Princípios ativos: alfadornase, cloreto de cálcio di-idratado, cloreto de sódio
Pulmozyme
Classe terapêutica dos Antigripais.
Indicações de Pulmozyme
A administração diária de Pulmozyme®, juntamente com a terapêutica convencional, está
indicada no tratamento de pacientes portadores de fibrose cística para reduzir a freqüência das
infecções respiratórias requerendo antibioticoterapia intravenosa e melhorar a função respiratória.
Efeitos Colaterais de Pulmozyme
Os pacientes foram expostos ao Pulmozyme® durante até 12 meses em estudos clínicos. Em um
amplo estudo clínico randomizado, controlado com placebo, no qual 600 pacientes receberam
Pulmozyme® na dose de 2,5 mg, uma a duas vezes ao dia, durante seis meses, a maioria dos
eventos adversos não foram mais comuns com o Pulmozyme® do que com o placebo e
provavelmente representaram as seqüelas da patologia pulmonar de base. Na maioria dos casos,
em que os eventos estavam aumentados em pacientes tratados com rhDNase, eles foram,
geralmente, de natureza leve e transitória, não requerendo alterações de dosagem. Poucos
pacientes experimentaram eventos adversos que resultassem em descontinuação permanente do
Pulmozyme®, sendo o índice de descontinuação similar para o placebo (2%) e para
Pulmozyme® (3%).
Os eventos mais freqüentes em pacientes tratados com Pulmozyme® em relação àqueles tratados
com placebo estão relacionados na Tabela 2.
Tabela 2
Eventos Adversos Relatados em um Estudo Controlado
Evento Adverso1xdia Placebo Pulmozyme® Pulmozyme® 2xdia
N=325 N=322 N=321
RouquidãoFaringiteLaringiteRash
cutâneoDor torácicaConjuntivite
7% 33% 12% 36% 3% 16% 40% 4%
1% 7% 10% 18% 4% 12% 21% 5%
16% 2%
EVENTOS OBSERVADOS COM ÍNDICES SIMILARES EM PACIENTES
TRATADOS COM
PULMOZYME® E COM PLACEBO
O organismo como um todo
Aparelho Digestivo
Dor abdominal, astenia, febre, síndrome gripal, mal
estar, sepseObstrução intestinal, patologia da vesícula
biliar, patologia hepática, patologia pancreática
Sistema Metabólico-Nutricional
Aparelho Respiratório
Diabetes Mellitus, hipóxia, perda de pesoApnéia,
bronquiectasia, bronquite, alterações das características
do esputo, aumento da tosse, dispnéia, hemoptise,
redução da função pulmonar, pólipos nasais,
pneumonia, pneumotórax, rinite, sinusite, aumento do
volume do escarro, sibilos.
Os índices de mortalidade observados nos estudos controlados foram similares para o placebo
(1%) e para Pulmozyme® (1%). As causas das mortes foram consistentes com a evolução da
fibrose cística e incluíram apnéia, parada cardíaca, seqüestro cardiopulmonar, cor pulmonale,
insuficiência cardíaca, hemoptise maciça, pneumonia, pneumotórax e insuficiência respiratória.
Como Usar (Posologia)
A dose recomendada para a maioria dos pacientes portadores de fibrose cística é de uma ampola
com dose unitária de 2,5 mg, uma vez ao dia, utilizando o nebulizador recomendado. Alguns
pacientes podem beneficiar-se com a administração duas vezes ao dia (vide Experiência Clínica,
Tabela 1). Os estudos clínicos foram conduzidos com os seguintes nebulizadores e compressores:
nebulizador a jato descartável Hudson T Up-draft II e nebulizador a jato descartável Marquest
Acom II, juntamente com o compressor Pulmo-Aide e o nebulizador reutilizável PARI LC a jato
juntamente com o compressor PARI PRONEB. A segurança e a eficácia foram demonstradas
somente com o uso dos sistemas de nebulização recomendados. Não existem, até o momento,
dados clínicos que dêem suporte à eficácia e segurança da administração de Pulmozyme® com
outros sistemas nebulizadores. O paciente deve seguir as instruções do fabricante sobre o uso e a
manutenção do equipamento. Pulmozyme® não deve ser diluído ou misturado a outros
medicamentos no nebulizador. A mistura de Pulmozyme® a outros medicamentos pode
determinar alterações físico-químicas e/ou funcionais adversas no Pulmozyme® ou no composto
adicionado.
Contra-Indicações de Pulmozyme
Pulmozyme® é contra-indicado para pacientes com hipersensibilidade comprovada à dornase
alfa, produtos originários de células de ovário de hamster chinês ou aos componentes do produto.
Precauções
Gerais
Pulmozyme® deve ser utilizado juntamente com a terapêutica convencional para Fibrose Cística.
