Princípio ativo: mercaptopurina
Purinethol® 50mgmercaptopurina
FORMA FARMACÊUTICA E APRESENTAÇÃO
Comprimidos contendo 50mg de mercaptopurina, apresentados em frascos contendo 25 comprimidos.
USO PEDIÁTRICO E ADULTO
COMPOSIÇÃO
Cada comprimido contém: mercaptopurina ….. 50mg excipientes (lactose, amido, ácido esteárico e estearato de magnésio) q.s.p. ….. 1 comprimido
INFORMAÇÕES AO PACIENTE Ação esperada do medicamento: Purinethol® é indicado para o tratamento de leucemia aguda em adultos e crianças.
Cuidados de armazenamento: mantenha o medicamento na embalagem original. Conservar abaixo de 25°C, protegido da luz e da umidade.
Prazo de validade: o prazo de validade é de 5 anos, contados a partir da data de fabricação, impressa na embalagem externa do produto, juntamente com o número de lote. Não utilize medicamentos fora do prazo de validade, pois o efeito desejado pode não ser obtido.
Gravidez e lactação: informe ao seu médico se, durante o tratamento ou depois que ele terminar, ocorrer gravidez ou estiver amamentando. Recomenda-se que as pacientes em tratamento com este medicamento não amamentem ao seio.
Cuidados de administração: siga a orientação médica, respeitando sempre os horários, as doses e a duração do tratamento.
PURINETHOL® SÓ DEVE SER ADMINISTRADO SOB A SUPERVISÃO DE MÉDICOS COM EXPERIÊNCIA NA ADMINISTRAÇÃO DESSES AGENTES CITOTÓXICOS.
Medicamentos imunossupressores podem ativar focos primários de tuberculose. Os médicos que acompanham pacientes sob imunossupressão devem estar alertas quanto à possibilidade de surgimento de doença ativa, tomando, assim, todos os cuidados para o diagnóstico precoce e tratamento.
Interrupção do tratamento: não interrompa o tratamento sem o conhecimento do seu médico.
Reações adversas: informe ao seu médico o aparecimento de reações desagradáveis, tais como fraqueza, náuseas e vômitos.
TODO MEDICAMENTO DEVE SER MANTIDO FORA DO ALCANCE DAS CRIANÇAS.
Ingestão concomitante de outras substâncias: informe ao seu médico sobre qualquer outro medicamento que tenha usado antes ou que esteja usando durante o tratamento. Durante o tratamento com Purinethol®, não tome outro medicamento sem antes consultar seu médico.
Contra-indicações e precauções: o uso de Purinethol® é contra-indicado para pacientes com hipersensibilidade conhecida a qualquer componente da fórmula.
Capacidade de dirigir e operar máquinas: não existem estudos sobre o efeito deste medicamento na capacidade de dirigir e operar máquinas. Com base na farmacologia do fármaco, é possível prever algum efeito prejudicial sobre estas atividades.
NÃO TOME REMÉDIO SEM O CONHECIMENTO DO SEU MÉDICO. PODE SER PERIGOSO PARA SUA SAÚDE.
INFORMAÇÕES TÉCNICAS
Características químicas e farmacológicas
Propriedades farmacodinâmicas
A mercaptopurina é um análogo sulfidrilo da base purínica hipoxantina, agindo assim como antimetabólito citotóxico. A mercaptopurina é um profármaco inativo, que age como antagonista da purina, mas que requer captação celular e metabolismo intracelular para se tornar um nucleotídeo da tioguanina e adquirir suas propriedades citotóxicas. Os metabólitos da mercaptopurina inibem a síntese de novo de purina e as interconversões de nucleotídeos da purina. Os nucleotídeos da tioguanina também se incorporam aos ácidos nucléicos, contribuindo assim para os efeitos citotóxicos do fármaco. A mercaptopurina é convertida em nucleotídeos ativos da tioguanina pela enzima hipoxantinaguanina-fosforibosil-transferase. A conversão da mercaptopurina em nucleotídeos ativos análogos da tioguanina é um processo gradativo, via ácido tioinosínico. A mercaptopurina pode também sofrer metilação através da enzima tiopurina-metiltransferase, formando nucleotídeos Smetilados, os quais também são citotóxicos.
