Princípio ativo: darunavir
PREZISTA®
comprimidos revestidos
darunavir
IDENTIFICAÇÃO DO MEDICAMENTO
FORMA FARMACÊUTICA E APRESENTAÇÕES
Comprimidos revestidos de 300 mg em frasco com 120 comprimidos.
Comprimidos revestidos de 75 mg em frasco com 480 comprimidos.
Comprimidos revestidos de 150 mg em frasco com 240 comprimidos.
USO ADULTO E PEDIÁTRICO
(maiores de 6 anos)
USO ORAL COMPOSIÇÃO
Cada comprimido revestido contém:
75 mg de darunavir (presente sob a forma de 81,31 mg de darunavir etanolato).
150 mg de darunavir (presente sob a forma de 162,62 mg de darunavir etanolato).
300 mg de darunavir (presente sob a forma de 325,23 mg de darunavir etanolato).
Excipientes: comprimido branco: crospovidona, estearato de magnésio, OPADRY®II branco (álcool polivinílico parcialmente
hidrolizado, dióxido de titânio macrogol e talco), PROSOLV®
(celulose microcristalina e dióxido de silício coloidal).
Excipientes: comprimido laranja: crospovidona, estearato de
magnésio, OPADRY® II laranja
(álcool polivinílico parcialmente hidrolizado, dióxido de titânio, macrogol, talco e corante amarelo FD&C #6), PROSOLV® (celulose microcristalina e dióxido de silício coloidal).
INFORMAÇÕES AO PACIENTE
CONFIDENCIAL
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COMO ESTE MEDICAMENTO FUNCIONA?
O darunavir, princípio ativo de Prezista®, atua inibindo a protease do vírus da AIDS, prevenindo a formação de partículas virais infectantes maduras.
POR QUE ESTE MEDICAMENTO FOI INDICADO?
Adultos
Prezista® , em associação com
dose baixa de ritonavir e outros agentes antirretrovirais, é indicado
CONFIDENCIAL
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para o tratamento do vírus da imunodeficiência humana (HIV), causador da AIDS.
Pacientes Pediátricos
Prezista® , em associação com
dose baixa de ritonavir e outros agentes anti-retrovirais, é indicado para o tratamento do vírus da imunodeficiência humana (HIV), causador da AIDS, em pacientes pediátricos acima de 6 anos de idade e que tem experiência em tratamento anti-retroviral.
CONFIDENCIAL
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QUANDO NÃO DEVO USAR ESTE
MEDICAMENTO?
Contra-indicações
Você não deve tomar Prezista® se
apresentar hipersensibilidade ao darunavir ou a qualquer componente da fórmula do medicamento.
O darunavir e o ritonavir não devem ser tomados juntamente com os seguintes medicamentos: astemizol, alfuzosina (usada no tratamento de próstata aumentada), sildenafila (quando usado no tratamento de
CONFIDENCIAL
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hipertensão arterial pulmonar), terfenadina, midazolam, triazolam, cisaprida, pimozida e alcalóides do ergot (por exemplo: ergotamina, di-hidroergotamina, ergonovina e metilergonovina).
Advertências
O tratamento antirretroviral não cura o HIV e não se mostrou capaz de prevenir a transmissão do HIV. As precauções apropriadas para evitar a transmissão do HIV devem ser adotadas.
CONFIDENCIAL
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Prezista®/ritonavir não deve ser usado em crianças com idade inferior a 3 anos tendo em vista que observou-se toxicidade em ratos juvenis que receberam doses de darunavir (de 20 mg/Kg a 1000 mg/Kg) até os dias 23 dias e 26 de idade.
A segurança e a eficácia de Prezista®/ritonavir em crianças com idade de 3 até inferior a 6 anos de idade com experiência no tratamento anti-retroviral e em pacientes pediátricos que não
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receberam tratamento anterior não foi estabelecida.
Prezista® só deve ser utilizado em combinação com 100 mg de ritonavir como um potencializador farmacocinético.
O aumento da dose de ritonavir não afeta de forma significante as concentrações de darunavir e não é recomendado.
Durante o programa de desenvolvimento clínico, a ocorrência de reações cutâneas graves, que podem vir acompanhadas de febre e/ou
CONFIDENCIAL
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elevação das transaminases, foi observada em pacientes tratados com Prezista® .
Em caso de desenvolvimento de sinais ou sintomas de reações cutâneas graves, entre imediatamente em contato com seu médico, pois poderá ser necessário parar o tratamento com Prezista®. Essas reações incluem, mas não se limitam a erupção cutânea grave ou erupção cutânea acompanhada de febre, mal-estar generalizado, fadiga, dores musculares ou nas
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articulações, bolhas, lesões orais, conjuntivite e hepatite. Em pacientes tomando Prezista® e raltegravir, pode ocorrer mais frequentemente erupção cutânea (geralmente de grau leve ou moderado) do que em pacientes tomando cada medicamento separadamente.
A ocorrência de erupção cutânea foi na maioria das vezes de leve a moderada, ocorrendo frequentemente nas primeiras quatro semanas de tratamento e
CONFIDENCIAL
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desaparecendo com a
administração contínua. O darunavir contém uma porção sulfonamida. O Prezista® deve ser usado com cautela em pacientes com alergia conhecida a sulfonamida. Em estudos clínicos com Prezista® / ritonavir, a incidência e a gravidade de erupção cutânea foram semelhantes em pacientes com ou sem história de alergia a sulfonamida.
Pacientes idosos
CONFIDENCIAL
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Se você tem idade acima de 65 anos, o médico decidirá se você pode ser tratado com Prezista® / ritonavir.
Pacientes_com_condições
coexistentes Insuficiência hepática Não há dados relacionados ao uso de Prezista®/ritonavir quando co-administrados a pacientes com insuficiência hepática grave, portanto, recomendações específicas de dosagem não podem ser feitas. Prezista® /ritonavir
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devem ser administrados com precaução em pacientes com insuficiência hepática grave. Não é necessário ajuste de dose em pacientes com insuficiência hepática leve à moderada, com base em dados que demonstraram que os parâmetros
farmacocinéticos no estado de equilíbrio de darunavir em pacientes com insuficiência hepática leve à moderada foram comparáveis com àqueles em indivíduos saudáveis.
CONFIDENCIAL
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Hepatotoxicidade
Seu médico irá solicitar exames de sangue antes do tratamento com Prezista® for iniciado. Se você tem história de doença hepática, incluindo hepatite crônica ativa B ou C, pode ocorrer piora da função do fígado, incluindo evento adverso hepático grave, durante a terapia antirretroviral combinada. Nesse caso, seu médico irá solicitar exames de sangue frequentemente porque você pode ter mais chances de desenvolver problemas hepáticos. Se houver evidência de
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piora da doença hepática, o médico decidirá se é necessário interromper ou descontinuar o tratamento. Essas evidências podem incluir pele ou olhos amarelados, escurecimento da urina, fezes de cor pálida, náusea, vômito, perda de apetite, dor ou sensibilidade na região abaixo das suas costelas, do lado direito.
Insuficiência renal Se você tem doença renal não há problema em tomar
Prezista® /ritonavir.
CONFIDENCIAL
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Pacientes hemofílicos Se você tem hemofilia do tipo A ou B, pode ocorrer aumento de sangramento durante o tratamento com Prezista®/ritonavir.
Hiperglicemia
A ocorrência de diabetes mellitus, aumento da taxa de açúcar no sangue ou piora de diabetes mellitus preexistente tem sido relatada em pacientes recebendo terapia antirretroviral, incluindo inibidores de protease.
CONFIDENCIAL
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Redistribuição de gordura e elevação de lipídeos A terapia antirretroviral combinada tem sido associada com a redistribuição da gordura do corpo (lipodistrofia) em pacientes infectados pelo HIV. Assim, no exame clínico o médico deverá incluir a avaliação para sinais físicos de redistribuição da gordura. Os níveis de lipídeos séricos e a taxa de açúcar no sangue em jejum também deverão ser avaliados. O tratamento das
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alterações em lipídeos fica a critério do médico.
Síndrome_de_reativação
imunológica
Em pacientes infectados pelo HIV com deficiência imunológica grave no momento da instituição da terapia antirretroviral combinada, uma reação inflamatória a patógenos assintomáticos ou oportunistas residuais pode surgir e causar condições clínicas graves ou piora dos sintomas. Tipicamente, tais reações têm sido
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observadas nas primeiras semanas ou meses do tratamento com terapia antirretroviral combinada. Exemplos relevantes são: inflamação da retina causada por citomegalovírus, infecções por fungos generalizados e/ou focais e pneumonia por Pneumocystis carinii. Quaisquer sintomas inflamatórios devem ser avaliados pelo médico e o tratamento instituído quando necessário.
CONFIDENCIAL
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Efeitos sobre a capacidade de dirigir veículos e utilizar máquinas
Não foram realizados estudos para avaliar os efeitos de Prezista® em combinação com ritonavir sobre a capacidade de dirigir veículos e utilizar máquinas. No entanto, alguns pacientes apresentaram tontura durante o tratamento com Prezista®/ritonavir. O médico decidirá se você pode ou não dirigir veículos ou utilizar máquinas.
