Princípio ativo: ranelato de estrôncio
PROTOS 2g
ranelato de estrôncio 2g
Forma farmacêutica e apresentações :
Sachê contendo granulado de coloração amarela para suspensão oral. Caixas contendo 07, 14, 28 ou 56 sachês.
USO ADULTO
Composição : Cada sachê de 4,0g contém:
Ranelato de estrôncio hidratado (DCB 09390)………………….2,632g.
Correspondendo a 2,0g de ranelato de estrôncio anidro. Excipientes:
Aspartame, maltodextrina, manitol qsp………………………… 4,000g.
INFORMAÇÕES AO PACIENTE: AÇÃO DO MEDICAMENTO
O nosso corpo está constantemente destruindo osso antigo e formando novo tecido ósseo. Se você tem osteoporose o seu corpo degrada mais osso do que forma, portanto, gradualmente, ocorre perda óssea e seus ossos ficam mais finos e frágeis. Isto é particularmente comum nas mulheres após a menopausa. Muitas pessoas com osteoporose não têm sintomas e podem não saber que a têm. No entanto a osteoporose aumenta a sua probabilidade de ter fraturas (quebra de ossos), principalmente na coluna vertebral, quadril e punhos. PROTOS funciona através da redução da destruição do osso e da estimulação da sua reconstrução, reduzindo, assim, o risco de fraturas vertebrais e do quadril. O novo osso formado é de qualidade normal.
INDICAÇÕES DO MEDICAMENTO
Tratamento da osteoporose pós-menopáusica. PROTOS 2g reduz o risco de fraturas vertebrais e do quadril.
CONTRA-INDICAÇÕES
PROTOS está contra-indicado em pacientes com alergia (hipersensibilidade) à substância ativa ou a qualquer um dos excipientes.
PRECAUÇÕES DE USO
PROTOS não é recomendado em pacientes com insuficiência renal grave. PROTOS deve ser usado com precaução em pacientes acamados ou que irão ser submetidos a uma cirurgia, pois o risco de trombose venosa (coágulos sanguíneos nas pernas) pode aumentar nos períodos de imobilização prolongada. PROTOS não está indicado para uso em crianças e adolescentes. PROTOS contém aspartame, que pode ser prejudicial às pessoas com fenilcetonúria.
PROTOS deve ser administrado com precaução em pacientes que estão utilizando ou que utilizaram anticoagulantes. Durante o tratamento com PROTOS, caso ocorram reações alérgicas (tais como inchaço da face, língua ou garganta, dificuldade em respirar ou engolir, erupções cutâneas), deve-se interromper o tratamento e procurar imediatamente um atendimento médico. Após a interrupção
do tratamento com PROTOS devido às reações de hipersensibilidade
não se deve retomar o tratamento com este produto.
Os antiácidos à base de hidróxidos de alumínio e magnésio podem
causar uma ligeira diminuição na absorção do ranelato de estrôncio.
Por isso, recomenda-se o uso destes produtos pelo menos duas
horas após a administração do PROTOS.
Como medida de precaução, o tratamento com PROTOS deve ser
suspenso durante o tratamento com tetraciclinas orais ou
quinolonas, devido à interação com estes antibióticos. Você pode
voltar a usar o PROTOS quando terminar o tratamento com estes
produtos. Em caso de dúvida, consulte o seu médico.
Alimentos, leite e seus derivados e medicamentos que contenham
cálcio podem reduzir a ação do PROTOS. Por isso, a administração
de PROTOS e desses produtos devem ser separadas por um intervalo
de pelo menos duas horas.
Não existe nenhuma informação de que o uso de PROTOS afete a capacidade de dirigir ou utilizar máquinas e equipamentos. Não deve ser utilizado durante a gravidez e a amamentação, exceto sob orientação médica. Informe ao seu médico se ocorrer gravidez ou iniciar amamentação durante o uso deste medicamento. Informe ao seu médico o aparecimento de reações indesejáveis. Informe ao seu médico se você está fazendo uso de algum outro medicamento.
NÃO USE MEDICAMENTO SEM O CONHECIMENTO DO SEU
MÉDICO. PODE SER PERIGOSO PARA A SUA SAÚDE.
MODO DE USO
Uso adulto / Via oral
PROTOS é apresentado sob a forma de um pó granulado de coloração amarela para suspensão oral.
