Princípio ativo: ivabradina
Procoralan
ivabradina
Forma farmacêutica e apresentações:
Caixas contendo 14, 28 ou 56 comprimidos revestidos.
USO ADULTO USO ORAL
Composição:
Cada comprimido de 5,0mg contém:
Cloridrato de ivabradina (DCB 09549)……………… 5,390mg.
Correspondendo a 5,0mg de ivabradina
Cada comprimido de 7,5mg contém:
Cloridrato de ivabradina (DCB 09549)……………… 8,085mg.
Correspondendo a 7,5mg de ivabradina Excipientes: Lactose monoidratada, estearato de magnésio, amido de milho, maltodextrina, sílica coloidal anidra, hipromelose, dióxido de titânio, macrogol 6000, glicerol, óxido de ferro amarelo e
óxido de ferro vermelho qsp…………………………….. 102,000mg.
INFORMAÇÕES AO PACIENTE: AÇÃO DO MEDICAMENTO
O que é PROCORALAN ?
Os comprimidos revestidos de PROCORALAN 5 mg são de coloração salmão, com formato oblongo, apresentando uma barra de divisão e gravados com "5" sobre uma face e 4^ sobre a outra.
Os comprimidos revestidos de PROCORALAN 7,5 mg são de coloração salmão, com formato triangular e gravados com "7,5" sobre uma face e
sobre a outra. Os comprimidos encontram-se disponíveis em estojo-calendário (blisteres termoformados) contendo 14, 28 ou 56 comprimidos. Algumas apresentações poderão não estar disponíveis no mercado.
Informações sobre a angina estável (comumente chamada "angina de peito"): A angina estável é uma doença do coração que se manifesta sempre que o coração não recebe oxigênio em quantidade suficiente. Ela surge geralmente entre os 40 e os 50 anos de idade. O sintoma mais comum da angina estável é uma dor ou desconforto no peito. A angina estável aparece mais freqüentemente quando o coração bate mais rápido, em situações de exercício, emoção, exposição ao frio ou após uma refeição. Esta aceleração do coração pode provocar uma dor no peito nas pessoas que sofrem de angina estável.
Como age PROCORALAN ?
PROCORALAN age na redução da freqüência cardíaca. Isto diminui a necessidade de oxigênio do coração, especialmente nas situações que podem produzir uma crise de angina de peito. Desta maneira, PROCORALAN ajuda a evitar e a reduzir o número de crises de angina de peito.
INDICAÇÕES DO MEDICAMENTO
Em quais casos PROCORALAN deve ser utilizado ?
PROCORALAN é um medicamento para o coração utilizado no tratamento da angina estável (ou « angina de peito »), uma doença que provoca dores no peito.
PROCORALAN é utilizado quando o tratamento com beta-bloqueadores (como o atenolol, o propranolol, o metoprolol, etc), utilizados para tratar uma pressão arterial elevada, alterações do ritmo cardíaco ou uma angina estável não é recomendado.
RISCOS DO MEDICAMENTO
Você não deve utilizar PROCORALAN:
– se você possui um histórico de hipersensibilidade (alergia) à ivabradina ou a um dos componentes da fórmula;
– se a sua freqüência cardíaca em repouso antes do tratamento é muito baixa (inferior a 60 batimentos por minuto);
– se você sofre de choque cardiogênico ( afecção cardíaca que necessita de hospitalização);
– se você sofre de uma alteração do ritmo cardíaco;
– se você sofreu um ataque cardíaco;
– se a sua pressão arterial é muito baixa;
– se você sofre de uma angina instável (uma forma grave na qual a dor no peito é muito freqüente, com ou sem esforço);
– se você tem uma insuficiência cardíaca grave (quando o coração não funciona corretamente);
– se você utiliza um marca-passo;
– se você sofre de uma doença grave do fígado;
– se você utiliza medicamentos para o tratamento de micoses (como o cetoconazol, o itraconazol), os antibióticos da família dos macrolídeos (como a josamicina, a claritromicina, a telitromicina ou a eritromicina administrada por via oral) ou os medicamentos para tratar uma infecção pelo HIV (como o nelfinavir, o ritonavir) ou a nefazodona (um medicamento contra a depressão);
– se você está grávida;
– se você está amamentando.
Você deve tomar cuidados especiais com o uso de
PROCORALAN:
– se você sofre de uma alteração do ritmo cardíaco,
– se você apresenta sintomas como cansaço ou falta de ar (isto pode significar que seu coração bate mais lentamente),
– se você utiliza medicamentos a base de diltiazem ou verapamil,
– se você utiliza um medicamento que prolonga o intervalo QT para tratar uma alteração do ritmo ou outras alterações (ver os produtos listados na seção «Interações medicamentosas e outras interações »),
– se você sofre de uma fibrilação atrial crônica (um tipo de batimento cardíaco irregular),
– se você teve recentemente um acidente vascular cerebral (derrame cerebral),
– se você sofre de hipotensão leve a moderada,
– se você sofre de insuficiência cardíaca crônica (quando o coração não funciona corretamente),
– se você sofre de uma doença crônica da retina,
– se você sofre de problemas moderados do fígado,
– se você sofre de problemas renais graves.
Se você se enquadrar em um dos casos acima descritos, entre em contato com seu médico antes ou durante o tratamento com PROCORALAN.
Alimentos e bebidas
Limitar o consumo de suco de pomelo ou toranja (grapefruit) durante o tratamento com
PROCORALAN.
Gravidez
Não utilizar PROCORALAN se você estiver
grávida ou com suspeita de gravidez.