Interações Medicamentosas
CONFIDENCIAL
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O darunavir e o ritonavir são inibidores da isoenzima CYP3A. A co-administração de Prezista® e ritonavir com medicamentos metabolizados principalmente pela CYP3A pode resultar em concentrações plasmáticas aumentadas de tais medicamentos, o que pode aumentar ou prolongar seus efeitos terapêuticos e eventos adversos.
Prezista® /ritonavir não devem ser co-administrados com medicamentos com depuração altamente dependente da
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isoenzima CYP3A e para os quais o aumento das concentrações plasmáticas está associado a eventos sérios e/ou com risco de vida (índice terapêutico estreito). Esses medicamentos incluem astemizol, alfuzosina (usada no tratamento de próstata aumentada), sildenafila (quando usado para tratamento de hipertensão arterial pulmonar), terfenadina, midazolam, triazolam, cisaprida, pimozida e alcalóides do ergot (por exemplo: ergotamina,
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di-hidroergotamina, ergonovina e
metilergonovina).
A rifampicina é um potente indutor do metabolismo do citocromo P450. Prezista®/ritonavir não devem ser utilizados em combinação com rifampicina, pois a co-administração pode causar reduções significantes nas concentrações plasmáticas de darunavir. Esse fato pode resultar em perda do efeito terapêutico do Prezista®.
Prezista® /ritonavir não devem ser usados concomitantemente com
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produtos contendo erva de São João (Hypericum perforatum), pois a co-administração pode causar reduções significantes nas concentrações plasmáticas de darunavir e resultar em perda do efeito terapêutico de Prezista® .
Medicamentos antirretrovirais Inibidores da Transcriptase Reversa Análogos de Nucleosídeos (ITRN) didanosina
Prezista®/ritonavir (600/100 mg 2 vezes ao dia) não afetou
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significativamente a exposição de didanosina. A combinação de Prezista® co-administrado com baixa dose de ritonavir e didanosina pode ser usada sem ajustes de dose.
Como é recomendado que a didanosina seja administrada com o estômago vazio deve-se administrá-la 1 hora antes ou 2 horas depois de
Prezista® /ritonavir (que são administrados com alimentos).
tenofovir
CONFIDENCIAL
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Não é necessário ajustar as doses de Prezista®, ritonavir ou tenofovir quando esses fármacos são co-administrados.
Outros ITRNs
Com base nas diferentes vias de eliminação de outros ITRNs (zidovudina, zalcitabina, entricitabina, estavudina, lamivudina e abacavir) que são excretados principalmente por via renal, não são esperadas interações entre esses fármacos e Prezista®/ritonavir.
CONFIDENCIAL
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Inibidores da Transcriptase
Reversa_Não-análogos_de
Nucleosídeos (ITRNN) etravirina
Em um estudo de interação entre Prezista®/ritonavir (600/100 mg duas vezes por dia) e a etravirina, houve diminuição de 37% da exposição à etravirina na presença de Prezista® /ritonavir e nenhuma alteração relevante na exposição ao darunavir. Portanto, Prezista® /ritonavir podem ser administrados concomitantemente
CONFIDENCIAL
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a etravirina 200 mg duas vezes ao dia sem ajustes de dose.
efavirenz
A combinação de
Prezista® /ritonavir e efavirenz pode ser usada sem ajustes da
dose.
nevirapina
A combinação de
Prezista® /ritonavir e nevirapina pode ser usada sem ajustes da
dose.
CONFIDENCIAL
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Inibidores de Protease (IPs) do HIV ritonavir
O efeito potencializador da farmacocinética pelo ritonavir resultou em um aumento aproximado de 14 vezes na exposição sistêmica de darunavir quando uma única dose de 600 mg de Prezista® foi administrada por via oral em combinação com 100 mg de ritonavir duas vezes ao dia. Portanto, Prezista® só deve ser administrado em combinação com dose baixa de ritonavir como um potencializador farmacocinético.
CONFIDENCIAL
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lopinavir/ritonavir
Não se recomenda combinar
lopinavir/ritonavir e Prezista® com
ou sem dose baixa adicional de
ritonavir.
saquinavir
Não se recomenda combinar saquinavir e Prezista® , com ou sem dose baixa de ritonavir.
atazanavir
Um estudo de interação entre Prezista®/ritonavir (400/100 mg
CONFIDENCIAL
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duas vezes ao dia) e atazanavir (300 mg uma vez ao dia) demonstrou que a exposição sistêmica ao darunavir e atazanavir não foi significantemente afetada quando ambos foram co-administrados. O atazanavir pode ser co-administrado com Prezista®/ritonavir.
indinavir
Quando co-administrado com Prezista® /ritonavir, um ajuste na dose de indinavir de 800 mg duas vezes ao dia para 600 mg duas
CONFIDENCIAL
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vezes ao dia pode ser justificado em caso de intolerância.
Outros Inibidores de Protease do HIV
A co-administração de Prezista®/
ritonavir e de outros Inibidores de Protease além de
lopinavir/ritonavir, saquinavir, atazanavir e indinavir não foi estudada. Portanto, tal co-administração não é recomendada.
Antagonista CCR5
CONFIDENCIAL
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Quando usado em combinação com Prezista® /ritonavir, a dose de maraviroque deve ser de 150 mg duas vezes ao dia. Um estudo de interação entre Prezista® /ritonavir (600/100 mg duas vezes ao dia) e maraviroque (150 mg duas vezes ao dia) mostrou que na presença de Prezista®/ritonavir a exposição de maraviroque foi aumentada próximo de 305%. Não existe efeito aparente do maraviroque na exposição de darunavir/ritonavir.
Outros medicamentos
CONFIDENCIAL
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Antiarrítmicos (bepridil, lidocaína sistêmica, quinidina e amiodarona) A exposição ao bepridil, lidocaína, quinidina e amiodarona pode ser aumentada quando co-
administrados com Prezista®/ritonavir. Recomenda-se cautela.
digoxina
Recomenda-se que uma dose mais baixa de digoxina deve ser inicialmente prescrita e deve haver titulação de dose para que se
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obtenha o efeito clínico desejado quando co-administrada com Prezista®/ritonavir. A concentração sérica de digoxina deve ser monitorada para ajudar na titulação.
Anticoagulantes
As concentrações de varfarina podem ser afetadas quando ela é co-administrada com Prezista® /ritonavir. Recomenda-se cautela.
CONFIDENCIAL
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Anticonvulsivantes (fenobarbital, fenitoína e carbamazepina)
fenobarbital e fenitoína Prezista®/ritonavir não devem ser usados em combinação com esses medicamentos, pois a co-administração pode causar reduções significantes nas concentrações plasmáticas de darunavir, resultando em perda do efeito terapêutico de Prezista®.
carbamazepina
CONFIDENCIAL
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Um estudo de interação entre Prezista®/ritonavir (600/100 mg 2 vezes ao dia) e a carbamazepina (200 mg 2 vezes ao dia) mostrou que a exposição ao darunavir, administrado concomitantemente ao ritonavir não foi afetada pela carbamazepina. Não se recomenda ajuste de dose para Prezista®/ritonavir. Se houver necessidade de associar Prezista® /ritonavir e a carbamazepina, os pacientes devem ser monitorados para eventos adversos potenciais
CONFIDENCIAL
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relacionados à carbamazepina. As concentrações da carbamazepina devem ser monitoradas e a sua dose deve ser titulada para uma resposta adequada. Bloqueadores de canais de cálcio A exposição aos bloqueadores de canal de cálcio (por exemplo, felodipina, nifedipina, nicardipina) pode aumentar quando Prezista®/ritonavir é co-administrado. Recomenda-se cautela.
colchicina
CONFIDENCIAL
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O uso concomitante de colchicina e Prezista®/ritonavir pode aumentar a exposição à colchicina. Os seguintes ajustes de dose são recomendados para a colchicina. Para o tratamento de episódios agudos de gota em pacientes usando Prezista® /ritonavir, a dose recomendada de colchicina é de 0,6 mg, seguida de 0,3 mg após 1 hora. Esse regime de tratamento deve ser repetido por no mínimo 3 dias. Para a profilaxia de episódios agudos de gota em pacientes tratados com Prezista® /ritonavir,
CONFIDENCIAL
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é recomendado que a dose de colchicina seja de 0,3 mg uma vez ao dia ou uma vez em dias alternados. Para o tratamento de pacientes com Febre Familiar do Mediterrâneo tratados com Prezista® /ritonavir, a dose máxima de colchicina é de 0,6 mg ao dia (deve ser administrado em doses de 0,3 mg, duas vezes ao dia). Prezista®/ritonavir e colchicina não devem ser administrados em pacientes com insuficiência renal ou hepática.
