Princípio ativo: moxifloxacino
PROMIRA®
cloridrato de moxifloxacino
APRESENTAÇÕES
Promira® é apresentado sob a forma de comprimidos revestidos, na dosagem de 400 mg, em embalagens com 5 e 7 comprimidos.
USO ADULTO
COMPOSIÇÃO
Cada comprimido revestido contém 436,8 mg de cloridrato de moxifloxacino, correspondente a 400 mg de moxifloxacino. Excipientes: croscarmelose sódica, lactose, estearato de magnésio, celulose microcristalina, hipromelose, macrogol, dióxido de titânio e óxido férrico.
INFORMAÇÕES AO PACIENTE Ação esperada do medicamento:
Promira® é um antibiótico de amplo espectro. Desde que adequadamente indicado, os sinais e os sintomas da doença devem melhorar em um período mínimo de cinco dias de tratamento correto.
Cuidados de armazenamento:
Promira® deve ser mantido na embalagem original, conservado em temperatura ambiente (entre 15°C e 30°C).
Prazo de validade:
O prazo de validade está indicado na embalagem do produto e só poderá ser utilizado até o vencimento desse prazo. Após essa data perderá sua eficácia.
Gravidez e lactação:
Promira® não deve ser administrado a mulheres grávidas ou que estejam amamentando. “Informe ao seu médico a ocorrência de gravidez, na vigência do tratamento ou após o seu término”.
“Informe ao médico se estiver amamentando.”
Cuidados de administração:
Os comprimidos devem ser tomados com um pouco de líquido, independentemente das refeições.
“Siga a orientação do seu médico, respeitando sempre os horários, as doses e a duração do tratamento.”
Interrupção do tratamento:
“Não interrompa o tratamento sem o conhecimento do seu médico.”
A interrupção do tratamento antes do prazo recomendado pelo seu médico pode provocar a piora da doença.
Reações adversas:
“Informe seu médico o aparecimento de reações desagradáveis.”
Promira® pode provocar reações adversas, sendo as mais comuns: superinfecções micóticas, dor de cabeça, tontura, distúrbio cardiovascular em pacientes com nível de potássio baixo no sangue, náuseas, vômitos, dores gastrintestinais e abdominais, diarréia, aumento de transaminase (enzima hepática).
Estas reações adversas são comuns.
A seguinte reação adversa tem uma freqüência maior nos pacientes tratados sequencialmente por via intravenosa e oral: aumento de gamaglutamiltransferase.
TODO MEDICAMENTO DEVE SER MANTIDO FORA DO ALCANCE DAS CRIANÇAS.
Ingestão concomitante com outras substâncias:
Para as seguintes substâncias foi comprovada a ausência de interação clinicamente relevante com moxifloxacino: atenolol, ranitidina, suplementos de cálcio, teofilina, contraceptivos orais, glibenclamida, itraconazol, digoxina, morfina, probenecida. Não são necessários ajustes de dose para estes compostos.
Não se observou interação durante o tratamento concomitante com varfarina sobre a farmacocinética, o tempo de protrombina e outros parâmetros da coagulação.
A farmacocinética da digoxina não é significativamente alterada por moxifloxacino (e vice-versa).
A administração concomitante de carvão ativo e 400 mg de moxifloxacino oral reduz a disponibilidade do fármaco impedindo sua absorção. A aplicação de carvão ativo na fase de absorção inicial impede aumentos adicionais da exposição sistêmica em casos de superdose.
Após a administração intravenosa do fármaco, o carbono medicinal somente reduziu ligeiramente a exposição sistêmica (aproximadamente 20%).
Quando da administração simultânea de Promira® e antiácidos, minerais e polivitamínicos pode ocorrer a diminuição da absorção de moxifloxacino após a administração oral. Portanto, antiácidos, agentes anti-retorvirais (por exemplo, didanosina), e outros produtos contendo magnésio ou alumínio, sucralfato e agentes contendo ferro ou zinco devem ser ingeridos pelo menos quatro horas antes ou duas horas após a ingestão de uma dose oral de moxifloxacino.
O moxifloxacino pode ser aministrado independentemente da ingestão de alimentos.
“Informe ao seu médico sobre qualquer medicamento que esteja usando, antes do início ou durante o tratamento. ” Contra-indicações e Precauções:
Contra-Indicações
Promira® não deve ser tomado por pessoas com conhecida hipersensibilidade a qualquer componente de sua formulação ou aos derivados quinolônicos, nem por pacientes abaixo de 18 anos de idade. Também é contra-indicado durante a gravidez e amamentação.
Precauções
Durante o tratamento pode ocorrer alteração na habilidade para dirigir ou operar máquinas.
Em alguns casos, podem ocorrer reações alérgicas ou de hipersensibilidade após a primeira administração, e nesse caso o médico deve ser imediatamente contatado.
Em casos muito raros, reações anafiláticas podem progredir até o choque, potencialmente letal, algumas vezes após a primeira administração. Nesses casos, o tratamento com moxifloxacino deve ser interrompido e o tratamento médico instituído (por exemplo, para choque).
O moxifloxacino tem demonstrado prolongar o intervalo QT do eletrocardiograma de alguns pacientes. Informe seu médico caso apresente qualquer distúrbio cardiovascular.
Casos de hepatite fulminante potencialmente levando à insuficiência hepática (incluindo casos fatais) foram relatados com moxifloxacino Informe seu médico imediatamente antes de continuar o tratamento com moxifloxacino caso ocorram sintomas de insuficiência hepática.
Foram relatados casos de reações de pele bolhosa como síndrome de Stevens-Johnson ou necrólise epidérmica tóxica com o uso de moxifloxacino. Informe seu médico imediatamente antes de continuar o tratamento com moxifloxacino caso ocorram reações cutâneas e/ou da mucosa.
