátricos e adultos com doença de Crohn.

Em doses únicas de 3, 5 e 10mg/kg, os valores farmacocinéticos médios para a Cmáx foram de 77, 118 e 277 |jg/mL, respectivamente. A mediana da meia-vida nessas doses variou de 8 a 9,5 dias. Na maioria dos pacientes, o infliximabe foi detectado no soro durante, pelo menos, 8 semanas após uma única infusão. Um pequeno acúmulo de infliximabe foi observado no soro após a segunda dose do esquema habitual de 3 doses, e não houve acúmulo clinicamente relevante posteriormente. Na maioria dos pacientes com doença de Crohn fistulizante, o infliximabe foi detectado no soro por 12 semanas (variação de 4 a 28 semanas) após a administração do esquema de dose.

RESULTADOS DE EFICÁCIA

EFICÁCIA CLÍNICA: Artrite Reumatóide: A segurança e a eficácia de REMICADE (infliximabe) foram avaliadas em dois estudos clínicos pivotais, duplo-cegos, randomizados, multicêntricos: ATTRACT (Estudo Clínico Anti-TNF em Artrite Reumatóide com Terapia Concomitante) e ASPIRE (Estudo com Controle Ativo de Pacientes que Receberam Infliximabe para o tratamento de Artrite Reumatóide de Início Recente). Foi permitido o uso concomitante de doses estáveis de ácido fólico, corticosteróides orais (<10 mg/dia) e/ou drogas antiinflamatórias não-esteroidais.

Os desfechos primários foram: redução de sinais e sintomas conforme avaliação pelos critérios do American College of Rheumatology (ACR) (ACR 20 para ATTRACT, o marco ACR-N para ASPIRE); a prevenção de lesão estrutural; e a melhora na função física. Uma redução de sinais e sintomas foi definida como uma melhora de, pelo menos, 20% (ACR 20), em um número de articulações dolorosas e edemaciadas e em 3 dos 5 critérios seguintes: avaliação global do avaliador, avaliação global do paciente, medida funcional/incapacidade, escala de analogia visual de dor e taxa da velocidade de hemossedimentação ou proteína C reativa. O ACR-N usa os mesmos critérios que o ACR 20, calculando-se a menor melhora percentual em número de articulações edemaciadas, o número de articulações dolorosas e a mediana dos 5 componentes restantes da resposta ACR. A lesão estrutural articular (erosões e estreitamento articular) em mãos e pés foi medida pela alteração em relação ao valor basal na pontuação Sharp modificado por van der Heijde total (0 a 440). O Questionamento de Avaliação de Saúde (HAQ, escala de 0 a 3) foi usado para medir a alteração média do desempenho físico dos pacientes em relação à pontuação basal com o tempo até a semana 102.

O estudo clínico ATTRACT avaliou respostas em 30 semanas (redução de sinais e sintomas), 54 semanas (a prevenção da lesão estrutural) e 102 semanas (a melhora no desempenho físico) em um estudo controlado com placebo de 428 pacientes com artrite reumatóide ativa, apesar do tratamento com metotrexato. Aproximadamente 50% dos pacientes estavam na Classe funcional III. Os pacientes receberam placebo, 3 mg/kg ou 10 mg/kg de REMICADE (infliximabe) nas semanas 0, 2 e 6 e depois a cada 4 ou 8 semanas. Todos os pacientes estavam recebendo doses estáveis de metotrexato (mediana de 15 mg/sem), por 6 meses antes da inclusão e deveriam permanecer com doses estáveis durante todo o estudo.

Na semana 30, uma porcentagem maior de pacientes, em todos os grupos tratados com REMICADE (infliximabe), apresentou uma redução significativa de sinais e sintomas em comparação com metotrexato apenas (tabela 1). Essa resposta foi observada a partir de 2 semanas e foi mantida durante as 102 semanas de tratamento (p <0,001). Foi observada uma melhora no número de articulações edemaciadas e dolorosas, na avaliação de dor pelo paciente, na avaliação global do paciente e do avaliador sobre a doença, na rigidez matinal, na fadiga e PCR em todos os grupos de REMICADE (infliximabe) (p <0,05). Graus maiores de resposta clínica (ACR 50 e ACR 70) foram observados em todos os grupos de REMICADE em 30, 54 e 102 semanas em comparação com o controle.

A prevenção da lesão estrutural articular (erosões e estreitamento de espaço articular) foi observada em todos os grupos de REMICADE (infliximabe) em 54 semanas (tabela 1),que foi observada a partir de 30 semanas e mantida até 102 semanas (p <0,001). Na população em estudo, 53% de todos os pacientes de REMICADE (infliximabe), em comparação com 20% dos pacientes do grupo controle, não tinham apresentado nenhuma piora definida como alteração <0 em relação ao valor basal em pontuação total de Sharp modificado por van der Heijde, na semana 54. Resultados semelhantes foram obtidos para as pontuações individuais (erosão e estreitamento de espaço articular). Além disso, foi também observada uma melhora maior em desempenho físico (HAQ) em 102 semanas, nos grupos tratados com REMICADE (infliximabe), em comparação com os controles (tabela 1) a partir de 54 semanas (p <0,001).

Tabela 1

Efeitos sobre ACR 20%, Lesão Articular Estrutural e Desempenho Físico

Infliximabea

3 mg/kg

10 mg/kg

Todos

Placeboa

cd 8 sem

cd 4 sem

cd 8 sem

cd 4 sem

Infliximabe

(n= 88)

(n= 86)

(n= 81)

(n= 340)

ACR 20 na semana 30

Pacientes avaliados

340

Pacientes com resposta (%)b

18 (20%)

43 (50%)

45 (52%)

47 (58%)

178 (52%)

Escore Total de Sharp modificado

por van der Heijde, alteração do valor basal até a semana

54b

Pacientes avaliados

285

Média ± DP

7,0±10,3

1,3±6,0

1,6±8,5

0,2±3,6

-0,7±3,8

0,6±5,9

Mediana

4,0

0,5

0,1

0,5

-0,5

0,0

Intervalo interquartil

Pacientes sem deterioração (%)b

(0,5, 9,9)

(-1,5, 3,0)

(-2,5, 3,0)

(-1,5, 2,0)

(-3,0, 1,5)

(-1,8, 2,0)

13 (20%)

34 (48%)

35 (49%)

37 (48%)

44 (67%)

150 (53%)

Alteração em HAQ do valor basal

com o tempo

até a semana

102b ,c

Pacientes avaliados

339

Média ±DP

0,3±0,4

0,4±0,3

0,5±0,4

0,5±0,5

0,4±0,4

0,5±0,4

Mediana

0,1

0,3

0,4

0,3

0,4

Intervalo interquartil

(0,0, 0,4)

(0,1, 0,6)

(0,1, 0,7)

(0,2, 0,9)

(0,1, 0,5)

(0,1, 0,7)

atodos os pacientes (placebo e infliximabe) receberam metotrexato e folato concomitantes com alguns fármacos

corticosteróides e/ou antiinflamatórios não-esteroidais.

bp <0,001, para cada grupo de tratamento infliximabe vs. controle.

cHAQ= Health Assesment Questionnaire – Questionário de Avaliação de Saúde – índice de incapacidade; valores maiores indicam menor incapacidade.

O estudo clínico ASPIRE avaliou respostas em 54 semanas em 1.004 pacientes com artrite reumatóide ativa inicial (<3 anos de duração da doença) sem tratamento prévio com metotrexato. Os pacientes randomizados tinham uma idade mediana de 51 anos com duração mediana de doença de 0,6 ano e um número mediano de articulações edemaciadas e dolorosas de 19 e 31, respectivamente. Todos os pacientes receberam metotrexato (otimizado para 20 mg/semana na semana 8) e placebo, 3 mg/kg ou 6 mg/kg de infliximabe nas semanas 0, 2 e 6 e a cada 8 semanas a partir daí. Neste estudo, foram administradas infusões acima de 2 horas para as primeiras 3 infusões. A duração das infusões subsequentes puderam ser reduzidas para não menos que 40 minutos em pacientes que não apresentaram reações de infusão sérias.

Depois de 54 semanas de tratamento, as doses de infliximabe + metotrexato resultaram em uma melhora maior dos sinais e sintomas, de forma estatisticamente significativa, em comparação com metotrexato apenas, de acordo com a proporção de pacientes que atingiram respostas ACR 20, 50 e 70. Nos grupos infliximabe + metotrexato, 15% dos pacientes atingiram uma resposta clínica importante vs. 8% dos pacientes tratados apenas com metotrexato (p=

0,003).

No ASPIRE, mais de 90% dos pacientes apresentaram pelo menos duas radiografias para avaliação. A inibição da progressão do dano estrutural foi observada nas semanas 30 e 54 nos grupos infliximabe + metotrexato em comparação com metotrexato apenas. Infliximabe + metotrexato interromperam a progressão de doença articular em mais pacientes em comparação com metotrexato apenas, 97% vs. 86%, respectivamente. Infliximabe + metotrexato mantiveram um estado livre de erosão em uma proporção maior, de forma estatisticamente significativa, de pacientes do que o metotrexato isolado, 79% vs. 57%, respectivamente. Menos pacientes nos grupos infliximabe + metotrexato (48%) desenvolveram erosões em articulações não envolvidas em comparação com metotrexato isolado (59%).

Os dois grupos de tratamento com infliximabe apresentaram uma melhora significativamente maior, de forma estatisticamente significativa, em HAQ em relação ao valor basal ponderado ao longo do tempo até a semana 54 em comparação com metotrexato apenas; 0,7 para infliximabe + metotrexato vs. 0,6 para metotrexato apenas (p<0,001). Não houve piora na pontuação resumida de componente mental SF-36.

Dados que sustentam o ajuste de dose de REMICADE (infliximabe) em artrite reumatóide foram extraídos tanto dos estudos clínicos ATTRACT e ASPIRE, bem como do estudo clínico START. O estudo clínico START foi um estudo randomizado, multicêntrico, duplo-cego, com 3-braços e estudos paralelos de segurança. Em um dos braços o objetivo secundário foi avaliar a segurança e eficácia da dose escalonada acima de 3 mg/kg de infliximabe em aumentos de 1,5 mg/kg para um máximo de 9 mg/kg, administrados a cada 8 semanas, em indivíduos com uma resposta inadequada para 3 mg/kg na semana 22 e infusões subsequentes. Os resultados estão demonstrados na tabela a seguir.

Tabela 2: Resumo de pacientes responsivos pelos números de doses escalonadas (START)

Pacientes Responsivos

n/(%)

Pacientes no estudo na Semana 22

329

220 (66,9%)a

Pacientes com doses escalonadas"

100

Pacientes que receberam 1 dose escalonadas

51 (86,4%)c

(dose final 4,5 mg/kg)

Pacientes que receberam 2 doses escalonadas

17 (81,0%)c

(dose final 6,0 mg/kg)

Pacientes que receberam 3 doses escalonadas

12 (92,3%)c

(dose final 7,5 mg/kg)

Pacientes que receberam 4 doses escalonadas

0(0,0%)c

(dose final 9,0 mg/kg)

a: Pacientes responsivos são definidos como indivíduos que obtiveram uma resposta ACR20 na semana 22 b: pacientes que alcançaram os critérios para doses escalonadas na semana 22 ou após

c: pacientes responsivos são definidos como indivíduos que obtiveram no mínimo 20% de melhora no número de articulações frágeis e inchadas da linha basal na semana 8 após a ultima dose escalonada

Artrite reumatóide associada a anemia

Existe evidências que o TNFa possui uma função na inibição da eritropoiese na doença inflamatória crônica. Em três estudos clínicos em pacientes com artrite reumatóide (ATTRACT, ASPIRE e START) 39,8% dos pacientes com hemoglobina basal <12 g/dL tiveram um aumento na hemoglobina >1 g/dL na semana 22 do tratamento com infliximabe mais metotrexato versus 19,3% dos pacientes que receberam metotrexato em monoterapia (p<0,001). Adicionalmente, 12,1% dos pacientes tratados com infliximabe mais metotrexato tiveram um aumento >2 g/dL na hemoglobina vs. 4,5% dos pacientes do braço do metotrexato em monoterapia (p<0,001). Resultados significativos também foram encontrados nos pacientes com hemoglobina basal <10 g/dL. A análise dos dados do estudo clínico ASPIRE mostrou que a terapia com o infliximabe melhorou a anemia relacionada a artrite reumatóide independente dos seus efeitos na resposta do ACR 20. Além disso, demonstrou-se que entre os respondedores ACR 20, a terapia infliximabe mais metotrexato melhorou de forma significativa a anemia em relação ao metotrexato em monoterapia. A melhora da hemoglobina está significativamente correlacionada com a melhora na função física e qualidade de vida na semana 22.

Espondilite anquilosante: A eficácia e a segurança de infliximabe foram avaliadas em dois estudos multicêntricos, duplo-cego e controlado com placebo em pacientes com espondilite anquilosante ativa (pontuação BASDAI >4 e dor espinhal >4 numa escala de 1 a 10). A melhora dos sinais e sintomas foi medida utilizando o critério de resposta ASAS 20 e/ou BASDAI 50. A melhora da função física foi avaliada usando o Índice Bath de Atividade de Doença Espondilite Anquilosante (BASDAI – Bath Ankylosing Spondylitis Disease Activity Index). A melhora na variação do movimento axial foi avaliada usando o índice metrológico Bath para espondilite anquilosante (BASMI – Bath Ankylosing Spondylitis Metrology Index) e/ou medidas clínicas de expansão peitoral. A qualidade de vida relacionada a saúde foi avaliada usando o SF-36 (função física, modelo físico, dor física, saúde geral, vitalidade, funcionamento social, modelo emocional e saúde mental).