CONFIDENCIAL
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claritromicina
Um estudo de interação entre Prezista®/ritonavir (400/100 mg duas vezes ao dia) e claritromicina (500 mg duas vezes ao dia) mostrou um aumento de 57% na exposição à claritromicina, enquanto que a exposição ao darunavir não foi afetada. Para pacientes com disfunção renal, uma redução da dose de claritromicina deve ser
considerada.
dexametasona
CONFIDENCIAL
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A dexametasona sistêmica induz a isoenzima CYP3A e, dessa forma, reduz a exposição ao darunavir, o que pode resultar em perda de seu efeito terapêutico. Portanto, essa combinação deve ser usada com cautela.
bosentana
O uso concomitante de bosentana e Prezista®/ritonavir pode aumentar a concentração plasmática de bosentana. Em pacientes que estiverem recebendo Prezista® /ritonavir por ao menos
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10 dias, inicie bosentana em uma dose de 62,5 mg uma vez ao dia ou uma vez em dias alternados baseando na tolerabilidade individual. Para pacientes em tratamento com bosentana e iniciando o tratamento com Prezista® /ritonavir, descontinue o uso de bosentana ao menos 36 horas antes do início do tratamento com Prezista®/ritonavir. Após ao menos 10 dias seguidos da iniciação do tratamento com Prezista® /ritonavir, retome a bosentana em uma dose de 62,5
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mg uma vez ao dia ou uma vez em dias alternados, baseando-se na sua tolerabilidade individual.
fluticasona
O uso concomitante de fluticasona por inalação e Prezista®/ritonavir pode aumentar as concentrações plasmáticas de fluticasona. Alternativas devem ser
consideradas, particularmente para uso à longo prazo.
Inibidores da HMG-CoA redutase lovastatina e sinvastatina
CONFIDENCIAL
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O uso concomitante de Prezista®/ritonavir com lovastatina e sinvastatina não é recomendado.
atorvastatina
Quando a administração de atorvastatina e de
Prezista®/ritonavir for desejada, recomenda-se iniciar com uma dose de 10 mg de atorvastatina uma vez ao dia. Um aumento gradual da dose de atorvastatina pode ser feito até a resposta clínica.
CONFIDENCIAL
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pravastatina
Prezista®/ritonavir (600/100 mg duas vezes ao dia) aumentaram em aproximadamente 80% a exposição a uma dose única de pravastatina (40 mg), mas apenas em um subgrupo de pacientes. Até o momento, a relevância clínica dessa interação é desconhecida. Quando a administração da pravastatina e de
Prezista®/ritonavir for necessária, recomenda-se iniciar com a dose mais baixa possível da pravastatina
CONFIDENCIAL
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e titular até os efeitos clínicos desejados com monitoração da segurança.
rosuvastatina
Um estudo de interação avaliando Prezista®/rtv (600/100 mg duas vezes ao dia) em combinação com rosuvastatina (10 mg por dia) resultou em um aumento na exposição à rosuvastatina. É recomendado iniciar com a dose mais baixa possível de rosuvastatina e titular até o efeito
CONFIDENCIAL
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clínico desejado enquanto se monitora a segurança.
Antagonistas de receptor H2 e
inibidores de bomba de próton Prezista®/ritonavir pode ser co-administrado com antagonistas de receptor H2 e inibidores de bomba
de próton sem ajustes da dose.
Beta-agonistas inalatórios (salmeterol)
O uso concomitante de salmeterol e Prezista®/ritonavir não é
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recomendado. A combinação com salmeterol pode resultar em um risco aumentado de eventos adversos cardiovasculares, incluindo o prolongamento do intervalo QT, palpitações e taquicardia sinusal.
Imunossupressores (ciclosporina, tacrolimo, sirolimo) A exposição a ciclosporina, tacrolimo ou sirolimo pode estar aumentada quando esses fármacos são co-administrados com Prezista®/ritonavir. Recomenda-se
CONFIDENCIAL
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o monitoramento terapêutico do agente imunossupressor quando co-administrado com Prezista®/ritonavir.
cetoconazol, itraconazol e voriconazol
O uso sistêmico concomitante de cetoconazol, itraconazol ou voriconazol e Prezista®/ritonavir pode aumentar as concentrações plasmáticas de darunavir. Simultaneamente, as concentrações plasmáticas de cetoconazol ou itraconazol podem
CONFIDENCIAL
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ser aumentadas pelo
Prezista®/ritonavir. Quando a co-administração for necessária, a dose diária de cetoconazol ou itraconazol não deve exceder 200 mg. Concentrações plasmáticas de voriconazol podem ser reduzidas na presença de darunavir/ritonavir. Voriconazol não deve ser administrado para pacientes recebendo Prezista®/ritonavir a não ser que uma avaliação da relação risco/benefício justifique o seu uso.
CONFIDENCIAL
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Buprenorfina/naloxona Os resultados da interação clínica entre Prezista®/ritonavir e buprenorfina/naloxona demonstraram que a exposição à buprenorfina não foi afetada quando administrada com Prezista®/ritonavir. Já a exposição do metabólito ativo,
norbuprenorfina, aumentou 46%. Não foi necessário nenhum ajuste de dose para a buprenorfina. O monitoramento clínico cuidadoso é recomendado caso
CONFIDENCIAL
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Prezista®/ritonavir e buprenorfina sejam co-administrados.
metadona
Em um estudo de interação para investigar o efeito de Prezista®/ritonavir (600/100 mg duas vezes ao dia) sobre a terapia de manutenção de metadona estável demonstrou um aumento na AUC de 16% para R-metadona. Baseado na farmacocinética e nos achados clínicos, não é necessário ajuste de dose da metadona quando iniciar a co-administração
CONFIDENCIAL
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com Prezista®/ritonavir.
Entretanto, recomenda-se o monitoramento clínico quando a terapia de manutenção precisar ser ajustada em alguns pacientes.
Contraceptivos a base de estrogênio
Em um estudo de interação com Prezista®/ritonavir (600/100 mg 2
vezes ao dia) e etinilestradiol e noretindrona demonstrou que a concentração dos hormônios está diminuída. Portanto, métodos
CONFIDENCIAL
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alternativos contraceptivos não-hormonais são recomendados.
Medicamentos para disfunção erétil (inibidores da PDE-5)
– Tratamento de disfunção erétil O uso concomitante de inibidores de PDE-5, para o tratamento de disfunção erétil, com
Prezista®/ritonavir deve ser realizado com cautela. Se o uso concomitante de Prezista®/ritonavir com sildenafila, vardenafila ou tadalafila
CONFIDENCIAL
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for indicado recomenda-se uma única dose de sildenafila não excedendo 25 mg em 48horas, uma dose única de vardenafila não excedendo 2,5 mg em 72 horas ou uma dose única de tadalafila não excedendo 10 mg em 72 horas.
– Tratamento de hipertensão arterial pulmonar
A segurança e a dose efetiva de sildenafila para o tratamento de hipertensão arterial pulmonar não foi estabelecida. Há um potencial aumento do risco de eventos
CONFIDENCIAL
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adversos associados ao sildenafila (incluindo distúrbios visuais, hipotensão, ereção prolongada e síncope). Portanto, a
administração concomitante de Prezista®/ritonavir e sildenafila quando utilizado para o tratamento de hipertensão arterial pulmonar é contraindicada. Para o tratamento da hipertensão arterial pulmonar com tadalafila co-administrado com Prezista®/ritonavir, um ajuste de dose de tadalafila se faz necessário. Em pacientes que
CONFIDENCIAL
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estiverem recebendo Prezista®/ritonavir por ao menos 1 semana, inicie tadalafila em uma dose de 20 mg ao dia, e aumente a dose para 40 mg baseando na tolerabilidade individual. Em pacientes em tratamento com tadalafila e iniciando
Prezista®/ritonavir, descontinue o uso de tadalafila por ao menos 24 horas antes do início do tratamento com Prezista®/ritonavir e evite o uso de tadalafila durante o início do tratamento com
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Prezista®/ritonavir. Após ao menos 1 semana seguida ao início do tratamento com
Prezista® /ritonavir, retome tadalafila em doses de 20 mg ao dia e aumente para 40 mg ao dia, baseando-se na tolerabilidade individual.
rifabutina
A rifabutina é um substrato de enzimas do citocromo P450. Em um estudo de interação, um aumento da exposição sistêmica ao darunavir foi observado, quando
CONFIDENCIAL
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Prezista®/ritonavir (600/100 mg duas vezes ao dia) foi administrado com a rifabutina (150 mg uma vez em dias alternados). Com base no perfil de segurança de Prezista® /ritonavir, o aumento da exposição ao darunavir na presença da rifabutina não justifica o ajuste de dose de Prezista® /ritonavir. A redução da dose da rifabutina em 75% da dose usual de 300 mg/dia (isto é, rifabutina 150 mg em dias alternados) e o monitoramento para eventos adversos
CONFIDENCIAL
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relacionados à rifabutina é justificado em pacientes que recebem a associação.
Inibidores seletivos de recaptação de serotonina (ISRS) A exposição à sertralina e à paroxetina foi reduzida em 49% e 39%, respectivamente, na presença de Prezista® /ritonavir. Se os ISRS forem co-administrados com Prezista® /ritonavir,
recomenda-se uma titulação cuidadosa da dose do ISRS com base na avaliação clínica da
confidencial
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resposta antidepressiva. Além disso, os pacientes em dose estável de sertralina ou paroxetina que iniciarem o tratamento com Prezista® /ritonavir devem ser monitorados quanto a resposta antidepressiva.