O tratamento com quinolonas pode provocar crises convulsivas. O moxifloxacino deve ser utilizado com cautela em pacientes com distúrbios conhecidos ou suspeitos do Sistema Nervoso Central que possam predispor a convulsões ou reduzir o limiar convulsivo.
A ocorrência de colite foi registrada com o uso de antibióticos de amplo espectro, incluindo moxifloxacino; portanto, é importante considerar esse diagnóstico em pacientes com diarréia grave associada ao uso de moxifloxacino. Medicamentos inibidores da peristalse são contra-indicados em pacientes que apresentem diarréia grave.
O moxifloxacino deve ser utilizado com cautela em pacientes com miastenia grave, pois os sintomas podem ser exacerbados. O tratamento com quinolonas, inclusive moxifloxacino, pode produzir inflamação e ruptura de tendões, particularmente em pacientes idosos e nos pacientes tratados concomitantemente com corticosteróides. Ao primeiro sinal de dor ou inflamação dos tendões, a administração de Promira® deve ser suspensa, sendo necessário manter em repouso o membro afetado e consultar um médico.
Não é recomendado o tratamento com comprimidos revestidos de 400 mg de moxifloxacino em pacientes com doença inflamatória pélvica complicada (por exemplo, associada a abscesso tubo-ovariano ou pélvico), quando o tratamento intravenoso for considerado necessário.
NÃO TOME REMÉDIO SEM O CONHECIMENTO DO SEU MÉDICO, PODE SER PERIGOSO PARA A SAÚDE.
INFORMAÇÕES TÉCNICAS
Características
Propriedades Farmacodinâmicas
Mecanismo de ação
O moxifloxacino é um agente antibacteriano 8-metóxi-fluoroquinolônico de amplo espectro e ação bactericida com atividade in vitro frente a uma ampla gama de microrganismos Gram-positivos e Gram-negativos, anaeróbios, bactérias resistentes a ácidos e atípicos, como por exemplo, Chlamydia spp, Mycoplasma spp e Legionella spp.
A ação bactericida resulta da interferência nas topoisomerases II e IV. As topoisomerases são enzimas essenciais que controlam a topologia do DNA e estão envolvidas na replicação, reparação e transcrição do mesmo.
O moxifloxacino exibe ação bactericida dependente da concentração. As concentrações bactericidas mínimas são geralmente similares às concentrações inibitórias mínimas.
O moxifloxacino é eficaz frente a bactérias resistentes aos antibióticos B-lactâmicos e macrolídeos. Estudos em animais infectados demonstraram alta atividade in vivo.
Resistência
Os mecanismos de resistência que inativam penicilinas, cefalosporinas, aminoglicosídeos, macrolídeos e tetraciclinas não interferem na atividade antibacteriana do moxifloxacino. Não há resistência cruzada entre o moxifloxacino e estes agentes. Até o momento, não se observou resistência mediada por plasmídeos.
Parece que o grupamento C8-metoxi contribui para a atividade aumentada e a menor seleção de mutantes resistentes de bactérias Gram-positivas comparado com o grupamento C8-H. A presença do substituinte bicicloamina volumoso na posição C-7 impede o efluxo ativo, um mecanismo da resistência a fluoroquinolonas.
Os estudos in vitro demonstraram que a resistência ao moxifloxacino se desenvolve lentamente, por mutações de fases múltiplas. Demonstrou-se uma freqüência de resistência muito baixa (10-7 a 10-10). A exposição seriada de microrganismos a concentrações abaixo da concentração inibitória mínima (CIM) demonstrou apenas um pequeno aumento dos valores da CIM. Foi observada resistência cruzada entre quinolonas. Contudo, alguns microrganismos Gram-positivos e anaeróbios resistentes a outras quinolonas são sensíveis ao moxifloxacino.
Efeito sobre a flora intestinal em humanos
Em dois estudos com voluntários foram observadas as seguintes alterações na flora intestinal após a administração oral de moxifloxacino. E. coli, Bacilus spp, Bacteroides vulgatus, Enterococci e Klebsiella spp. foram reduzidos, bem como
os anaeróbios Bifidobacterium, Eubacterium e Peptostreptococcus. Estas alterações voltaram ao normal dentro de duas semanas. A toxina de Clostridium difficile não foi encontrada.
Dados de sensibilidade in vitro
Sensível
Intermediário
Resistente
Bactérias Gram-positivas
Gardnerella vaginalis
Streptococcus pneumoniae inclusive cepas de Streptococcus pneumoniae multirresistentes [MDRSP], incluindo cepas conhecidas como PRSP (S. pneumoniae penicilino-resistente) e cepas resistentes a dois ou mais dos seguintes antibióticos: penicilina (CIM > 2 pg/mL), cefalosporinas de 23 geração (p.ex. cefuroxima), macrolídeos, tetraciclinas e trimetroprima/ sulfametoxazol
Streptococcus pyogenes (grupo A)*
Streptococcus milleri
Streptococcus mitior
Streptococcus agalactiae
Streptococcus dysgalactiae
Streptococcus anqinosus*
Streptococcus constellatus*
Staphylococcus aureus (inclusive cepas sensíveis à meticilina)*
Staphylococcus aureus (cepas resistentes a meticilina/ofloxacino)+
Staphylococcus cohnii
Staphylococcus epidermidis (inclusive cepas sensíveis à meticilina)
Staphylococcus epidermidis (cepas resistentes à meticilina/ ofloxacino)+
Staphylococcus haemolyticus
Staphylococcus hominis
Staphylococcus saprophyticus
Staphylococcus simulans
Corynebacterium diphtheriae
Enterococcus faecalis* (somente cepas sensíveis à vancomicina/gentamicina)
*/** A eficácia clínica foi demonstrada para cepas sensíveis em indicações clínicas aprovadas.