Se você engravidar durante o uso de
PROCORALAN, entre em contato com seu
médico.
Amamentação
Não utilizar PROCORALAN se você estiver amamentando.
Condução de veículos e utilização de equipamentos
PROCORALAN pode provocar fenômenos visuais luminosos temporários.
Se isto lhe acontecer, tenha cuidado quando conduzir veículos ou utilizar máquinas nas ocasiões em que possam ocorrer alterações súbitas na intensidade da luz, especialmente quando dirigir à noite.
Informações importantes referentes aos componentes de PROCORALAN
Se você foi informado pelo seu médico que você apresenta uma intolerância à certos açúcares, entre em contato com ele antes de utilizar este medicamento.
Utilização de outros medicamentos
Você deve informar ao seu médico ou ao seu farmacêutico se você está usando ou usou recentemente um outro medicamento, mesmo se tratando de um medicamento com venda sem prescrição médica.
Informar ao seu médico se você utiliza qualquer um dos medicamentos abaixo, uma vez que pode ser necessário um ajuste da dose do PROCORALAN ou a sua monitorização:
– diltiazem, verapamil (para tratamento da hipertensão arterial ou da angina de peito),
– fluconazol (um antifúngico, para tratamento de micoses),
– rifampicina (um antibiótico),
– barbitúricos (para tratamento da insônia ou epilepsia),
– fenitoína (para tratamento da epilepsia),
– Hypericum perforatum (cápsulas, gotas, infusões, etc.. para tratamento da depressão),
– medicamentos que prolongam o intervalo QT utilizados para tratamento das alterações do ritmo cardíaco ou outras patologias, tais como:
– quinidina, disopiramida, ibutilida, sotalol, amiodarona (para tratamento das alterações do ritmo cardíaco),
– bepridil (para tratamento da angina de peito),
– alguns tipos de medicamentos para tratamento da ansiedade, a esquizofrenia ou outras psicoses (tais como pimozida, ziprasidona, sertindol),
– tratamentos antimaláricos (tais como a mefloquina ou a halofantrina),
– eritromicina IV (um antibiótico),
– pentamidina (um antiparasitário),
– cisaprida (para tratamento do refluxo gastro-esofágico).
Não deve ser utilizado durante a gravidez e a amamentação, exceto sob orientação médica. Informe ao seu médico se ocorrer gravidez ou iniciar amamentação durante o uso deste medicamento.
Informe ao seu médico o aparecimento de reações indesejáveis.
Informe ao seu médico se você está fazendo uso de algum outro medicamento.
NÃO USE MEDICAMENTO SEM O CONHECIMENTO DO SEU MÉDICO. PODE SER PERIGOSO PARA ASUA SAÚDE.
MODO DE USO
Respeitar sempre as indicações do seu médico para utilizar PROCORALAN. Em caso de dúvida, não hesite em pedir o conselho do seu médico ou do seu farmacêutico. A posologia inicial habitualmente recomendada é de um comprimido de PROCORALAN 5 mg duas vezes ao dia, que será aumentada, se necessário, para um comprimido de PROCORALAN 7,5 mg duas vezes ao dia. Seu médico irá decidir qual a dose mais apropriada ao seu caso. A dose habitual é de um comprimido pela manhã e um comprimido à noite. Em alguns casos, (por exemplo, se você é idoso), seu médico poderá prescrever a metade da dose, ou seja, metade de um comprimido de PROCORALAN 5 mg (correspondente à 2,5mg de ivabradina) pela manhã e metade de um comprimido de 5 mg à noite. PROCORALAN deve ser tomado durante as refeições.
Se você tiver a impressão que o efeito de PROCORALAN está muito forte ou muito fraco, consulte seu médico ou seu farmacêutico. PROCORALAN não deve ser utilizado em crianças ou em jovens com menos de 18 anos.
Se você tomou uma dose de PROCORALAN maior do que a prescrita:
Uma forte dose de PROCORALAN pode provocar falta de ar ou cansaço porque os batimentos de seu coração vão estar diminuídos. Caso estes sintomas apareçam, consulte imediatamente o seu médico.
Se você esqueceu de tomar PROCORALAN:
Se você esqueceu de tomar uma dose de PROCORALAN, tome a dose seguinte no horário habitual. A dose esquecida não deve ser compensada.
O calendário impresso sobre o blister permite que você verifique qual foi o último dia da semana que você tomou um comprimido de PROCORALAN.
Siga a orientação de seu médico, respeitando sempre os horários, as doses e a duração do tratamento.
Não interrompa o tratamento sem o conhecimento do seu médico.
REAÇÕES ADVERSAS
Como para todos os medicamentos, PROCORALAN pode ocasionar efeitos indesejáveis.
Os efeitos indesejáveis mais freqüentemente relatados com o uso de PROCORALAN são os fenômenos visuais luminosos (breves momentos de luminosidade aumentada, geralmente provocados por alterações súbitas na intensidade da luz). Outros efeitos indesejáveis são freqüentemente relatados tais como efeitos cardíacos (redução excessiva da freqüência cardíaca (número de batimentos do coração por minuto)), dores de cabeça, tonturas e visão turva. Mais raramente foram relatados: palpitações, batimentos cardíacos mais fortes, náuseas, constipação, diarréia, vertigens, dispnéia (dificuldade de respirar) e câimbras musculares. Se você sentir algum efeito indesejável não mencionado nesta bula, você deve informar imediatamente seu médico ou seu farmacêutico.
ATENÇÃO: Este produto é um novo medicamento e, embora as pesquisas tenham indicado eficácia e segurança aceitáveis para comercialização, podem ocorrer efeitos indesejáveis não conhecidos. Se isto ocorrer, o médico responsável deve ser comunicado.
