Princípio ativo: tacrolimoPrograf
Indicações de Prograf
Profilaxia da rejeição de órgãos em pacientes que sofreram transplantes alogênicos de fígado e rins. É recomendado que Prograf seja utilizado concomitantemente com corticosteróides adrenais. Por causa do risco de anafilaxia, Prograf solução injetável deve ser reservado para aqueles pacientes que não estão capacitados a tomar Prograf cápsulas pela via oral.
Efeitos Colaterais de Prograf
Transplantes hepáticos: as principais reações
Como Usar (Posologia)
Prograf solução injetável (somente para infusãointravenosa): em pacientes que não estão aptos a tomar Prograf cápsulas, a terapia pode ser iniciada com Prograf solução injetável. A dose inicial de Prograf não deve ser administrada antes de 6 horas depois do transplante. A dose inicial de Prograf solução injetável é de 0,03-0,05 mg/kg/dia em forma de infusão intravenosa contínua. Os pacientes adultos devem receber os limites inferiores da faixa de dose. Terapia concomitante com corticosteróides adrenais é recomendada logo após o transplante. A infusão intravenosa contínua de Prograf solução injetável deve ocorrer somente até o paciente conseguir tolerar a administração oral de Prograf cápsulas. Preparação para a administração/estabilidade: Prograf solução injetável deve ser diluído em cloreto de sódio injetável 0,9% ou glicose 5% injetável para uma concentração entre 0,004 mg/ml e 0,02 mg/ml anteriormente ao uso. Prograf cápsulas: recomendações de dose oral inicial (dividida em duas doses, administradas a cada 12 horas) e as concentrações no sangue total: adultos: transplante renal: 0,2 mg/kg dia; mês 1-3: 7-20 ng/ml, mês 4-12: 5-15 ng/ml. Transplante hepático: 0,10-0,15 mg/kg/dia; mês 1-12: 5-20 ng/ml. Crianças: transplante hepático: 0,15-0,20 mg/kg/dia; mês 1-12: 5-20 ng/ml. Transplantes hepáticos: é recomendado que esses pacientes iniciem terapia oral com Prograf cápsulas se possível. Se a terapia intravenosa for necessária, a mudança de Prograf solução injetável para cápsulas é recomendada assim que a terapia oral puder ser tolerada. Isso usualmente ocorre em 2-3 dias. A dose inicial de Prograf não deve ser administrada antes de 6 horas depois do transplante. Em um paciente recebendo infusão intravenosa, a primeira dose da terapia oral deve ser administrada de 8-12 horas depois da descontinuação da infusão intravenosa. A dose oral inicial recomendada de Prograf cápsulas é de 0,10-0,15 mg/kg/dia, administrado em duas doses diárias a cada 12 horas. Em pacientes receptores de transplante hepático, a administração concomitante com suco de “grape fruit” aumenta as concentrações mínimas de tacrolimus no sangue. A dose deve ser titulada com base na avaliação clínica de rejeição e tolerabilidade. Doses menores de Prograf podem ser suficientes como terapia de manutenção. Uma terapia conjunta com corticosteróides adrenais é recomendada logo após o transplante. Transplantes renais: a dose oral inicial recomendada de Prograf é 0,2 mg/kg/dia administrada a cada 2 horas em duas doses. A dose inicial de Prograf pode ser administrada 24 horas depois do transplante, mas deve ser adiada até a função renal se recuperar (como indicado, por exemplo, pela creatinina sérica ú 4 mg/dl). Pacientes negros podem requerer doses mais elevadas para alcançar concentrações sangüíneas comparáveis. Pacientes pediátricos: pacientes pediátricos receptores de transplante hepático sem disfunção renal ou hepática preexistente requereram e toleraram doses mais elevadas que os adultos para alcançar concentrações sangüíneas similares. Portanto, é recomendado que a terapia seja iniciada em pacientes pediátricos com uma dose inicial de 0,03- 0,05 mg/kg/dia e uma dose oral inicial de 0,15- 0,20 mg/kg/dia. Ajustes na dose podem ser necessários. A experiência em pacientes pediátricos receptores de transplante hepático é limitada. Pacientes com disfunção renal ou hepática: devido ao potencial de nefrotoxicidade, pacientes com disfunção renal ou hepática devem receber doses no limite