A dose diária recomendada para o tratamento da osteoporose é a de um sachê contendo 2g de ranelato de estrôncio uma vez ao dia por via oral. O granulado dos sachês deve ser tomado como uma suspensão num copo de água. Embora os estudos de utilização tenham demonstrado que o ranelato de estrôncio é estável em suspensão durante 24h após preparação, a suspensão deve ser tomada imediatamente após ser preparada.
Recomenda-se que PROTOS seja tomado antes de dormir. O paciente pode se deitar logo após a tomada de PROTOS, se assim o desejar. PROTOS não deve ser tomado junto com leite e seus derivados, pois estes alimentos possuem cálcio que pode dificultar a absorção do ranelato de estrôncio.
Os pacientes tratados com ranelato de estrôncio devem receber suplemento de vitamina D e de cálcio se a dieta for inadequada. Em caso de esquecimento de uma dose, a dose seguinte não deve ser aumentada para compensar a dose esquecida. Prossiga a posologia habitual que foi prescrita pelo médico.
Devido à natureza da doença tratada, o ranelato de estrôncio destina-se ao uso prolongado.
Siga a orientação de seu médico, respeitando sempre os horários, as doses e a duração do tratamento.
Não interrompa o tratamento sem o conhecimento do seu médico. REAÇÕES ADVERSAS
Como qualquer medicamento, PROTOS, pode, em certas pacientes, causar efeitos indesejáveis em maior ou menor intensidade.
As reações mais freqüentes durante os ensaios clínicos foram:
náusea, diarréia, cefaléia e irritação cutânea. Entretanto, estas reações foram leves e transitórias, não sendo necessário, na maioria dos casos interromper o tratamento. As reações menos freqüentes incluíram: coágulos sanguíneos, desmaio, perturbações da memória e, em casos raros, convulsões. Também foram relatadas pelas pacientes usuárias de PROTOS reações como: vômitos, dor abdominal, irritação da mucosa oral (tal como úlceras da boca e inflamação da gengiva), dor óssea, muscular e/ou articular, cãibras musculares, síndromes de hipersensibilidade (reações alérgicas incluindo eritema e febre), coceira, urticária, angioedema (tal como inchaço da face, língua ou garganta, dificuldade em respirar ou engolir). Em alguns casos, reações de hipersensibilidade muito grave foram relatadas. Em caso de surgimento de sintomas de angioedema ou síndrome de hipersensibilidade, deve-se interromper o tratamento com PROTOS imediatamente e entrar em contato com o médico. Se o tratamento for interrompido devido à síndrome de hipersensibilidade, esta interrupção deverá ser permanente e não se deve reiniciar a terapêutica com PROTOS. ATENÇÃO: Este é um medicamento novo e, embora as pesquisas tenham indicado eficácia e segurança aceitáveis para comercialização, podem ocorrer efeitos indesejáveis e não conhecidos. Se isto ocorrer, o médico responsável deve ser comunicado.
Informe ao médico o aparecimento de reações indesejáveis. CONDUTA EM CASO DE SUPERDOSAGEM
A administração de leite ou antiácidos pode ser útil na redução da absorção da substância ativa. Em casos importantes de superdosagem, o vômito pode ser considerado para remover a substância ativa ainda não absorvida.
CUIDADOS DE CONSERVAÇÃO E USO
Conservar em temperatura ambiente (entre 15° e 30° C). Proteger da luz e umidade.
Prazo de validade: 36 meses após a data de fabricação, impressa na embalagem.
Este medicamento não necessita de cuidados especiais para sua conservação. Todo medicamento deve ser mantido em sua embalagem original até o momento do seu uso.
Não use o medicamento com o prazo de validade vencido. Antes
de usar observe o aspecto do medicamento.
Medicamentos não devem ser descartados no lixo domiciliar ou
através das águas do esgoto. Informe-se com seu farmacêutico como você pode descartar os medicamentos que você não irá utilizar. Esta medida vai ajudar a proteger o meio ambiente.
TODO MEDICAMENTO DEVE SER MANTIDO FORA DO ALCANCE DAS CRIANÇAS.
INFORMAÇÕES TÉCNICAS AOS PROFISSIONAIS DE SAÚDE: ► 1. CARACTERÍSTICAS FARMACOLÓGICAS Propriedades farmacodinâmicas
Grupo farmacoterapêutico: Medicamentos para o tratamento de
doenças ósseas – Outros medicamentos que afetam a estrutura
óssea e a mineralização.
Código ATC: M05BX03
In vitro o ranelato de estrôncio:
? aumenta a formação de osso em culturas de tecido ósseo, bem como a replicação do precursor dos osteoblastos e a síntese de colágeno em cultura de células ósseas;
? reduz a reabsorção óssea através da diminuição da diferenciação dos osteoclastos e da atividade de reabsorção.