Informe ao médico o aparecimento de reações indesejáveis.
CONDUTA EM CASO DE SUPERDOSAGEM
Uma superdosagem pode provocar uma bradicardia grave e prolongada. A bradicardia grave deve ser tratada sintomaticamente em local especializado. No caso de bradicardia com intolerância hemodinâmica deve ser considerado o tratamento sintomático incluindo agentes beta estimulantes intravenosos tais como a isoprenalina. Um marca-passo transvenoso provisório poderá ser utilizado, caso seja necessário.
CUIDADOS DE CONSERVAÇÃO E USO
Conservar em temperatura ambiente (entre 15° e
30° C). Proteger da luz e umidade.
Manter o produto fora do alcance e da visão das
crianças.
Este medicamento não necessita de cuidados
especiais para sua conservação.
Não deve ser utilizado após a data de validade
impressa sobre o cartucho e sobre o blister de
alumínio.
TODO MEDICAMENTO DEVE SER MANTIDO FORA DO ALCANCE DAS CRIANÇAS.
PRAZO DE VALIDADE
36 meses após a data de fabricação, impressa na embalagem.
Não use o medicamento com o prazo de validade vencido. Antes de usar observe o aspecto do medicamento.
INFORMAÇÕES TÉCNICAS AOS PROFISSIONAIS
DE SAÚDE:
1. CARACTERÍSTICAS FARMACOLÓGICAS
Propriedades farmacodinâmicas
Classe farmacoterapêutica: outros medicamentos em cardiologia
código ATC: C01EB17
A ivabradina age reduzindo unicamente a freqüência cardíaca, pela inibição seletiva e específica da corrente marca-passo If que controla a despolarização diastólica espontânea no nódulo sinusal e regula a freqüência cardíaca. Os efeitos cardíacos são específicos do nódulo sinusal, sem efeito sobre os tempos de condução intra-atrial, átrio-ventricular ou intraventricular, nem sobre a contratilidade miocárdica ou sobre a repolarização ventricular. A ivabradina pode igualmente interagir com a corrente retiniana Ih que é semelhante à corrente cardíaca If. Ela intervém na resolução temporal do sistema visual, reduzindo a resposta da retina aos estímulos luminosos intensos. Na presença de circunstâncias propícias (tais como alterações repentinas da luminosidade), a inibição parcial da corrente Ih pela ivabradina é a causa dos fenômenos luminosos que podem ser percebidos ocasionalmente pelos pacientes. Os fenômenos luminosos (fosfenos) são descritos como um aumento transitório da luminosidade numa área limitada do campo visual.
A principal propriedade farmacodinâmica da ivabradina no homem consiste em uma redução específica e dose-dependente da freqüência cardíaca. A análise da redução da freqüência cardíaca com a utilização de doses que vão até 20 mg duas vezes ao dia indica uma tendência para um efeito platô que é consistente com um risco reduzido de bradicardia grave abaixo de 40 bpm.
Nas posologias usualmente recomendadas, a freqüência cardíaca diminui aproximadamente 10 bpm em repouso e durante o exercício. Isso acarreta uma redução do trabalho cardíaco e do consumo de oxigênio pelo miocárdio. A ivabradina não modifica a condução intracardíaca, a contratilidade (não possui efeito inotrópico negativo) ou a repolarização ventricular:
– nos estudos clínicos de eletrofisiologia, a ivabradina não modificou os tempos de condução átrio-ventricular ou intraventricular e nem o intervalo QT corrigido;
– nos pacientes com disfunção ventricular esquerda (fração de ejeção ventricular esquerda – FEVE entre 30 e 45 %), a ivabradina não apresentou efeito deletério sobre a FEVE.
Propriedades farmacocinéticas
Nas condições fisiológicas, a ivabradina é rapidamente liberada dos comprimidos e é muito solúvel em água (>10 mg/ml). A ivabradina é apresentada sob a forma do enantiômero S e não foi demonstrada bioconversão in vivo. O derivado N-demetilado da ivabradina foi identificado como o principal metabólito ativo no homem.
Absorção
A absorção da ivabradina é rápida e quase completa após administração oral, com um pico de concentração plasmática alcançado ao fim de cerca de 1 hora em jejum. A biodisponibilidade absoluta dos comprimidos revestidos é próxima de 40%, em função do efeito de primeira passagem intestinal e hepática.
Os alimentos retardam a absorção em cerca de 1 hora e aumentam a exposição plasmática de 20 a 30 %. A tomada dos comprimidos durante as refeições é recomendada a fim de diminuir a variabilidade intra-individual à exposição plasmática.
Distribuição
A ligação da ivabradina às proteínas plasmáticas é de cerca de 70 % e o volume de distribuição no estado de equilíbrio é próximo de 100 L. A concentração plasmática máxima após administração crônica da dose recomendada de 5 mg duas vezes ao dia é de cerca de 22 ng/ml (CV = 29 %). No estado de equilíbrio, a concentração plasmática média é de 10 ng/ml (CV = 38 %).
Biotransformação
A ivabradina é intensamente metabolizada pelo intestino e pelo fígado, através de um processo oxidativo que implica unicamente o citocromo P 450 3A4 (CYP3A4). O principal metabólito ativo é o derivado N-demetilado (S18982), cujas taxas plasmáticas são de cerca de 40 % das taxas do composto original. Este metabólito ativo é igualmente metabolizado pelo CYP3A4. A ivabradina possui uma fraca afinidade pelo CYP3A4. Ela não possui nenhum efeito clinicamente significativo de inibição ou de indução do citocromo CYP3A4 e conseqüentemente não é suscetível de modificar o metabolismo ou as concentrações plasmáticas dos substratos do CYP3A4. Em contra-partida, os inibidores e os indutores potentes do CYP3A4 são suscetíveis de modificar substancialmente as concentrações plasmáticas de ivabradina.