inferior das faixas de dose intravenosa e oral recomendadas. Reduções adicionais na dose abaixo dessas faixas podem ser necessárias. A terapia com Prograf usualmente deve ser adiada em até 48 horas ou mais em pacientes com oligúria pós-operatória. Conversão de um tratamento imunossupressivo para outro: Prograf não deve ser usado simultaneamente com ciclosporina. Prograf ou ciclosporina devem ser descontinuados no mínimo 24 horas antes de iniciar o outro. Na presença de concentrações elevadas de Prograf ou ciclosporina, a administração do medicamento usualmente deve ser adiada. – Superdosagem: a experiência disponível com superdosagem é limitada. Superdosagens agudas até 30 vezes a dose pretendida foram relatadas. Quase todos os casos foram assintomáticos e todos os pacientes se recuperaram sem seqüelas. Ocasionalmente, a superdosagem aguda foi seguida por reações adversas consistentes com as descritas anteriormente, exceto em um caso em que urticária transitória e letargia foram observadas. Baseando-se na pequena solubilidade aquosa e na extensiva ligação a eritrócitos e proteínas plasmáticas, se antecipa que o tacrolimus não é dialisável; não existe nenhuma experiência com hemoperfusão com carvão. O uso oral de carvão ativado foi reportado para o tratamento de superdosagens agudas, mas essas experiências não foram suficientes para garantir a recomendação do seu uso. Em geral, medidas de suporte e tratamento de sintomas específicos devem ser seguidos em todos os casos de superdosagem.
Contra-Indicações de Prograf
É contra-indicado para pacientes com hipersensibilidade a tacrolimus ou a qualquer componente da fórmula do produto. Advertências: a susceptibilidade aumentada a infecções e o possível desenvolvimento de linfoma podem ser resultado da imunossupressão. Somente médicos com experiência em terapia de imunossupressão e tratamento de pacientes com órgãos transplantados devem prescrever Prograf. Pacientes que estão utilizando o medicamento devem ser acompanhados em instituições com recursos médicos e laboratoriais adequados. O médico responsável pela terapia de manutenção deve ter todas as informações necessárias para o acompanhamento do paciente. Vinte por cento dos pacientes receptores de transplantes que foram tratados com Prograf relataram diabete melito insulinodependente pós-transplante (DMPT). O tempo mediano para o início da diabete melito insulinodependente pós-transplante foi de 68 dias. A dependência de insulina foi revertida em 15% dos pacientes em um ano e em 50% em dois anos após o transplante. Pacientes negros e hispânicos transplantados apresentaram um risco mais elevado de desenvolver DMPT. Prograf pode causar neurotoxicidade e nefrotoxicidade, particularmente quando usado em doses elevadas. A maior incidência de nefrotoxicidade é vista logo após o transplante, caracterizada pelo aumento da creatinina sérica e decréscimo da produção urinária. Pacientes com disfunção renal devem ser monitorados cuidadosamente, pois a dose de Prograf pode necessitar de redução. Deve ser considerada a troca para outra terapia imunossupressora em pacientes com elevação persistente de creatinina sérica que não respondem a ajustes da dose. Deve-se tomar cuidado ao utilizar tacrolimus com outros medicamentos nefrotóxicos. Em particular, para evitar excesso de nefrotoxicidade, Prograf não deve ser usado simultaneamente com ciclosporina. O uso de Prograf ou ciclosporina deve ser descontinuado pelo menos 24 horas antes do início do uso do outro. Em situações de concentrações elevadas de Prograf ou de ciclosporina, o uso do outro medicamento deve ser adiado. Os níveis séricos de potássio devem ser monitorados e diuréticos expoliadores de potássio não devem ser utilizados durante a terapia com Prograf. Neurotoxicidade, incluindo tremores, dores de cabeça e outras alterações na função motora, no nível mental e nas funções sensoriais foram relatadas em pacientes receptores de transplante hepático. Os tremores ocorreram mais freqüentemente em pacientes