Isto resulta num reequilíbrio do turnover ósseo a favor da formação do osso.
A atividade do ranelato de estrôncio foi estudada em vários modelos não clínicos. Particularmente em ratos sãos, o ranelato de estrôncio aumenta a massa óssea trabecular, o número de trabéculas e a sua espessura; isto resulta numa melhoria da força óssea. No tecido ósseo de animais tratados e em humanos, o estrôncio é principalmente adsorvido à superfície do cristal e só substitui levemente o cálcio nos cristais de apatita do novo osso formado. O ranelato de estrôncio não modifica as características do cristal ósseo. Em biopsias ósseas da crista ilíaca obtidas após 60 meses de tratamento com ranelato de estrôncio 2g/dia em estudos de fase III, não se observaram efeitos nocivos na qualidade óssea ou na mineralização. Os efeitos combinados da distribuição do estrôncio no osso e o aumento da absorção de raios-X pelo estrôncio em comparação com o cálcio, leva a um aumento da densidade mineral óssea (DMO) medida por absorciometria radiológica de dupla energia (DXA). Os dados disponíveis indicam que estes fatores contabilizam aproximadamente 50% da medida da variação da DMO ao longo de 3 anos de tratamento com PROTOS 2g/dia. Isto deve ser considerado quando se interpretam as variações de DMO durante o tratamento com PROTOS. Em estudos de fase III, que demonstraram a eficácia antifratura do tratamento com PROTOS, a DMO média avaliada aumentou desde o início com PROTOS, em aproximadamente 4% por ano na coluna lombar e 2% por ano no colo do fêmur, atingindo 13 a 15% e 5 a 6 % respectivamente após 3 anos, dependendo do estudo.
Em ensaios de fase III, em comparação com o placebo, os marcadores bioquímicos de formação de óssea (fosfatase alcalina específica do osso e pró-peptídeo C-terminal do pró-colágeno tipo I) aumentaram e os de reabsorção óssea (ligações cruzadas de C-telopeptídeo sérico e N-telopeptídeo urinário) diminuíram desde o terceiro mês até o terceiro ano de tratamento. Secundariamente aos efeitos farmacológicos do ranelato de estrôncio foram observadas leves reduções do nível sérico do cálcio e do hormônio da paratireóide (PTH), aumento das concentrações sanguíneas do fósforo e da atividade da fosfatase alcalina total, sem a observação de sinais clínicos.
Propriedades farmacocinéticas
O ranelato de estrôncio é constituído por 2 átomos de estrôncio estável e 1 molécula de ácido ranélico, a parte orgânica que permite o melhor compromisso em termos de peso molecular, farmacocinética e aceitabilidade do medicamento. As farmacocinéticas do estrôncio e do ácido ranélico foram avaliadas em homens jovens saudáveis e em mulheres pós-menopáusicas saudáveis, bem como durante longas exposições em mulheres osteoporóticas pós-menopáusicas, incluindo mulheres idosas. Devido à sua elevada polaridade, a absorção, distribuição e ligação às proteínas plasmáticas do ácido ranélico são baixas. Não há acúmulo do ácido ranélico e não há evidência de metabolismo em animais e humanos. O ácido ranélico absorvido é rapidamente eliminado, sem modificações por via renal. Absorção
A biodisponibilidade absoluta do estrôncio é cerca de 25% (entre 19-27%) após uma dose oral de 2g de ranelato de estrôncio. As concentrações plasmáticas máximas são alcançadas 3-5 horas após uma dose única de 2g.
O estado de equilíbrio é atingido após 2 semanas de tratamento. A ingestão de ranelato de estrôncio com cálcio ou alimentos reduz a biodisponibilidade do estrôncio em aproximadamente 60-70%, comparativamente com a administração 3 horas após a refeição. Devido à absorção relativamente baixa do estrôncio, a ingestão de alimentos e cálcio deve ser evitada antes e após a administração de PROTOS. Os suplementos orais com vitamina D não têm efeito sobre a exposição ao estrôncio. Distribuição
O estrôncio tem um volume de distribuição de cerca de 1 L/kg. A ligação do estrôncio às proteínas plasmáticas humanas é baixa (25%) e o estrôncio tem uma alta afinidade pelo tecido ósseo. A avaliação da concentração do estrôncio nas biopsias ósseas da crista ilíaca dos pacientes tratados durante 60 meses com ranelato de estrôncio 2g/dia, indica que as concentrações do estrôncio no osso podem atingir um platô após cerca de 3 anos de tratamento. Não existem dados em pacientes que demonstrem a cinética de eliminação do estrôncio do osso após a terapêutica. Biotransformação
Como um cátion bivalente, o estrôncio não é metabolizado. O ranelato de estrôncio não inibe as enzimas do citocromo P450. Eliminação
A eliminação do estrôncio é independente da dose e do tempo. A meia-vida efetiva do estrôncio é cerca de 60 horas. A excreção do estrôncio ocorre por via renal e do trato gastrointestinal. O seu clearance plasmático é cerca de 12 ml/min (CV 22%) e seu clearance renal é cerca de 7 ml/min (CV 28%). Farmacocinética em situações clínicas especiais: Idosos
Os dados de farmacocinética populacionais demonstraram não haver relação entre a idade e o clearance aparente do estrôncio na população alvo.