Eliminação
A ivabradina é eliminada com uma meia-vida plasmática principal de 2 horas (70-75 % da ASC) e uma meia-vida efetiva de 11 horas. O clearance total é de cerca de 400 ml/min e o clearance renal é de cerca de 70 ml/min.
A eliminação dos metabólitos é feita, em partes iguais, nas fezes e na urina. Cerca de 4 % de uma dose oral é eliminada sob a forma inalterada na urina.
Linearidade / não linearidade
A cinética da ivabradina é linear para as doses orais compreendidas entre 0,5 e 24 mg.
Farmacocinética em situações clínicas especiais:
Idosos
Nenhuma diferença farmacocinética (ASC e Cmax) foi observada entre o paciente idoso (> 65 anos), muito idoso (> 75 anos) e a população em geral.
Pacientes com insuficiência renal
O impacto da insuficiência renal (clearance da creatinina de 15 a 60 ml/min) sobre a farmacocinética da ivabradina é mínimo, levando em conta a fraca contribuição do clearance renal (cerca de 20 %) na eliminação total da ivabradina e de seu principal metabólito S18982.
Pacientes com insuficiência hepática
Nos pacientes portadores de uma insuficiência hepática leve (score de Child-Pugh até 7), as taxas da ivabradina livre e de seu principal metabólito ativo são superiores em torno de 20% às taxas dos pacientes que possuem uma função hepática normal. Os dados são insuficientes para tirar conclusões sobre os pacientes com uma insuficiência hepática moderada. Nenhum dado está disponível para os pacientes portadores de insuficiência hepática grave.
Relação farmacocinética/farmacodinâmica (PK/PD)
A análise da relação PK/PD mostrou que existe uma relação quase linear entre as concentrações plasmáticas da ivabradina e do S18982 e a redução da freqüência cardíaca, para as doses que vão de 15 a 20 mg duas vezes ao dia. Em posologias mais elevadas, a redução da freqüência cardíaca não é proporcional à concentração plasmática da ivabradina e tende a alcançar um platô. Uma forte exposição à ivabradina, que pode ser provocada em caso de administração conjunta com os inibidores potentes do CYP3A4, pode ocasionar uma redução excessiva da freqüência cardíaca enquanto que este risco é reduzido com os inibidores moderados do CYP3A4.
Dados de segurança pré-clínica
Os estudos de toxicidade sobre a função reprodutora demonstraram a ausência de efeitos sobre a fertilidade no rato de ambos os sexos. Quando as fêmeas grávidas foram tratadas durante a organogênese com exposições próximas às doses terapêuticas, observou-se uma maior incidência de fetos com defeitos cardíacos no rato e um pequeno número de fetos com ectrodactilia no coelho.
Nos cães tratados pela ivabradina (doses de 2, 7 ou 24 mg/kg/dia) durante um ano, foram observadas alterações reversíveis da função retiniana, mas que não provocaram nenhum dano nas estruturas oculares. Estes dados são consistentes com o efeito farmacológico da ivabradina sobre a corrente retiniana Ih ativada pela hiperpolarização, que se apresenta de forma bastante análoga com a corrente marca-passo cardíaca If.
Outros estudos de longo prazo com doses repetidas e os estudos de carcinogênese não revelaram nenhuma modificação clinicamente pertinente.
2. RESULTADOS DE EFICÁCIA
Eficácia Clínica
A eficácia antianginosa e antiisquêmica de PROCORALAN foi avaliada em quatro estudos randomizados em duplo-cego (dois versus placebo, um versus atenolol e um versus anlodipina). Estes estudos incluíram um total de 3222 pacientes portadores de angina crônica estável, sendo que 2168 pacientes receberam a ivabradina. Administrada na dose de 5 mg duas vezes ao dia, a eficácia da ivabradina foi demonstrada sobre todos os parâmetros mensurados durante os testes de esforço ao fim de 3 a 4 semanas de tratamento. Sua eficácia foi confirmada na dose de 7,5 mg duas vezes ao dia. Em particular, o benefício adicional em relação à dose de 5 mg duas vezes ao dia foi demonstrada em um estudo clínico versus o produto de referência (atenolol): a duração total do exercício à uma concentração plasmática mínima foi aumentada de aproximadamente 1 minuto, após um mês de tratamento com ivabradina na dose de 5 mg duas vezes ao dia e foi também aumentada em cerca de mais 25 segundos, após 3 meses de tratamento suplementar com ivabradina na dose de 7,5 mg duas vezes ao dia. Neste estudo, a ação antianginosa e antiisquêmica da ivabradina foi confirmada nos pacientes idosos com 65 anos ou mais. Os resultados da eficácia das doses de 5 e 7,5 mg de ivabradina duas vezes ao dia são coerentes entre os estudos tendo em vista os parâmetros mensurados durante os testes de esforço (duração total do exercício, tempo para surgimento da dor anginosa limitante, tempo para surgimento da dor anginosa e tempo para depressão de 1 mm do segmento ST) e foram associados a uma redução de cerca de 70% da freqüência das crises de angina. A administração da ivabradina em duas doses por dia assegura a manutenção de uma eficácia uniforme durante 24 horas.