No primeiro estudo (P01522), que teve uma fase duplo-cega de 3 meses, os pacientes receberam 5 mg/kg de infliximabe ou placebo nas semanas 0, 2, 6 (35 pacientes em cada grupo). Começando na semana 12, os pacientes do grupo placebo foram trocados para infliximabe, e todos os pacientes subseqüentemente receberam 5 mg/kg de infliximabe a cada 6 semanas até a semana 54. Após o primeiro ano do estudo, 53 pacientes continuaram na extensão do braço aberto até a semana 102. Na semana 12, o tratamento com infliximabe resultou em melhora de sinais e sintomas, conforme avaliado pelo BASDAI, em que 57% dos pacientes tratados com infliximabe atingiram uma redução de, pelo menos, 50% em relação ao valor basal na pontuação BASDAI (a pontuação basal mediana foi 6,5 no grupo recebendo infliximabe e 6,3 no grupo recebendo placebo) em comparação com 9% dos pacientes do grupo placebo (p <0,01). A melhora foi observada a partir da semana 2 e foi mantida até a semana 102. Houve melhora semelhante na função física, variação do movimento e qualidade de vida (SF-36).

No segundo estudo clínico (ASSERT) 279 pacientes (78 pacientes no grupo recebendo placebo e 201 no grupo recebendo infliximabe) foram randomizados para receberem placebo (Grupo 1) ou 5mg/kg de infliximabe (Grupo 2) nas semanas 0, 2 e 6 e depois a cada 6 semanas até a semana 96. Na semana 24, os pacientes recebendo placebo (Grupo 1) receberam 5 mg/kg de inflximabe a cada 6 semanas até a semana 96. Com infusões iniciadas na semana 36 e mantidas até a semana 96, um paciente no Grupo 2, que tinha um BASDAI >3 em duas visitas consecutivas recebeu uma infusão de infliximabe de 7,5 mg/kg, que foi mantida a cada 6 semanas até a semana 96.

Nas 24 semanas, o tempo para a eficácia primária, melhora dos sinais e sintomas, conforme medido pela proporção de pacientes que atingiram uma resposta ASAS 20, foi de 61% no grupo tratado com infliximabe vs. 19% no grupo recebendo placebo (p<0,001). A melhora foi observada no início da semana 2. Uma melhora significativa nos sinais e sintomas também foi avaliada pelo BASDAI, com 51% dos pacientes tratados com infliximabe que atingiram redução de, pelo menos, 50% do valor basal na pontuação BASDAI (pontuação basal mediana foi de 6,5 no grupo recebendo infliximabe e 6,2 no grupo recebendo placebo), comparado com 10,7 % dos pacientes recebendo placebo (p<0,001). A melhora mediana a partir do valor basal na variação do movimento axial, conforme avaliado pelo BASMI foi 1,0 no grupo tratado com infliximabe vs. 0,0 no grupo recebendo placebo (p=0,019). O percentual mediano de melhora a partir do valor basal na expansão peitoral foi 17% para o grupo tratado com infliximabe e 0% para o grupo recebendo placebo (p=0,037). A função física e a qualidade de vida conforme medido pelo BASFI e o SF-36 também melhoraram significativamente na semana 24.

Todas as melhoras foram mantidas até a semana 102 e os pacientes do grupo recebendo placebo que passaram para o grupo recebendo infliximabe na semana 24 mostraram melhora em todas as pontuações que foram semelhantes ao grupo tratado com infliximabe na semana

Artrite psoriásica

A eficácia e a segurança foram avaliadas em dois estudos multicêntricos, duplo-cegos e controlados com placebo em pacientes com artrite psoriásica ativa.

No primeiro estudo (IMPACT), a eficácia e a segurança de infliximabe foram estudadas em 104 pacientes com artrite psoriásica poliarticular ativa. Um total de 74 pacientes foram tratados concomitantemente com, pelo menos, uma droga modificadora da doença (DMARDs) e dentre eles 58 foram tratados com metotrexato. Durante a fase duplo-cega de 16 semanas, os pacientes receberam 5 mg/kg de infliximabe ou placebo nas semanas 0, 2, 6e14 (52 pacientes em cada grupo). A partir da semana 16, os pacientes do grupo placebo passaram para o grupo recebendo infliximabe e todos os pacientes subseqüentemente receberam 5 mg/kg de infliximabe a cada 8 semanas até a semana 46. Após o primeiro ano do estudo, 78 pacientes continuaram numa extensão aberta do estudo até a semana 98.

No segundo estudo (IMPACT 2), a eficácia e a segurança de infliximabe foram estudadas em 200 pacientes com artrite psoriásica ativa (>5 para articulações edemaciadas e >5 para articulações doloridas) com um ou mais dos seguintes subtipos: artrite envolvendo articulações DIP, artrite mutilante, artrite periférica assimétrica, artrite poliarticular e espondilite com artrite periférica. Os pacientes também tinham psoríase em placas com uma lesão alvo de qualificação >2cm em diâmetro. Quarenta e seis porcento dos pacientes continuaram com doses estáveis de metotrexato (<25 mg/semana). Os pacientes foram previamente tratados com drogas antiinflamatórias não esteroidais (81,5%), drogas modificadoras da doença (79,5%) e corticosteróides (29,0%). Durante a semana 24 da fase duplo-cego, os pacientes receberam 5mg/kg de infliximabe ou placebo nas semanas 0, 2, 6, 14 e 22 (100 pacientes em cada grupo). Na semana 16, pacientes recebendo placebo com <10% de melhora em relação à linha basal na contagem das articulações edemaciadas e das articulações doloridas foram encaminhados para receberem infliximabe (a partir do escape). Na semana 24, todos os pacientes tratados com placebo passaram a ser tratados com infliximabe. A dose continuou a mesma para todos os pacientes até a semana 46.

Os resultados de eficácia para IMPACT e IMPACT 2 estão demonstrados na tabela 3 abaixo:

Tabela 3: Efeitos no ACR, PASI e função física no IMPACT e IMPACT 2

IMPACT

IMPACT 2

Placebo (semana

16)

Infliximabe (semana

16)

Infliximabe (semana 50)

Infliximabe (semana

98)

Placebo (semana

24)

Infliximabe (semana

24)

Infliximabe (semana

54)

Pacientes randomizados

N/Aa

100

Resposta ACR (% de pacientes)

100

Resposta ACR 20*

5 (10%)

34 (65%)

34 (69%)

48 (62%)

16 (16%)

54 (54%)

53 (59%)

Resposta ACR 50*

0 (0%)

24 (46%)

26 (53%)

35 (45%)

4 (4%)

41 (41%)

33 (37%)

Resposta ACR 70*

0 (0%)

15 (29%)

19 (39%)

27 (35%)

2 (2%)

27 (27%)

20 (22%)

Resposta PASI (% de pacientes)b

Resposta PASI 50*

0 (0%)

22 (100%)

19 (86%)

19 (76%)

7 (8%)

62 (75%)

50 (69%)

Resposta PASI 75*

0 (0%)

15 (68%)

13 (59%)

16 (64%)

1 (1%)

50 (60%)

36 (50%)

Resposta PASI 90*

0 (0%)

8 (36%)

9 (41%)

12 (48%)

0 (0%)

32 (39%)

30 (42%)

HAQ (% melhoraa partir da linha basal)c

Média (±DP)*

-2% (8)

50% (8)

43% (9)

38% (72)

-19% (103)

46% (43)

41% (89)

a Dados da semana 98 no IMPACT incluem a combinação dos pacientes do estudo com placebo e pacientes que receberam infliximabe na extensão aberta.

b Baseados em pacientes com PASI >2,5 na linha basal no IMPACT, e pacientes com psoríase de pele envolvendo

>3% BSA na linha basal no IMPACT 2.

c HAQ = Health Assessment Questionnaire (Questionário de avaliação de saúde)

* p<0,01 para infliximabe vs placebo na semana 16 no IMPACT; p<0,001 para infliximabe vs placebo na semana 24 no IMPACT 2.

No IMPACT e IMPACT 2, as respostas clínicas foram observadas a partir da semana 2 e foram mantidos até a semana 98 e semana 54, respectivamente. As respostas foram semelhantes independente do uso concomitante com metotrexato.

O tratamento com infliximabe também resultou em melhoras significativas na medida da atividade da doença incluindo articulações edemaciadas, articulações doloridas, dactilite e entesopatia quando comparado com o placebo em ambos os estudos.

Nos estudos IMPACT e IMPACT 2, 31% e 12%, respectivamente, dos pacientes randomizados para infliximabe na linha basal alcançaram a resposta clínica principal (definida como alcançar a resposta ACR 70 em todas as visitas por um período contínuo de 24 semanas) na semana 98 e semana 54, respectivamente. Em contraste, 0% dos pacientes no grupo placebo no IMPACT (P<0,001) e 2% dos pacientes no grupo placebo no IMPACT 2 (p=0,006) alcançaram uma resposta ACR 70 na última visita antes de receberem tratamento com infliximabe.

Alterações na radiografia foram avaliadas nos estudos IMPACT 2 e IMPACT. Foram realizadas radiografias das mãos e dos pés nas semanas 0, 24 e 54 em todos os pacientes do IMPACT 2 e nas semanas 0, 50 e 98 nos subgrupos de pacientes do IMPACT. No IMPACT 2, o tratamento com infliximabe inibiu a progressão dos danos estruturais comparado com o tratamento com placebo no desfecho primário da Semana 24 conforme verificado pela alteração em relação ao dado basal na pontuação vdH-S modificada total. As diferenças entre os grupos infliximabe e placebo na semana 24 foram estatisticamente significativas para a pontuação de vdHS modificada total, mãos, pés, erosão e pontuação JSN (joint space narrowing). De forma significativa uma maior proporção de pacientes no grupo placebo tiveram uma progressão aparentemente mais rápida nas radiografias da semana 24 na pontuação vdH-S modificada total, erosão e JSN comparados com o grupo infliximabe.

A manutenção do benefício nas radiografias foi observada por 1 ano. Dados de suporte do IMPACT demonstraram que a inibição da progressão do dano estrutural foi mantida por 2 anos.

A alteração a partir do período basal nas semanas 24 e 54 na pontuação de vdH-S modificada no IMAPCT2 está demonstrada na tabela abaixo:

Tabela 4 Resumo das alterações a partir do período basal na pontuação total modificada por van der Heijde-Sharp nas semanas 24 e 54 (IMPACT2)

Placebo/infliximabe 5 mg/kg*

Infliximabe 5 mg/kg

Pacientes randomizados

100

Alteração a partir do período basal

100

Semana 24

Média ± DP

0,82 ± 2,62

-0,70 ± 2,53

Valor de p

<0,001

Semana 54

Média ± DP

0,53 ± 2,60

-0,94 ± 3,40

Valor de p

<0,001

* Os pacientes do grupo placebo passaram para o grupo infliximabe na semana 24.

Dados de suporte do IMPACT demonstraram que a inibição da progressão do dano estrutural foi mantida por 2 anos.

Os pacientes tratados com infliximabe apresentaram melhora significativa na função física com a prevenção da piora da deficiência conforme avaliado pelo HAQ. Melhoras significativas na qualidade de vida relacionada à saúde também foram demonstradas conforme resumo das pontuações dos componentes físico e mental do SF-36 no IMPACT 2.

Psoríase: A eficácia de infliximabe foi avaliada em dois estudos multicêntricos, randomizados, duplo-cegos: SPIRIT e EXPRESS. Os pacientes dos dois estudos apresentavam psoríase em placas (Área de Superfície Corporal [BSA] >10% e Índice de Área e Gravidade de Psoríase [PASI] >12). O desfecho primário nos dois estudos foi a porcentagem de pacientes que atingiram melhora >75% de PASI na semana 10 em relação ao valor basal. Os que apresentaram resposta acentuada foram identificados como pacientes que atingiram melhora de PASI >90% em relação ao valor basal.

O SPIRIT avaliou a eficácia da terapia de indução com infliximabe em 249 pacientes com psoríase em placa que tinham recebido anteriormente PUVA ou terapia sistêmica. Os pacientes receberam 3 ou 5 mg/kg de infliximabe ou infusões de placebo nas semanas 0, 2 e 6. Os pacientes com pontuação de PGA >3 foram candidatos para receber uma infusão adicional do mesmo tratamento na semana 26.

A proporção de pacientes com melhora de PASI >75% em relação ao valor basal (PASI 75) na semana 10 foi de 71,7% no grupo com 3 mg/kg de infliximabe, 87,9% no grupo com 5 mg/kg de infliximabe e 5,9% no grupo placebo (p<0,001 para cada grupo infliximabe versus placebo comparativo). Na semana 10, uma proporção significativamente maior de pacientes tratados com infliximabe (3 mg/kg: 45,5%; 5 mg/kg: 57,6%) atingiu uma resposta acentuada (melhora >90% do PASI em relação ao valor basal) em comparação com os pacientes tratados com placebo (2,0%). No grupo 3 mg/kg, 60,6% dos pacientes mantiveram a resposta até a semana 14 e 75,3% dos pacientes no grupo 5 mg/kg mantiveram a resposta até a semana 18. Na semana 26, vinte semanas depois da última dose de indução, 30% dos pacientes no grupo 5 mg/kg e 13,8% dos pacientes no grupo 3 mg/kg estavam no grupo de resposta PASI 75, sugerindo a necessidade de uma terapia de manutenção.