Propriedades farmacocinéticas
A biodisponibilidade oral da mercaptopurina demonstra uma variabilidade interindividual considerável. A administração de uma dose de 75mg/m2 a 7 pacientes pediátricos demonstrou uma biodisponibilidade média de 16% da dose administrada, com uma variação de 5 a 37%. Esta variação da biodisponibilidade provavelmente resulta do metabolismo hepático de primeira passagem de uma quantidade significativa da droga. Em 14 pacientes pediátricos, o tempo médio necessário para atingir a concentração plasmática máxima foi de 2,2 horas, com uma variação de 0,5 a 4 horas. Em 7 pacientes pediátricos o tempo de meia-vida de eliminação da mercaptopurina foi de 90 ± 30 minutos, porém seus metabólitos ativos têm uma meia-vida maior (aproximadamente 5 horas), e o clearance total é de 719 ± 610 mL/min/m2. Após 1-4 horas da infusão intravenosa de mercaptopurina (100mg/m2/h), as concentrações no líquido cefalorraquidiano são de 10 e 25% dos níveis plasmáticos correspondentes. Depois da administração oral de 50 e 165mg/m2, não foram detectadas concentrações no líquido cefalorraquidiano (< 0,18µmol/mL), pois há uma baixa penetração da mercaptopurina neste local. O efeito citotóxico da mercaptopurina pode estar relacionado aos níveis de nucleotídeos de tioguanina, derivados de mercaptopurina nas hemácias, mas não à concentração plasmática de mercaptopurina. A mercaptopurina é principalmente eliminada por alteração metabólica (veja Farmacodinâmica). Aproximadamente 7% da mercaptopurina é eliminada de forma inalterada pelos rins 12 horas após a administração da droga. A xantina-oxidase catalisa a conversão da mercaptopurina em seu metabólito inativo, o ácido 6-tioúrico, que é excretado pela urina.
INDICAÇÕES Purinethol® é indicado para o tratamento de leucemia aguda. Pode ser utilizado na indução de remissão e especialmente indicado para o tratamento de manutenção em leucemia linfoblástica aguda e leucemia mielógena aguda. Purinethol® é também indicado para o tratamento de leucemia granulocítica crônica.
CONTRA-INDICAÇÕES O uso de Purinethol® é contra-indicado para pacientes com hipersensibilidade conhecida a qualquer componente da fórmula. Tendo-se em vista a gravidade das indicações, não existe nenhuma contra-indicação absoluta ao uso de Purinethol® .
PRECAUÇÕES E ADVERTÊNCIAS
PURINETHOL® É UM AGENTE CITOTÓXICO ATIVO PARA USO SOB A SUPERVISÃO DE MÉDICOS COM EXPERIÊNCIA NA ADMINISTRAÇÃO DESSES AGENTES.
A imunização com vacinas contendo microorganismos vivos, tem o potencial de causar infecções em pacientes imunodeficientes. Desta forma, não é recomendado a imunização com vacinas elaboradas com microorganismos vivos.É aconselhável que se tome cuidado na manipulação ou divisão dos comprimidos de Purinethol®, a fim de evitar a contaminação das mãos ou eventual aspiração da droga.