Pacientes com insuficiência renal
Em pacientes com insuficiência renal leve a moderada (clearance da creatinina de 30-70 ml/min) o clearance do estrôncio decresce
com a diminuição do clearance da creatinina (aproximadamente 30% de decréscimo para um clearance da creatinina entre 30-70 ml/min) induzindo assim um aumento dos níveis do estrôncio plasmático. Nos estudos de fase III, 85% das pacientes tinham um clearance da creatinina entre 30 e 70 ml/min e 6% abaixo de 30 ml/min no momento da inclusão da terapia, sendo o clearance médio da creatinina de cerca de 50ml/min. Portanto, nos pacientes com insuficiência renal leve a moderada não é necessário nenhum ajuste da dose.
Não existem dados farmacocinéticos em pacientes com insuficiência
renal grave (clearance de creatinina abaixo de 30 ml/min).
Pacientes com insuficiência hepática
Não existem dados farmacocinéticos em pacientes com
insuficiência hepática. Devido às propriedades farmacocinéticas do
estrôncio, não é esperado qualquer efeito.
Dados de segurança pré-clínica
Os dados de segurança pré-clínica não revelaram nenhum risco especial para os humanos, baseados nos estudos convencionais de segurança farmacológica, genotoxicidade e potencial carcinogênico.
A administração oral crônica de ranelato de estrôncio em altas doses a roedores, induziu anomalias ósseas e dentárias, consistindo principalmente em fraturas espontâneas e atraso na mineralização. Estes efeitos foram reportados com níveis de estrôncio no osso 2-3 vezes superiores aos níveis de estrôncio no osso em ensaios clínicos de longo prazo e foram reversíveis com a interrupção do tratamento.
Estudos de toxicidade em ratos e coelhos resultaram em anomalias ósseas e dentárias (ossos longos encurvados e costelas onduladas) nos descendentes. Nos ratos, estes efeitos foram reversíveis 8 semanas após a parada do tratamento. ► 2. RESULTADOS DE EFICÁCIA
A osteoporose é definida como uma DMO da coluna ou do colo do fêmur 2,5 DP ou mais, abaixo do valor médio de uma população jovem normal. São vários os fatores de risco associados à osteoporose pós-menopáusica incluindo massa óssea reduzida, densidade mineral óssea reduzida, menopausa precoce, histórico de tabagismo e histórico familiar de osteoporose. A consequência clínica da osteoporose é a fratura. O risco de fraturas aumenta com o número de fatores de risco. Tratamento da osteoporose pós-menopáusica: O programa de estudos antifratura do PROTOS foi constituído por dois estudos de fase III controlados com placebo: o estudo SOTI e o estudo TROPOS. SOTI envolveu 1.649 mulheres caucasianas pós-menopáusicas com osteoporose estabelecida (DMO lombar reduzida e fraturas vertebrais prévias) e com uma média de idade de 70 anos. TROPOS envolveu 5.091 mulheres caucasianas pós-menopáusicas com osteoporose (DMO do colo do fêmur reduzida e fraturas prévias em mais da metade delas) com uma idade média de 77 anos. No total, SOTI e TROPOS incluíram 1.556 pacientes com mais de 80 anos de idade no início do programa (23,1% da população do estudo). Em adição ao seu tratamento (2 g/dia de ranelato de estrôncio ou placebo), as pacientes receberam suplementos adaptados de cálcio e vitamina D ao longo de ambos os estudos. PROTOS reduziu o risco relativo de uma nova fratura vertebral em 41% (20.9% vs 32.8%; RR 0.59, 95% CI, 0.479 – 0.732; p < 0.001) e
o risco absoluto em -11,9 % (NNT = 9) ao longo de 3 anos, no estudo SOTI (tabela 1). O efeito foi significativo desde o primeiro ano. Foram demonstrados benefícios semelhantes em mulheres com múltiplas fraturas iniciais. Relativamente às fraturas vertebrais clínicas (definidas como fraturas associadas a raquialgias e/ou diminuição da altura de pelo menos 1 cm), o risco relativo foi reduzido em 38% (RR 0.62; 95% CI, 0.47 – 0.83; p < 0.001) e o risco absoluto em – 6,1 % (NNT = 16). PROTOS também reduziu o número de pacientes com diminuição de pelo menos 1 cm de altura em comparação com o placebo. A avaliação da qualidade de vida com a escala específica QUALIOST, assim como os resultados de percepção de Saúde Geral da escala geral SF-36 indicaram o benefício do PROTOS, comparativamente ao placebo. A eficácia do PROTOS em reduzir o risco de novas fraturas vertebrais foi confirmada com o estudo TROPOS, incluindo pacientes osteoporóticas sem fraturas de fragilidade iniciais.