+ O moxifloxacino apresentou atividade in vitro com valores de CIM na faixa sensível em estafilococos meticilino-resistentes expressando somente o gene MecA. O uso de moxifloxacino não é recomendado se estas cepas foram identificadas.
Sensível
Intermediário
Resistente
Bactérias Gram-negativas
Haemophilus influenzae (incluindo cepas 3-lactamase negativas e positivas)*
Haemophilus parainfluenzae*
Moraxella catarrhalis (incluindo cepas 3-lactamase negativas e positivas)*
Bordetella pertussis
Escherichia coli*
Klebsiella pneumoniae*
Klebsiella oxytoca
Enterobacter aerogenes
Enterobacter agglomerans
Enterobacter cloacae*
Enterobacter intermedius
Enterobacter sakazaki
Pseudomonas aerugnosa
Pseudomonas fluorescens
Burkholderia cepacia
Stenotrophomonas maltophilia
Proteus mirabilis*
Proteus vulgaris
Morganella morganii
Neisseria gonorrhoeae**
Providencia rettgeri
Providencia stuartii
*/** A eficácia clínica foi demonstrada para cepas sensíveis em indicações clínicas aprovadas.
Sensível
Intermediário
Resistente
Anaeróbios
Bacteroides distasonis
Bacteroides eggerthii
Bacteroides fragilis*
Bacteroides ovatus
Bacteroides thetaiotaomicron*
Bacteroides uniformis
Fusobacterium spp
Peptostreptococcus spp*
Porphyromonas spp
Porphyromonas anaerobius
Porphyromonas asaccharolyticus
Porphyromonas magnus
Prevotella spp
Propionibacterium spp
Clostridium perfringens*
Clostridium ramosum
Sensível
Intermediário
Resistente
Atípicos
Chlamydia pneumoniae*
Chlamydia trachomatis**
Mycoplasma pneumoniae*
Mycoplasma hominis
Mycoplasma genitalium
Legionella pneumophila*
Coxiella burnettii
*/** A eficácia clínica foi demonstrada para cepas sensíveis em indicações clínicas aprovadas.
A freqüência de resistência adquirida pode variar geograficamente e com o tempo para certas espécies. Informações locais da área sobre a resistência de microrganismos são desejáveis, especialmente no tratamento de infecções graves. A informação acima é fornecida como guia sobre a probabilidade de um microrganismo ser sensível ao moxifloxacino.
Comparação dos parâmetros de farmacocinética/farmacodinâmica para administração intravenosa e oral de uma dose única de 400 mg de moxifloxacino.
Em pacientes necessitando de hospitalização os parâmetros de ASC/CIM90 maiores que 125 e C^/CIM^ de 8 – 10 permitem prever a cura clínica (Schentag). Em pacientes ambulatoriais estes parâmetros indiretos geralmente são menores, ou seja, ASC/CIM90 maior que 30 – 40 (Dudley e Ambrose).
A tabela a seguir indica os respectivos parâmetros de farmacocinética/farmacodinâmica para administração intravenosa e oral de 400 mg de moxifloxacino calculados a partir de dados de dose única:
Modo de administração
Intravenoso
Oral
Parâmetro
ASCI [h]
Cmax/CÍM90a)
ASCI [h]
Cmax/CIM90
(mediana)
CIM90 0,125
mg/L
313
32,5
279
23,6
CIM90 0,25
mg/L
156
16,2
140
11,8
,5
0
s
C
mg/L
78
8,1
70
5,9
a) infusão de 1 hora
Propriedades Farmacocinéticas
Absorção e biodisponibilidade:
Após a administração oral, o moxifloxacino é rápida e quase completamente absorvido. A biodisponibilidade absoluta é de aproximadamente 91%.
A farmacocinética é linear em doses únicas na faixa de 50 – 1200 mg e até 600 mg administrados uma vez ao dia durante10 dias. O estado de equilíbrio é alcançado dentro de 3 dias. Após uma dose oral de 400 mg, são alcançadas concentrações máximas de 3,1 mg/L dentro de 0,5 – 4 h após a administração. As concentrações plasmáticas máxima e mínima no estado de equilíbrio (400 mg uma vez ao dia) foram de 3,2 e 0,6 mg/L, respectivamente.
A administração concomitante de moxifloxacino com alimentos prolonga ligeiramente o tempo para alcançar as concentrações máximas em aproximadamente 2 horas e reduz ligeiramente as concentrações máximas em aproximadamente 16%. A extensão da absorção permaneceu inalterada. Como a ASC/CIM prevê melhor a eficácia antimicrobiana de quinolonas, este efeito não é clinicamente relevante. Portanto, moxifloxacino pode ser administrado independentemente das refeições.
Após uma única infusão intravenosa de 400 mg de 1 hora foram alcançadas concentrações plasmáticas máximas de aproximadamente 4,1 mg/L no final da infusão, o que corresponde a um aumento médio de aproximadamente 26% com relação à administração oral. A exposição ao fármaco em termos de ASC em um valor de aproximadamente 39 mg.h/L é somente um pouco maior comparado com a exposição após administração oral (35 mg.h/L) de acordo com a biodisponibilidade absoluta de aproximadamente 91%.