Em um estudo randomizado controlado versus placebo e realizado em 725 pacientes, a associação da ivabradina à anlodipina não demonstrou eficácia adicional após o tempo de ação esperado do medicamento (12 horas após a tomada), enquanto que uma eficácia adicional foi observada durante o pico (3-4 horas após a tomada).
A eficácia da ivabradina manteve-se plenamente durante os 3 ou 4 meses de tratamento dos estudos de eficácia. Nenhum fenômeno de redução do efeito farmacológico (redução da eficácia) durante o tratamento e nenhum efeito rebote após uma interrupção repentina da medicação foram observados. A atividade antianginosa e antiisquêmica da ivabradina foi associada a uma redução dose-dependente da freqüência cardíaca e a uma diminuição significativa do produto "freqüência cardíaca x pressão arterial sistólica" em repouso e durante o exercício. Os efeitos sobre a pressão arterial e a resistência periférica arterial foram reduzidos e clinicamente não significativos. A manutenção da redução da freqüência cardíaca foi demonstrada nos pacientes tratados com ivabradina pelo menos durante 1 ano (n = 713). Nenhum efeito adverso foi observado sobre os metabolismos glicídico e lipídico. A eficácia antianginosa e antiisquêmica da ivabradina também foi demonstrada nos pacientes diabéticos (n = 457), com um perfil de segurança semelhante ao da população em geral.
3. INDICAÇÕES
Tratamento sintomático da angina crônica estável nos pacientes com ritmo sinusal normal, que apresentem contra-indicação ou intolerância aos beta-bloqueadores.
4. CONTRA – INDICAÇÕES
– Hipersensibilidade conhecida à ivabradina ou a um dos excipientes;
– Frequência cardíaca em repouso abaixo de 60 batimentos por minuto antes do tratamento;
– Choque cardiogênico;
– Infarto agudo do miocárdio;
– Hipotensão grave (<90/50 mmHg);
– Insuficiência hepática grave;
– Síndrome do nódulo sinusal;
– Bloqueio sino-atrial;
– Pacientes com insuficiência cardíaca, com classificação funcional nas classes NYHA III-IV, pela ausência de dados;
– Pacientes portadores de marca-passo;
– Angina instável;
– Bloqueio átrio-ventricular de 3° grau (BAV III);
– Associação aos inibidores potentes do citocromo P450 3A4, tais como os antifúngicos azol (cetoconazol, itraconazol), os antibióticos da família dos macrolídeos (claritromicina, eritromicina via oral, josamicina, telitromicina), os inibidores da protease do HIV (nelfinavir, ritonavir) ou a nefazodona;
– Gravidez e/ou amamentação.
5. MODO DE USAR E CUIDADOS DE
CONSERVAÇÃO DEPOIS DE ABERTO
Os comprimidos devem ser tomados por via oral
duas vezes por dia, i.e. uma vez de manhã e outra
à noite durante as refeições.
Os comprimidos devem ser mantidos em sua
embalagem original até o momento do uso.
O produto deverá ser mantido a uma temperatura
entre 15° e 30° C, ao abrigo da umidade.
6. POSOLOGIA
Para as diferentes doses terapêuticas, PROCORALAN está disponível sob a forma de comprimidos revestidos contendo 5 mg e 7,5 mg de ivabradina.
A posologia inicial normalmente recomendada é de 5 mg de ivabradina duas vezes ao dia. Após três a quatro semanas de tratamento, a posologia pode ser aumentada para 7,5 mg duas vezes ao dia, em função da resposta terapêutica. Se, durante o tratamento, a freqüência cardíaca em repouso diminuir de forma persistente a cerca de 50 batimentos por minuto (bpm), ou se o paciente apresentar sintomas relacionados à bradicardia tais como tonturas, fadiga ou hipotensão, a dose deverá ser reduzida incluindo a possibilidade de uma posologia de 2,5 mg duas vezes ao dia (metade de um comprimido de 5 mg duas vezes ao dia). O tratamento deverá ser descontinuado caso a freqüência cardíaca permaneça inferior à 50 bpm ou se os sintomas ligados a bradicardia persistirem.
Os comprimidos devem ser tomados por via oral duas vezes por dia, i.e. uma vez de manhã e outra à noite durante as refeições. Utilização no paciente idoso Uma vez que a ivabradina foi estudada em um número limitado de pacientes idosos com 75 anos ou mais, uma posologia inicial mais baixa deve ser considerada (2,5 mg duas vezes ao dia, ou seja, metade de um comprimido de 5 mg duas vezes ao dia) podendo ser aumentada, se necessário.
Utilização em pacientes com insuficiência renal Nenhuma adaptação posológica é necessária para os pacientes com insuficiência renal e um clearance da creatinina acima de 15 ml/min. Não existem dados disponíveis em pacientes com clearance da creatinina abaixo de 15 ml/min. A ivabradina deverá ser, então, utilizada com precaução nestes pacientes.
Utilização em caso de insuficiência hepática Nenhuma adaptação posológica é necessária para os pacientes com insuficiência hepática leve. A ivabradina deve ser utilizada com cautela nos pacientes portadores de insuficiência hepática moderada. A ivabradina é contra-indicada nos pacientes portadores de insuficiência hepática grave, pela ausência de estudos desenvolvidos nesta população e em função de um grande aumento previsível da exposição sistêmica.