Tabela 1: Incidência de pacientes com fraturas vertebrais e
redução do risco relativo.
Placebo
PROTOS
redução do risco relativo vs. placebo (95%CI), valor de p
SOTI
N=723
N=719
Nova fratura Vertebral após 3 anos
32,8%
20,9%
41% (27-52),
p<0.001
Nova fratura vertebral após 1° ano
11,8%
6,1%
49% (26-64),
p<0.001
Nova fratura vertebral clínica após 3 anos
17,4%
11,3%
38% (17-53),
p<0.001
TROPOS
Nova fratura Vertebral após 3 anos
N=1823 20,0%
N=1817 12,5%
39% (27-49),
p<0.001
Em pacientes com mais de 80 anos de idade no momento da inclusão, uma análise conjunta dos estudos SOTI e TROPOS demonstrou que PROTOS reduziu o risco relativo de novas fraturas vertebrais em 32% (RR = 0.68; 95% CI [0.497 – 0.923]) (p = 0.013) e o risco absoluto em -7,4 % (NNT = 13) ao longo de 3 anos (incidência de 19,1% com o ranelato de estrôncio vs. 26,5% com o placebo).
Em uma análise conjunta a posteriori de pacientes dos estudos SOTI e TROPOS com uma DMO inicial da coluna e/ou do colo do fêmur osteopênica e sem fraturas prévias, mas com pelo menos um fator de risco adicional de fratura (N=176), PROTOS reduziu o risco de uma primeira fratura vertebral em 72% ao longo de 3 anos (incidência de fratura vertebral com ranelato de estrôncio de 3,6%
vs. 12,0% com o placebo).
Foi realizada uma análise a posteriori de um sub-grupo de pacientes do estudo TROPOS com um interesse clínico particular e com elevado risco de fratura [definido por uma DMO do colo femoral com um T-score < – 3DP (intervalo para o fabricante correspondente a – 2,4 DP usando o NHANES III) e com idade > 74 anos (n = 1.977, i.e. 40% da população do estudo TROPOS)]. Neste grupo, ao longo de 3 anos de tratamento, PROTOS reduziu o risco relativo de fratura do colo do fêmur em 36% (RR = 0.64; 95% CI [0.412 – 0.997]) (p = 0.046) e o risco absoluto em – 2,1 % (NNT = 48) comparativamente ao grupo placebo (tabela 2).
Tabela 2: Incidência de pacientes com fratura do colo do fêmur e redução do risco relativo em pacientes com DMO < -2.4 SD (NHANES III) e idade > 74anos
Placebo
PROTOS
redução do risco relativo vs. placebo (95%CI), valor de p
TROPOS
N=995
N=982
Fratura do colo do
6,4%
4,3%
36% (0-59),
fêmur após 3 anos
p=0.046
► 3. INDICAÇÕES
Tratamento da osteoporose pós-menopáusica. PROTOS 2g reduz o risco de fraturas vertebrais e do quadril.
► 4. CONTRA – INDICAÇÕES
Hipersensibilidade à substância ativa ou a qualquer um dos excipientes.
► 5. MODO DE USAR E CUIDADOS DE CONSERVAÇÃO DEPOIS DE ABERTO
A absorção do ranelato de estrôncio é reduzida pelos alimentos, leite e seus derivados, portanto PROTOS deve ser administrado no intervalo das refeições. Devido à lenta absorção, PROTOS deve ser tomado à hora de deitar, preferencialmente pelo menos duas horas após a refeição.