Gravidez e Amamentação
Não existem estudos controlados com darunavir em mulheres grávidas. Os estudos em animais não mostraram evidência de toxicidade sobre o
confidencial
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desenvolvimento ou efeito na função reprodutora e na fertilidade. Prezista®/ritonavir somente devem ser utilizados durante a gravidez se o potencial benefício justificar o potencial risco. Não existe informação se o darunavir é excretado no leite humano. Os estudos em ratos mostraram que o darunavir é excretado no leite. Devido ao potencial de transmissão do HIV e o potencial para eventos adversos sérios em bebês, você não deve
confidencial
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amamentar durante o tratamento com Prezista®/ritonavir.
Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica.
Informe ao médico o aparecimento de reações indesejáveis.
Informe ao seu médico se você está fazendo uso de algum outro medicamento. Não use medicamento sem o conhecimento do seu médico.
confidencial
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Pode ser perigoso para a sua
saúde.
COMO DEVO USAR ESTE MEDICAMENTO?
Aspecto Físico
Os comprimidos de Prezista® 75
mg são oblongos e brancos. Os comprimidos de Prezista® 150 mg são ovais e brancosOs comprimidos de Prezista® 300
mg são ovais, brancos ou cor de laranja.
■
confidencial
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Dosagem
A dose recomendada de Prezista®
é de 600 mg duas vezes ao dia. Prezista® deve ser sempre administrado com baixa dose de ritonavir como potencializador farmacocinético e em combinação com outros medicamentos anti-retrovirais. A bula de ritonavir deve ser consultada antes de iniciar a terapia com Prezista® /ritonavir.
Como usar
confidencial
69
Use Prezista® exatamente da maneira que seu médico prescreveu.
Certifique-se de que você tenha sempre a quantidade suficiente de Prezista® e ritonavir, para que seu tratamento não seja interrompido, por exemplo, caso você esteja fora da sua casa, precise viajar ou esteja internado em um hospital.
Adultos: a dose recomendada de Prezista® é 600 mg duas vezes ao dia, tomados com 100 mg de
confidencial
70
ritonavir duas vezes ao dia junto com uma refeição. O tipo de alimento não altera a exposição ao darunavir. O ritonavir é utilizado como um potencializador da farmacocinética do darunavir. Após a terapia com Prezista® ter sido iniciada, os pacientes devem ser orientados a não alterar a dose nem descontinuar a terapia sem orientação do médico.
Pacientes Pediátricos com experiência no tratamento anti-
confidencial
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retroviral (6a<18 anos de idade):
A dose recomendada de Prezista® /ritonavir para pacientes pediátricos (6 a < 18 anos de idade e pesando pelo menos 20 kg) está embasada no peso corpóreo (veja a tabela abaixo) e não pode exceder a dose recomendada para adultos (600/100 mg duas vezes ao dia). Prezista® comprimidos deve ser tomado com ritonavir duas vezes ao dia com alimentos. O tipo de alimento não interfere na exposição ao darunavir.
confidencial
72
Dose recomendada para pacientes pediátricos com experiência no tratamento anti-retroviral (6 a < 18 anos de idade)
Peso Corpóreo (Kg)
Dosagem
>20Kg – <30
Kg
375mg Prezista/50 mg ritonavir duas vezes ao dia
>30Kg – <40
Kg
450 mg Prezista/60 mg ritonavir duas
confidencial
73
vezes ao dia
>40Kg
600
mg
Prezista/100
mg
ritonavir
duas
vezes ao dia
A segurança e a eficácia de Prezista®/ritonavir em pacientes pediátricos de 3 até idade inferior a 6 anos com e sem experiência anterior em tratamento anti-retroviral não foram estabelecidas. Prezista®/ritonavir não deve ser utilizado em crianças com idade inferior a 3 anos.
confidencial
74
Disfunção hepática: não é necessário ajuste de dose em pacientes com insuficiência hepática leve à moderada. Não há dados relacionados ao uso de Prezista®/ritonavir quando co-administrado a pacientes com insuficiência hepática grave. Portanto, não há como fazer recomendação específica de dosagem. Deve-se ter cautela ao utilizar Prezista®/ritonavir em pacientes com insuficiência hepática grave.
confidencial
75
Disfunção renal: não é necessário ajustar a dose de Prezista®/ritonavir para pacientes com disfunção renal.
Siga a orientação de seu médico, respeitando sempre os horários, as doses e a duração do tratamento.
Não interrompa o tratamento sem o conhecimento de seu médico.
Não use o medicamento com o prazo de validade vencido.
confidencial
76
Antes de usar, observe o aspecto do medicamento. Esse medicamento não pode ser partido ou mastigado .
QUAIS OS MALES QUE ESTE MEDICAMENTO PODE CAUSAR?
A maioria das reações adversas relatadas durante o tratamento com Prezista® /ritonavir foram de
gravidade leve.
As reações adversas moderadas a graves (grau 2- 4) mais freqüentes (>5%) foram diarreia, cefaleia, dor abdominal, náusea e vômitos.
confidencial
77
As reações adversas de grau 3 ou 4 mais frequentes foram aumento das enzimas hepáticas e pancreáticas, hipertrigliceridemia, diarreia, hipercolesterolemia, cefaleia, dor abdominal e vômitos. Todas as outras reações adversas de grau 3 ou 4 foram relatadas em menos de 1% dos pacientes. 2,1 por cento dos pacientes descontinuaram o tratamento devido a reações adversas. A terapia antirretroviral combinada tem sido associada com a redistribuição da gordura corporal
confidencial
78
(lipodistrofia) em pacientes infectados pelo HIV, incluindo perda de gordura subcutânea periférica e facial, aumento da gordura intra-abdominal e visceral, hipertrofia mamária e acúmulo de gordura dorso-cervical (giba de búfalo).
A terapia antirretroviral combinada tem sido associada, também, com anormalidades metabólicas, tais como, aumento de triglicérides, aumento de colesterol, resistência à insulina, aumento do açúcar no sangue e hiperlactatemia.
confidencial
79
Aumento de CPK, dor muscular, miosite e, raramente, rabdomiólise tem sido reportados com o uso de inibidores de protease do HIV, particularmente em combinação com ITRNs.
Em pacientes infectados pelo HIV com deficiência imunológica grave no momento do início da terapia antirretroviral combinada, pode ocorrer uma reação inflamatória a infecções oportunistas residuais ou assintomáticas.
confidencial
80
Reações adversas ocorridas durante a experiência pós-comercialização
A seguinte reação adversa foi identificada durante a experiência pós-comercialização: Necrólise epidérmica tóxica, que é uma lesão da pele muito rara.
Atenção: este é um medicamento novo e, embora as pesquisas tenham indicado eficácia e segurança aceitáveis para comercialização, efeitos indesejáveis e não conhecidos
confidencial
81
podem ocorrer. Neste caso, informe seu médico.
O QUE FAZER SE ALGUÉM USAR UMA GRANDE QUANTIDADE
DESTE MEDICAMENTO DE UMA
SÓ VEZ?
Se você ingeriu acidentalmente uma dose excessiva de Prezista®/ritonavir, procure o médico.
A experiência com a ingestão de uma dose excessiva de Prezista® /ritonavir é limitada em seres humanos. Doses únicas de
confidencial
82
até 3200 mg da solução oral de darunavir isolado e até 1600 mg sob a forma de comprimidos em combinação com ritonavir foram administrados a voluntários sadios sem efeitos sintomáticos adversos. Não há antídoto específico para a superdose de Prezista®. Em geral, o tratamento consiste em medidas gerais de suporte, incluindo monitoramento de sinais vitais e observação do estado clínico do paciente. A critério do médico, a eliminação do ingrediente ativo não absorvido pode ser obtida por
confidencial
83
vômito ou por lavagem gástrica. A administração de carvão ativado também pode ser utilizada para auxiliar a remoção do ingrediente ativo não absorvido.
ONDE E COMO DEVO GUARDAR ESTE MEDICAMENTO?
Prezista® deve ser guardado em temperatura ambiente (entre15 e 30°C).
TODO MEDICAMENTO DEVE SER MANTIDO FORA DO ALCANCE DAS CRIANÇAS
confidencial
84
INFORMAÇÕES TÉCNICAS AOS
PROFISSIONAIS DE SAÚDE
CARACTERÍSTICAS FARMACOLÓGICAS
Propriedades Farmacodinâmicas
Mecanismo de ação O darunavir é um inibidor da dimerização e da atividade catalítica da protease do HIV-1, inibindo seletivamente a clivagem das poliproteínas Gag-Pol
confidencial
85
codificadas do HIV em células infectadas pelo vírus, prevenindo a formação de partículas virais infecciosas maduras. O darunavir liga-se firmemente à protease do HIV-1 com KD de 4,5 x
10 M. O darunavir mostra resistência aos efeitos das Mutações Associadas com Resistência (RAMs) aos inibidores de protease do HIV. O darunavir não inibe nenhuma das 13 proteases celulares humanas testadas.
confidencial
86
Atividade antiviral in vitro O darunavir exibe atividade contra cepas de laboratório e isolados clínicos de HIV-1 e cepas de laboratório de HIV-2 em linhagens de células T recentemente infectadas, células mononucleares de sangue periférico humano e monócitos/macrófagos humanos com mediana de CE50
(concentração efetiva 50%) variando entre 1,2 a 8,5 nM (0,7 a 5,0 ng/mL). O darunavir demonstra atividade antiviral in
confidencial
87
vitro contra um amplo número de isolados primários de HIV-1 grupo M (A,B,C,D,E,F,G) e grupo O, com CE50 variando de <0,1 a 4,3 nM.