7. ADVERTÊNCIAS
Precauções especiais
Arritmias cardíacas
A ivabradina não é eficaz no tratamento ou prevenção de arritmias cardíacas e é suscetível de perder sua eficácia quando ocorre uma taquiarritmia (ex: taquicardia ventricular ou supraventricular). O uso da ivabradina não é recomendado nos pacientes que apresentem uma fibrilação atrial ou outras arritmias cardíacas que interfiram no funcionamento do nódulo sinusal. Recomenda-se a monitorização clínica regular da ocorrência de fibrilação atrial (persistente ou paroxística) dos doentes tratados com ivabradina, que deve também incluir monitorização por ECG se clinicamente indicado (i.e. em caso de angina agravada, palpitações, pulso irregular).
Utilização em pacientes com um bloqueio átrio-ventricular de 2° grau
A ivabradina é desaconselhada nos pacientes portadores de um bloqueio átrio-ventricular de 2°
grau (BAV II).
Utilização em pacientes que apresentam uma bradicardia
A ivabradina não deve ser administrada em pacientes que possuem uma freqüência cardíaca em repouso inferior a 60 bpm antes do início do tratamento.
Se, durante o tratamento, a freqüência cardíaca em repouso diminuir para menos de 50 bpm ou se o paciente apresentar os sintomas ligados à bradicardia, tais como tonturas, fadiga ou hipotensão, a posologia deverá ser reduzida ou o tratamento descontinuado se a freqüência cardíaca permanecer abaixo de 50 bpm ou se os sintomas ligados a bradicardia persistirem.
Associação com outros tratamentos anti-anginosos
A utilização conjunta da ivabradina com os bloqueadores dos canais do cálcio que reduzem a freqüência cardíaca, tais como verapamil ou diltiazem, não é recomendada. A associação da ivabradina aos derivados dos nitratos e aos bloqueadores dos canais do cálcio derivados da dihidropiridina, tal como a anlodipina, não apresenta problemas de segurança. A associação da ivabradina com os bloqueadores dos canais do cálcio derivados da dihidropiridina não demonstrou qualquer eficácia adicional.
Insuficiência cardíaca crônica
A insuficiência cardíaca deve ser estabilizada com um tratamento apropriado antes de considerar o tratamento com a ivabradina. A administração da ivabradina é contra-indicada nos portadores de insuficiência cardíaca com classificação funcional NYHA III-IV, devido a ausência de dados clínicos de eficácia e segurança. Em razão do número limitado de pacientes avaliados, a administração da ivabradina deverá ser feita com cautela em pacientes com disfunção ventricular esquerda assintomática ou com insuficiência cardíaca com classificação funcional NYHA II.
Acidente vascular cerebral (AVC)
Devido a ausência de dados disponíveis, a utilização da ivabradina é desaconselhada na seqüência imediata de um AVC.
Função visual
A ivabradina possui uma influência sobre a função retiniana. Atualmente, não existe evidência de efeito tóxico da ivabradina sobre a retina, mas os efeitos à longo prazo de um tratamento com ivabradina além de 1 ano, sobre a função retiniana não são ainda conhecidos. A interrupção do tratamento deverá ser considerada se houver uma deterioração inesperada da função visual. A administração da ivabradina deve ser realizada com prudência em pacientes com retinite pigmentar.
Excipientes
Como os comprimidos contêm lactose, este medicamento não deve ser administrado em pacientes que apresentem galactosemia congênita, deficiência de lactase (Lapp), ou síndrome de má absorção da glicose e da galactose.
Precauções particulares de uso Pacientes hipotensos
Nos pacientes portadores de hipotensão leve ou moderada, os dados disponíveis são limitados. Conseqüentemente, a ivabradina deve ser utilizada com cautela nestes pacientes. A ivabradina é contra-indicada nos pacientes com hipotensão grave (pressão arterial < 90/50 mmHg).
Fibrilação atrial – Arritmias cardíacas
Ao longo do restabelecimento do ritmo sinusal por cardioversão farmacológica, não foi evidenciado risco de bradicardia excessiva nos pacientes tratados com ivabradina. Entretanto, em razão do número limitado de casos documentados, a cardioversão elétrica que não for urgente, deverá ser considerada após 24 horas da última dose de ivabradina.
Pacientes que apresentam um intervalo QT longo congênito ou tratados com medicamentos que prolongam o intervalo QT.
Deve-se evitar a utilização da ivabradina nos pacientes que apresentam um intervalo QT longo congênito ou tratados com medicamentos que prolongam o intervalo QT. Se a associação for necessária, um monitoramento cardíaco deverá ser realizado.
Utilização em pacientes portadores de insuficiência hepática moderada
A ivabradina deve ser utilizada com cautela nos pacientes que apresentam insuficiência hepática moderada.
Utilização em pacientes portadores de insuficiência renal grave
A ivabradina deve ser utilizada com cautela nos pacientes que apresentam insuficiência renal grave (clearance da creatinina < 15 ml/min).
Gravidez e lactação
Não existem dados suficientes sobre a utilização da ivabradina em mulheres grávidas. Os estudos de toxicidade reprodutiva realizados em animais evidenciaram efeitos embriotóxicos e teratogênicos. O risco potencial no ser humano não é conhecido. Portanto, o uso da ivabradina é contra-indicado durante a gravidez.
Os estudos realizados em animais mostraram que a ivabradina é excretada no leite materno. Portanto, o uso da ivabradina é contra-indicado durante a amamentação.
Efeitos sobre a aptidão de condução de veículos e utilização de máquinas
Um estudo específico destinado a avaliar a influência da ivabradina sobre a capacidade de condução de automóveis foi realizado em voluntários sãos e nenhuma alteração da capacidade de condução foi evidenciada. A ivabradina não tem qualquer influência sobre a capacidade de condução ou de utilização de máquinas. Entretanto, a ivabradina pode ser responsável pelo surgimento de fenômenos luminosos visuais transitórios, principalmente do tipo fosfenos. O possível surgimento destes fenômenos luminosos deve ser levado em conta durante a condução de veículos ou utilização de máquinas em situações onde possam ocorrer variações súbitas da luminosidade, especialmente quando se dirige à noite.