O granulado dos sachês deve ser tomado como uma suspensão num copo de água. Embora os estudos de utilização tenham demonstrado que o ranelato de estrôncio é estável em suspensão durante 24h após preparação, a suspensão deve ser tomada imediatamente após ser preparada.
PROTOS não deve ser tomado junto com leite e seus derivados pois estes alimentos possuem cálcio que pode dificultar a absorção do ranelato de estrôncio.
Os pacientes tratados com ranelato de estrôncio devem receber suplemento de vitamina D e de cálcio se a dieta for inadequada. ► 6. POSOLOGIA
A dose diária recomendada para o tratamento da osteoporose é a de um sachê contendo 2g de ranelato de estrôncio uma vez ao
dia por via oral.
Devido à natureza da doença tratada, o ranelato de estrôncio destina-se ao uso prolongado.
Em caso de esquecimento de uma dose, a dose seguinte não deve ser aumentada para compensar a dose esquecida. Prossiga a posologia habitual que foi prescrita pelo médico. ► 7. ADVERTÊNCIAS
Na ausência de dados de segurança em pacientes com insuficiência renal grave tratados com ranelato de estrôncio, PROTOS não é recomendado em pacientes com um clearance de creatinina inferior a 30 ml/min. De acordo com a boa prática clínica, recomenda-se uma avaliação periódica da função renal em pacientes com insuficiência renal crônica. A continuação do tratamento com PROTOS em pacientes qu e estejam desenvolvendo insuficiência renal grave deve ser considerada numa base individual.
Nos estudos de fase III controlados com placebo, o tratamento com ranelato de estrôncio foi associado a um aumento da incidência anual de tromboembolismo venoso (TEV), incluindo embolismo pulmonar. A causa deste achado é desconhecida. PROTOS deve ser usado com precaução em pacientes com risco aumentado de TEV, incluindo pacientes com histórico anterior de TEV. Quando se trata pacientes em risco, ou que estejam desenvolvendo risco de TEV, deve se prestar particular atenção aos possíveis sinais e sintomas de TEV e tomar as medidas preventivas adequadas.
O estrôncio interfere com os métodos colorimétricos para determinação das concentrações sanguíneas e urinárias de cálcio. Por isso, na prática clínica, a espectrometria de massa com plasma indutivamente acoplado ou a espectrometria de absorção atômica deverão ser os métodos usados para garantir uma determinação exata das concentrações sanguíneas e urinárias de cálcio. PROTOS contém uma fonte de fenilalanina, que pode ser prejudicial às pessoas com fenilcetonúria. O tratamento com PROTOS deve ser descontinuado em caso de reação alérgica grave.
Foram relatados casos graves de síndrome de hipersensibilidade, incluindo, particularmente, eritema com eosinofilia e sintomas sistêmicos (síndrome de DRESS), por vezes fatais, associados ao uso de PROTOS. A síndrome de DRESS (Drug Rash Eosinophilia Systemic Symptoms) é caracterizada por eritema, febre, eosinofilia e envolvimento sistêmico (ex. adenopatias, hepatite, nefropatia intersticial, doença intersticial pulmonar). O tempo para a manifestação dos sintomas foi cerca de 3-6 semanas e na maioria dos casos resolvem-se favoravelmente com a descontinuação do tratamento com PROTOS e após o início de terapêutica com corticosteróides. A recuperação pode ser lenta e foram notificadas, em alguns casos, recidivas da síndrome após descontinuação da terapêutica com corticosteróides. As pacientes deverão ser orientadas a interromper imediata e definitivamente o tratamento com PROTOS caso ocorra o surgimento de eritemas e procurar o médico para orientação. As pacientes que interromperam o tratamento devido às reações de hipersensibilidade não devem retomar a terapêutica com PROTOS. Gravidez e lactação
PROTOS é destinado unicamente para uso em mulheres pós-menopáusicas.
Não existem dados clínicos sobre mulheres grávidas expostas ao ranelato de estrôncio. Em altas doses, os estudos em animais revelaram efeitos reversíveis nos ossos dos descendentes de ratos e coelhos tratados durante a gestação. Se PROTOS for utilizado inadvertidamente durante a gravidez, o tratamento deverá ser interrompido.
O estrôncio é excretado no leite. O ranelato de estrôncio não deve ser administrado em mulheres que estejam amamentando. Efeitos sobre a capacidade de conduzir veículos e utilizar máquinas.
Os efeitos do PROTOS sobre a capacidade de conduzir e utilizar máquinas são nulos ou desprezíveis.