Esses valores de CE50 estão bem
abaixo da faixa de concentração de toxicidade celular 50% de 87|jM a >100|jM.
A CE50 do darunavir aumenta por
um fator mediano de 5,4 na presença de soro humano. O darunavir mostrou atividade antiviral sinérgica quando estudado em combinação com os inibidores
confidencial
88
de protease ritonavir, nelfinavir ou amprenavir e atividade antiviral aditiva com os inibidores de protease indinavir, saquinavir, lopinavir, atazanavir ou tipranavir, os ITRNs zidovudina, lamivudina, zalcitabina, didanosina, estavudina, abacavir, entricitabina ou tenofovir, os ITRNNs etravirina, nevirapina, delavirdina ou efavirenz e o inibidor de fusão enfuvirtida. Não foi observado antagonismo entre o darunavir e qualquer um desses anti-retrovirais.
confidencial
89
Resistência in vitro A seleção in vitro de HIV-1 selvagem resistente a darunavir foi demorada (>3 anos). Os vírus selecionados foram incapazes de crescer na presença de concentrações de darunavir acima de 400 nM. Os vírus selecionados nessas condições e mostrando sensibilidade diminuída ao darunavir (23 a 50 vezes) abrigavam 2 a 4 substituições de aminoácidos no gene da protease. A identificação de determinantes de sensibilidade diminuída ao
confidencial
90
darunavir naqueles vírus está sob investigação.
A seleção in vitro de HIV-1 resistente a darunavir (53 a 641 vezes o fold change [FC] em valores de CE50) de 9 cepas de
HIV-1 abrigando múltiplas RAMs a inibidores de protease resultou no surgimento de 22 mutações na protease, das quais L10F, V32I, L33F, S37N, M46I, I47V, I50V, L63P, A71V e I84V estavam presentes em mais da metade dos 9 isolados resistentes a darunavir. Um mínimo de 8 dessas mutações
confidencial
91
selecionadas in vitro para o darunavir, das quais pelo menos 2 já estavam presentes na protease antes da seleção, foram necessárias na protease do HIV-1 para tornar um vírus resistente (FC>10) a darunavir. Em 1113 isolados clínicos resistentes a amprenavir, atazanavir, indinavir, lopinavir, nelfinavir, ritonavir, saquinavir e/ou tipranavir e em 886 isolados, na linha de base, de pacientes recrutados nos estudos POWER 1 e POWER 2 e na análise do POWER
confidencial
92
3, apenas os subgrupos com >10 RAMs a inibidor de protease mostraram uma mediana de FC >10 para darunavir.
Resistência cruzada in vitro Resistência cruzada foi observada entre os inibidores de protease do HIV. O darunavir tem uma redução de sensibilidade < 10 vezes contra 90% dos 3309 isolados clínicos resistentes a amprenavir, atazanavir, indinavir, lopinavir, nelfinavir, ritonavir, saquinavir e/ou tipranavir mostrando que os
confidencial
93
vírus resistentes à maioria dos inibidores de protease
permanecem sensíveis ao darunavir.
Sete dos 9 vírus resistentes ao darunavir selecionados de vírus resistentes a inibidores de protease, tinham dados fenotípicos para tipranavir. Seis deles mostraram um FC < 3 na CE50 para
tipranavir, indicativo de resistência cruzada limitada entre esses dois inibidores de protease. A ocorrência de resistência cruzada entre darunavir e os Inibidores da
confidencial
94
Transcriptase Reversa Análogos de Nucleosídeos, os Inibidores da Transcriptase Reversa Não Análogos de Nucleosídeos, os Inibidores de Entrada ou o Inibidor Integrase não é provável, pois os alvos virais para esses inibidores são diferentes.
Propriedades Farmacocinéticas
As propriedades farmacocinéticas de Prezista®, co-administrado com ritonavir, foram avaliadas em voluntários sadios adultos e em pacientes infectados pelo HIV-1. A
confidencial
95
exposição ao darunavir foi maior em pacientes infectados pelo HIV-1 do que em voluntários sadios. A exposição aumentada ao darunavir em pacientes infectados pelo HIV-1 em comparação a voluntários sadios pode ser explicada pelas maiores concentrações de glicoproteína ácida alfa-1 em pacientes infectados pelo HIV-1, resultando em maior ligação do darunavir a essa proteína e, portanto, maiores concentrações plasmáticas.
confidencial
96
O darunavir é metabolizado principalmente pela CYP3A. O ritonavir inibe a CYP3A, aumentando, dessa forma, as concentrações plasmáticas de darunavir de forma considerável.
Absorção
O darunavir foi rapidamente absorvido após a administração oral. Em geral, a concentração plasmática máxima de darunavir na presença de dose baixa de ritonavir é atingida dentro de 2,54,0 horas.
confidencial
97
A biodisponibilidade oral absoluta de uma dose única de 600 mg de Prezista® isolado foi,
aproximadamente, 37% e aumentou para aproximadamente 82% na presença de 100 mg de ritonavir duas vezes ao dia. O efeito de potencialização da farmacocinética pelo ritonavir foi um aumento de aproximadamente 14 vezes na exposição sistêmica ao darunavir quando uma dose única de 600 mg de Prezista® foi administrada oralmente em
confidencial
98
combinação com ritonavir (100 mg 2x/dia).
Quando administrado na ausência de alimentos, a biodisponibilidade relativa de Prezista® na presença de dose baixa de ritonavir é 30% menor em comparação a tomada com alimentos. Portanto, os comprimidos de Prezista® devem ser tomados com ritonavir e com alimentos. O tipo de alimento não afeta a exposição ao darunavir.
Distribuição
confidencial
99
Aproximadamente 95% do darunavir estão ligados à proteína plasmática, principalmente à glicoproteína ácida alfa-1 plasmática.
Metabolismo
Experimentos in vitro com microssomas hepáticos humanos indicam que o darunavir sofre, principalmente, metabolismo oxidativo. O darunavir é extensivamente metabolizado pelo sistema CYP hepático e quase exclusivamente pela isoenzima
confidencial
100
CYP3A. Um estudo com 14C-darunavir em voluntários sadios mostrou que a maior parte da radioatividade no plasma após uma dose única de 400/100 mg de Prezista®/ritonavir deveu-se ao fármaco mãe. Pelo menos 3 metabólitos oxidativos do darunavir foram identificados em seres humanos; todos mostraram atividade que foi pelo menos 10 vezes menor que a atividade do darunavir contra o HIV selvagem.
Eliminação
confidencial
101
Após uma dose de 400/100 mg de
14
C-darunavir/ritonavir, aproximadamente, 79,5% e 13,9%
da dose de 14C-darunavir administrada pode ser recuperada nas fezes e na urina, respectivamente. O darunavir inalterado representou, aproximadamente, 41,2% e 7,7% da dose administrada, nas fezes e na urina, respectivamente. A meia-vida de eliminação terminal do darunavir foi, aproximadamente, 15 horas quando combinado com
confidencial
102
ritonavir. A depuração intravenosa de darunavir isolado (150 mg) e na presença de dose baixa de ritonavir foi 32,8 L/h e 5,9 L/h, respectivamente.
Populações especiais Crianças
A farmacocinética do darunavir em combinação com ritonavir em 74 pacientes pediátricos com experiência anterior no tratamento, na faixa etária de 6 a <18 anos de idade e pesando pelo menos 20 Kg, mostrou que a adminstração
confidencial
103
de doses baseadas no peso corpóreo resultou em exposição ao darunavir comparável a adultos recebendo Prezista®/ritonavir (600/100 mg 2x/dia)(veja o item Posologia. Os valores medianos da AUC12h e C0h de darunavir (faixa), nesta população de pacientes pediátricos foram 63,670 ng.h/mL
(33,527; 115,360) e 3,888
ng.h.mL (1,836; 7,821),
respectivamente. Idosos
confidencial
104
A análise da farmacocinética da população em pacientes infectados pelo HIV-1 mostrou que a farmacocinética de Prezista® não é consideravelmente diferente na faixa etária (18 a 75 anos) avaliada em pacientes infectados pelo HIV.
Sexo
A análise da farmacocinética da população mostrou uma exposição ligeiramente maior ao darunavir em mulheres infectadas pelo HIV em comparação aos homens. A
confidencial
105
diferença não é clinicamente
relevante.
Doença renal
Os resultados de um estudo com
14
C-darunavir/ritonavir mostrou que aproximadamente 7,7% da dose de darunavir administrada é excretada na urina com o fármaco inalterado.