Após administração intravenosa múltipla (infusão de 1 h), as concentrações plasmáticas máxima e mínima no estado de equilíbrio (400 mg uma vez ao dia) estavam entre 4,1 a 5,9 e 0,43 a 0,84 mg/L, respectivamente. No estado de equilíbrio a exposição ao fármaco dentro do intervalo de administração é aproximadamente 30% maior do que após a primeira dose. Em pacientes foram observadas concentrações médias no estado de equilíbrio de 4,4 mg/L no final da infusão de 1 h. Distribuição:
O moxifloxacino é distribuído muito rapidamente para o espaço extravascular. A exposição ao fármaco em termos de ASC (ASCnorm = 6 kg.h/L) é elevada, com um volume de distribuição no estado de equilíbrio (Vss) de aproximadamente 2 L/kg. Na saliva podem ser alcançadas concentrações máximas maiores do que no plasma. Em experimentos in vitro e ex vivo foi determinada uma ligação a proteínas de aproximadamente 45% numa faixa de 0,02 a 2 mg/L independente da concentração do fármaco. O moxifloxacino se liga principalmente à albumina sérica. Em decorrência deste valor baixo são observadas concentrações livres máximas > 10 x CIM.
O moxifloxacino alcança concentrações elevadas em tecidos como pulmões (fluido epitelial, macrófagos alveolares, tecido biótico), os seios (seio maxilar e etmóide, pólipos nasais) e lesões inflamadas (fluido de vesículas por cantáridas), onde são obtidas concentrações totais que ultrapassam as concentrações plasmáticas. Concentrações altas do fármaco livre são medidas no líquido corporal intersticial (saliva, intramuscular, subcutânea). Além disto, foram detectadas altas concentrações do fármaco nos tecidos e fluidos abdominais e no trato genital feminino.
As concentrações máximas e as razões de concentração local vs. plasmática para vários tecidos-alvo forneceram resultados comparáveis para ambos os modos de administração após uma dose única de 400 mg de moxifloxacino.
Metabolismo:
O moxifloxacino sofre biotransformação de Fase II e é excretado pelas vias renal e biliar/fecal na forma de fármaco inalterado, bem como na forma de sulfo-composto (M1) e um glicuronídeo (M2). M1 e M2 são os únicos metabólitos relevantes em humanos e ambos são microbiologicamente inativos. Não foram observadas interações farmacocinéticas metabólicas in vitro ou em estudos clínicos de Fase I com outros fármacos que sofrem biotransformação de Fase I envolvendo as enzimas do citocromo P-450.
Independente da via de administração, os metabólitos M1 e M2 são encontrados no plasma em concentrações mais baixas do que o composto-mãe. Pesquisas pré-clínicas estudaram adequadamente ambos os metabólitos excluindo deste modo, potenciais implicações com relação à segurança e tolerabilidade.
Eliminação:
O moxifloxacino é eliminado do plasma com uma meia-vida terminal de aproximadamente 12 horas. A depuração média aparente do organismo todo após doses de 400 mg varia entre 179 e 246 mL/min. A depuração renal foi de 24 – 53 mL/min, sugerindo reabsorção tubular parcial do fármaco nos rins. A administração concomitante de ranitidina e probenecida não alterou a depuração renal do fármaco.
O balanço de massa do composto-mãe e dos metabólitos de Fase II de moxifloxacino forneceu uma recuperação quase completa de 96 – 98%, independente da via de administração, com nenhuma indicação de metabolismo oxidativo.
Idosos:
A farmacocinética do moxifloxacino não é afetada pela idade.
Sexo:
Houve uma diferença de 33% na farmacocinética (ASC, Cmax) do moxifloxacino entre homens e mulheres. A absorção do fármaco não foi afetada pelo sexo. Estas diferenças na ASC e na Cmax foram atribuídas mais a diferenças no peso corporal do que ao sexo. Elas não são consideradas clinicamente relevantes.
Diferenças interétnicas:
Foram examinadas possíveis diferenças interétnicas em caucasianos, japoneses, negros e outros grupos étnicos. Não puderam ser detectadas diferenças interétnicas clinicamente relevantes no perfil farmacocinético.
Crianças:
A farmacocinética do moxifloxacino não foi estudada em pacientes pediátricos.
Alteração renal:
A farmacocinética do moxifloxacino não é alterada significativamente pela alteração renal (inclusive depuração de creatinina < 30 miymin/1,73 m2) e em pacientes em diálise crônica, ou seja, hemodiálise e diálise peritoneal ambulatorial contínua. Alteração hepática:
As concentrações plasmáticas de pacientes com alteração hepática leve a grave (Child-Pugh A a C) não revelaram diferenças clinicamente relevantes comparado com voluntários saudáveis ou pacientes com função hepática normal, respectivamente (veja também Advertências e Precauções para uso em pacientes com cirrose hepática).
Dados de segurança pré-clínicos
Em um estudo de tolerabilidade local realizado em cães não foram observados sinais de intolerância local quando moxifloxacino foi administrado intravenosamente. Após injeção intra-arterial foram observadas alterações inflamatórias envolvendo o tecido mole peri-arterial sugerindo que a administração intra-arterial de moxifloxacino deve ser evitada.
Carcinogenicidade, mutagenicidade:
Apesar de estudos convencionais de longo prazo para determinar o potencial carcinogênico do moxifloxacino não terem sido realizados, o fármaco foi submetido a vários testes genotóxicos in vitro e in vivo. Além disto, foi realizado um bioensaio acelerado para carcinogênese humana (ensaio de iniciação/promoção) em ratos. Foram obtidos resultados negativos em 4 linhagens do teste de Ames, no ensaio de mutação HPRT em células de ovário de hamster chinês e no ensaio UDS em hepatócitos primários de ratos. Como com outras quinolonas, o teste de Ames com TA 102 foi positivo e o teste in vitro nas células v79 de hamster chinês apresentaram anormalidades cromossômicas em altas concentrações (300 mcg/mL). Entretanto, no teste de micronúcleos no camundongo foi negativo. Um ensaio in vivo adicional, o ensaio letal dominante no camundongo, também foi negativo. Conclui-se que os resultados in vivo negativos refletem adequadamente a situação in vivo em termos de genotoxicidade. Nenhuma evidência de carcinogenicidade foi encontrada em um ensaio de iniciação/ promoção em ratos.