Carcinogenicidade, Mutagenicidade e Prejuízo da Fertilidade
Carcinogenicidade: Está em andamento um estudo de dois anos sobre a toxicidade da inalação
de Pulmozyme® em ratos para avaliar o potencial oncogenético.
Mutagenicidade: Provas de Ames utilizando seis diferentes cepas de bactérias de teste (4 de S.
typhimurium e 2 de E. coli) em concentrações de até 5.000 mg/placa, um ensaio citogenético
utilizando linfócitos humanos de sangue periférico em concentrações de até 2.000 mg/placa e um
ensaio de linfoma de camundongos, em concentrações de até 1.000 mg/placa, com e sem
ativação metabólica, não revelaram quaisquer evidências de potencial mutagênico. Pulmozyme®
foi submetido a um ensaio de micronúcleo (in vivo) para aferir seu potencial para produzir danos
cromossômicos em células de medula óssea de camundongos após um dose intravenosa em bolo
de 10 mg/kg durante dois dias consecutivos. Não foi observada nenhuma evidência de dano
cromossômico.
Prejuízo da Fertilidade: Em estudos conduzidos em ratos medicados com até 10 mg/kg/dia,
dose essa representando uma exposição sistêmica 600 vezes maior que a dose recomendada
para seres humanos, a fertilidade e o desempenho reprodutivo, em animais de ambos os sexos
não foi afetada.
Advertências
Nenhuma
Composição
Pulmozyme® Solução para Inalação é apresentado em ampolas. Cada ampola fornece 2,5 ml de
solução aquosa estéril, transparente, incolor contendo 1,0 mg/ml de dornase alfa, 0,15 mg/ml de
cloreto de cálcio diidratado e 8,77 mg/ml de cloreto de sódio, sem conservante. O pH da solução
é de 6,3.
Cuidados Na Administração do Tratamento
A segurança e a eficácia foram demonstradas somente com o uso dos sistemas de nebulização
recomendados. Não existem, até o momento, dados clínicos que dêem suporte à eficácia e
segurança da administração de Pulmozyme® com outros sistemas nebulizadores. O paciente deve
seguir as instruções do fabricante sobre o uso e a manutenção do equipamento. Pulmozyme® não
deve ser diluído ou misturado a outros medicamentos no nebulizador. A mistura de Pulmozyme®
a outros medicamentos pode determinar alterações físico-químicas no Pulmozyme® ou no
composto adicionado. O Pulmozyme® não deve ser diluído ou misturado a outros medicamentos.
Descrição
Pulmozyme® (dornase alfa), solução para inalação é uma solução estéril, transparente, incolor,
altamente purificada, contendo a proteína recombinante humana desoxirribonuclease I (rhDNase),
enzima esta que cliva, seletivamente, o DNA. A proteína é derivada de células de Ovário de
Hamster Chinês (CHO), que receberam, através de engenharia genética, o DNA codificador da
proteína humana de ocorrência natural, desoxirribonuclease I (rhDNase). O produto é purificado
através de cromatografia de coluna e filtração por fluxo tangencial. A proteína purificada contém
260 aminoácidos com um peso molecular aproximado de 37.000 daltons. A seqüência primária
de aminoácidos é idêntica à da enzima humana de ocorrência natural. Pulmozyme® é
administrado através da inalação de um aerosol produzido por um sistema de nebulização de ar
comprimido a jato (vide Experiência Clínica; Posologia e administração). Cada ampola, com uma
única dose de Pulmozyme®, libera 2,5 ml de solução da câmara de nebulização. A solução
aquosa contém 1,0 mg/ml de dornase alfa, 0,15 mg/ml de cloreto de cálcio diidratado e 8,77
mg/ml de cloreto de sódio. A solução não contém conservante. O pH nominal da solução é de
6,3.