8. USO EM IDOSOS, CRIANÇAS E OUTROS
GRUPOS DE RISCO
Uso no idoso
Como a ivabradina foi estudada em um número limitado de pacientes idosos com 75 anos ou mais, uma posologia inicial mais baixa deve ser considerada (2,5 mg duas vezes ao dia, ou seja, metade de um comprimido de 5 mg duas vezes ao dia) podendo ser aumentada se necessário.
Uso em crianças e adolescentes
Na ausência de estudos de eficácia e segurança em crianças e adolescentes, a ivabradina é contra-indicada nestas populações.
Uso na insuficiência renal
Nenhuma adaptação posológica é necessária para os pacientes com insuficiência renal e clearance da creatinina superior a 15 ml/min. Não existem dados clínicos disponíveis sobre a utilização em pacientes com clearance da creatinina inferior a 15 ml/min. A ivabradina deverá então ser utilizada com cautela nestes pacientes.
Uso na insuficiência hepática
Nenhuma adaptação posológica é necessária para os pacientes com insuficiência hepática leve. A ivabradina deve ser utilizada com cautela nos pacientes portadores de insuficiência hepática moderada. A ivabradina é contra-indicada nos pacientes portadores de insuficiência hepática grave, pela ausência de estudos desenvolvidos nesta população e em função de um grande aumento previsível da exposição sistêmica.
9. INTERAÇÕES MEDICAMENTOSAS E
OUTRAS FORMAS DE INTERAÇÃO
Interações farmacodinâmicas
Associações desaconselhadas
Medicamentos que prolongam o intervalo QT :
– Medicamentos cardiovasculares que prolongam o intervalo QT (ex: quinidina, disopiramida, bepridil, sotalol, ibutilida, amiodarona).
– Medicamentos não cardiovasculares que prolongam o intervalo QT (ex: pimozida, ziprasidona, sertindol, mefloquina, halofantrina, pentamidina, cisaprida, eritromicina IV).
A utilização concomitante da ivabradina com medicamentos cardiovasculares e não
cardiovasculares que prolongam o intervalo QT deve ser evitada, pois o prolongamento do intervalo QT pode ser potencializado pela redução da freqüência cardíaca. Se a associação for necessária, um monitoramento cardíaco estrito deverá ser realizado.
Interações farmacocinéticas
Citocromo P450 3A4 (CYP3A4).
A ivabradina é metabolizada exclusivamente pelo
CYP3A4 e é um inibidor muito fraco deste
citocromo.
Foi demonstrado que a ivabradina não tem influência sobre o metabolismo e as concentrações plasmáticas dos outros substratos do CYP3A4 (sejam eles inibidores fracos, moderados ou fortes). Em contrapartida, os inibidores e os indutores do CYP3A4 podem interagir com a ivabradina exercendo uma influência sobre o seu metabolismo e sua farmacocinética de modo clinicamente significativo. Os estudos das interações medicamentosas estabeleceram que os inibidores do CYP3A4 aumentam as concentrações plasmáticas da ivabradina, enquanto que os indutores as diminuem. O aumento das concentrações plasmáticas da ivabradina pode estar associado a um risco de bradicardia excessiva.
Associações contra-indicadas
A utilização conjunta com fortes inibidores do CYP3A4 tais como os antifúngicos azol (cetoconazol, itraconazol), antibióticos da família dos macrolídeos (claritromicina, eritromicina oral, josamicina, telitromicina), inibidores da protease do HIV (nelfinavir, ritonavir) e nefazodona é contra-indicada. Os fortes inibidores do CYP3A4 como o cetoconazol (200 mg uma vez ao dia) e a josamicina (1 g duas vezes ao dia) aumentam a exposição plasmática média da ivabradina em 7 a 8 vezes.
Associações desaconselhadas
Inibidores moderados do CYP3A4: os estudos específicos de interação realizados em voluntários sadios e em pacientes demonstraram que a associação da ivabradina com os medicamentos que diminuem a freqüência cardíaca, tais como o diltiazem ou o verapamil, favorece um aumento da exposição à ivabradina (aumento de 2 a 3 vezes da "Área Sob a Curva" (ASC)) e uma redução adicional da freqüência cardíaca de 5 bpm. A utilização conjunta da ivabradina com estes medicamentos não é recomendada.
Associações que necessitam de precauções de uso
– Inibidores moderados do CYP3A4: a utilização concomitante da ivabradina com outros inibidores moderados do CYP3A4 (ex: fluconazol) pode ser considerada com uma posologia inicial de 2,5 mg duas vezes ao dia (i.e. meio comprimido de 5 mg duas vezes ao dia) e se a freqüência cardíaca em repouso for superior a 60 bpm, com monitorização da freqüência cardíaca.
– Suco de pomelo ou toranja (grapefruit): a exposição à ivabradina aumentou 2 vezes após a co-administração com suco de pomelo ou toranja (grapefruit). Deve-se então reduzir o consumo deste suco durante o tratamento com a ivabradina.
– Indutores do CYP3A4: os indutores do CYP3A4 (tais como rifampicina, barbitúricos, fenitoína, Hypericum perforatum) podem diminuir a exposição à ivabradina e sua eficácia. A
utilização concomitante de medicamentos indutores do CYP3A4 necessita de um ajuste na posologia da ivabradina. Foi demonstrado que a associação de 10 mg de ivabradina duas vezes ao dia com o Hypericum reduz à metade a ASC da ivabradina. O uso do Hypericum deve ser reduzido durante o tratamento com a ivabradina.