A qualidade de vida relacionada à saúde foi avaliada com o DLQI. O DLQI basal mediano foi de 12. A alteração mediana na semana 10 em relação ao valor basal de DLQI foi -8,0 e -10,0 para os grupos infliximabe 3 mg/kg e 5 mg/kg, respectivamente, em comparação com 0,0 no grupo placebo (p<0,001 para todos com infliximabe versus placebo comparativo), demonstrando uma melhora substancial na qualidade de vida para pacientes que receberam terapia com infliximabe.

O EXPRESS avaliou a eficácia da terapia de indução e manutenção com infliximabe em 378 pacientes com psoríase em placa que eram candidatos a fototerapia ou terapia sistêmica. Os pacientes receberam 5 mg/kg de infliximabe ou infusões de placebo nas semanas 0, 2 e 6 seguidas por terapia de manutenção a cada 8 semanas até a semana 22 no grupo placebo e até a semana 46 no grupo infliximabe. Na semana 24, o grupo placebo cruzou para terapia de indução com infliximabe (5 mg/kg) seguida por terapia de manutenção com infliximabe (5 mg/kg).

No EXPRESS, a BSA basal mediana foi de 29%, a pontuação PASI basal mediana foi de 21,1 e a maioria dos pacientes (89,9%) apresentava uma pontuação de PGA moderada, acentuada ou grave. 71,4% dos pacientes tinham recebido terapia prévia com PUVA, metotrexato, ciclosporina ou acitretina. Na semana 10, 80,4% do grupo infliximabe atingiram resposta PASI 75 em comparação com 2,6% no grupo placebo (p<0,001). O tempo mediano para atingir PASI 75 ficou entre 2 e 6 semanas. A melhora de PASI foi constante entre os subgrupos, definidos por demografia basal, características clínicas da doença e histórico de medicação para psoríase. Respostas acentuadas (PASI 90) na semana 10 foram atingidas por 57,1% do grupo infliximabe em comparação com 1,3% no grupo placebo (p<0,001). A resposta foi mantida até a semana 24, período controlado com placebo. As taxas de resposta PASI até a semana 50 são apresentadas na Tabela 5.

TABELA 5

RESUMO DE RESPOSTA PASI ATÉ A SEMANA 50 POR VISITA EXPRESS

Semana 2 n

>90% de melhora >75% de melhora >50% de melhora

Semana 6

>90% de melhora >75% de melhora >50% de melhora

Semana 10

>90% de melhora >75% de melhora

Placebo ? Infliximabe 5 mg/kg (na sem 24)

0 (0,0%)

3 (3,9%)

1 (1,3%)

4 (5,2%) 6 (7,8%)

1 (1,3%)

2 (2,6%)

Infliximabe 5 mg/kg

298 3 (1,0%)

16 (5,4%)

106 (35,6%)

295 94 (31,9%) 184 (62,4%) 264 (89,5%)

301

172 (57,1%)

242 (80,4%)

Valor de p

<0,001 <0,001

>50% de melhora

6 (7,8%)

274 (91,0%)

Semana 24

276

>90% de melhora

1 (1,3%)

161 (58,3%)

>75% de melhora

3 (3,9%)

227 (82,2%)

>50% de melhora

5 (6,5%)

248 (89,9%)

Semana 50

281

>90% de melhora

34 (50,0%)

127 (45,2%)

>75% de melhora

52 (76,5%)

170 (60,5%)

>50% de melhora

61 (89,7%)

193 (68,7%)

<0,001 <0,001

Na semana 10, 82,9% dos pacientes do grupo infliximabe atingiram pontuação de PGA de mínimo ou ausente em comparação com 3,9% dos pacientes do grupo placebo (p<0,001). As pontuações de PGA nas semanas 6, 10, 24 e 50 são apresentados na tabela 6.

TABELA 6

RESUMO DE PONTUAÇÃO DE PGA ATÉ A SEMANA 50 POR VISITA

EXPRESS

Placebo ? Infliximabe

5 mg/kg

Infliximabe

(na Semana 24)

5 mg/kg

Valor de p

Semana 2

298

PGA ausente (0) ou mínimo (1)

3 (3,9%)

59 (19,8%)

PGA ausente (0), mínimo (1) ou leve (2)

9 (11,7%)

208 (69,8%)

Semana 6

295

PGA ausente (0) ou mínimo (1)

2 (2,6%)

205 (69,5%)

PGA ausente (0), mínimo (1) ou leve (2)

16 (20,8%)

272 (92,2%)

Semana 10

292

PGA ausente (0) ou mínimo (1)

3 (3,9%)

242 (82,9%)

<0,001

PGA ausente (0), mínimo (1) ou leve (2)

14 (18,2%)

275 (94,2%)

<0,001

Semana 24

276

PGA ausente (0) ou mínimo (1)

2 (2,6%)

203 (73,6%)

<0,001

PGA ausente (0), mínimo (1) ou leve (2)

15 (19,5%)

246 (89,1%)

<0,001

Semana 50

281

PGA ausente (0) ou mínimo (1)

46 (67,6%)

149 (53,0%)

PGA ausente (0), mínimo (1) ou leve (2)

59 (86,8%)

189 (67,3%)

O valor basal mediano de DLQI foi de 12,5. Os valores basais médios foram de 45,6 para componente físico de SF-36 e 45,7 para o componente mental. A qualidade de vida melhorou significativamente em comparação com placebo nas semanas 10 e 24, quando avaliada por

DLQI e SF-36.

A pontuação basal mediana de NAPSI para psoríase ungueal foi de 4, e o número mediano de unhas envolvidas com psoríase foi de 10. Os pacientes tratados com infliximabe apresentaram uma melhora evidente na psoríase ungueal, em relação ao período basal, em comparação com pacientes tratados com placebo, conforme aferição pela pontuação de NAPSI e pela redução do número de unhas envolvidas.

Doença de Crohn em pacientes adultos: A segurança e a eficácia de doses únicas e múltiplas de REMICADE (infliximabe) foram avaliadas em dois estudos duplo-cegos e controlados com placebo em pacientes com doença de Crohn moderada a grave [Índice de Atividade de Doença de Crohn (CDAI) >220 <400], com uma resposta inadequada às terapias convencionais prévias. O uso concomitante de doses estáveis de terapias convencionais foi permitido e 92% dos pacientes continuaram a receber essas medicações.

No estudo clínico de dose única com 108 pacientes, 22/27 (81%) dos pacientes tratados com REMICADE (infliximabe) que receberam uma dose de 5 mg/kg atingiram uma resposta clínica (redução do CDAI em >70 pontos) vs. 4/25 (16%) dos pacientes tratados com placebo (p<0,001). Também na semana 4, 13/27 (48%) dos pacientes tratados com REMICADE (infliximabe) atingiram uma remissão clínica (CDAI<150) vs. 1/25 (4%) dos pacientes tratados com placebo.

No estudo clínico com doses múltiplas, 573 pacientes receberam 5 mg/kg na semana 0 e, então, foram randomizados para um dos três grupos de tratamento; o grupo de manutenção com placebo recebeu placebo nas semanas 2 e 6 e depois a cada 8 semanas; o grupo de manutenção 5 mg/kg recebeu 5 mg/kg nas semanas 2 e 6 e depois a cada 8 semanas; e o grupo de manutenção 10 mg/kg recebeu 5 mg/kg nas semanas 2 e 6 e depois 10 mg/kg a cada 8 semanas. Os pacientes em resposta na semana 2 foram randomizados e analisados separadamente daqueles que não apresentaram resposta.

Na semana 2, 58% (335/573) dos pacientes apresentavam resposta clínica (redução em CDAI >25% e >70 pontos). Uma proporção significativamente maior de pacientes nos grupos de manutenção 5 mg/kg e 10 mg/kg atingiu remissão clínica na semana 30 em comparação com os pacientes no grupo de manutenção com placebo. Os pacientes nos grupos de manutenção com infliximabe apresentaram um tempo significativamente maior até a perda de resposta do que os pacientes no grupo de manutenção com placebo (p<0,001). O tempo mediano até a perda de resposta foi de 46 semanas, no grupo de tratamento de manutenção com infliximabe combinado vs. 19 semanas no grupo de manutenção com placebo. Os pacientes, que atingiram uma resposta e subseqüentemente a perderam, foram candidatos a receber infliximabe em uma dose 5 mg/kg maior do que a dose para a qual tinham sido randomizados. Oitenta e nove por cento (50/56) dos pacientes que deixaram de apresentar a resposta clínica com a dose de manutenção de 5 mg/kg de infliximabe a cada oito semanas responderam a uma infusão de 10 mg/kg de infliximabe.

Na semana 30, foi observada uma melhora significativa das medidas de qualidade de vida no IBDQ (Inflammatory Bowel Disease Questionnaire – Questionário de Doença Inflamatória Intestinal) e pontuação SF-36 (p>0,001) nos pacientes tratados com REMICADE (infliximabe).

Para pacientes que receberam corticosteróides no período basal, a proporção desses pacientes em remissão clínica e que não estavam recebendo corticosteróides na semana 30 foi de 31% para o grupo de manutenção 5 mg/kg e 37% para o grupo de manutenção 10 mg/kg em comparação com 11% dos pacientes no grupo de manutenção com placebo (p=0,001 para os grupos de manutenção 5 e 10 mg/kg). A dose mediana de corticosteróides no período basal (20 mg/dia) foi reduzida para 10 mg/dia no grupo de manutenção com placebo e 0 mg/dia nos grupos de manutenção com infliximabe combinado na semana 30, indicando que pelo menos 50% dos pacientes do grupo de manutenção com infliximabe conseguiram descontinuar o uso de esteróides.

Na semana 10, uma proporção significativamente maior de pacientes nos grupos de manutenção com infliximabe combinados (31%) teve cicatrização da mucosa em comparação com os pacientes no grupo placebo (0%, p=0,010). Os resultados foram semelhantes na semana 54.

A segurança e a eficácia também foram avaliadas em um estudo randomizado, duplo-cego, controlado com placebo, incluindo 94 pacientes com doença de Crohn fistulizante com fístulas de pelo menos 3 meses de duração. Trinta e um desses pacientes foram tratados com REMICADE (infliximabe) 5 mg/kg. Aproximadamente 93% dos pacientes tinham recebido antibiótico ou terapia imunossupressora anteriormente.

Foi permitido o uso concomitante de doses estáveis de terapias convencionais e 83% dos pacientes continuaram a receber pelo menos uma dessas medicações. Os pacientes receberam três doses de placebo ou REMICADE (infliximabe) nas semanas 0, 2 e 6. Os pacientes foram acompanhados durante até 26 semanas. O desfecho primário foi a proporção de pacientes que apresentou uma resposta clínica definida como uma redução >50% em relação ao valor basal em número de fístulas drenadas com uma suave compressão realizada em pelo menos duas visitas consecutivas (com intervalo de 4 semanas) sem aumento da medicação ou cirurgia para doença de Crohn.

Sessenta e oito por cento (21/31) dos pacientes tratados com REMICADE (infliximabe) que receberam um esquema de administração de 5 mg/kg atingiram uma resposta clínica vs. 26% (8/31) dos pacientes tratados com placebo (p=0,002). O tempo mediano para o início da resposta no grupo tratado com REMICADE (infliximabe) foi de 2 semanas. A duração mediana de resposta foi de 12 semanas. Além disso, o fechamento de todas as fístulas foi atingido em 55% dos pacientes tratados com REMICADE (infliximabe) em comparação com 13% dos tratados com placebo (p=0,001).

A segurança e a eficácia de infusões repetidas de infliximabe em pacientes com doença de Crohn fistulizante foram estudadas em um estudo clínico de um ano. Um total de 306 pacientes receberam 3 doses de 5 mg/kg de infliximabe nas semanas 0, 2 e 6. Entre os pacientes randomizados no período basal, 87% tinham fístulas perianais, 14% tinham fístulas abdominais e 9% tinham fístulas retovaginais. A pontuação CDAI mediana foi de 180. Cento e noventa e cinco pacientes que responderam as 3 doses (para definição de resposta, veja descrição de desfecho primário para o estudo apresentado) foram randomizados na semana 14 para receber placebo ou 5 mg/kg de infliximabe a cada 8 semanas até a semana 46. Na semana 14, 65% (177/273) dos pacientes randomizados apresentaram respostas às fístulas. Os pacientes randomizados para manutenção com infliximabe apresentaram um tempo significativamente mais longo até a perda de resposta para fístulas em comparação com o grupo de manutenção com placebo (p<0,001). O tempo mediano até a perda da resposta foi de >40 semanas no grupo infliximabe em comparação com 14 semanas no grupo placebo. Na semana 54, 38% (33/87) dos pacientes tratados com REMICADE (infliximabe) não apresentavam fístulas com drenagem, em comparação com 22% (20/90) dos pacientes tratados com placebo (p=0,02). O grupo infliximabe apresentou melhora maior na pontuação CDAI em relação ao valor basal em comparação com placebo (p=0,04). Os pacientes que atingiram uma resposta de fístula e subseqüentemente perderam a resposta foram candidatos a receber terapia de manutenção com REMICADE (infliximabe) em uma dose 5 mg/kg maior que aquela para a qual haviam sido randomizados. Dos pacientes em manutenção com placebo, 66% (25/38) responderam a 5 mg/kg de REMICADE (infliximabe) e 57% (12/21) dos pacientes em manutenção com REMICADE (infliximabe) responderam a 10 mg/kg. Em comparação à manutenção com placebo, pacientes com REMICADE (infliximabe) tiveram uma tendência a um número menor de internações.