Controle:
COMO O PURINETHOL® É ALTAMENTE MIELOSSUPRESSOR, DEVE-SE FAZER CONTAGENS SANGÜÍNEAS TOTAIS DIARIAMENTE, DURANTE A INDUÇÃO DA REMISSÃO. OS PACIENTES DEVEM SER CUIDADOSAMENTE CONTROLADOS DURANTE O
TRATAMENTO. O tratamento com mercaptopurina causa supressão da medula óssea, a qual leva a leucopenia, a trombocitopenia e com menor frequência a anemia. Durante a indução da remissão, devem ser realizados hemogramas diários, e deve ser realizado um monitoramento cuidadoso dos parâmetros hematológicos durante a manutenção da terapia. As contagens de leucócitos e plaquetas continuam a cair após a suspensão do tratamento, de modo que, ao primeiro sinal de uma queda muito grande nessas contagens, o tratamento deve ser interrompido imediatamente. A supressão da medula óssea é reversível, se Purinethol® for suspenso com suficiente antecedência. Durante a indução de remissão na leucemia mielógena aguda, o paciente pode, freqüentemente, ter que passar por um período de relativa aplasia da medula óssea, e é importante que haja disponibilidade de condições de suporte adequadas. Purinethol® é hepatotóxico, sendo assim, testes de função hepática devem ser feitos semanalmente durante o tratamento. Um controle mais freqüente pode ser aconselhável em pacientes com doença hepática pré-existente ou que foram tratados com outra droga potencialmente hepatotóxica. Se aparecer icterícia, o paciente deve ser instruído a descontinuar
o tratamento com Purinethol® imediatamente. Durante a indução da remissão, quando estiver ocorrendo rápida lise celular, os níveis sangüíneos de ácido úrico devem ser controlados, pois pode haver o desenvolvimento de hiperuricemia e/ou hiperuricosúria, com o risco de nefropatia por ácido úrico. Pacientes portadores de deficiência hereditária da enzima tiopurina-metiltransferase (TPMT) podem apresentar sensibilidade não usual ao efeito mielossupressivo da mercaptopurina e podem ser suscetíveis a desenvolver supressão da medula óssea após o início do tratamento com Purinethol®. É possível que este problema seja exacerbado pela co-administração com drogas que inibem TPMT, como olsalazina, mesalazina ou sulfasalazina. Em indivíduos que recebem concomitantemente, mercaptopurina e outros agentes citotóxicos, tem-se relatado uma possível associação da diminuição da atividade da TPMT e o desenvolvimento de mielodisplasia e leucemia secundárias (veja Reações Adversas). Alguns laboratórios realizam testes para detectar a deficiência da TPMT, entretanto estes testes não têm demonstrado identificar todos os pacientes com risco de toxicidade severa. Portanto, é necessário fazer um rigoroso monitoramento dos hemogramas do paciente. Tem-se observado uma resistência cruzada entre a formulação de Purinethol® e 6-tioguanina. É possível que a dosagem de Purinethol® tenha que ser diminuída quando administrado com outros agentes cuja toxicidade primária e secundária sejam a mielodepressão.
Mutagenicidade e carcinogenicidade
Aumento do número de aberrações cromossômicas foi observado nos linfócitos periféricos em pacientes leucêmicos e em um paciente com hipernefroma, o qual recebeu uma dose não declarada de mercaptopurina e em pacientes com nefropatia crônica tratados com doses de 0,4
– 1,0mg/Kg/dia. Dois casos foram documentados sobre a ocorrência de leucemia não-linfática aguda em pacientes tratados com mercaptopurina em associação com outras drogas para distúrbios nãoneoplásicos. Um caso isolado foi relatado em que o paciente, em tratamento para pioderma gangrenoso, desenvolveu, posteriormente, leucemia aguda não-linfática. Porém, não ficou estabelecido se existe uma relação causal com a droga ou se este fato estava diretamente relacionado com o histórico natural da doença. Um paciente com Doença de Hodgkin, tratado com mercaptopurina e agentes citotóxicos adicionais, desenvolveu leucemia mielógena aguda. Doze anos e meio após tratamento com mercaptopurina para miastenia grave, uma paciente desenvolveu leucemia mielóide crônica.
Medicamentos imunossupressores podem ativar focos primários de tuberculose. Os médicos que acompanham pacientes sob imunossupressão devem estar alertas quanto à possibilidade de surgimento de doença ativa, tomando, assim, todos os cuidados para o diagnóstico precoce e tratamento.