► 8. USO EM IDOSOS, CRIANÇAS E OUTROS GRUPOS DE RISCO
Uso no idoso
A eficácia e segurança do ranelato de estrôncio foram estabelecidas numa vasta faixa etária (até 100 anos à inclusão) de mulheres pós-menopáusicas com osteoporose. Não é necessário ajuste da dose relacionado com a idade. Uso em crianças e adolescentes
A eficácia e segurança do ranelato de estrôncio não foram estabelecidas em crianças e adolescentes e o uso nestes grupos etários não é recomendado. Uso na insuficiência renal
Não é necessário ajuste da dosagem em pacientes com insuficiência renal leve a moderada (clearance da creatinina de 3070 ml/min). O ranelato de estrôncio não é recomendado para pacientes com insuficiência renal grave (clearance da creatinina inferior a 30 ml/min). Uso na insuficiência hepática
Como o ranelato de estrôncio não é metabolizado, não é necessário ajuste da dosagem em pacientes com insuficiência hepática.
9. INTERAÇÕES MEDICAMENTOSAS E OUTRAS FORMAS DE
INTERAÇÃO
Alimentos, leite e seus derivados e medicamentos que contenham cálcio podem reduzir a biodisponibilidade do ranelato de estrôncio em aproximadamente 60-70%. Por isso, a administração de PROTOS e desses produtos devem ser separadas por um intervalo de pelo menos duas horas.
Um estudo de interação clínica in vivo demonstrou que a administração de hidróxidos de alumínio e magnésio duas horas antes ou junto com o ranelato de estrôncio causou uma ligeira diminuição na absorção do ranelato de estrôncio (diminuição de 20-25% da AUC), enquanto que a absorção foi praticamente inalterada quando se administrou o antiácido duas horas após o ranelato de estrôncio. Por isso, é preferível tomar os antiácidos pelo menos duas horas após a administração do PROTOS. No entanto, quando este regime posológico não for possível devido à administração do PROTOS ser recomendada pouco antes de deitar, é aceitável a tomada concomitante.
Como os cátions bivalentes formam complexos com as tetraciclinas orais e quinolonas a nível gastro-intestinal reduzindo por isso a sua absorção, não é recomendável a administração simultânea de ranelato de estrôncio com estes medicamentos. Como medida de precaução, o tratamento com PROTOS deve ser suspenso durante o tratamento com tetraciclinas orais ou quinolonas.
Não foi observada interação com suplementos orais de vitamina D. Não houve evidência de interações clínicas ou aumento relevante dos níveis sanguíneos de estrôncio, com os medicamentos habitualmente prescritos concomitantemente com PROTOS na população alvo, durante os ensaios clínicos. Estes incluíram: antiinflamatórios não-esteroidais (incluindo ácido acetilsalicílico), anilidas (como o paracetamol), bloqueadores H2 e inibidores da bomba de prótons, diuréticos, digoxina e glicosídeos cardíacos, nitratos orgânicos e outros vasodilatadores para doenças cardíacas, bloqueadores dos canais de cálcio, betabloqueadores, inibidores da ECA, antagonistas da angiotensina II, agonistas seletivos do adrenoreceptor beta-2, anticoagulantes orais, inibidores da agregação plaquetária, estatinas, fibratos e derivados benzodiazepínicos.
► 10. REAÇÕES ADVERSAS A MEDICAMENTOS
PROTOS foi estudado em ensaios clínicos que envolveram aproximadamente 8000 participantes. A segurança em longo prazo foi avaliada em mulheres pós-menopáusicas com osteoporose, tratadas até 60 meses com ranelato de estrôncio 2g/dia (n=3.352) ou com placebo (n=3.317) em estudos de fase III. A idade média foi de 75 anos no início do estudo e 23% das pacientes tinham entre 80 e 100 anos de idade. As taxas de incidência global para os efeitos adversos com o ranelato de estrôncio não diferenciaram do placebo e os efeitos adversos foram normalmente leves e transitórios. Os efeitos adversos mais comuns foram náusea e diarréia, que foram geralmente relatados no início do tratamento, sem que se observasse mais tarde uma diferença significativa entre os grupos. A interrupção da terapêutica foi devida principalmente à ocorrência de náuseas (1,3% e 2,2% no grupo placebo e no grupo do ranelato de estrôncio, respectivamente).