Doença de Crohn ativa em pacientes pediátricos: A segurança e a eficácia de doses únicas e múltiplas de REMICADE foram avaliadas em um estudo de Fase II randomizado, de dose única e multicêntrico em 21 pacientes pediátricos com doença de Crohn ativa e em um estudo Fase III randomizado, de doses múltiplas, aberto e multicêntrico em 112 pacientes pediátricos com doença de Crohn (o estudo clínico REACH).

No estudo clínico Fase II de dose única em 21 pacientes (11 a 17 anos, idade média de 15 anos), todos os pacientes atingiram uma resposta clínica (diminuição em CDAI > 70 pontos ou diminuição em PCDAI > 10) em algum ponto no período de 20 semanas após a dose única de infliximabe e remissão clínica (definida como uma redução na pontuação CDAI modificada para abaixo de 150 pontos ou uma redução no PCDAI para menos de 10) foi atingida por 10 (47,6%) pacientes. Entre as 3 doses administradas (1, 5 ou 10 mg/kg), os grupos de tratamento com 5 mg/kg e 10 mg/kg apresentaram uma maior proporção de pacientes atingindo remissão clínica (16,7% no grupo de tratamento com 1 mg/kg de infliximabe comparado a 57,1% e 62,5% nos grupos de tratamento com 5 mg/kg e 10 mg/kg de infliximabe, respectivamente). Todos os 7 pacientes que apresentavam doença fistulizante tiveram suas fístulas fechadas em pelo menos 1 visita de avaliação (8 semanas).

Em um estudo clínico Fase III de doses múltiplas (REACH), 112 pacientes (6 a 17 anos, idade média de 13 anos) foram tratados com 5 mg/kg de infliximabe nas Semanas 0, 2 e 6. Os pacientes que, de acordo com a avaliação do investigador, responderam clinicamente na Semana 10, foram randomizados e receberam 5 mg/kg de infliximabe a cada 8 semanas ou a cada 12 semanas, como um esquema de tratamento de manutenção. Quando havia perda de resposta durante o tratamento de manutenção, permitia-se o cruzamento para uma dose maior ou para um intervalo menor de dosagem.

No estudo clínico REACH, a resposta clínica na Semana 10 foi de 88,4% (99/112) em comparação com 66,7% (128/192) em adultos (ACCENT 1). Similarmente, a proporção de indivíduos que atingiram remissão clínica na Semana 10 foi de 58,9% (66/112) em comparação com 39,1% (75/192) em adultos (ACCENT 1).

Na Semana 30; a proporção de indivíduos em resposta clínica foi significativamente maior no grupo de tratamento de manutenção a cada 8 semanas (73,1%, 38/52) do que no grupo a cada 12 semanas (47,1%, 24/51; p=-0,007). Na semana 54, a proporção de indivíduos em resposta clínica foi também significativamente maior nos indivíduos do grupo de tratamento de manutenção a cada 8 semanas (63,5%, 33/52) que no grupo a cada 12 semanas (33,3%,

17/51; p=0,002).

Na semana 30, a proporção de pacientes em remissão clínica foi significativamente maior no grupo de tratamento de manutenção a cada 8 semanas (59,6%, 31/52) que no grupo de tratamento de manutenção a cada 12 semanas (35,3%, 18/51; p=0,013). Na semana 54, a proporção de pacientes em remissão clínica foi também significativamente maior nos pacientes no grupo de tratamento de manutenção a cada 8 semanas (55,8%, 29/52) que no grupo de tratamento a cada 12 semanas (23,5%, 12/51; p<0,001).

No estudo clínico REACH, a alteração em relação aos valores basais no uso diário médio de corticosteróide foi significativa nas semanas 10, 30 e 54 (p<0,001). Nos pacientes em tratamento com corticosteróides no período basal no estudo clínico REACH, a remissão clínica atingida sem corticosteróides na semana 30 foi de 45,8% no grupo de tratamento de manutenção a cada 8 semanas e de 33,3% no grupo a cada 12 semanas. Na semana 54, 45,8% dos pacientes do grupo de tratamento de manutenção a cada 8 semanas e 16,7% dos indivíduos no grupo de tratamento de manutenção a cada 12 semanas encontravam-se em remissão clínica e não estavam recebendo corticosteróides.

A qualidade de vida (QV) foi avaliada com a pontuação do IMPACT III (um questionário de QV especificamente desenvolvido e validado para pacientes pediátricos com doença inflamatória intestinal). Foi aplicada apenas em indivíduos da América do Norte. As alterações médias (uma alteração negativa indica melhora) em relação aos valores basais da pontuação do IMPACT III nas Semanas 10, 30 e 54 (-22,9, -21,1 e -24,3, respectivamente) foram todas significativas (p<0,001).

A pontuação z de altura é uma quantificação do desvio da altura do paciente pediátrico em relação à altura esperada para a população da mesma idade e sexo. Na população estudada, a pontuação z mediana no período basal foi -1,6. As alterações medianas em relação aos valores basais nas pontuações z foram 0,3 e 0,4 para a semana 30 e semana 54, respectivamente. As pontuações z foram significativamente melhores em relação ao período basal, tanto na semana 30 (p<0,001) quanto na semana 54 (p<0,001).

Colite ou Retocolite ulcerativa

A segurança e a eficácia do infliximabe foram avaliadas em dois estudos clínicos (ACT 1 e ACT2) randomizados, duplo-cegos e controlados com placebo que incluíram pacientes adultos com colite ou retocolite ulcerativa moderada a gravemente ativa (pontuação Mayo 6 a 12, subpontuação de endoscopia >2) com resposta inadequada às terapias convencionais [corticosteróides orais, aminossalicilatos e/ou imunomoduladores (6-MP, AZA)]. Foram permitidas doses estáveis concomitantes de aminossalicilatos orais, corticosteróides e/ou agentes imunomoduladores. Nos dois estudos, os pacientes foram randomizados para receber placebo, 5 mg/kg de infliximabe ou 10 mg/kg de infliximabe nas semanas 0, 2, 6, 14 e 22. A redução de corticosteróides foi permitida depois da semana 8.

Nos dois estudos, uma porcentagem significativamente maior de pacientes nos grupos infliximabe apresentavam resposta clínica e remissão clínica na semana 8, comparados com placebo. Além disso, tanto no ACT1 quanto no ACT2, uma proporção significativamente maior de pacientes tratados com 5 mg/kg ou 10 mg/kg de infliximabe apresentou resposta clínica e remissão clínica na semana 30 em comparação ao tratamento com placebo. Além disso, a proporção de pacientes com resposta sustentada (isto é, com resposta clínica na semana 8 e também na semana 30) nos grupos infliximabe foi de pelo menos o dobro da proporção no grupo placebo. Os resultados das semanas 8 e 30 são mostrados na Tabela 7.

Dos pacientes tratados com corticosteróides no período basal, uma proporção significativamente maior de pacientes nos grupos tratados com infliximabe estava em remissão clínica na semana 30 e com capacidade de descontinuar os corticosteróides comparado com pacientes tratados com placebo (22,3% versus 7,2%, respectivamente, veja tabela 7).

Além disso, nas semanas 8 e 30, uma proporção significativamente maior de pacientes nos grupos com 5 mg/kg e 10 mg/kg nos estudos ACT1 e ACT2 atingiu cicatrização da mucosa em comparação com os pacientes que receberam placebo. A proporção de indivíduos com cicatrização de mucosa foi semelhante entre os 2 grupos de dose com infliximabe nos dois estudos (veja tabela 7).

O infliximabe melhorou a qualidade de vida, o que foi confirmado por melhora estatística e clinicamente significativa nas medidas específicas de doença, IBDQ e também por melhora no formulário abreviado de 36 itens SF-36.

Entre o período basal e a semana 30, nos dados agrupados dos estudos ACT1 e ACT2, o número médio de internações foi 50% menor no grupo de tratamento combinado com infliximabe do que no grupo de tratamento com placebo (9 versus 18 internações por 100 indivíduos, p=0,005). Nenhuma diferença relevante foi observada entre os grupos de tratamento com 5 mg/kg e 10 mg/kg de infliximabe.

TABELA 7

EFEITOS SOBRE RESPOSTA CLÍNICA, REMISSÃO CLÍNICA E CICATRIZAÇÃO DE MUCOSA NAS SEMANAS 8 E

30.

DADOS COMBINADOS DE ACT 1 E 2

Infliximabe

Placebo_5 mg/kg_10 mg/kg_Combinados

Indivíduos randomizados

244

242

484

Porcentagem de indivíduos em resposta clínica e resposta clínica sustentada

Resposta clínica na semana 8a

33,2%

66,9%

65,3%

66,1%

Resposta clínica na semana 30a

27,9%

49,6%

55,4%

52,5%

Resposta sustentada (resposta clínica nas

19,3%

45,0%

49,6%

47,3%

semanas 8 e 30)a

Porcentagem de indivíduos em remissão clínica, remissão sustentada

e em remissão sem corticosteróides

Remissão clínica na semana 8a

10,2%

36,4%

29,8%

33,1%

Remissão clínica na semana 30a

13,1%

29,8%

36,4%

33,1%

Remissão sustentada (em remissão nas

5,3%

19,0%

24,4%

21,7%

semanas 8 e 30)a

Indivíduos randomizados com corticosteróides

139

130

139

269

no período basal

Indivíduos sem corticosteróides e em remissão

7,2%

21,5%

23,0%

22,3%

clínica na semana 30b

Porcentagem de indivíduos com cicatrização da mucosa

Cicatrização de mucosa na semana 8a

32,4%

61,2%

60,3%

60,7%

Cicatrização de mucosa na semana 30a

27,5%

48,3%

52,9%

50,6%

a: p <0,001, para cada grupo de tratamento com infliximabe vs. placebo.

b: p <0,001, para cada grupo de tratamento com infliximabe vs. placebo. INDICAÇÕES

Artrite Reumatóide

REMICADE (infliximabe) é uma "Terapia Anti-Reumática Controladora da Doença" (DCART –Disease-Controlling Anti-Rheumatic Therapy) indicada para:

– redução de sinais e sintomas

– prevenção de lesão articular estrutural (erosões e estreitamento do espaço articular)

– melhora do desempenho físico

em pacientes com doença ativa já tratados com metotrexato (artrite reumatóide estabelecida) e em pacientes com doença ativa ainda não tratados com metotrexato (artrite reumatóide inicial).

Espondilite Anquilosante REMICADE (infliximabe) é indicado para: – redução dos sinais e sintomas; e – melhora da função física

em pacientes com doença ativa.

Artrite psoriásica

REMICADE (infliximabe) é indicado para:

Tratamento da artrite psoriásica ativa e progressiva em adultos, que tiveram resposta inadequada às drogas modificadoras da doença (DMARDs).

Remicade deve ser administrado:

– em associação com metotrexato;

– ou em monoterapia em pacientes que demonstraram intolerância ao metotrexato ou para aqueles em que o metotrexato é contra-indicado.

REMICADE demonstrou melhorar a função física e inibir a progressão da lesão estrutura da artrite ativa, de acordo com a avaliação de radiografias dos pacientes com artrite psoriásica.

Psoríase

REMICADE (infliximabe) é indicado para:

– redução dos sinais e sintomas da psoríase; e

– melhora da qualidade de vida

no tratamento de pacientes adultos com psoríase em placa grave, que são candidatos para terapia sistêmica e, para aqueles com psoríase moderada em que a fototerapia é inadequada ou imprópria.

Doença de Crohn adulto e pediátrico REMICADE (infliximabe) é indicado para:

– redução de sinais e sintomas;

– indução e manutenção da remissão clínica;

– indução da cicatrização da mucosa; e

– melhora da qualidade de vida,

em pacientes com doença de Crohn de moderada à grave que tiveram resposta inadequada às terapias convencionais. A terapia com REMICADE (infliximabe) permite a redução ou suspensão do uso de corticosteróides pelos pacientes.

Doença de Crohn Fistulizante REMICADE (infliximabe) é indicado para:

– redução no número de fístulas enterocutâneas com drenagem e fístulas retovaginais e manutenção da fístula cicatrizada;

– redução dos sinais e sintomas; e

– melhora da qualidade de vida

em pacientes com doença de Crohn fistulizante.

Colite ou Retocolite ulcerativa

Em 95% dos casos de colite ulcerativa, a inflamação envolve o reto e se estende proximalmente, de uma maneira contínua, por uma distância variável (retocolite ulcerativa).