Experiência Clínica
Pulmozyme® foi avaliado em um amplo estudo clínico, randomizado, controlado com placebo,
conduzido em pacientes portadores de fibrose cística, clinicamente estáveis, com idades a partir
de 5 anos, com capacidade vital forçada (CVF) basal maior ou igual a 40% do previsto e
recebendo os tratamentos convencionais para fibrose cística. Os pacientes foram tratados com
placebo (325 pacientes) 2,5 mg de Pulmozyme®, uma vez ao dia (322 pacientes) ou 2,5 mg de
Pulmozyme®, duas vezes ao dia (321 pacientes) durante 6 meses, administrado através de um
nebulizador Hudson T Up-draft II acoplado a um compressor de ar Pulmo-Aide. Ambas as
doses de Pulmozyme® produziram reduções significativas, em comparação com o grupo placebo,
nos pacientes que desenvolveram infecções do trato respiratório requerendo o uso de antibióticos
parenterais. A administração de Pulmozyme® reduziu o risco relativo de adquirir uma infecção do
trato respiratório, em 27% e 29%, com a dose diária de 2,5 mg, uma vez ao dia, e duas vezes ao
dia, respectivamente (vide Tabela 1). Os dados sugerem que os efeitos do Pulmozyme® nas
infecções do trato respiratório em pacientes mais velhos (> de 21 anos) podem ser menores que
aqueles observados em pacientes mais jovens, podendo a posologia de duas vezes ao dia ser
necessária para os pacientes com mais idade. Pacientes com uma CVF basal > 85% também
podem beneficiar-se com a dose de duas vezes ao dia (vide Tabela 1). A redução do risco de
infecção respiratória, observada em pacientes tratados com Pulmozyme® não se correlaciona
diretamente com a melhora do VEF1 durante as duas semanas iniciais da terapia. Após 8 dias do
início do tratamento com Pulmozyme®, o VEF1 aumentou em 7,9% nos pacientes que
receberam uma dose ao dia e 9,0% nos que receberam duas doses ao dia em comparação com
os valores basais. O VEF1 médio observado durante o tratamento prolongado aumentou em
5,8% do estado basal no esquema de dosagem de 2,5 mg ao dia e 5,6% do estado basal no
esquema de dosagem de 2,5 mg, duas vezes ao dia. Os pacientes que receberam placebo não
apresentaram modificações médias significativas nas provas de função pulmonar. Para pacientes
com idade de 5 anos ou acima, com CVF basal igual ou superior a 40%, a administração de
Pulmozyme® reduziu a incidência da ocorrência da primeira infecção respiratória requerendo
antibióticos parenterais, além de melhorar o VEF1 médio, independentemente da idade e da CVF
basal.
Tabela 1
Incidência da Primeira Infecção do Trato Respiratório Requerendo Antibioticoterapia
Intravenosa em um Estudo Controlado
PlaceboN=325N=322 2,5 mg 1 x dia 2,5 mg 2 x dia
N=321
% de Pacientes Infectados 43% 34% 33%
Risco Relativo (vs. placebo) 0,73 0,71
valor p (vs. placebo) 0,015 0,007
Subgrupo por Idade e
CVF basal Placebo (N) 2,5 mg 1 x dia(N) 2,5 mg 2 x dia(N)
Idade 5-20 anos 21 anos
ou acima 42% (201) 44% 25% (199) 48% 28% (184) 39%
(124) (123) (137)
CVF Basal 40-85% do Previsto > 85%
do Previsto
54% (194) 27% 41% (201) 21% 44% (203) 14%
(131) (121) (118)
Farmacocinética
Quando 2,5 mg de Pulmozyme® foram administrados, por inalação, a 18 pacientes portadores
de FC, foram obtidas concentrações médias no escarro de 3 mg/ml de DNase após 15 minutos.
As concentrações médias no escarro declinaram para cerca de 0,6 mg/ml, em média, duas horas
após a inalação. A inalação de até 10 mg de Pulmozyme®, três vezes ao dia, por 4 pacientes
portadores de FC, durante seis dias consecutivos, não resultou em elevação significativa das
concentrações plasmáticas de DNase acima dos níveis endógenos normais. Após a administração
de até 2,5 mg de Pulmozyme®, duas vezes ao dia, durante seis meses, em 321 pacientes
portadores de FC, não foi observada acumulação de DNase no plasma.
Forma Farmacêutica e Apresentação
Pulmozyme® (dornase alfa) é apresentado em: caixas contendo 6 ampolas de dose única.
USO ADULTO E PEDIÁTRICO (crianças acima de 5 anos de idade)
Geral
Em pacientes portadores de fibrose cística (FC), a retenção das secreções viscosas purulentas
nas vias aéreas contribui para a redução da função pulmonar bem como na exacerbação de
infecções. A secreção pulmonar purulenta contém concentrações muito elevadas de DNA
extracelular eliminado pelos leucócitos em degeneração que se acumulam em resposta à infecção.
O Pulmozyme®, in vitro, hidroliza o DNA existente na expectoração dos portadores de FC,
reduzindo a viscoelasticidade do escarro.
Identificação do Produto
Nome do Produto
Pulmozyme®
Nome genérico
Dornase alfa
Informação ao Paciente
Dornase Alfa rhDNase deve ser guardado sob refrigeração a 2-8°C (36-46°F) e protegido de luz
intensa. Deve ser mantido sob refrigeração durante o transporte e não deve ser exposto à
temperatura ambiente pôr um período superior a 24 horas. Não deve ser utilizado após o
vencimento do prazo de validade gravado na ampola. As ampolas não utilizadas devem ser
guardadas em seus compartimentos metálicos, sob refrigeração. A solução deve ser descartada
caso apresente um aspecto turvo ou coloração alterada. Uma vez aberta, a ampola deve ser
totalmente utilizada ou descartada. Informe seu médico se estiver grávida ou se vier a engravidar
durante o tratamento com Pulmozyme®. Pulmozyme® deve ser utilizado juntamente com a
terapêutica convencional para fibrose cística.