Outras associações
Estudos específicos de interação não demonstraram nenhuma interação farmacocinética ou farmacodinâmica clinicamente significativa entre a ivabradina e os seguintes medicamentos: inibidores da bomba de prótons (omeprazol, lansoprazol), sildenafil, inibidores da HMG CoA redutase (sinvastatina), bloqueadores dos canais de cálcio derivados da dihidropiridina (anlodipina, lacidipina), digoxina e varfarina. Além disso, nenhum efeito clinicamente significativo da ivabradina foi observado sobre a farmacocinética da sinvastatina, da anlodipina, da lacidipina, nem sobre a farmacocinética e a farmacodinâmica da digoxina e da varfarina, e nem sobre a farmacodinâmica da aspirina. Nos estudos clínicos de fase III, os seguintes medicamentos não foram proibidos e, conseqüentemente, foram associados regularmente à ivabradina sem o surgimento de problemas de segurança de uso: inibidores da enzima de conversão da angiotensina, antagonistas da angiotensina II, diuréticos, derivados nitrados de ação curta e prolongada, inibidores da HMG CoA redutase, fibratos, inibidores da bomba de prótons, antidiabéticos orais, aspirina e outros agentes antiplaquetários.
10. REAÇÕES ADVERSAS A MEDICAMENTOS
A ivabradina foi avaliada durante estudos clínicos
envolvendo cerca de 5000 pacientes. Cerca de
2900 pacientes foram tratados com a ivabradina
durante os estudos de fases II e III.
Os efeitos indesejáveis mais freqüentemente
relatados com o uso da ivabradina são dose-
dependentes e estão relacionados ao efeito
farmacológico do medicamento.
Os seguintes efeitos indesejáveis foram relatados
no decorrer dos estudos clínicos:
Alterações visuais: Muito freqüentes (>1/10)
– Fenômenos luminosos (fosfenos) : relatados por 14,5 % dos pacientes, descritos como um aumento transitório da luminosidade numa área limitada do campo visual. São habitualmente provocados por variações súbitas na intensidade da luz. Os fosfenos aparecem geralmente durante os dois primeiros meses de tratamento. Após este período, eles podem reaparecer de modo sistemático. Os fosfenos foram geralmente descritos como sendo de intensidade leve a moderada. Eles desaparecem com mais freqüência no decorrer do tratamento (77,5 % dos casos) ou com a interrupção do tratamento. Menos de 1 % dos pacientes modificaram sua rotina diária ou interromperam o tratamento por causa dos fosfenos.
Freqüentes (>1/100, <1/10)
– Visão turva.
Alterações cardiovasculares: Freqüentes (>1/100, <1/10)
– Bradicardia : 3,3 % dos pacientes, em particular durante os 2 ou 3 primeiros meses de tratamento. 0,5 % dos pacientes apresentaram bradicardia grave com freqüência cardíaca inferior ou igual a 40 bpm;
– Bloqueio átrio-ventricular de 1° grau (BAV I);
– Extra-sístoles ventriculares. Pouco freqüentes (>1/1000, <1/100)
– Palpitações, extra-sístoles supraventriculares Os seguintes eventos foram relatados durante os estudos clínicos com uma incidência semelhante aquela observada com os medicamentos de comparação e/ou podendo estar ligados à uma patologia subjacente: arritmia sinusal, angina instável, agravamento da angina de peito, fibrilação atrial, isquemia miocárdica, infarto do miocárdio e taquicardia ventricular.
Alterações gastro-intestinais: Pouco freqüentes (>1/1000, <1/100)
– Náuseas
– Constipação
– Diarréia.
Alterações gerais: Freqüentes (>1/100, <1/10)
– Cefaléias: geralmente durante o primeiro mês de tratamento.
– Sensação de tonturas, provavelmente ligadas à bradicardia.
Pouco freqüentes (>1/1000, <1/100)
– Vertigens
– Dispnéia
– Câimbras musculares. Biológicas:
Pouco freqüentes (>1/1000, <1/100)
– Hiperuricemia
– Eosinofilia
– Elevação da creatinemia.
11. SUPERDOSE
Uma superdosagem pode provocar uma bradicardia grave e prolongada. A bradicardia grave deve ser tratada sintomaticamente em local especializado. Em caso de bradicardia com intolerância hemodinâmica, um tratamento sintomático com um beta estimulante por via intravenosa, por exemplo a isoprenalina, poderá ser considerado. Um marca-passo transvenoso provisório poderá ser utilizado, caso seja necessário.
12. ARMAZENAGEM
Conservar em temperatura ambiente (entre 15° e 30° C). Proteger da luz e umidade. Prazo de validade: 36 meses após a data de fabricação, impressa na embalagem.
DIZERES LEGAIS
N° lote, data de fabricação, prazo de validade: vide cartucho.
VENDA SOB PRESCRIÇÃO MÉDICA.
MS: 1.1278.0071 Farmacêutico Responsável:
Patrícia Kasesky de Avellar CRF-RJ n.° 6350.
Fabricado por:
Les Laboratoires Servier Industrie. 45520 – Gidy – França.
Importado e embalado por: Laboratórios Servier do Brasil Ltda.
Estrada dos Bandeirantes, n.° 4.211 Jacarepaguá – 22775-113 – Rio de Janeiro – RJ C.N.P.J. 42.374.207 / 0001 – 76 Indústria Brasileira.
DDG 0800 – 7033431 BO 100 / 50