ECG:
O moxifloxacino em concentrações elevadas inibe a corrente de potássio retificadora tardia do coração e pode, conseqüentemente, prolongar o intervalo QT. Estudos toxicológicos realizados em cães usando doses orais de > 90 mg/kg levando a concentrações plasmáticas > 16 mg/L causaram prolongamentos do intervalo QT, mas não arritmias. Somente após administração intravenosa cumulativa muito alta de mais de 50 vezes a dose humana (> 300 mg/kg), levando a concentrações plasmáticas de > 200 mg/L (mais de 30 vezes o nível terapêutico após administração intravenosa), foram observadas arritmias ventriculares reversíveis, não fatais.
Artrotoxicidade:
É conhecido que as quinolonas causam lesões na cartilagem das maiores articulações diartrodiais em animais imaturos. A menor dose oral de moxifloxacino causando toxicidade articular em cães jovens foi quatro vezes maior que a dose terapêutica máxima recomendada (400 mg/pessoa de 50 kg) numa base de mg/kg, com concentrações plasmáticas duas a três vezes maiores que aquelas na dose terapêutica recomendada.
Toxicidade reprodutiva:
Estudos reprodutivos realizados em ratos, coelhos e macacos indicam que ocorre transferência placentária do moxifloxacino. Estudos em ratos (orais e i.v.) e macacos (oral) não apresentaram evidências de teratogenicidade ou comprometimento da fertilidade após a administração de moxifloxacino. Malformações esqueléticas foram observadas em coelhos que foram tratados com uma dose intravenosa de 20 mg/kg. Este resultado de estudo é consistente com os efeitos conhecidos das quinolonas sobre o desenvolvimento esquelético (veja item “Gravidez e lactação”). Houve um aumento da incidência de abortos em macacos e coelhos em concentrações terapêuticas humanas. Em ratos, pesos fetais reduzidos, aumento de perda pré-natal, duração da gestação ligeiramente aumentada e atividade espontânea aumentada de alguns filhotes machos e fêmeas foram observados em doses que foram 63 vezes maiores que a dose máxima recomendada numa base de mg/kg com concentrações plasmáticas na faixa da dose terapêutica humana.
INDICAÇÕES
Promira® é indicado para o tratamento de adultos (com idade igual ou acima de 18 anos) com:
• infecções das vias respiratórias superiores e inferiores
– exacerbações agudas de bronquite crônica
– pneumonia adquirida na comunidade (PAC) incluindo PAC causada por cepas multirresistentes*.
– sinusite aguda
• infecções não complicadas de pele e tecidos moles
• infecções complicadas de pele e anexos (incluindo infecções do pé diabético)
• Streptococcus pneumoniae multirresistentes, incluindo isolados conhecidos como S. pneumoniae resistente a penicilina e cepas resistentes a dois ou mais dos seguintes antibióticos: penicilina (CIM > 2 pg/ml), cefalosporinas de 23 geração (p.ex. cefuroxima), macrolídeos, tetraciclinas e trimetoprima/sulfametoxazol.
Devem-se considerar as recomendações relacionadas ao uso apropriado de agentes antibióticos.
CONTRA-INDICAÇÕES
Hipersensibilidade conhecida a qualquer componente da fórmula ou a outras quinolonas.
Gravidez e lactação.
Pacientes abaixo de 18 anos de idade.
ADVERTÊNCIAS E PRECAUÇÕES
Em alguns casos, podem ocorrer reações alérgicas ou de hipersensibilidade após a primeira administração, e nesse caso o médico deve ser imediatamente contatado.
Em casos muito raros, reações anafiláticas podem progredir até o choque, potencialmente letal, algumas vezes após a primeira administração. Nesses casos, o tratamento com moxifloxacino deve ser interrompido e o tratamento médico instituído (por exemplo, para choque).
O moxifloxacino mostrou prolongar o intervalo QT do eletrocardiograma de alguns pacientes.
APPROVED
Uma vez que mulheres tendem a apresentar um intervalo QTc basal mais longo em relação aos homens, elas podem ser mais sensíveis aos medicamentos que prolongam QTc. Pacientes idosos também podem ser mais suscetíveis aos medicamentos associados a efeitos sobre o intervalo QT.
Aumentando-se a concentração de moxifloxacino, o prolongamento do intervalo QT pode aumentar a magnitude; portanto, a dose recomendada e a taxa de infusão ( 400 mg em 60 minutos) não devem ser excedidas. Entretanto, em pacientes com pneumonia não foi observada nenhuma correlação entre as concentrações plasmáticas de moxifloxacino e o prolongamento do intervalo QTc. O prolongamento do intervalo QT pode causar aumento do risco de arritmias ventriculares, inclusive torsade des pointes. Nenhum caso de morbidade ou mortalidade cardiovascular por prolongamento do intervalo QTc ocorreu com o tratamento com o moxifloxacino em estudos clínicos com mais de 9.000 pacientes; entretanto, certas condições predisponentes podem elevar o risco de arritmias ventriculares. Portanto, o tratamento com moxifloxacino deve ser evitado, por falta de experiência clínica com esse tipo de paciente, nas seguintes populações de pacientes: em pacientes com conhecido prolongamento do intervalo QT, pacientes com hipocalemia não tratada e naqueles em uso de substâncias antiarrítmicas da classe IA (por exemplo, quinidina, procainamida) ou da classe III (por exemplo, amiodarona, sotalol).