receptores de transplante renal tratados com Prograf em comparação aos pacientes tratados com ciclosporina. Tremor e dor de cabeça foram associados com elevadas concentrações de tacrolimus no sangue total e podem responder ao ajuste da dose. Convulsões ocorreram em pacientes adultos e pediátricos que utilizaram Prograf. Coma e delírios também foram associados com elevada concentração plasmática de tacrolimus. Como em pacientes recebendo outros imunossupressores, pacientes recebendo Prograf tiveram um risco aumentado de desenvolver linfomas e outras doenças malignas, particularmente da pele. O risco parece estar relacionado à intensidade e duração da imunossupressão ao invés de estar relacionado à utilização de algum agente específico. Um distúrbio linfoproliferativo relacionado à infecção pelo vírus Epstein-Barr (EBV) foi relatado em receptores de órgãos transplantados imunossuprimidos. O risco de distúrbio linfoproliferativo é maior em crianças mais novas que estão sob o risco da infecção primária por EBV enquanto estão imunossuprimidas ou que passam a receber Prograf após um longo período de terapia de imunossupressão. Devido ao risco de supressão excessiva do sistema imunológico, o qual pode aumentar a susceptibilidade a infecções, a combinação de terapias imunossupressoras deve ser utilizada com cautela. Poucos pacientes que usaram Prograf Injetável apresentaram reações anafiláticas. Apesar da causa exata dessas reações ser desconhecida, outros medicamentos com derivados de óleo de rícino na sua formulação foram associados com anafilaxia em uma porcentagem pequena de pacientes. Devido a esse risco potencial de anafilaxia, Prograf Injetável deve ser utilizado somente em pacientes que não estão capacitados a receber Prograf em cápsulas. Pacientes recebendo Prograf Injetável devem ficar sob observação contínua durante pelo menos 30 minutos após o início da infusão e em intervalos freqüentes após esse período. Se sinais ou sintomas de anafilaxia ocorrerem, a infusão deve ser interrompida. Uma solução aquosa de epinefrina e uma fonte de oxigênio devem estar disponíveis próximas ao leito.
Precauções
Gerais: hipertensão é um efeito adverso comum da terapia com Prograf. Hipertensão leve ou moderada é mais freqüentemente relatada que hipertensão grave. Terapia anti-hipertensiva pode ser necessária; o controle da pressão sangüínea pode ser realizado com a utilização de qualquer anti-hipertensivo. Como tacrolimus pode causar hiperpotassemia, diuréticos expoliadores de potássio devem ser evitados. Enquanto agentes bloqueadores do canal de cálcio podem ser eficazes no tratamento da hipertensão associada ao uso de Prograf, deve-se tomar cuidado já que a interferência de tacrolimus no metabolismo pode requerer redução da dose. Pacientes com disfunção renal e hepática: para pacientes com insuficiência renal, algumas evidências sugerem que devem ser utilizadas doses menores. A utilização de Prograf por pacientes receptores de transplante hepático sofrendo de insuficiência hepática pós-transplante pode ser associada com o risco aumentado de desenvolvimento de insuficiência renal relacionada aos níveis elevados de tacrolimus no sangue total. Esses pacientes devem ser monitorados até o final do tratamento e ajustes na dose devem ser considerados. Algumas evidências sugerem que devem ser usadas doses menores para esses pacientes. Hipertrofia do miocárdio: a hipertrofia do miocárdio tem sido relatada em associação com a administração de Prograf e é geralmente manifestada por aumentos concêntricos da espessura da parede ventricular posterior esquerda e do septo intraventricular demonstrados por ecocardiografia. A hipertrofia foi observada em crianças e adultos. Essa condição parece ser reversível na maioria dos casos após a redução da dose ou descontinuação da terapia. Em pacientes que desenvolveram insuficiência renal ou manifestações clínicas de disfunção ventricular enquanto estavam sob terapia com Prograf, deve ser considerada uma avaliação