REMICADE (infliximabe)

– redução dos sinais e sintomas

– indução e manutenção da remissão clínica

– indução da cicatrização da mucosa

– melhora da qualidade de vida

– redução ou descontinuação do uso de corticosteróides

– redução da hospitalização relacionada à colite ou retocolite ulcerativa

em pacientes com colite ou retocolite ulcerativa ativa com resposta inadequada aos tratamentos convencionais.

CONTRA-INDICAÇÕES

REMICADE (infliximabe) não deve ser administrado em pacientes com sensibilidade conhecida a qualquer componente do produto ou a proteínas murinas;

REMICADE (infliximabe) é contra-indicado em pacientes com infecções graves como tuberculose, sepse, abscessos e infecções oportunistas; e

REMICADE (infliximabe) é contra-indicado em pacientes com insuficiência cardíaca moderada ou grave (NYHA – New York Heart Association – de classe funcional III/IV) (veja ADVERTÊNCIAS e REAÇÕES ADVERSAS A MEDICAMENTOS).

MODO DE USAR E CUIDADOS DE CONSERVAÇÃO DEPOIS DE ABERTO Preparação e administração:

1. Calcule a dose e o número de frascos-ampolas necessários de REMICADE (infliximabe). Cada frasco-ampola contém 100 mg de infliximabe. Calcule o volume total necessário de solução de REMICADE (infliximabe) a ser reconstituída.

2. Reconstitua cada frasco-ampola de REMICADE (infliximabe) com 10 mL de água para injeção, usando uma seringa equipada com agulha de calibre 21 (0,8 mm) ou menor. Cada mL de solução reconstituída contém 10 mg de infliximabe. Retire o revestimento da tampa do frasco e limpe com álcool a 70%. Introduza a agulha da seringa no frasco-ampola através do centro da rolha de borracha e direcione o jato de água para a injeção para a parede de vidro do frasco-ampola. Não use o frasco-ampola se não houver vácuo. Mexa suavemente a solução, rodando o frasco para dissolver o pó liofilizado. Evite agitação forte ou prolongada. NÃO AGITE. É comum a formação de espuma na solução reconstituída. Deixe que a solução reconstituída permaneça em repouso por 5 minutos. Verifique se a solução é de incolor a amarelada e opalescente. A solução pode desenvolver algumas partículas translúcidas finas, porque o infliximabe é uma proteína. Não administre se houver partículas opacas, alteração de cor ou presença de outras partículas estranhas.

3. Dilua o volume total da dose da solução reconstituída de REMICADE (infliximabe) para 250 mL com solução de cloreto de sódio a 0,9% p/v para infusão. Isto pode ser realizado retirando-se da bolsa ou frasco um volume de cloreto de sódio a 0,9% p/v igual ao volume de REMICADE (infliximabe) reconstituído a ser introduzido. Introduza lentamente o volume total da solução de REMICADE (infliximabe) reconstituída no frasco ou na bolsa de 250 mL para a infusão. Misture suavemente.

4. Administre a solução para infusão em período não inferior ao tempo de infusão recomendado para a indicação específica. Use um equipo para infusão com filtro interno, estéril, não-pirogênico, com baixa ligação a proteínas (poro de tamanho 1,2 micrômetro ou menor). Como não há presença de conservantes, recomenda-se que a administração da solução para infusão seja iniciada assim que possível, em até 3 horas após a reconstituição e diluição. A reconstituição e a diluição devem ser realizadas em condições assépticas. A solução de infusão de REMICADE (infliximabe) poderá ser utilizada dentro de 24 horas, se armazenada entre 2°C e 8°C. Não estoque sobras para uso posterior de infusão parcialmente utilizadas.

7. Descarte a parte não utilizada da solução.

Após a reconstituição, o produto pode ser mantido por até 24 horas em temperatura entre 2 e

8°C.

Como não há presença de conservantes, recomenda-se que a administração da solução para infusão seja iniciada assim que possível, após a reconstituição e diluição. Se a reconstituição e a diluição forem realizadas em condições assépticas, a solução de infusão de REMICADE (infliximabe) poderá ser utilizada dentro de 24 horas, se armazenada entre 2 e 8°C. Não estoque a sobra da solução de infusão não utilizada para uso posterior.

ATENÇÃO: O FRASCO-AMPOLA E OS MATERIAIS PARA INJEÇÃO DEVEM SER DESCARTADOS APÓS O USO. COLOQUE AS SERINGAS E AS AGULHAS DE MODO SEGURO EM UM RECIPIENTE ADEQUADO.

POSOLOGIA

REMICADE (infliximabe) se destina ao uso intravenoso em adultos (com idade acima ou igual a 18 anos) para todas as indicações presentes nesta bula. REMICADE (infliximabe) destina-se para uso intravenoso em crianças e adolescentes (com idade entre 6 a 17 anos) somente para a Doença de Crohn.

O tratamento com REMICADE (infliximabe) deve ser iniciado e supervisionado por médicos especializados no diagnóstico e no tratamento da artrite reumatóide, espondilite anquilosante, artrite psoriásica, psoríase ou doenças inflamatórias intestinais. A infusão de REMICADE (infliximabe) só pode ser delegada a profissionais de saúde qualificados, devidamente treinados para detectar qualquer complicação relacionada a infusão.

O tempo de duração recomendado para a infusão no paciente está relacionado a cada indicação terapêutica e se encontra descrita em cada uma delas. Todos os pacientes que receberem REMICADE (infliximabe) deverão ser observados durante por pelo menos 1 hora após a infusão para verificação de efeitos colaterais. Medicamentos, respirador artificial e outros equipamentos apropriados devem estar disponíveis para o tratamento desses efeitos colaterais. A velocidade de infusão deve ser lenta para diminuir o risco de reações relacionadas à infusão, especialmente se a reação já tenha ocorrido anteriormente (veja ADVERTÊNCIAS).

Artrite reumatóide

Para pacientes não tratados com REMICADE previamente: Infusão intravenosa de 3 mg/kg, administrada por um período mínimo de 2 horas, seguida por doses de infusões adicionais de 3 mg/kg nas semanas 2 e 6 após a primeira infusão e, depois a cada 8 semanas. Para uma melhor resposta clínica, deve-se levar em consideração um ajuste de dose de até 10 mg/kg ou a administração de doses de 3 mg/kg a cada 4 semanas. Em pacientes com artrite reumatóide, cuidadosamente selecionados, que toleraram 3 infusões iniciais de REMICADE com 2 horas de duração, deve-se levar em consideração que as administrações subseqüentes devem ocorrer por um período mínimo de 1 hora.

REMICADE (infliximabe) deve ser administrado em combinação com o metotrexato.

Dados avaliados sugerem que a resposta clinica é normalmente obtida dentro de 12 semanas de tratamento. Se o paciente apresentar uma resposta inadequada ou perda da resposta após esse período, a dose poderá ser ajustada conforme mencionado acima. Caso seja obtida uma resposta adequada, os pacientes deverão ser mantidos na dose selecionada ou na freqüência de doses.

A continuação da terapia deverá ser reconsiderada com cautela em pacientes que não demonstraram benefício evidente com a terapêutica dentro das primeiras 12 semanas de tratamento ou após o ajuste da dose.

Espondilite anquilosante

Artrite psoriásica

Infusão intravenosa de 5 mg/kg, administrada por um período mínimo de 2 horas, seguida por doses de infusões adicionais de 5 mg/kg nas semanas 2 e 6 após a primeira infusão e, depois a cada 8 semanas. A eficácia e a segurança foram demonstradas em monoterapia ou em combinação com metotrexato.

Psoríase

Doença de Crohn moderada a grave em adultos

Para a otimização do controle dos sintomas a longo prazo, infusões intravenosas no regime de indução de 5 mg/kg, administrado em dose única por um período mínimo de 2 horas, nas semanas 0, 2 e 6 e, depois em regime de manutenção de 5 mg/kg a cada 8 semanas. Para pacientes que apresentarem resposta incompleta durante o regime de manutenção, deve ser considerado o ajuste da dose para até 10 mg/kg.

Alternativamente, infusão intravenosa inicial de 5 mg/kg, administrada por um período mínimo de 2 horas, pode ser seguida por infusões repetidas de 5 mg/kg, quando houver recorrência dos sinais e sintomas; entretanto, existem dados limitados em relação a intervalos de dose superiores a 16 semanas.

Doença de Crohn em pediatria

Infusão intravenosa de 5 mg/kg administrada por um período mínimo de 2 horas seguida por doses de infusões adicionais de 5 mg/kg nas semanas 2 e 6 após a primeira infusão e, depois a cada 8 semanas. Para os pacientes que tiveram resposta incompleta, deve-se levar em consideração a possibilidade de ajuste da dose para até 10 mg/kg. REMICADE deve ser administrado concomitantemente com imunomoduladores, incluindo 6-mercaptopurina (6-MP), azatioprina (AZA) ou metotrexato (MTX). Dados disponíveis não sustentam o tratamento com infliximabe em pacientes pediátricos que não responderam dentro das 10 semanas da infusão inicial.

Doença de Crohn fistulizante em adultos

Infusão intravenosa de 5 mg/kg, administrada por um período mínimo de 2 horas, seguida por doses de infusões adicionais de 5 mg/kg administradas nas semanas 2 e 6 após a primeira infusão para tratamento de fístula(s) na doença de Crohn. Se o paciente não responder após essas três doses, não se deve instituir tratamento adicional com infliximabe.

As estratégias para o tratamento continuado são:

– infusões adicionais de 5 mg/kg a cada 8 semanas ou

– readministração, se reaparecerem sinais e sintomas da doença, seguidas de infusões de 5 mg/kg a cada 8 semanas (veja abaixo Readministração e ADVERTÊNCIAS).

Na doença de Crohn, a experiência com readministração em caso de reaparecimento de sinais e sintomas da doença é limitada e não há dados comparativos a respeito do benefício/risco das estratégias alternativas para o tratamento continuado.

Colite ou Retocolite ulcerativa

Infusão intravenosa de 5 mg/kg, administrada por um período mínimo de 2 horas, seguida por doses de infusões adicionais de 5 mg/kg nas semanas 2 e 6 após a primeira infusão e, depois a cada 8 semanas. Em alguns pacientes, deve-se considerar o ajuste da dose para até 10 mg/kg para sustentar a resposta clínica e a remissão.

Readministração para doença de Crohn e artrite reumatóide

Se os sinais e sintomas da doença reaparecerem, REMICADE (infliximabe) pode ser readministrado dentro de 6 semanas após a última infusão. Em um estudo, 10 pacientes com doença de Crohn manifestaram reações de hipersensibilidade tardia com a readministração de uma formulação alternativa de infliximabe, após intervalo sem droga de 2 a 4 anos. (Veja

ADVERTÊNCIAS e REAÇÕES ADVERSAS A MEDICAMENTOS – Hipersensibilidade Tardia).

É desconhecido o risco de hipersensibilidade tardia depois da readministração, em um intervalo sem droga de 16 semanas a 2 anos. Por isso, depois de um intervalo de 16 semanas, não se pode recomendar a readministração.

Readministração para colite ou retocolite ulcerativa

No momento, não há dados disponíveis que suportem a readministração além de intervalos de 8 semanas.

Readministração para espondilite anquilosante

No momento, não há dados disponíveis que suportem a readministração além de intervalos de a 8 semanas.

Readministração para artrite psoriásica

No momento, não há dados disponíveis que suportem a readministração além de intervalos de até 8 semanas.

Readministração para psoríase

No momento, não há dados disponíveis que suportem a readministração além de intervalos de 8 semanas.

Fica a critério do(a) médico(a) assistente a orientação em relação à perda de uma dose prescrita.

ADVERTÊNCIAS

Reações de infusão e hipersensibilidade

REMICADE (infliximabe) está associado aos efeitos agudos da infusão e à

reação de hipersensibilidade tardia. Estes efeitos diferem com relação ao tempo de aparecimento. Portanto, todos os pacientes que recebem REMICADE (infliximabe) devem ser observados durante, pelo menos, 1 hora após a infusão para observação dos efeitos colaterais.

Reações agudas de infusão podem ser desenvolvidas imediatamente ou poucas horas após a infusão. Se ocorrerem reações agudas, a infusão deverá ser imediatamente interrompida. Alguns desses efeitos foram descritos como anafilaxia. Medicamentos como anti-histamínicos, corticosteróides, adrenalina e/ou paracetamol, equipamentos para respiração artificial e outros materiais apropriados para o tratamento desses efeitos devem estar disponíveis para uso imediato. Os pacientes podem ser previamente tratados com anti-histamínicos, hidrocortisona e/ou paracetamol para prevenir efeitos leves e transitórios.

Anticorpos contra o infliximabe podem ser desenvolvidos em alguns pacientes e têm sido associados ao aumento na freqüência de reações de infusão. Uma pequena proporção dessas reações foram reações alérgicas sérias. Também foram observadas, em pacientes com doença de Crohn, associação entre o desenvolvimento de anticorpos contra infliximabe e uma redução do tempo de duração da resposta. A administração concomitante de imunomoduladores tem sido associada com uma baixa incidência de anticorpos contra infliximabe e redução na freqüência de reações de infusão. O efeito da administração concomitante de imunomoduladores foi mais intenso em pacientes tratados esporadicamente, do que nos pacientes que recebem terapia de manutenção. Pacientes que não estão recebendo imunossupressores, durante o tratamento com REMICADE (infliximabe), estão sob maior risco potencial de desenvolvimento desses anticorpos. Esses anticorpos nem sempre podem ser detectados em amostras de soro. Se ocorrerem reações sérias, tratamento sintomático deve ser introduzido e não devem ser administradas infusões de REMICADE (infliximabe) posteriormente.