Embora Prezista® não tenha sido estudado em pacientes com insuficiência renal, a análise da farmacocinética da população mostrou que a farmacocinética de
confidencial
106
Prezista® não foi
significativamente afetada em pacientes infectados pelo HIV com insuficiência renal moderada (depuração da creatinina: 30-60 mL/min, n = 20).
Disfunção hepática O darunavir é metabolizado e eliminado principalmente pelo fígado. Em um estudo de dose múltipla com Prezista® co-administrado com ritonavir (600/100 mg) duas vezes ao dia, foi demonstrado que os parâmetros
confidencial
107
farmacocinéticos de darunavir no estado de equilíbrio em paciente com insuficiência hepática leve (Child-Pugh classe A, n=8) a moderada (Child-Pugh classe B, n=8) foram comparáveis aos pacientes saudáveis. O efeito da insuficiência hepática grave sobre a farmacocinética de darunavir não foi estudado.
Dados de segurança pré-clínica
Os estudos de toxicologia em animais foram conduzidos com darunavir isolado em
confidencial
108
camundongos, ratos e cães e em combinação com ritonavir em ratos e cães.
Em estudos de toxicidade crônica em ratos e cães, houve apenas efeitos limitados do tratamento com darunavir. No rato, os órgãos alvo identificados foram o sistema hematopoiético, o sistema de coagulação sanguínea, o fígado e a tireóide, observados com 100 mg/kg/dia e acima e em exposições abaixo dos níveis clínicos. Uma redução variável, mas limitada, dos parâmetros
confidencial
109
relacionados aos glóbulos vermelhos foi observada, junto com aumentos no tempo de tromboplastina parcial ativada. As alterações observadas no fígado e na tireóide foram consideradas como reflexo de uma resposta adaptativa a indução enzimática no rato, mais que um efeito adverso. Em estudos de toxicidade combinada com ritonavir, não foram relatados órgãos-alvo adicionais de toxicidade em ratos. No cão, não foram identificados achados de toxicidade importantes
confidencial
110
ou órgãos-alvo em doses até 120 mg/kg/dia e exposições equivalentes à exposição clínica na dose recomendada. Em um estudo conduzido em ratos, não houve efeito sobre o acasalamento ou a fertilidade com até 1000 mg/kg/dia de Prezista® e níveis de exposição (AUC -0,5 vez) inferiores ao de seres humanos na dose clinicamente recomendada. Até os mesmos níveis de dose, não foi observada teratogenicidade com darunavir em ratos e coelhos quando tratados
confidencial
111
isoladamente nem em
camundongos quando tratados em combinação com ritonavir. Os níveis de exposição foram menores que aqueles com a dose clínica recomendada em seres humanos. Em uma avaliação do desenvolvimento pré e pós-natal em ratos, o darunavir com e sem ritonavir, causou uma redução transitória do peso corporal da ninhada durante a lactação. Isso foi atribuído à exposição ao fármaco através do leite. Nenhuma das funções pós-desmame foi
confidencial
112
afetada com o darunavir isolado ou em combinação com o ritonavir. Em ratos jovens diretamente tratados com o darunavir (de 20 mg/kg a 1.000 mg/kg) até os dias 23 a 26 de idade, observou-se mortalidade e, em alguns dos animais, convulsões. Neste intervalo de idade, as exposições no plasma, fígado e cérebro foram dependentes da dose e da idade e foram consideravelmente maiores do que as observadas em ratos adultos. Esses achados foram atribuídos à ontogenia das enzimas
confidencial
113
hepáticas do CYP450 envolvidas no metabolismo do darunavir e na imaturidade da barreira hemato-encefálica. Não foi observada mortalidade relacionada ao tratamento em ratos jovens que receberam 1.000 mg/kg de darunavir (dose única) no Dia 26 de idade ou 500 mg/kg (doses repetidas) do Dia 23 ao 50 de idade, e as exposições e o perfil de toxicidade foram equivalentes aos observados em ratos adultos. Devido as incertezas relativas a taxa de desenvolvimento da
confidencial
114
barreira hemato-encefálica humana e enzimas hepáticas,
Prezista®/ritonavir não deve se administrado em pacientes com idade inferior a 3 anos. O darunavir foi avaliado para potencial carcinogênico por administração via sonda oral a camundongos e ratos até 104 semanas. As doses diárias de 150, 450 e 1.000 mg/kg foram administradas a camundongos e doses de 50, 150 e 500 mg/kg foram administradas a ratos. Aumentos relacionados à dose nas
confidencial
115
incidências de adenomas e carcinomas hepatocelulares foram observados em machos e fêmeas das duas espécies. Adenomas foliculares da tireóide foram observados em ratos machos. A administração do darunavir não causou aumento estatisticamente significativo na incidência de qualquer outra neoplasia benigna ou maligna em camundongos ou ratos. Os achados hepatocelulares observados em roedores são considerados de relevância limitada a humanos. A administração
confidencial
116
repetida do darunavir a ratos causou indução de enzimas microssomais hepáticas e aumento da eliminação de hormônios tireoideanos, o que predispõe ratos, mas não humanos, a neoplasias tireoideanas. Nas doses mais altas testadas, as exposições sistêmicas (com base na AUC) ao darunavir foram entre 0,4 e 0,7 vez (camundongos) e 0,7 e 1 vez (ratos), em relação ao observado em humanos na dose terapêutica recomendada (600/100 mg duas vezes ao dia).
confidencial
117
O darunavir não foi mutagênico nem genotóxido em uma bateria de ensaios in vitro e in vivo incluindo mutação reversa bacteriana (Ames), aberração cromossômica em linfócitos humanos e teste de micronúcleo in vivo em camundongos.
RESULTADOS DE EFICÁCIA
Descrição dos estudos clínicos em adultos
Os estudos em pacientes adultos POWER 1 e POWER 2 são de fase Ilb, controlados, randomizados,
confidencial
118
em pacientes com um nível alto de resistência a inibidores de protease, e compostos por 2 fases: uma fase parcialmente cega de determinação da dose e uma segunda parte de longo prazo na qual todos os pacientes randomizados para Prezista®/ritonavir receberam a dose recomendada de 600/100 mg duas vezes ao dia. Os pacientes infectados pelo HIV-1 que eram elegíveis para esses estudos tinham carga viral >1000 cópias/mL, tinham tratamento
confidencial
119
anterior com inibidores de protease, ITRNNs e ITRNs, tinham na triagem pelo menos uma mutação primária (ou seja, principal) para inibidor de protease e estavam em esquema estável contendo inibidor de protease por pelo menos 8 semanas. A randomização foi estratificada pelo número de mutações ao inibidor de protease, carga viral na triagem e uso de enfuvirtida. As características demográficas e da linha de base eram equilibradas entre o braço Prezista® /ritonavir e
confidencial
120
o braço do comparador. Em ambos os estudos combinados, os 131 pacientes recebendo 600/100 mg de Prezista®/ritonavir duas vezes ao dia tinham mediana de idade de 43 anos (27-73 anos), 89% eram do sexo masculino, 81% brancos, 10% negros e 7% hispânicos. Na linha de base, a média da carga viral era 4,61 log10 cópias/mL e a
mediana da contagem de células
3
CD4 era igual a 153 células/mm
(3-776 células/mm3). A mediana do fold change do darunavir era
confidencial
121
4,3. No braço recebendo 600/100
mg de Prezista®/ritonavir duas vezes ao dia, os pacientes tinham tido exposição prévia a uma média de 4 inibidores de protease, 5 ITRNs e 1 ITRNN versus 4 inibidores de protease, 6 ITRNs e 1 ITRNN no braço do comparador. Vinte porcento dos pacientes no grupo Prezista® /ritonavir haviam usado enfuvirtida anteriormente versus 17% dos pacientes no braço do comparador.
A resposta virológica definida como uma redução na carga viral
confidencial
122
plasmática de pelo menos 1,0 log10
em relação a linha de base, foi avaliada em pacientes recebendo Prezista®/ritonavir mais um esquema padrão disponível versus o grupo controle recebendo um esquema de inibidor de protease selecionado pelo investigador mais um esquema padrão disponível. O esquema padrão disponível consistia de pelo menos 2 ITRNs com ou sem enfuvirtida. Com base no teste para resistência e história médica prévia, os inibidores de protease selecionados no braço
Confidencial
123
controle
incluíram:
lopinavir/ritonavir (fos)amprenavir
em
em
36%, 34%,
saquinavir em 35% e atazanavir em 17%.
Vinte e três porcento dos pacientes do grupo controle usaram inibidores de protease com booster duplo.