Uso na gravidez e lactação
Como em toda quimioterapia citotóxica, devem ser tomadas medidas contraceptivas em caso de algum dos parceiros estar fazendo uso de Purinethol®.
Exposição materna: tem-se observado o nascimento de bebês normais após a administração de Purinethol®, como único agente quimioterápico, durante a gravidez, particularmente antes da concepção e após o primeiro trimestre. Abortamentos e nascimentos prematuros foram relatados em mulheres expostas durante a gestação, bem como diversos casos de nascimentos de bebês com anormalidades congênitas em mulheres que receberam tratamento com Purinethol® em combinação com outros agentes citotóxicos.
Exposição paterna: tem-se observado anormalidades congênitas e abortos espontâneos posteriores a exposição paterna de Purinethol®.
Os estudos com mercaptopurina, realizados em animais tem demonstrado a existência de toxicidade na reprodução. Desconhece-se totalmente se existe algum risco em potencial para os humanos. Sempre que possível, deve-se evitar o uso de Purinethol® durante a gravidez, particularmente durante o primeiro trimestre. Em qualquer caso individual, deve ser avaliado o perigo potencial para o feto contra o benefício esperado para a mãe.
Tem-se detectado mercaptopurina no leite materno em pacientes que sofreram transplante renal e que estão sendo tratados com terapia imunossupressora como azatioprina, um prófarmaco da mercaptopurina. Portanto, as mulheres que estão fazendo uso de Purinethol® não devem amamentar.
Efeitos na habilidade de dirigir e operar máquinas Não existem dados sobre o efeito de Purinethol® na capacidade de dirigir e operar máquinas. Nenhum efeito prejudicial nestas atividades pode ser previsto a partir da farmacologia da droga.
INTERAÇÕES MEDICAMENTOSAS
Em indivíduos imunodeficientes, não é recomendado a utilização de vacinas com microorganismos vivos. (veja Precauções e Advertências) Quando o alopurinol e a mercaptopurina são administrados em concomitância, é essencial que apenas um quarto da dose usual de mercaptopurina seja administrada, porque o alopurinol diminui a velocidade de metabolismo da mercaptopurina. Relatou-se inibição do efeito anticoagulante da varfarina quando administrada com a mercaptopurina. Existem evidências in vitro de que os derivados aminossalicilatos (como olsalazina, mesalazina e sulfassalazina) inibem a enzima TPMT e, portanto, devem ser administrados com cautela a pacientes em tratamento com Purinethol® (veja Precauções e Advertências).
REAÇÕES ADVERSAS / COLATERAIS E ALTERAÇÕES DE EXAMES LABORATORIAIS Não existem documentações clínicas atuais sobre o efeito de Purinethol®, que possa servir como base para determinar precisamente, a frequência da ocorrência de efeitos adversos.
Têm-se utilizado os seguintes parâmetros para classificação dos efeitos adversos:
Muito comuns: ? 10% Comuns: ? 1% e < 10% Incomuns: ? 0,1% e < 1% Raros: ? 0,01% e < 0,1%
Muito raros: < 0,01%
Neoplasias benignas, malignas e inespecíficas (incluindo cistos e pólipos). Muito raros: leucemia secundária e mielodisplasia (veja Precauções e Advertências).
Transtornos sanguíneos e do sistema linfático. Muito comuns: depressão medular, leucopenia e trombocitopenia.
O principal efeito colateral do tratamento com a mercaptopurina é a supressão da medula óssea, a qual ocasiona leucopenia e trombocitopenia.
Transtornos do sistema imune Reações de hipersensibilidade com as seguintes manifestações tem sido relatadas. Raro: artralgia, rash cutâneo, febre medicamentosa. Muito raro: edema facial.
Transtornos metabólicos e nutricionais Incomuns: anorexia.
Transtornos gastrintestinais Comuns: náusea, vômito, pancreatite em pacientes com doença inflamatória intestinal. Raros: ulceração bucal, pancreatite. Muito raros: ulceração intestinal.