Ingestão Concomitante Com Outras Substâncias
Pulmozyme® pode ser empregado, com eficácia e segurança, juntamente com o tratamento
convencional da fibrose cística.
TODO MEDICAMENTO DEVE SER MANTIDO FORA DO ALCANCE DAS
CRIANÇAS.
NÃO TOME REMÉDIO SEM O CONHECIMENTO DE SEU MÉDICO. PODE SER
PERIGOSO PARA SUA SAÚDE.
Interações Medicamentosas
Estudos clínicos indicaram que o Pulmozyme® pode ser empregado, com eficácia e segurança,
juntamente com o tratamento convencional da fibrose cística, incluindo antibióticos,
broncodilatadores, suplementação com enzimas e vitaminas pelas vias oral, inalatória ou
parenteral, corticosteróides inalatórios e sistêmicos e analgésicos. Não foram realizados estudos
formais de interação medicamentosa.
Outros Estudos
Pulmozyme® não beneficiou a função pulmonar com o uso a curto prazo em pacientes com CVF
inferior a 40% do previsto. Estão em andamento estudos para verificar o impacto do uso crônico
sobre a função pulmonar e o risco de infecção nesta população. Os estudos clínicos indicaram
que a terapia com Pulmozyme® pode continuar ou ser iniciada na vigência de uma infecção
respiratória reagudizada. Estudos de curto prazo de estabelecimento de dose demonstraram que
doses maiores que 2,5 mg, duas vezes ao dia, não proporcionaram melhora adicional no VEF1.
Pacientes que receberam a medicação em um esquema cíclico (isto é, administração de
Pulmozyme® 10 mg, duas vezes ao dia, durante 14 dias, seguido de um período de 14 dias sem
medicação) apresentaram rápida melhora no VEF1 com o início de cada ciclo e retorno ao
estado basal com cada retirada do Pulmozyme®.
Reações Alérgicas
Não foram relatadas reações alérgicas sérias ou anafilaxia atribuídas à administração de
Pulmozyme®. Erupções cutâneas e urticária foram observadas raramente, tendo sido de natureza
leve e transitória. Dentre todos os estudos conduzidos até o momento, uma pequena percentagem
(média de 2-4%) dos pacientes tratados com Pulmozyme® desenvolveram anticorpos contra
Pulmozyme®. Nenhum desenvolveu anafilaxia, sendo desconhecida a significância clínica dos
anticorpos séricos contra o Pulmozyme®.
Reações Desagradáveis
Informe a seu médico o aparecimento de reações desagradáveis. Pode ocorrer: rouquidão,
faringite, laringite, erupção cutânea, dor no peito, conjuntivite.
Superdosagem
Estudos inalatórios de dose única conduzidos em ratos e macacos com doses até 180 vezes
maiores que aquelas empregadas rotineiramente em estudos clínicos foram bem toleradas. A
administração oral de doses únicas de Pulmozyme® de até 200 mg/kg também foram bem
toleradas em ratos. Pacientes portadores de fibrose cística receberam até 20 mg, duas vezes ao
dia, durante até 6 dias, e 10 mg, duas vezes ao dia, intermitentemente (2 semanas com e 2
semanas sem medicação) durante 168 dias. Essas doses foram bem toleradas.
Uso Durante a Gravidez
Estudos reprodutivos foram conduzidos em coelhos e ratos com doses de até 10 mg/kg/dia, dose
que representa uma exposição sistêmica 600 vezes maior que a esperada após a dose
recomendada para seres humanos. Esses estudos não revelaram quaisquer evidências de prejuízo
sobre a fertilidade, dano ao feto ou de efeitos sobre o desenvolvimento atribuídos ao
Pulmozyme®. Contudo, não existem estudos adequados e bem controlados em gestantes. Como
os estudos reprodutivos em animais nem sempre são preditivos da resposta em seres humanos,
este medicamento somente deve ser empregado durante a gravidez quando for absolutamente
necessário.
Uso Durante a Lactação
Não se sabe se este medicamento é excretado no leite humano. Como muitas drogas são
excretadas no leite humano, a administração de Pulmozyme® a mulheres lactantes, não é
recomendada.
Uso pediátrico
Não foi estabelecida a segurança e eficácia em crianças com menos de 5 anos de idade.
Laboratório
Prods. Roche Químs. Farms. S.A.
Remédios da mesma Classe Terapêutica
Analgex, Analgex C, Antigripine, Antitermin, Asafen