Aproximadamente 47% de todos os pacientes usaram enfuvirtida e 35% do uso ocorreu em pacientes virgens ao enfuvirtida. POWER 3: dados adicionais de eficácia de Prezista® /ritonavir
confidencial
124
(600/100 mg duas vezes ao dia) foram obtidos de pacientes adultos previamente expostos a tratamento participando dos estudos não randomizados TMC114-C215. Na Semana 48, 334 pacientes foram incluídos na análise de eficácia do POWER 3 que haviam iniciado o tratamento com Prezista®/ritonavir na dose recomendada de 600/100 mg duas vezes ao dia. O esquema padrão disponível era constituído de pelo menos 2 ITRNs com ou sem enfuvirtida. Os critérios de entrada
confidencial
125
no estudo eram os mesmos dos
estudos POWER 1 e POWER 2 e as
características da linha de base
eram comparáveis aos dois
estudos. A média da carga viral
plasmática basal era 4,58 log10
cópias/mL e a mediana da contagem de células CD4+ era 120
células/mm3 (0 – 831
células/mm3). A mediana do fold change do darunavir era 3,2. Os pacientes tinham exposição prévia a uma média de 5 inibidores de
protease, 6 ITRNs e 2 ITRNNs,
confidencial
126
32% tinham uso anterior de enfuvirtida.
A tabela abaixo mostra os dados de eficácia das análises de 48 semanas dos estudos POWER 1 e POWER 2 agrupados, assim como
do POWER 3.
Result
POWER 1 e POWER
POWER
ados
2 – dados
3
agrupados
confidencial
127
Prezist
Co
Difere
Prezist
a®/rito
ntr
nça
a®/rito
navir
ole
do
navir
600/10
N=
trata
600/10
0 mg
12
mento
0 mg
duas
4
(IC de
duas
vezes
95%
vezes
ao dia
da
ao dia
N=131
difere nça)
N=334
Alteraç
– 1,69
–
– 1,32
– 1,62
ao
0,3
(-
média
7
1,58;
em log
-1,05)
confidencial
128
da
carga
viral
em
relaçao
ao
basal(l
og10
cópias/
i a
mL)
Propor
81
20
45,7
196
çao de
(61,8%
(16
%
(58,7%
pacient
)
,1
(35,0
)
es com
%)
%;
confidencial
129
reduçã
56,4
o da
%)e)
carga
viral >
1 log10
em
relação
ao
basal
Carga
72
18
40,4
183
viral <
(55,0%
(14
%
(54,8%
400
)
,5
(29,8
)
cópias/
%)
%;
mLd4
51,1
confidencial
130
%)e)
Carga
59
14
33,7
155
viral <
(45,0%
(11
%
(46,4%
50
)
,3
(23,4
)
cópias/
%)
mLd4
44,1
%)e)
Alteraç
103
17
86b)
105
ão
(57;
media
114)
na da
contag
em de
células
confidencial
131
CD4+ em
relação ao
basal(x 106/L)c
)
a) Não completo é falha de classificação: os pacientes que descontinuaram prematuramente são incluídos com alteração igual a 0
b) Valores de P
< 0,001, com base no modelo de ANOVA
c) Classificação Última Observação Realizada (LOCF)
confidencial
132
d) Classificações de acordo com o algoritmo do tempo para perda da resposta virológica
e) Intervalo de confiança para as diferenças observadas das taxas de resposta; Valores de P
< 0,001, com base no modelo de regressão logística.
Na análise agrupada dos estudos POWER 1 e POWER 2, a proporção de pacientes no braço Prezista®/ritonavir (600/100 mg 2x/dia) forneceu reduções superiores na carga viral em log10
basal em comparação ao braço do comparador. Na 48a semana, a
confidencial
133
proporção de pacientes no braço Prezista® /ritonavir resultou em 62% dos pacientes com redução de pelo menos 1,0 log10 na carga viral,
em comparação a 16% no braço do comparador. A proporção de pacientes com carga viral < 50 cópias/mL foi de 45% no braço Prezista® /ritonavir comparado a 11% no braço do comparador. A análise de eficácia na 48a semana do POWER 3 confirmou a redução na carga viral e o aumento na contagem de CD4 observado
nos estudos POWER 1 e POWER 2.
confidencial
134
Entre os 334 pacientes incluídos na análise de 48 semanas, 59% tinham resposta virológica definida como uma redução de pelo menos 1,0 log10 na carga viral plasmática
em relação ao basal e 46% dos pacientes atingiram carga viral < 50 cópias/mL.
Análises dos dados até 96 semanas de tratamento nos estudos POWER demonstraram eficácia antirretroviral e benefício imunológico mantidos. O tratamento com
Prezista® /ritonavir (600/100 mg
confidencial
135
duas vezes ao dia) resultou em 56,4% (POWER 1 e2) e 52,2% (POWER 3) dos pacientes com diminuição de no mínimo 1 log10 da carga viral em relação ao basal.
38,9% (POWER 1 e 2) e 42,1%
(POWER 3) dos pacientes atingiram carga viral < 50 cópias/mL. Na Semana 96, 49,6% (POWER 1 e 2)
e 50,0% (POWER 3) dos pacientes
atingiram menos de 400 cópias de carga viral/mL. A diminuição média do nível de carga viral em comparação ao basal foi de 1,58
(POWER 1 e 2) e 1,43 (POWER 3)
confidencial
136
log10 cópias/mL e aumento médio da contagem de células CD4+ de 133 x 106 células/L (POWER 1 e 2) e 103 x 106 células/L (POWER 3) foi observado. Dos 206 pacientes que responderam com supressão viral completa (< 50 cópias/mL) na Semana 48, 177 pacientes (86% dos respondedores na Semana 48) se mantiveram respondedores na Semana 96.
Seleção in vivo de resistência viral durante o tratamento com Prezista®/ritonavir
confidencial
137
Na análise agrupada dos Estudos POWER e DUET, as alterações de aminoácidos identificadas desenvolvidas com Prezista®/ritonavir 600/100 mg duas vezes ao dia em > 20% dos isolados de pacientes que apresentaram falha virológica por rebote foram V32I, I54L e L89V. As alterações de aminoácidos desenvolvidas em 10 a 20% dos isolados foram V11I, I13V, L33F, I50V e F53L.
confidencial
138
Resistência cruzada in vivo com outros inibidores de protease Dos vírus isolados de pacientes com falha virológica por rebote
com Prezista® /ritonavir 600/100
mg 2x/dia dos Estudos POWER e DUET, 85% que eram sensíveis ao darunavir na linha de base desenvolveram diminuição da sensibilidade ao darinavir durante o tratamento. No mesmo grupo de pacientes, 71% dos vírus que eram sensíveis ao tipranavir na linha de base permaneceram sensíveis após o tratamento. Nos Estudos POWER,
confidencial
139
os pacientes com resistência ao tipranavir (FC > 3) na linha de base mostraram uma alteração média de -1,38 log10 na carga viral
na 24a semana. A resistência cruzada com outros inibidores de protease não pode ser estudada
nos Estudos POWER e DUET, pois a
maioria dos vírus na linha de base já eram resistentes a esses inibidores de protease. Os pacientes sem sensibilidade a nenhum dos inibidores de protease na linha de base (excluindo tipranavir) mostraram uma
confidencial
140
alteração média de -1,57 log10 na carga viral na 24a semana.
Genótipo ou fenótipo na linha de base e desfecho virológico Em uma análise agrupada dos grupos 600/100 mg duas vezes ao dia dos Estudos POWER e DUET, a presença de 3 ou mais mutações nas linhas de base V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54L ou M, T74P, L76V, I84V ou L89V, foram associadas com uma redução da resposta virológica ao
Prezista®/ritonavir.
confidencial
141
Resposta (carga viral < 50 cópias/mL na Semana 24) ao Prezista®/ritonavir (600/100 mg 2x/dia) por genótipo de linha de base* e por uso de enfuvirtida: análises tratadas
dos estudos POWER e DUET
Núme
Todos
Não
Naive
ro de
usaram/
para
muta
%
não-
enfuvirti
ções
n/N
naive
da %
na
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linha
enfuvirti
de
da
base
%
*
n/N
confidencial
142
Todos os
interv alos
45%
455/1.0
14
39% 290/741
60%
165/273
0-2
54% 359/660
50% 238/477
66% 121/183
3
39% 67/172
29% 35/120
62% 32/52
> 4
12%
7%
28%
20/171
10/135
10/36
Número de mutações da lista de mutações associadas com a diminuição da resposta ao Prezista®/ritonavir (V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54L ou M, T74P, L76V, I84V ou L89V)
confidencial
143
O fenótipo basal de darunavir (substituição em suscetibilidade relativa à referência) mostrou ser um fator preditivo de resultado virológico.
As taxas de resposta avaliadas de acordo com o fenótipo basal de darunavir são mostradas na tabela abaixo. Os dados são fornecidos para dar informações clínicas sobre a probabilidade de sucesso virológico baseado na
suscetibilidade pré-tratamento ao darunavir.
confidencial
144
Resposta (carga viral<50 cópias/mL na Semana 24) ao Prezista®/ritonavir 600/100 mg 2x/dia em relação a linha de base do fenótipo de darunavir e por uso da enfuvirtida: análises tratadas
dos estudos POWER e DUET.
Fenóti
Tod
Não
Naive
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usaram
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%
/ não-
enfuvirtid
do
n/N
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confidencial
145
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%
364 /65 9
51% 244/477
66%
120/182
10-40
29 % 59/ 203
17% 25/147
61%
34/56
> 40
8%
9/1 18
5% 5/94
17%
4/24
Ao decidir por um novo esquema de tratamento para pacientes que
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146
falharam a um esquema antirretroviral, deve-se considerar cuidadosamente o histórico de tratamento e os resultados dos testes de resistência, quando disponíveis.