Transtornos hepatobiliares Comuns: colestase biliar, hepatotoxicidade. Raro: necrose hepática.
A mercaptopurina é hepatotóxica em animais e no homem. As descobertas histológicas no homem demonstram necrose hepática e estase biliar. A incidência de hepatotoxicidade varia consideravelmente e pode ocorrer com qualquer dose, porém, mais freqüentemente, quando se excede a dose diária recomendada de 2,5mg/kg de peso corporal ou 75mg/m2 de área de superfície corporal. O controle da função renal, através de testes, pode permitir detecção antecipada da toxicidade hepática. Esta é normalmente reversível, caso o tratamento com a mercaptopurina seja interrompido a tempo de evitar a falência renal fatal.
Transtornos da pele e do tecido subcutâneo Raros: alopecia.
Transtornos mamários e do sistema reprodutor Muito raros: oligospermia transitória.
POSOLOGIA Adultos e crianças: para adultos e crianças, a dose usual é de 2,5mg/kg ou 50 a 75mg/m2 de área de superfície corporal por dia. Porém a dose e a duração da administração dependem da natureza e da dose de outros agentes citotóxicos administrados conjuntamente com Purinethol® . A dose deve ser cuidadosamente ajustada para cada paciente individualmente. Purinethol® tem sido usado em vários esquemas de tratamento combinado para leucemia aguda e a literatura deve ser consultada para obtenção de detalhes. Os estudos realizados em crianças com leucemia linfoblástica aguda sugerem que a administração de Purinethol® durante a noite diminui o risco de reincidência, quando comparados com a administração pela manhã. Pacientes hepatopatas e nefropatas: a redução da dose deve ser considerada nestes grupos de pacientes. Casos gerais: quando o alopurinol e a mercaptopurina são administrados concomitantemente, é essencial que apenas um quarto da dose usual de mercaptopurina seja administrada, tendo em vista que o alopurinol diminui a taxa de metabolismo da mercaptopurina.
SUPERDOSAGEM Sinais e sintomas: efeitos gastrintestinais, incluindo náuseas, vômitos, diarréia e anorexia podem ser os primeiros sintomas de superdosagem. O principal efeito tóxico é sobre a medula óssea resultando em mielosupressão. É provável que a toxicidade hematológica seja mais severa em casos de superdose crônica do que com a ingestão de dose única de Purinethol® . Podem ocorrer disfunção hepática e gastroenterite. O risco de superdosagem é aumentado quando é administrado alopurinol concomitantemente com Purinethol® (Veja Interações Medicamentosas). Conduta: como não há antídoto conhecido, o quadro sangüíneo deve ser cuidadosamente controlado e medidas gerais de suporte, juntamente com transfusão adequada de sangue, devem ser instituídas, se necessário. Medidas agressivas parecem não serem justificáveis no caso de superdosagem de mercaptopurina (como o emprego de carbono ativado ou lavagem gástrica), a não ser que estes procedimentos sejam realizados dentro de 60 minutos após a ingestão.
PACIENTES IDOSOS
Nenhum estudo específico foi conduzido em idosos. No entanto, é aconselhável monitorar as funções renal e hepática nesses pacientes e, se houver qualquer insuficiência, deve-se considerar a redução da dose de Purinethol®.
Nº de lote, data de fabricação e data de validade: vide cartucho.
VENDA SOB PRESCRIÇÃO MÉDICA.
Fabricado por: Excella GmbH – Nuremberg, Baviera, Alemanha Importado e embalado por:
GlaxoSmithKline Brasil Ltda.
Estrada dos Bandeirantes, 8.464 – Rio de Janeiro -RJ CNPJ: 33.247.743/0001-10
Indústria Brasileira
M.S: 1.0107.0211
Farm. Resp.: Milton de Oliveira CRF-RJ Nº 5522 BL_PURIN_GDS17 IPI 02_V6.doc Version Number: GDS 17/IPI02 Date: 20th December 2004