Uma reação de hipersensibilidade tardia foi observada em um número significativo de pacientes (25% em um único estudo clínico) com doença de Crohn retratados com REMICADE (infliximabe) depois de um período de 2 a 4 anos sem tratamento com REMICADE (infliximabe). Sinais e sintomas incluíram mialgia e/ou artralgia com febre e/ou erupção cutânea no período de 12 dias após o retratamento. Alguns pacientes também apresentaram prurido, edema facial, edema de mãos ou lábios, disfagia, urticária, dor de garganta e/ou cefaléia. Algumas vezes, esses efeitos são descritos como uma reação do tipo doença do soro. Aconselha-se que os pacientes procurem imediatamente atendimento médico, caso apresentem qualquer evento adverso tardio (veja

REAÇÕES ADVERSAS A MEDICAMENTOS – Hipersensibilidade Tardia). Se os pacientes forem retratados, após um período prolongado, deverão ser cuidadosamente acompanhados em relação aos sinais e sintomas de hipersensibilidade tardia.

Infecções

O fator de necrose tumoral alfa (TNFa) é um mediador inflamatório e modulador da resposta imunológica celular. Dados experimentais mostraram que o TNFa é essencial para o combate de infecções intracelulares. A experiência clínica mostrou que a defesa do hospedeiro contra a infecção fica comprometida em alguns pacientes tratados com o infliximabe.

Deve-se tomar cuidado quando REMICADE (infliximabe) for utilizado por pacientes com infecção crônica ou com histórico de infecção recorrente.

Infecções oportunistas, incluindo tuberculose, e outras infecções como sepse e pneumonia foram relatadas em pacientes tratados com infliximabe (veja REAÇÕES ADVERSAS A MEDICAMENTOS).

Os pacientes devem ser avaliados quanto ao risco de tuberculose, incluindo tuberculose latente, antes de iniciar o tratamento com REMICADE (infliximabe). Essa avaliação deve incluir uma anamnese detalhada com o histórico pessoal de tuberculose ou um possível contato prévio com tuberculose e de terapia imunossupressora prévia ou atual. Testes de rastreamento apropriados, por exemplo, teste cutâneo de tuberculina e raios-x de tórax devem ser realizados em todos os pacientes (conforme recomendações locais). Os prescritores devem ser lembrados quanto ao risco de falso-negativo no teste cutâneo de tuberculina, especialmente em pacientes gravemente doentes ou imunocomprometidos. Pacientes que manifestaram clinicamente infecções e/ou abscessos devem ser tratados para essas condições antes do tratamento com REMICADE (infliximabe).

Se for diagnosticada tuberculose ativa, a terapia com REMICADE (infliximabe) não deverá ser iniciada (veja "CONTRA-INDICAÇÕES"). Se for diagnosticada tuberculose latente, o tratamento deverá ser feito antes de iniciar o tratamento com REMICADE (infliximabe) de acordo com as recomendações locais. A administração de terapia anti-tuberculose deverá ser considerada antes do início do tratamento com REMICADE em pacientes com histórico de tuberculose ativa ou latente e nos pacientes em que o curso adequado do tratamento não pode ser confirmado. Os pacientes devem ser cuidadosamente monitorados para infecções, incluindo tuberculose miliar, durante e após o tratamento com REMICADE (infliximabe).

A administração de terapia anti-tuberculose deve ser considerada antes do início do tratamento com REMICADE em pacientes com vários fatores de risco ou fatores de risco altamente significativos para tuberculose e tenham teste negativo para tuberculose latente. A decisão de se iniciar uma terapia anti-tuberculose nesses pacientes deverá ser feita somente após consulta com um médico especializado no tratamento de tuberculose e levando em conta o risco de infecção por tuberculose latente e os riscos da terapia anti-tuberculose.

A supressão do TNFa também pode mascarar sintomas de infecção como febre. O tratamento com REMICADE (infliximabe) deverá ser interrompido se o paciente desenvolver infecção séria ou sepse. Como a eliminação de REMICADE (infliximabe) pode levar até 6 meses, nesse período, é importante o cuidadoso acompanhamento do paciente.

Pacientes com doença de Crohn fistulizante com fístulas supurativas agudas não devem iniciar a terapia com REMICADE (infliximabe) até que a fonte de uma possível infecção, especificamente abscesso, tenha sido excluída (veja

CONTRA-INDICAÇÕES).

A experiência sobre a segurança de procedimentos cirúrgicos em pacientes tratados com REMICADE (infliximabe) é limitada. Pacientes que forem submetidos a cirurgias, durante o tratamento com REMICADE (infliximabe), devem ser cuidadosamente monitorados quanto a infecções, e ações apropriadas devem ser tomadas.

Todos os pacientes deverão ser orientados a procurar o médico, se sinais/sintomas sugestivos de tuberculose (tosse persistente, perda de peso/debilidade, febre baixa) aparecerem durante ou após o tratamento com REMICADE (infliximabe).

Em estudos clínicos com artrite reumatóide, a terapia com REMICADE (infliximabe) iniciada com doses acima de 3 mg/kg, tem sido associada a um risco maior de infecções quando comparada ao risco de infecções associadas com doses iniciais de 3 mg/kg. Esse aumento no risco de infecções não foi evidente em pacientes recebendo um regime inicial de 3 mg/kg na semana 0, 2 e 6 e subsequentemente recebendo doses mais elevadas ou mais doses freqüentes. Contudo, deve-se ter cautela quando se mantém os pacientes com artrite reumatóide em doses acima de 3 mg/kg ou se infliximabe é administrado com mais freqüência que a cada 8 semanas.

Administração concomitante de inibidor de TNFa e anacinra

A administração concomitante de outro agente inibidor de TNFa, o etanercepte, e anacinra tem sido associada nos estudos clínicos a infecções sérias e não apresenta benefícios adicionais quando comparado ao etanercepte em monoterapia. Devido à natureza dos efeitos adversos vistos com a combinação de etanercepte e anacinra, a toxicidade similar pode resultar também da combinação de anacinra e outros agentes que inibem a TNFa. Portanto, a associação de infliximabe e anacinra não é recomendada.

Vacinas

Não há dados disponíveis em resposta à vacina com vacinas de vírus vivos ou na transmissão secundária de infecção por vacinas com vírus vivos em pacientes recebendo terapia anti-TNF. Não é recomendado o uso concomitante de vacinas com vírus vicos. Em um grupo de pacientes do estudo ASPIRE, uma proporção similar de pacientes em cada grupo de tratamento apresentaram uma duplicação efetiva dos títulos, da vacina pneumocócica polivalente, indicando que REMICADE (infliximabe) não interferiu nas respostas imunes humorais de células T dependentes.

Processo auto-imune

A deficiência relativa de TNFa provocada pela terapia anti-TNF pode resultar no início de processo auto-imune em um subgrupo de pacientes geneticamente suscetível. Se o paciente desenvolver sintomas sugestivos de síndrome Lupus-like, após o tratamento com REMICADE (infliximabe) e for positivo para anticorpos anti-DNA dupla-hélice, o tratamento deverá ser descontinuado (veja REAÇÕES ADVERSAS A MEDICAMENTOS).

Efeitos neurológicos

O infliximabe e outros agentes que inibem o TNFa têm sido associados a casos raros de neurite óptica, convulsões e início ou exacerbação dos sintomas clínicos e/ou evidência radiográfica de doenças desmielinizantes, incluindo

esclerose múltipla (veja REAÇÕES ADVERSAS A MEDICAMENTOS).

Recomenda-se avaliação cuidadosa do risco/benefício ao se prescrever REMICADE (infliximabe) a pacientes com histórico pregresso ou recente de doenças desmielinizantes do sistema nervoso central.

Linfomas

Na porção controlada dos estudos clínicos de todos os agentes bloqueadores de TNF, a maioria dos casos de linfoma foi observada nos pacientes que receberam bloqueadores de TNF em comparação com os pacientes do grupo controle. Durante o estudo clínico de REMICADE (infliximabe), em pacientes com artrite reumatóide e doença de Crohn, artrite psoriásica, espondilite anquilosante e colite ou retocolite ulcerativa, a incidência de linfoma em pacientes tratados com REMICADE (infliximabe) foi maior que o esperado na população geral, porém foi rara a ocorrência de linfoma. Pacientes com doença de Crohn ou artrite reumatóide, particularmente pacientes com a doença altamente ativa e/ou exposição crônica à terapia imunossupressora, podem ter maior risco de desenvolvimento de linfoma do que a população geral, mesmo na ausência de terapia de bloqueador de TNF.

Mais casos de linfoma não malignos em grupos controlados de alguns estudos clínicos com agentes bloqueadores de TNF foram observados entre os pacientes recebendo bloqueadores de TNF comparados com os pacientes controle. A taxa de linfoma não maligno entre os pacientes tratados com REMICADE foi similar ao esperado na população em geral, na qual a taxa entre os pacientes controle foi menor que o esperado.

Em um estudo clínico exploratório avaliando o uso de REMICADE em pacientes com Doença Pulmonar Obstrutiva Crônica (DPOC) de moderada a grave, foram relatados mais casos de malignidades em pacientes tratados com REMICADE comparado com os pacientes controle. Todos os pacientes tinham histórico de tabagismo importante.

O principal papel da terapia de bloqueador com TNF, no desenvolvimento de malignidades, não é conhecido. Deve-se ter precaução adicional considerando a terapia com bloqueador de TNF, em pacientes com histórico de malignidade ou quando for necessário a continuação do tratamento em pacientes que desenvolveram malignidade.

Linfoma – linfoma de célula-T hepatoesplênicas

Casos raros pós-comercialização de linfoma de célula-T hepatoesplênicas têm sido relatados em pacientes adolescentes e adultos jovens com doença de Crohn sob tratamento com REMICADE (infliximabe). Este tipo raro de linfoma das células-T se apresenta como uma doença com um curso muito agressivo e geralmente fatal. Todos esses casos de linfoma de célula-T hepatoesplênicas associados com REMICADE (infliximabe) ocorreram em pacientes sob tratamento concomitante com azatioprina ou 6-mercaptopurina. Casos de linfoma de célula-T hepatoesplênicas também ocorrem em pacientes com doença de Crohn recebendo azatioprina e não tratados com REMICADE (infliximabe). Não foram identificados casos de linfoma de célula-T hepatoesplênicas em pacientes recebendo monoterapia de REMICADE (infliximabe). A relação causal entre a ocorrência de linfoma de célula-T hepatoesplênicas e a terapia de REMICADE (infliximabe) permanece desconhecidas.

Insuficiência cardíaca

REMICADE (infliximabe) deve ser usado com cautela em pacientes com insuficiência cardíaca leve (NYHA de classe funcional I/II) (veja CONTRA-INDICAÇÕES e REAÇÕES ADVERSAS A MEDICAMENTOS).

Eventos hepatobiliares

Casos muito raros de icterícia e hepatite não infecciosa, alguns com característica de hepatite auto-imune, têm sido observados na experiência pós-comercialização de REMICADE (infliximabe). Ocorreram casos isolados de insuficiência hepática, que resultaram em transplante hepático ou morte. Não foi estabelecida uma relação causal entre REMICADE (infliximabe) e esses eventos. Pacientes com sinais ou sintomas de disfunção hepática devem ser avaliados para evidência de dano hepático. Se a icterícia e/ou aumento da ALT forem >5 vezes o limite superior dos valores normais, REMICADE (infliximabe) deve ser descontinuado, e uma investigação completa da anormalidade deve ser realizada. A reativação da hepatite B, como observada com o uso de outros medicamentos imunossupressores, tem ocorrido em pacientes que são portadores crônicos desses vírus (por exemplo, antígeno positivo de superfície) e estejam recebendo REMICADE (infliximabe). Portadores crônicos da hepatite B devem ser apropriadamente avaliados e monitorados antes e durante o tratamento com REMICADE (infliximabe) e por vários meses após a descontinuação do tratamento.

Outros

REMICADE (infliximabe) tem pouca probabilidade de afetar a capacidade de dirigir ou operar máquinas. No entanto, pacientes com fadiga devem ser alertados para evitar tais atividades.

Atenção: Este medicamento contém açúcar, portanto, deve ser usado com cautela em portadores de Diabetes.

USO EM IDOSOS, CRIANÇAS E OUTROS GRUPOS DE RISCO Uso em idosos

Não foram observadas diferenças importantes na farmacocinética de REMICADE (infliximabe) em pacientes idosos (65 a 80 anos) com artrite reumatóide. A farmacocinética de REMICADE (infliximabe) em pacientes idosos com doença de Crohn não foi estudada. Não foram realizados estudos em pacientes com doença hepática ou renal.