O moxifloxacino deve ser utilizado com cautela nas seguintes situações, uma vez que um efeito aditivo de moxifloxacino sobre o intervalo QT não pode ser excluído: em pacientes tratados concomitantemente com medicamentos que prolongam o intervalo QT, tais como cisaprida, eritromicina, antipsicóticos e anti-depressivos tricíclicos; em pacientes com condições vigentes pró-arrítmicas, como bradicardia clinicamente significativa ou isquemia miocárdica aguda; em pacientes com cirrose hepática pré-existente, uma vez que não se pode excluir o prolongamento do intervalo QT nestes pacientes; em mulheres e pacientes idosos, uma vez que ambos são mais suscetíveis a medicamentos que prolongam o intervalo QTc.
Casos de hepatite fulminante potencialmente levando à insuficiência hepática (incluindo casos fatais) foram relatados com moxifloxacino (veja item “Reações adversas”). Os pacientes devem ser orientados a contatar seu médico imediatamente antes de continuar o tratamento com moxifloxacino em caso de ocorrência de sintomas relacionados à insuficiência hepática.
Foram relatados casos de reações de pele bolhosa como síndrome de Stevens-Johnson ou necrólise epidérmica tóxica com o uso de moxifloxacino (veja item “Reações adversas”). Em caso de ocorrência de reações cutâneas e/ ou da mucosa, os pacientes devem ser orientados a consultarem seus médicos imediatamente antes de continuar o tratamento.
O tratamento com quinolonas pode provocar crises convulsivas. O moxifloxacino deve ser utilizado com cautela em pacientes com distúrbios conhecidos ou suspeitos do SNC que possam predispor a convulsões ou reduzir o limiar convulsivo.
A ocorrência de colite associada a antibiótico foi registrada com o uso de antibióticos de amplo espectro, incluindo moxifloxacino; portanto, é importante considerar esse diagnóstico em pacientes com diarréia grave associada ao uso de moxifloxacino. Nessa situação clínica, devem ser instaladas imediatamente as medidas terapêuticas adequadas. Medicamentos inibidores da peristalse são contra-indicados em pacientes que apresentem diarréia grave.
O moxifloxacino deve ser utilizado com cautela em pacientes com miastenia grave, pois os sintomas podem ser exacerbados.
O tratamento com quinolonas, inclusive moxifloxacino, pode produzir inflamação e ruptura de tendões, particularmente em pacientes idosos e nos pacientes tratados concomitantemente com corticosteróides. Ao primeiro sinal de dor ou inflamação, os pacientes devem interromper o tratamento e manter em repouso a(s) extremidade(s) afetada(s).
Não é recomendado o tratamento com comprimidos revestidos de 400 mg de moxifloxacino em pacientes com doença inflamatória pélvica complicada (por exemplo, associada a abscesso tubo-ovariano ou pélvico), quando o tratamento intravenoso for considerado necessário.
Gravidez e lactação
Gravidez: o uso seguro de moxifloxacino em mulheres grávidas não foi estabelecido. Foram descritas lesões articulares reversíveis em crianças tratadas com algumas quinolonas, mas este efeito não foi observado entre fetos expostos. Estudos em animais demonstraram toxicidade na reprodução. O risco potencial em humanos é desconhecido.
Conseqüentemente, o uso de moxifloxacino durante a gravidez é contra-indicado.
Lactação: assim como outras quinolonas, moxifloxacino demonstrou causar lesões na cartilagem das articulações que suportam peso em animais imaturos. Dados pré-clínicos indicam que pequenas quantidades de moxifloxacino podem ser secretadas no leite humano. Não existem dados disponíveis sobre lactantes. Portanto, o uso de moxifloxacino em lactantes é contra-indicado.
Efeitos sobre a habilidade de dirigir e o manejo de máquinas
Fluoroquinolonas, incluindo moxifloxacino, podem resultar em uma alteração da habilidade do paciente para dirigir ou operar máquinas devido a reações do SNC (veja item “Reações adversas”).
INTERAÇÕES MEDICAMENTOSAS E OUTRAS FORMAS DE INTERAÇÃO
Para as seguintes substâncias foi comprovada a ausência de interação clinicamente relevante com moxifloxacino: atenolol, ranitidina, suplementos de cálcio, teofilina, contraceptivos orais, glibenclamida, itraconazol, digoxina, morfina, probenecida. Não são necessários ajustes de dose para estes compostos.
Antiácidos, minerais e multivitaminas – A ingestão concomitante de moxifloxacino com antiácidos, minerais e multivitaminas pode diminuir a absorção do moxifloxacino após administração oral devido à formação de complexos quelados com os cátions multivalentes contidos nestes preparados. Isto pode levar a concentrações plasmáticas consideravelmente mais baixas do que o desejado. Portanto, antiácidos, agentes anti-retrovirais (por exemplo, didanosina) e outros produtos contendo magnésio ou alumínio, sucralfato e agentes contendo ferro ou zinco devem ser administrados pelo menos 4 horas antes ou 2 horas após a ingestão de uma dose oral de moxifloxacino. varfarina – Não se observou interação durante o tratamento concomitante com varfarina sobre a farmacocinética, o tempo de protrombina e outros parâmetros da coagulação.