Reações adversas, definidas como eventos adversos possivelmente atribuíveis ao tratamento com ranelato de estrôncio, em estudos de fase III, estão listadas usando a seguinte convenção (freqüência versus placebo): muito freqüente (>1/10); freqüente (>1/100, <1/10); pouco freqüente (>1/1000, < 1/100); rara (>1/10000, <1/1000); muito rara (<1/10000). Distúrbios do sistema nervoso Freqüente: cefaléia (3,3% vs. 2,7%)
Durante os estudos de fase III, ao longo de 5 anos, foram relatados distúrbios do sistema nervoso com maior freqüência em pacientes tratadas com ranelato de estrôncio, comparativamente com placebo: perturbações da consciência (2,6% vs 2,1%), perda de memória (2,5% vs 2,0%) e crises convulsivas (0,4% vs 0,1 %). Distúrbios gastrointestinais
Freqüente: náusea (7,1% vs. 4,6%), diarréia (7,0% vs. 5,0%),
fezes pastosas (1,0% vs. 0,2%).
Afecções dos tecidos cutâneos e subcutâneos
Freqüente: dermatite (2,3% vs. 2,0%), eczema (1,8% vs. 1,4%).
Não existiram diferenças na natureza dos eventos adversos entre os
grupos de tratamento, independente da idade das pacientes no
momento da inclusão (acima ou abaixo de 80 anos).
Distúrbios circulatórios
Durante os estudos de fase III, a incidência anual de tromboembolismo venoso (TEV), incluindo embolia pulmonar, observada ao longo de 5 anos, foi aproximadamente de 0,7%, com
um risco relativo de 1,4 (IC 95% = [1.0; 2.0]) nas pacientes tratadas com ranelato de estrôncio comparativamente com o placebo. Exames complementares de diagnóstico
Aumentos transitórios (maior que 3 vezes o limite superior do intervalo normal) na atividade da creatinina quinase (CK) (fração músculo-esquelética) foram relatados em 1,4% e 0,6% nos grupos ranelato de estrôncio e placebo, respectivamente. Na maioria dos casos, estes valores se normalizaram espontaneamente sem qualquer alteração do tratamento.
As seguintes reações adversas foram relatadas após o lançamento do produto no mercado:
Distúrbios gastrointestinais
Freqüência desconhecida: vômitos, dores abdominais, irritação da mucosa oral incluindo estomatite e/ou ulceração da boca. Afecções dos tecidos cutâneos e subcutâneos Freqüência desconhecida: reações de hipersensibilidade da pele, incluindo erupção cutânea (rash), prurido, urticária, angioedema e síndrome de Stevens-Johnson. Ü! Casos graves de síndrome de hipersensibilidade incluindo erupções 5= cutâneas (rash) com eosinofilia e sintomas sistêmicos (síndrome de ||? DRESS).
Distúrbios dos tecidos conjuntivo e músculo-esquelético Freqüência desconhecida: dor músculo-esquelética incluindo espasmo muscular, mialgia, dor óssea, artralgia e dores nas extremidades.
► 11.SUPERDOSE
§ Foi demonstrada uma boa tolerância num estudo clínico que
ju investigou a administração contínua de 4g de ranelato de estrôncio por dia, durante 25 dias, em mulheres caucasianas pós-menopáusicas saudáveis. Administrações únicas de doses de até 11g, em jovens voluntários saudáveis do sexo masculino, não causaram sintomas particulares. Nos episódios seguintes de superdosagem durante ensaios clínicos (até 4g/dia para no máximo
■e 147 dias) não foram observados eventos clinicamente relevantes.
| A administração de leite ou antiácidos pode ser útil na redução da ,S> absorção da substância ativa. Em casos importantes de superdosagem, o vômito pode ser considerado para remover a substância ativa ainda não absorvida.
► 12. ARMAZENAGEM
Conservar em temperatura ambiente (entre 15° e 30° C). Proteger da luz e umidade.
Prazo de validade: 36 meses após a data de fabricação, impressa na embalagem.
VENDA SOB PRESCRIÇÃO MÉDICA.
N° lote, data de fabricação, prazo de validade : vide cartucho. MS 1.1278.0070
Farmacêutico Responsável: Patrícia Kasesky de Avellar CRF-RJ n.° 6350.
Fabricado e embalado por: Les Laboratoires Servier Industrie. 45520 – Gidy – França.
Importado por: Laboratórios Servier do Brasil Ltda.
Estrada dos Bandeirantes, n.° 4211 – Jacarepaguá – 22775-113 Rio de Janeiro – RJ – Indústria Brasileira. C.N.PJ. 42.374.207 / 0001 – 76
DDG 0800 – 7033431