Pacientes pediátricos

REMICADE é indicado para redução dos sinais e sintomas e para indução e manutenção da remissão clínica em pacientes pediátricos que tenham doença de Crohn de moderada a altamente ativa. Todos os pacientes pediátricos do estudo clínico de fase 3 (REACH) foram mantidos em doses estáveis de 6-mercaptopurina, azatioprina ou metotrexato (veja POSOLOGIA, ADVERTÊNCIAS – Vacinas e REAÇÕES ADVERSAS A MEDICAMENTOS -Reações adversas em pacientes pediátricos com doença de Crohn). Além disso, foi realizado um estudo de farmacocinética para doença de Crohn pediátrica em pacientes entre 11 e 17 anos. Não houve diferenças relevantes na farmacocinética de dose única entre os pacientes pediátricos e adultos com doença de Crohn.

REMICADE não foi estudado em crianças com doença de Crohn com menos de 6 anos de idade.

A segurança e a eficácia de REMICADE (infliximabe) em pacientes com artrite reumatóide juvenil não foram estabelecidas.

USO DURANTE A GESTAÇÃO E LACTAÇÃO

Pelo fato do REMICADE (infliximabe) não apresentar reação cruzada com o TNFa em espécies inferiores, não foram realizados estudos de reprodução em animais. Não se sabe se REMICADE (infliximabe) poderá provocar comprometimento fetal quando administrado a gestantes ou se afetará a capacidade reprodutiva. REMICADE (infliximabe) deverá ser administrado a gestantes somente se for realmente necessário. Em um estudo de toxicidade de desenvolvimento conduzido em camundongos, usando um anticorpo análogo ao que inibe seletivamente a atividade funcional do TNFa de camundongos, não foram observadas evidências de toxicidade materna, de embriotoxicidade ou de teratogenicidade. No entanto, como são necessários 6 meses para garantir que REMICADE (infliximabe) não esteja mais presente no sangue, recomenda-se que métodos contraceptivos sejam mantidos durante pelo menos 6 meses após a última infusão.

Não se sabe se REMICADE (infliximabe) é excretado no leite humano ou absorvido sistemicamente após ingestão de leite pelo lactente. Como muitas substâncias, incluindo as imunoglobulinas, são excretadas no leite humano e tendo em vista o potencial de REMICADE (infliximabe) para reações adversas em lactentes em aleitamento materno, considerando-se a importância do medicamento para a mãe, uma decisão deve ser tomada a respeito da interrupção da amamentação por até pelo menos 6 meses após o tratamento com REMICADE (infliximabe).

Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação do médico ou do cirurgião-dentista.

INTERAÇÕES MEDICAMENTOSAS

Foi demonstrado que a formação de anticorpos contra infliximabe é reduzida, em pacientes com doença de Crohn, artrite psoriásica e artrite reumatóide quando administrada concomitantemente ao metotrexato e outros imunomoduladores. Não há informações disponíveis em relação a possíveis efeitos de outros imunossupressores sobre a farmacocinética do infliximabe. A combinação de infliximabe e anacinra não é recomendada

(veja ADVERTÊNCIAS).

REAÇÕES ADVERSAS A MEDICAMENTOS

Nos estudos clínicos com REMICADE (infliximabe), foram observadas reações adversas atribuíveis ao tratamento em 40% dos pacientes tratados com o placebo e 60% dos pacientes tratados com REMICADE (infliximabe). As reações adversas estão relacionadas na Tabela 8, segundo classificação sistêmica e freqüência: comum (1 a 10%); incomum (0,1 a 1%); rara (0,01 a 0,1%). A freqüência é baseada na incidência aumentada da reação adversa em comparação ao placebo dos dados dos estudos clínicos. A maioria das reações adversas foi de intensidade leve a moderada em gravidade. As reações adversas mais comumente relatadas se referem à infusão. As causas mais comuns para a interrupção do tratamento foram as reações relacionadas à infusão: dispnéia, urticária e cefaléia.

TABELA 8 Efeitos Indesejáveis em Estudos Clínicos

Infecções e infestações

Comuns:

Incomuns:

Distúrbios sangüíneos e linfáticos Incomuns:

– Infecção viral (influenza, infecções por herpes)

– Abscesso, celulite, monilíase, infecção bacteriana sepse, tuberculose, infecção fúngica, terçol nos olhos

– Anemia, leucopenia, linfadenopatia, linfocitose, linfopenia, neutropenia, trombocitopenia

– Reações do tipo doença do soro;

Distúrbios Imunológicos Comuns:

SCHERING-PLOUGH

REMICADE (infliximabe)

Incomuns:

– Síndrome Lupus-like, reação alérgica do trato respiratório e reações anafiláticas

Distúrbios psiquiátricos Incomuns:

– Depressão, confusão, agitação, amnésia, apatia, nervosismo, sonolência, insônia

Distúrbios do sistema nervoso

Comuns:

Incomuns:

Raros:

– Cefaléia, vertigem/tontura

– Exacerbação da doença desmielinizante sugestiva de esclerose múltipla

– Meningite

Distúrbios da visão Incomuns:

– Conjuntivite, endoftalmite, ceratoconjuntivite e edema periorbital

Distúrbios cardíacos Incomuns:

Raros:

Distúrbios vasculares

Comuns:

Incomuns:

Raros:

– Síncope, bradicardia, palpitação, cianose, arritmia, piora da insuficiência cardíaca*

– Taquicardia

– Rubor

– Equimoses/hematoma, fogacho, hipertensão, hipotensão, petéquias, tromboflebite, vasoespasmo, isquemia periférica

– Insuficiência circulatória

Distúrbios respiratórios do tórax e

do mediastino

Comuns:

Incomuns: Raros:

– Infecção das vias aéreas superiores, infecção das vias aéreas inferiores (bronquite, pneumonia), dispnéia, sinusite

– Epistaxe, broncoespasmo, pleuris, edema pulmonar

– Derrame pleural

Distúrbios gastrintestinais

Comuns:

Incomuns:

Raros:

– Náuseas, diarréia, dor abdominal, dispepsia

– Constipação, refluxo gastroesofágico, queilite, diverticulite

– Perfuração intestinal, estenose intestinal, hemorragia gastrintestinal

Distúrbios do sistema hepatobiliar

Incomuns:

Raros:

– Função hepática alterada, colecistite

– Hepatite

Distúrbios de pele e tecidos

subcutâneos

Comuns:

Incomuns:

– Erupção cutânea, prurido, urticária, aumento da sudorese, pele seca

– Dermatite/onicomicose fúngica, eczema/seborréia, erupção bolhosa, furunculose, hiperqueratose, rosácea, verruga, pigmentação/coloração anormal da pele, alopecia

Distúrbios musculoesqueléticos e

tecidos conectivos

Incomuns:

– Mialgia, artralgia, dor nas costas

Distúrbios renais e urinários Incomuns:

– Infecção do trato urinário, pielonefrite

Distúrbios do sistema reprodutor e

B-REMICADE15C.doc

mamário Incomuns:

– Vaginite

Distúrbios em geral e condição do

local de aplicação

Comuns:

Incomuns:

Raros:

– Fadiga, dor torácica, reações relacionadas à infusão, febre

– Reação no local da injeção, edema, dor, calafrios/tremores, dificuldade de cicatrização

– Lesão granulomatosa

Investigações

Comuns:

Incomuns:

– Transaminase hepática elevada

– Auto-anticorpos, anormalidade do fator complemento

* relatadas nas primeiras fases dos estudos que avaliaram REMICADE

(infliximabe) em pacientes com insuficiência cardíaca congestiva

Relatos de pós-comercialização: Devido ao fato desses eventos serem relatados voluntariamente por uma população de tamanho incerto, não é possível estimar com confiança sua freqüência ou estabelecer uma relação causal com a exposição ao REMICADE.

Os efeitos adversos sérios mais comuns, nos relatos espontâneos pós-comercialização, foram infecções. Alguns desses casos resultaram em morte. Casos de tuberculose, às vezes, fatal, incluindo tuberculose miliar e tuberculose de localização extrapulmonar (veja ADVERTÊNCIAS) e outras infecções oportunistas, como: micobactéria atípica, pneumonia por Pneumocystis carinii (PCP), histoplasmose, coccidioidomicose, criptococose, aspergilose, listeriose, candidíase e salmonelose, raramente têm sido relatados (<0,1%) ou têm sido relatados muito raramente (<0,01%). Além dessas reações, também têm sido raramente (<0,1%) ou muito raramente (<0,01%) relatados casos de doenças desmielinizantes (como a esclerose múltipla e a neurite óptica), síndrome de Guillain-Barré, neuropatias, dormência, formigamento, convulsões, mielite transversa, pancitopenia, anemia hemolítica, púrpura trombocitopênica idiopática, púrpura trombocítica trombótica, síndrome de Stevens-Johnson, necrólise tóxica epidermal, eritema multiforme, agranulocitose, lesão hepatocelular, reativação da hepatite B, icterícia, hepatite auto-imune, insuficiência hepática, pancreatite, choque anafilático, vasculite, psoríase, incluindo o aparecimento de novos episódios e pustulares (principalmente palmo/plantar), efusão pericardica e linfoma de célula-T hepatoesplênicas (pacientes adolescentes e adultos jovens com doença de Crohn).

Além disso, doença pulmonar intersticial (incluindo pneumonite/fibrose intersticial pulmonar) tem sido muito raramente observada. Raramente, alguns desses casos tem sido relatados por serem rapidamente progressivas.

Reações relacionadas à infusão: Em estudos clínicos, a reação relacionada à infusão foi definida como qualquer evento adverso que ocorra durante a infusão ou até 1 a 2 horas após a infusão. Em estudos clínicos, aproximadamente 20% de pacientes tratados com REMICADE (infliximabe) apresentaram efeito relacionado à infusão em relação aos 10% de pacientes tratados com placebo. Aproximadamente 3% dos pacientes descontinuaram o tratamento devido a reações de infusão e todos os pacientes se recuperaram com ou sem terapia clínica.

Em um estudo clínico de pacientes com artrite reumatóide (ASPIRE), 66% dos pacientes (686 dos 1040) receberam, pelo menos, uma infusão breve de 90 minutos ou menos e 44% dos pacientes (454 dos 1040) receberam, pelo menos, uma infusão breve de 60 minutos ou menos. Entre os pacientes tratados com infliximabe que receberam, pelo menos, uma infusão breve, reações relacionadas a infusão ocorreram em 15% dos pacientes e reações graves de infusão ocorreram em 0,4% dos pacientes.

Hipersensibilidade tardia: Em um estudo clínico incluindo 41 pacientes retratados com REMICADE (infliximabe), após um período de 2 a 4 anos, sem tratamento com REMICADE (infliximabe), 10 pacientes apresentaram efeitos indesejáveis que se manifestaram 3 a 12 dias após a infusão. Em 6 dos pacientes, os efeitos foram considerados graves. Sinais e sintomas incluíram mialgia e/ou artralgia com febre e/ou erupção cutânea. Alguns pacientes apresentaram também prurido, edema facial, edema em mãos ou lábios, disfagia, urticária, dor de garganta e/ou cefaléia. Não há dados clínicos suficientes para determinar se a ocorrência dessas reações é devida às diferentes formulações administradas nesses pacientes. Em todos os casos, os sinais e sintomas dos pacientes melhoraram significativamente ou foram eliminados com o tratamento. Os dados são insuficientes em relação à incidência desses eventos, após intervalos de 1 a 2 anos, sem o uso do medicamento. Esses eventos têm sido observados com pouca freqüência em estudos clínicos e relatos pós-comercialização nos casos de intervalos entre tratamentos de até 1 ano. No estudo de psoríase fase III, 1% dos pacientes teve sintomas de artralgia, mialgia, febre e erupções cutâneas no início do tratamento após infusões de infliximabe.

Imunogenicidade: Pacientes que produziram anticorpos contra infliximabe apresentaram maior predisposição (aproximadamente 2 a 3 vezes) ao desenvolvimento de reação à infusão. O uso de agentes imunossupressores concomitantemente parece reduzir a freqüência das reações relacionadas à infusão.

Em estudos clínicos, usando doses únicas e múltiplas de infliximabe, variando de1a20 mg/kg, foram detectados anticorpos contra infliximabe em aproximadamente 14% dos pacientes com alguma terapia imunossupressora concomitante e em aproximadamente 24% dos pacientes sem terapia imunossupressora. Em pacientes com artrite reumatóide que receberam esquemas recomendados de doses repetidas de metotrexato, aproximadamente 8% desenvolveram anticorpos contra infliximabe. Em pacientes com artrite psoriásica que receberam 5mg/kg de infliximabe com ou sem metotrexato, os anticorpos ocorreram de forma geral em 15% dos pacientes (os anticorpos ocorreram em 4% dos pacientes recebendo metotrexato e em 26% dos pacientes que não receberam metotrexato na linha basal). Dentre os pacientes com doença de Crohn que receberam o tratamento de manutenção, aproximadamente 6% a 13% desenvolveram anticorpos contra infliximabe. A incidência de anticorpos foi 2 a 3 vezes maior em pacientes tratados ocasionalmente. Em razão de falhas metodológicas, um ensaio negativo não excluiu a presença de anticorpos contra infliximabe. Alguns pacientes que desenvolveram altos níveis de anticorpos contra infliximabe evidenciaram eficácia reduzida. No estudo de psoríase de fase III, nos quais os pacientes foram tratados com indução de infliximabe, seguidas de infusão de manutenção a cada 8 semanas sem terapia concomitante de imunossupressores, foram detectados anticorpos em aproximadamente 20% dos pacientes.