Alterações no INR (Razão Normativa Internacional): São descritos casos de aumento da atividade anticoagulante em pacientes recebendo anticoagulantes concomitantemente com antibióticos, incluindo moxifloxacino. A infecção (e o processo inflamatório que a acompanha), a idade e o estado geral do paciente são fatores de risco. Embora os estudos clínicos não tenham demonstrado nenhuma interação entre o moxifloxacino e a varfarina, deve-se monitorar o INR e, se necessário, ajustar a dose do anticoagulante oral de modo apropriado.
digoxina – A farmacocinética da digoxina não é significativamente alterada por moxifloxacino (e vice-versa). Após administração repetida a voluntários saudáveis, o moxifloxacino aumentou a Cmax da digoxina em aproximadamente 30% no estado de equilíbrio sem afetar a ASC ou os níveis mínimos.
Carvão ativo – A administração concomitante de carvão ativo e 400 mg de moxifloxacino oral reduziu a disponibilidade sistêmica do fármaco em mais de 80% impedindo a sua absorção in vivo. A aplicação de carvão ativo na fase de absorção inicial impede aumentos adicionais da exposição sistêmica em casos de superdose.
Após a administração intravenosa do fármaco, o carbono medicinal somente reduziu ligeiramente a exposição sistêmica (aproximadamente 20%).
Alimentos e produtos lácteos – A absorção do moxifloxacino não foi alterada pela ingestão de alimentos (incluindo produtos lácteos). Portanto, o moxifloxacino pode ser administrado independentemente da ingestão de alimentos. REAÇÕES ADVERSAS:
Seguem abaixo as reações adversas ao medicamento baseadas em todos os estudos clínicos com moxifloxacino 400 mg (oral e terapia seqüencial) classificadas por categoria de freqüência CIOMS III (total de n = 12.984, incluindo n = 2.535 de estudos de terapia seqüencial; posição de dez/2005). As reações adversas classificadas como “comuns“ foram observadas com freqüência inferior a 3%, com exceção de náusea e diarréia.
As reações adversas baseadas em relatos pós-comercialização (posição: junho/2008) estão impressas em negrito e itálico.
Descrição
Clínica
Comum >1% a <10%
Incomum >0,1% a <1%
Rara >0,01% a <0,1%
Muito Rara <0,01%
Infecções e Infestações
Superinfecções induzidas por antibiótico
Superinfecções
micóticas
Distúrbios do Sistema Linfático e Sangüíneo
Alterações na contagem de células sangüíneas
Anemia
Leucopenia(s)
Neutropenia
Trombocitopenia
Trombocitemia
Alterações na coagulação
Tempo de protrombina aumentado / aumento de INR
Nível anormal de tromboplastina
Nível de protrombina aumentado / diminuição de INR Anomalias no valor de protrombina/INR
Distúrbios do Sistema Imunológico
Reações agudas de hiper-
sensibilidade
Reação alérgica
Prurido
Exantema
Urticária
Eosinofilia
sangüínea
Reação anafilática / anafilactóide
Edema alérgico / angioedema (incl. edema laríngeo, com potencial risco para a vida)
Choque anafilático / anafilactóide (com potencial risco para a vida)
Distúrbios Metabólicos e Nutricionais
Parâmetros
laboratoriais
alterados
Hiperlipidemia
Hiperglicemia
Hiperuricemia
Descrição
Clínica
Comum >1% a <10%
Incomum >0,1% a <1%
Rara >0,01% a <0,1%
Muito Rara <0,01%
Distúrbios Psiquiátricos
Alterações
comportamen-
tais
Reações de ansiedade Hiperatividade psicomotora / agitação
Labilidade emocional Depressão (em casos muito raros potencialmente culminando em comportamento autodestrutivo) Alucinações
Despersonalização Reações psicóticas (potencialmente culminando em comportamento autodestrutivo)
Distúrbios do Sistema Nervoso
Alteração inespecífica da percepção periférica
Parestesia e disestesia
Hipoestesia
Hiperestesia
Distúrbios do olfato e do paladar
Distúrbios do paladar (incl. ageusia em casos muito raros)
Distúrbios do olfato (incl. anosmia)
Hiperatividade
neurológica
Cefaléia
Tontura
Confusão e desorientação Distúrbios do sono Tremor Vertigens
Sonhos anormais Distúrbio da coordenação (incl. distúrbio da marcha, espec. devido à tontura ou vertigem; em casos muito raros levando a queda com ferimento, espec. em idosos) Convulsões com diferentes manifestações clínicas (incl. convulsões de grande mal)
Hipoatividade
neurológica
Sonolência
Atenção alterada Distúrbios da fala Amnésia
Distúrbios Oculares
Distúrbios
oculares
Distúrbios visuais (especialmente decorrentes de reações do SNC)
Distúrbios do Ouvido e Labirinto
Distúrbios
auditivos
Zumbido
Distúrbios do Sistema Cardiovascular
Distúrbios da repolarização
Prolongamento do intervalo QT em pacientes com hipocalemia
Prolongamento do intervalo QT
Arritmias
inespecíficas
Palpitações
Taquicardia
Arritmias
inespecíficas
Arritmias
ventriculares
Taquiarritmias
ventriculares
Torsade de Pointes*
Parada cardíaca*
* (especialmente
nos pacientes
com condições
pró-arrítmicas
subjacentes
graves tais como:
bradicardia
clinicamente
significativa,
isquemia
miocárdica aguda)
Sintomas
cardiovascula-
res
inespecíficos
Vasodilatação
Síncope
Hipertensão
Hipotensão
Distúrbios respiratórios, torácicos e mediastinais
Sintomas
respiratórios
inespecíficos
Dispnéia (incluindo
condições
asmáticas)
Distúrbios Gastrintestinais
Sintomas
Gastrin-
testinais
Náuseas
Vômitos
Dores
gastrintestinais e abdominais
Anorexia
Constipação
Dispepsia
Flatulência
Gastroenterite