ecocardiográfica. Se a hipertrofia do miocárdio for diagnosticada, a redução da dose ou a descontinuação de Prograf devem ser consideradas. – Gravidez e lactação: não existem estudos adequados e bem controlados em mulheres grávidas. Tacrolimus é transferido através da placenta. O uso de tacrolimus durante a gravidez foi associado com hiperpotassemia neonatal e disfunção renal. Prograf deve ser usado durante a gravidez somente se o benefício para a mãe justificar o risco potencial ao feto. Uma vez que o tacrolimus é excretado no leite humano, a amamentação durante o tratamento deve ser evitada. – Interações medicamentosas: estudos de interação medicamentosa com tacrolimus não foram conduzidos. Devido ao potencial de insuficiência renal aditiva ou sinérgica, deve-se tomar cuidado ao administrar Prograf com medicamentos que podem estar relacionados com disfunções renais. Esses medicamentos incluem, mas não estão limitados a aminoglicosídeos, anfotericina B e cisplatina. Experimentos clínicos iniciais com a co-administração de Prograf e ciclosporina resultaram em nefrotoxicidade aditiva/sinérgica. Os pacientes que trocarem de ciclosporina para Prograf não devem receber a primeira dose do mesmo antes de 24 horas depois da última dose de ciclosporina. A administração de Prograf deve ser adiada na presença de níveis elevados de ciclosporina. Drogas que podem alterar as concentrações de tacrolimus: como tacrolimus é metabolizado principalmente pelo sistema enzimático CYP3A, substâncias que inibem estas enzimas podem reduzir o metabolismo de tacrolimus resultando em aumento nas concentrações plasmáticas ou no sangue total. Drogas que induzem estes sistemas enzimáticos podem aumentar o metabolismo de tacrolimus e reduzir as concentrações no sangue total ou plasma. Monitoramento das concentrações sangüíneas e ajustes de dose são essenciais quando tais drogas são usadas concomitantemente. Drogas que podem aumentar as concentrações de tacrolimus no sangue: bloqueadores de canal de cálcio: diltiazem, nicardipina, nifedipina, verapamil; antibióticos macrolídeos: claritromicina, eritromicina, troleandomicina; agentes antifúngicos: clotrimazol, fluconazol, itraconazol, cetoconazol; agentes gastrintestinais pró-cinéticos: cisaprida, metoclopramida; outras drogas: bromocriptina, cimetidina, ciclosporina, danazol, metilprednisolona, inibidores da protease. Drogas que podem diminuir a concentração de tracolimus no sangue: anticonvulsivantes: carbamazepina, fenobarbital, fenitoína; antibióticos: rifabutina; rifampicina. Estudos de interação com medicamentos usados no tratamento do HIV não foram conduzidos. No entanto, deve-se tomar cuidado quando medicamentos que são nefrotóxicos (ex.: ganciclovir) ou que são metabolizados pelo CYP3A (ex.: ritonavir) são administrados concomitantemente com tacrolimus. Suco de “grape fruit” afeta o metabolismo mediado por CPY3A e deve ser evitado. Outras interações medicamentosas: os imunossupressores podem afetar a vacinação. Portanto, durante o tratamento com Prograf, a vacinação pode ser menos eficaz. O uso de vacinas vivas deve ser evitado; vacinas vivas podem incluir, mas não são limitadas a sarampo, caxumba, rubéola, poliomielite, BCG, febre amarela e tifóide TY21A.
Apresentação
Embalagens contendo 100 cápsulas de 1 mg; embalagens contendo 50 cápsulas de 5 mg e solução injetável estéril concentrada em embalagem contendo 10 ampolas de 1 ml e 5 cartuchos com 10 ampolas de 1 ml.
Composição
Cada cápsula de 1 mg contém: tacrolimus 1 mg. Excipientes: lactose, hidroxipropilmetilcelulose, croscarmelose sódica e estearato de magnésio; externamente (cápsulas): gelatina e dióxido de titânio. Cada cápsula de 5 mg contém: tacrolimus 5 mg. Excipientes: lactose, hidroxipropilmetilcelulose, croscarmelose sódica e estearato de magnésio; externamente (cápsulas): gelatina, dióxido de titânio e óxido férrico. Cada ampola de 1 ml contém: tacrolimus 5 mg. Excipientes: óleo de rícino hidrogenado e álcool anidro.
Laboratório
Janssen Cilag Farmacêutica Ltda.