Infecções: Em estudos clínicos, 35% dos pacientes tratados com REMICADE (infliximabe) apresentaram infecções em comparação a 22% dos pacientes tratados com placebo. Infecções graves, como pneumonia, foram encontradas em 5% dos pacientes tratados com REMICADE (infliximabe) e com placebo (veja ADVERTÊNCIAS). No estudo de psoríase fase III, após 24 semanas de acompanhamento, 1% dos pacientes tratados com REMICADE (infliximabe) desenvolveu infecções graves em comparação a 0% dos pacientes tratados com placebo.

Distúrbios linfoproliferativos e malignidades: Durante o estudo clínico de REMICADE (infliximabe), foram relatadas malignidades novas ou recorrentes em pacientes tratados com REMICADE (infliximabe). A incidência de linfoma nos pacientes tratados com REMICADE (infliximabe) foi maior do que o esperado na população geral (veja ADVERTÊNCIAS). Pacientes com doença de Crohn ou artrite reumatóide, especialmente pacientes com a doença altamente ativa e/ou exposição crônica a terapias imunosupressoras, podem ter um risco maior do que a população em geral para o desenvolvimento, mesmo na ausência de terapia bloqueadora de TNF. As incidências observadas de linfoma não maligno foram similares ao que se esperaria na população geral, onde a taxa entre os pacientes controle foi menor que o esperado. Em um estudo clínico exploratório envolvendo pacientes com Doença Pulmonar Obstrutiva Crônica (DPOC) de moderada a grave, que eram fumantes ou ex-fumantes, foram relatados mais casos de malignidade em pacientes tratados com REMICADE comparado com os pacientes controle. O papel potencial da terapia bloqueadora de TNF no desenvolvimento de malignidade não é conhecido. Durante experiências pós-comercialização, um tipo raro de linfoma de célula-T hepatoesplênicas têm sido relatado em pacientes adolescentes e adultos jovens com doença de Crohn sob tratamento com REMICADE (vide ADVERTÊNCIAS – Linfoma).

Insuficiência cardíaca: Em estudo de fase II para avaliar REMICADE (infliximabe) em insuficiência cardíaca congestiva (ICC) moderada a grave, foi observada maior incidência de mortalidade devido ao agravamento da ICC em pacientes tratados com REMICADE (infliximabe), especialmente naqueles que receberam a dose mais alta de 10 mg/kg. Houve relatos pós-comercialização

de piora da insuficiência cardíaca com e sem a precipitação dos fatores de identificação em pacientes usando REMICADE (infliximabe). Houve também raros relatos pós-comercialização de princípio de insuficiência cardíaca, incluindo pacientes sem doença cardiovascular preexistente. Alguns desses pacientes tinham menos de 50 anos de idade.

Anticorpos antinucleares (ANA)/Anticorpos anti-DNA dupla-hélice (DNAds): Em estudos clínicos, aproximadamente metade dos pacientes tratados com infliximabe que inicialmente eram negativos para ANA desenvolveu ANA positivo durante o estudo (comparado com aproximadamente 20% dos pacientes tratados com placebo). Anticorpos anti-DNAds se desenvolveram em aproximadamente 17% dos pacientes tratados com REMICADE (infliximabe) (comparado com 0% dos pacientes tratados com placebo). Na última avaliação, 57% dos pacientes tratados com infliximabe permaneceram positivos para anticorpos anti-DNAds. Sinais clínicos compatíveis com a síndrome Lupus-like permaneceram incomuns.

Eventos hepatobiliares: nos relatos pós-comercialização, casos muito raros de icterícia e hepatite, alguns com aspecto de hepatite auto-imune, foram relatados em pacientes recebendo REMICADE (infliximabe) (veja ADVERTÊNCIAS). Não foi estabelecida uma relação causal entre REMICADE

(infliximabe) e esses eventos.

Em estudos clínicos, foram observadas elevações de leves a moderadas de ALT e AST em pacientes recebendo REMICADE (infliximabe), sem progressão para lesão hepática grave. Foram observadas elevações de ALT >5 vezes o limite normal superior (veja tabela 9). A elevação das aminotransferases (mais comum da ALT do que AST) foi observada em maior proporção nos pacientes recebendo REMICADE (infliximabe) do que no grupo controle, quando administrada como monoterapia ou em combinação com outros agentes imunossupressores. A maioria das anormalidades com aminotransferases foi transitória; entretanto, em um pequeno número de pacientes, as elevações foram mais prolongadas. Em geral, pacientes que desenvolveram aumento de ALT e AST foram assintomáticos, e as anormalidades diminuíram ou foram resolvidas com a continuação ou descontinuação de REMICADE (infliximabe), ou modificação da medicação concomitante.

Tabela 9

Proporção de pacientes com atividade de ALT aumentada nos estudos clínicos

Indicação

Núme pacií avaliad

ro de ntes os para

Acompanhame nto mediano (semanas)3

>3 x o limite superior normal

>5 x o limite superior normal

placeb o

inflixi mabe

placeb o

inflixi mabe

placeb o

inflixi mabe

placeb o

inflixi mabe

Artrite reumatóide1

375

1087

58,1

58,3

3,2%

3,9%

0,8%

0,9%

Doença de Crohn2

173

703

54,1

3,5%

5,1%

0,0%

1,7%

Doença de

Crohn

pediátrica

N/A

139

N/A

53,0

N/A

4,4%

N/A

1,5%

Colite ou retocolite ulcerativa

242

482

30,1

30,8

1,2%

2,5%

0,4%

0,6%

Espondilite anquuilosante

275

24,1

101,9

0,0%

9,5%

0,0%

3,6%

Artrite psoriática

191

18,1

39,1

0,0%

6,8%

0,0%

2,1%

Psoríase em placas

281

1175

16,1

50,1

0,4%

7,7%

0,0%

3,4%

infliximabe receberam infliximabe e metotrexato

2 Pacientes do grupo placebo nos 2 estudos clínicos de fase III em doença de Crohn, ACCENT I e ACCENT II, receberam dose inicial de 5 mg/kg de infliximabe no início do estudo e foram transferidos para o grupo placebo na fase de manutenção. Os pacientes que foram randomizados para o grupo de manutenção placebo e somente após passaram para o infliximabe foram incluídos no grupo infliximabe na análise de

A3 LT.

3 Acompanhamento mediano foi baseado no número de pacientes tratados._

Reações adversas na artrite reumatóide juvenil (JRA): a segurança e a eficácia de REMICADE foram avaliadas num estudo duplo-cego, multicêntrico, randomizado, controlado por placebo durante 14 semanas, seguido por um tratamento de extensão duplo-cego todos ativos por um máximo de 44 semanas. Um total de 120 pacientes com JRA ativa entre as idades de 4 e 17 anos receberam, além de metrotexato, 3 mg/kg de REMICADE ou do placebo por via intravenosa nas semanas 0, 2 e 6. Os indivíduos randomizados para o grupo placebo passaram a receber 6 mg/kg de REMICADE nas semanas 14, 16 e 20 e depois a cada 8 semanas até a semana 44. Indivíduos randomizados para o grupo recebendo 3 mg/kg de REMICADE continuaram a receber a mesma dose de REMICADE nas semanas 14, 20 e depois a cada 8 semanas até a semana 44.

Reações de infusão: reações de infusão ocorreram em 35,0% dos pacientes com JRA recebendo 3 mg/kg de REMICADE comparado com 17,5% dos pacientes recebendo 6 mg/kg. No grupo recebendo 3 mg/kg de REMICADE, 4 de 60 pacientes tiveram sérias reações de infusão, um deles tendo apresentado uma possível reação anafilática. Dois de 6 pacientes que tiveram sérias reações de infusão receberam infliximabe por infusão rápida (menos de 2 horas de duração).

Imunogenicidade: 37,7% dos pacientes com JRA recebendo 3 mg/kg de REMICADE desenvolveram anticorpos contra infliximabe comparado aos 12,2% dos pacientes recebendo 6 mg/kg. A titulação dos anticorpos foi significativamente maior para o grupo de 3 mg/kg comparado com o de 6 mg/kg.

Infecções: infecções ocorreram em 68,3% (41/60) das crianças com JRA recebendo 3 mg/kg de infliximabe em combinação com metotrexato durante 52 semanas; em 64,9% (37/57) das crianças com JRA recebendo 6 mg/kg de infliximabe concomitante ao metotrexato durante 38 semanas e 46,7% (28/60)

das crianças com JRA recebendo placebo concomitante ao metotrexato durante 14 semanas. As infecções mais comumente relatadas foram infecções no trato respiratório superior tais como faringite e sendo a pneumonia a infecção grave mais comumente relatada. Outras infecções relevantes incluíram varicela primária em 1 paciente e herpes zoster em outro.

Reações adversas em doença de Crohn pediátrica:

Em geral, os eventos adversos ocorridos em pacientes pediátricos que receberam infliximabe foram similares em freqüência e tipo daqueles observados em pacientes adultos com doença de Crohn. As diferenças com os adultos e outras considerações especiais apresentam-se nos seguintes parágrafos.

Os seguintes eventos adversos foram mais frequentemente relatados em 103 pacientes pediátricos randomizados com doença de Crohn recebendo 5 mg/kg de infliximabe durante 54 semanas comparado a 385 pacientes adultos com doença de Crohn recebendo um regime de tratamento similar: anemia (10,7%), sangue nas fezes (9,7%), leucopenia (8,7%), rubor (8,7%), infecção viral (7,8%), neutropenia (6,8%), fratura de ossos (6,8%), infecção bacteriana (5,8%), e reação alérgica do trato respiratório (5,8%).

Infecções foram relatadas em 56,3% dos pacientes randomizados no estudo REACH e em 50,3% de pacientes recebendo 5 mg/kg de infliximabe no estudo ACCENT 1. No estudo clínico REACH, infecções foram relatadas mais freqüentemente por pacientes que receberam infusão a cada 8 semanas em oposição aos que receberam infusão a cada 12 semanas (73,6% e 38,0%, respectivamente), enquanto que infecções sérias foram relatadas por 3 indivíduos no grupo de tratamento de manutenção a cada 8 semanas e 4 indivíduos no grupo de tratamento de manutenção a cada 12 semanas. As infecções mais comumente relatadas foram infecções do trato respiratório superior e faringite e a infecção séria mais comumente relatada foi abscesso. A pneumonia foi relatada em 3 pacientes, 2 no grupo de tratamento de manutenção a cada 8 semanas e 1 no grupo de tratamento de manutenção a cada 12 semanas. Herpes zoster foi relatada em 2 pacientes no grupo de tratamento de manutenção a cada 8 semanas.

Em geral, no estudo clínico REACH, 17,5% dos pacientes randomizados apresentaram uma ou mais reações de infusão, com 17,0% e 18,0% de pacientes no grupo de tratamento de manutenção a cada 8 e 12 semanas, respectivamente. Não houve sérias reações de infusão e 2 pacientes no estudo clínico REACH apresentaram reação anafilática não séria.

Três pacientes pediátricos (2,9%) desenvolveram anticorpos para infliximabe.

Experiência pós-comercialização: Devido ao fato desses eventos serem relatados voluntariamente por uma população de tamanho incerto, não é possível estimar com confiança sua freqüência ou estabelecer uma relação causal com a exposição ao REMICADE.

O evento adverso sério mais comumente relatado na experiência pós-comercialização em crianças foram infecções (algumas fatais) incluindo infecções oportunistas e tuberculose, reações de infusão e reação de hipersensibilidade. Os eventos adversos sérios e espontâneos na experiência pós-comercialização com REMICADE na população pediátrica incluíram malignidades, anormalidades transitórias nas enzimas hepáticas, síndrome Lupus-like e auto-anticorpos positivos.

Durante os relatos pós-comercialização, um tipo raro de linfoma em células-T hepatoesplênicas foi reportado em adolescentes e adultos jovens com doença de Crohn tratados com REMICADE (veja PRECAUÇÕES – Linfoma).

SUPERDOSE

Doses únicas de até 20 mg/kg foram administradas a pacientes sem efeitos tóxicos diretos. Em caso de sobredose, recomenda-se que os pacientes sejam acompanhados em relação a sinais e sintomas de reações ou efeitos adversos e que seja instituído tratamento sintomático apropriado imediatamente.

ARMAZENAGEM

Conservar sob refrigeração, em temperatura entre 2 e 8°C. Não congelar.

(DIZERES LEGAIS PARA O FABRICANTE: SCHERING-PLOUGH BRINNY) MS 1.6614.0004

Farm. Resp.: Bernardo Pinelli da Cunha – CRF-RJ 7943 Importado por:

Schering-Plough Produtos Farmacêuticos Ltda.

Rod. Washington Luiz, 4370, galpão A parte – Duque de Caxias – RJ

CNPJ 07.845.173/0001-50

Fabricado por:

Centocor B.V., Leiden, Holanda e Schering-Plough (Brinny) Company, Innishannon, County Cork, Irlanda

Embalado por: Schering-Plough Labo NV, Heist-op-den-Berg, Bélgica VENDA SOB PRESCRIÇÃO MÉDICA ® Marca Registrada

PI 10/Set/07

Remicade15/out/07

Central de Atendimento 08007702477

O número de lote, a data de fabricação e o término do prazo de validade estão gravados na embalagem externa deste produto.

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