(exceto
gastroenterite
erosiva)
Aumento da amilase
Disfagia
Estomatite
Diarréias induzidas por antibiótico
Diarréia
Colite associada a antibiótico (em casos muito raros associada a complicações com risco para a vida)
Distúrbios Hepatobiliares
Reações hepáticas leves a moderadas
Aumento de transaminases
Alteração hepática (incl. aumento de LDH)
Aumento de bilirrubina Aumento da gama-glutamil-transferase Aumento da fosfatase alcalina sérica
Reações
hepáticas
graves
Icterícia
Hepatite
(predominantemente colestática)
Hepatite fulminante potencialmente levando à insuficiência hepática com risco para a vida do paciente (incluindo casos fatais)
Distúrbios da Pele e Tecido Subcutâneo
Reações de pele bolhosa
Reações de pele bolhosa como Síndrome de Stevens-Johnson ou Necrólise Epidérmica Tóxica (potencial risco para a vida)
Descrição
Clínica
Comum >1% a <10%
Incomum >0,1% a <1%
Rara >0,01% a <0,1%
Muito Rara <0,01%
Distúrbios Musculoesqueléticos, do Tecido Conjuntivo e dos Ossos
Distúrbios dos tendões
Tendinite
Ruptura do tendão
Distúrbios articulares e musculares inespecíficos
Artralgia
Mialgia
Aumento do tônus muscular e cãibras
Artrite
Distúrbio da marcha (causado por sintomas musculares, dos tendões ou articulares) Exacerbação dos sintomas de miastenia grave
Distúrbios Renais e Urinários
Alteração renal
Desidratação (causada por diarréia ou ingestão reduzida de líquidos)
Alteração renal Insuficiência renal (devida à desidratação espec. em idosos com distúrbios renais pré-existentes)
Distúrbios Gerais e Condições do Local de Administração
Sensação geral de doença
Mal-estar
Dor inespecífica
Sudorese
Reações no local da infusão
Reações no local da injeção e infusão
(Trombo-)flebite no local da infusão
Distúrbios
gerais
Edema
As reações adversas a seguir têm uma freqüência maior nos pacientes tratados seqüencialmente por via i.v. e oral: Comuns: aumento de gamaglutamiltransferase.
Incomuns: taquiarritmias ventriculares, hipotensão, edema, colite associada a antibióticos (em casos muito raros associada a complicações com risco para a vida), convulsões com diferentes manifestações clínicas (incluindo convulsões de grande mal), alucinações, alteração renal (e insuficiência renal por motivo de desidratação, especialmente em idosos com distúrbios renais pré-existentes).
POSOLOGIA
Dose (adultos): A dose recomendada de moxifloxacino é de 400 mg uma vez por dia (1 comprimido revestido corresponde a 250 mL de solução para infusão) para as indicações mencionadas nesta bula e não deve ser ultrapassada.
Duração do tratamento: A duração do tratamento deve ser determinada pela gravidade da indicação ou pela resposta clínica. As recomendações gerais para o tratamento de infecções das vias respiratórias superiores e inferiores são as seguintes: Comprimidos Revestidos:
• Bronquite: exacerbação aguda da bronquite crônica, 5 dias
• Pneumonia: pneumonia adquirida na comunidade, 10 dias
• Sinusite: sinusite aguda, 7 dias
• Infecções não complicadas da pele e anexos: 7 dias
• Doença inflamatória pélvica não-complicada: 14 dias
• Infecções complicadas da pele e anexos: duração total do tratamento para o tratamento seqüencial (tratamento intravenoso seguido de tratamento oral): 7 – 21 dias
• Infecções intra-abdominais complicadas: duração total do tratamento para o tratamento seqüencial (tratamento intravenoso seguido de tratamento oral): 5 – 14 dias
Promira® 400 mg comprimidos e Promira® 400 mg solução para infusão intravenosa foram avaliados em estudos clínicos em esquema de até 21 dias de tratamento (em infecções complicadas de pele e anexos)
Modo de administração: os comprimidos devem ser deglutidos inteiros, com um pouco de líquido, independentemente das refeições.
Idosos – Não é necessário ajuste de dose em idosos.
Crianças – A eficácia e a segurança do moxifloxacino em crianças e adolescentes não foram estabelecidas (veja também contra-indicações).
Diferenças interétnicas – Não é necessário ajuste de dose em grupos étnicos.
Alteração hepática – Não é necessário ajuste de dose em pacientes com a função hepática alterada (veja também Advertências e Precauções com relação ao uso em pacientes com cirrose hepática).
Alteração renal – É desnecessário o ajuste de dose em pacientes com alteração da função renal (inclusive depuração da creatinina < 30 m^min/1,73m2) e em pacientes em diálise crônica, isto é, hemodiálise e diálise peritoneal contínua ambulatorial. SUPERDOSAGEM
Os dados de superdose disponíveis são limitados. Doses únicas de até 1.200 mg e doses múltiplas de 600 mg de moxifloxacino foram administradas durante 10 dias a voluntários sadios, sem que fossem registrados efeitos adversos significativos. Em caso de superdose, recomenda-se tratamento sintomático adequado incluindo medidas do ECG de acordo com a condição clínica do paciente.
O emprego de carvão ativado precocemente após administração oral pode ser de utilidade na prevenção de aumento excessivo de exposição sistêmica ao moxifloxacino, em casos de superdosagem.
MS – 1.7056.0007 Farm. Resp.: Dr. Braulio Lordêllo CRF-SP n° 9496
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Lote, data de fabricação e validade: vide cartucho.
VE0110-1008