Descrição dos estudos clínicos em pacientes pediátricos O estudo DELPHI de fase II aberto, avaliou a farmacocinética, segurança, tolerabilidade e eficácia de Prezista®/ritonavir em 80 pacientes pediátricos na faixa etária de 6 a < 18 anos de idade
confidencial
147
com experiência prévia em tratamento anti-retroviral e pesando pelo menos 20 Kg. Na semana 24, a taxa de resposta virológica foi avaliada em pacientes pediátricos recebendo Prezista®/ritonavir e combinação com outros agentes anti-retrovirais (veja o item Posologia para recomendação de dose por peso corpóreo). As combinações mais usuais de agentes antirretrovirais utilizados no tratamento dos pacientes neste estudo são apresentadas na Tabela abaixo. A
confidencial
148
resposta virológica foi definida como uma diminuição da carga viral no plasma de pelo menos 1,0 logi0 versus ao basal. A média basal da carga viral no plasma foi de 4,64 log10 cópias/mL e a mediana basal da contagem de células CD4+ foi de 330 x 106 células/L (faixa: 6 a 1.505 x 106 células/L).
No estudo, os pacientes que estavam em risco de descontinuar a terapia devido à intolerância ao ritonavir solução oral (exemplo: aversão ao gosto) tiveram
confidencial
149
permissão para trocar pela formulação em cápsula. Dos 44 pacientes que estavam tomando ritonavir em solução oral, 23 efetuaram a troca para formulação em cápsula de 100 mg e excederam a dosagem de ritonavir baseada no peso corpóreo sem alterações de segurança observadas.
Na semana 24, 73,8% dos pacientes pediátricos tiveram diminuição da carga viral da linha de base de pelo menos 1,0 log10. A proporção de pacientes pediátricos
confidencial
150
que alcançaram carga viral indetectável (carga viral <50 cópias/mL) foi de 50,0% e a proporção de pacientes pediátricos com carga viral de <400 cópias/mL foi de 63,8%. A alteração plasmática média da carga viral da linha de base foi -1,98 log10 cópias/mL. A média de contagem de células CD4+ da linha de base foi de 117 x 106 células/L.
Número de antirretrovirais mais usuais no tratamento com antirretrovirais
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151
Antirretrovirais
DRV/rtv
no tratamento
N = 80
Número de
antirretrovirais
n(%)
Conbinações de
classes de
antirretrovirais
29 (36,3)
2 ITRNs somente
22 (27,5)
3 ITRNs somente
4 (5,0)
ENF + 1 ITRN
12 (15,0)
ENF + 2 ITRNs
6 (7,5)
ENF + 3 ITRNs
7 (8,8)
confidencial
152
Outros
N = número de pacientes, n = número de pacientes com observações ITRNN: EFV, nevirapina, ITRN, 3TC, tenofovir, ZDV (AZT),ddI, d4T, ABC, FTC, FI, ENF.
Doses combinadas fixas de ITRN listadas são usadas em alguns pacientes.
Somente as terapias inicias (por exemplo: como determinada no Dia 7) foram consiferadas.
INDICAÇÕES Adultos
Prezista®, em combinação com dose baixa de ritonavir e com outros agentes anti-retrovirais é
confidencial
153
indicado para o tratamento da infecção pelo vírus da imunodeficiência humana (HIV) em pacientes adultos previamente expostos a tratamento e que apresentaram falha a tratamentos anteriores com outros inibidores de protease. Essa indicação é baseada nas análises de 24 semanas de dois estudos clínicos em pacientes infectados pelo HIV-1, previamente expostos a tratamento, onde Prezista®/ ritonavir mostram uma redução significantemente maior dos níveis
confidencial
154
de viremia plasmática e maior aumento na contagem de células CD4 quando comparado ao esquema de inibidores de protease de escolha, cada um administrado em combinação com outros anti-retrovirais. Dados adicionais de estudos abertos estão disponíveis.
Pacientes Pediátricos Prezista® , em associação com dose baixa de ritonavir e outros agentes anti-retrovirais, é indicado para o tratamento do vírus da imunodeficiência humana (HIV),
confidencial
155
em pacientes pediátricos acima de 6 anos de idade previamente expostos a tratamento anti-retroviral.
CONTRAINDICAÇÕES
Prezista® é contraindicado em pacientes sensíveis ao darunavir ou a qualquer componente da fórmula do medicamento.
O darunavir e o ritonavir são ambos inibidores da isoenzima CYP3A do citocromo P450 e, portanto, Prezista® /ritonavir não devem ser administrados
confidencial
156
concomitantemente com medicamentos com depuração altamente dependente da CYP3A e para os quais o aumento das concentrações plasmáticas está associado a eventos sérios e/ou com risco de vida (de faixa terapêutica estreita). Esses medicamentos incluem astemizol, alfuzosina, sidenafila (quando usado no tratamento de hipertensão arterial pulmonar),terfenadina, midazolam, triazolam, cisaprida, pimozida e alcalóides do ergot (por exemplo:
confidencial
157
ergotamina, di-hidroergotamina, ergonovina e metilergonovina).
MODO DE USAR E CUIDADOS DE CONSERVAÇÃO DEPOIS DE ABERTO
Os comprimidos de Prezista® devem ser tomados por via oral, duas vezes ao dia, junto com uma refeição.
POSOLOGIA
Prezista® deve ser sempre
administrado com dose baixa de
ritonavir como potencializador
confidencial
158
farmacocinético e em combinação com outros medicamentos anti-retrovirais. A bula de ritonavir deve ser consultada antes de iniciar a terapia com Prezista® /ritonavir. Após a terapia com o Prezista® ter sido iniciada, os pacientes devem ser orientados a não alterar a dose nem descontinuar a terapia sem a orientação do médico.
Adultos
A dose recomendada de Prezista®
é 600 mg duas vezes ao dia, tomados com 100 mg de ritonavir
confidencial
159
duas vezes ao dia junto com uma refeição. O tipo de alimento não altera a exposição ao darunavir. O ritonavir é utilizado como um potencializador da farmacocinética do darunavir.
Após a terapia com o Prezista® ter sido iniciada, os pacientes devem ser orientados a não alterar a dose nem descontinuar a terapia sem a orientação do médico.
Pacientes Pediátricos
confidencial
160
Pacientes pediátricos previamente expostos a tratamento anti-retroviral (6 a < 18 anos de idade) A dose recomendada de Prezista®7ritonavir para pacientes pediátricos (6 a < 18 anos de idade e pesando pelo menos 20 Kg) está embasada no peso corpóreo (veja a tabela abaixo) e não pode exceder a dose recomendada para adultos (600/100 mg duas vezes ao dia). Prezista® comprimidos deve ser tomado com ritonavir duas vezes ao dia com alimentos.
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161
O tipo de alimento não interfere na exposição ao darunavir.
Dose recomendada para pacientes pediátricos previamente expostos a tratamento anti-retroviral (6 a < 18 anos de idade)
Peso Corpóreo (Kg)
Dosagem
> 20Kg – <30
Kg
375mg Prezista/50 mg ritonavir duas vezes ao dia
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162
> 30Kg – <40
Kg
450 mg Prezista/60 mg ritonavir duas vezes ao dia
>40Kg
600 mg Prezista/100 mg ritonavir duas vezes ao dia
A segurança e a eficácia de Prezista® /ritonavir em pacientes pediátricos de 3 até idade inferior a 6 anos com e sem experiência anterior em tratamento anti-retroviral não foram estabelecidas. Prezista®/ritonavir não deve ser
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163
utilizado em crianças com idade inferior a 3 anos.
Disfunção hepática Não é necessário ajuste de dose em pacientes com insuficiência hepática leve a moderada. Não há dados relacionados ao uso de Prezista®/ritonavir quando co-administrado a pacientes com insuficiência hepática grave. Portanto, não há como fazer recomendação específica de dosagem. Deve-se ter cautela ao utilizar Prezista® /ritonavir em
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164
pacientes com insuficiência hepática grave.
Disfunção renal
Não é necessário ajustar a dose de Prezista® /ritonavir para pacientes com disfunção renal.
ADVERTÊNCIAS
Os pacientes devem ser informados que o tratamento antirretroviral não cura o HIV e não se mostrou capaz de prevenir a transmissão do HIV. As precauções apropriadas para evitar a
confidencial
165
transmissão do HIV devem ser adotadas.
Prezista®/ritonavir não deve ser usado em crianças com idade inferior a 3 anos tendo em vista que observou-se toxicidade em ratos juvenis que receberam doses de darunavir (de 20 mg/Kg a 1000 mg/Kg) até os dias 23 dias e 26 de idade.
A segurança e a eficácia de Prezista®/ ritonavir, em crianças na faixa etária de 3 a inferior a 6 anos de idade com experiência anterior no tratamento
confidencial
166
antirretroviral e em pacientes pediátricos que não receberam tratamento anterior, não foi estabelecida.
Pacientes idosos: uma vez que a informação sobre o uso de Prezista® /ritonavir em pacientes com idade > 65 anos é limitada, recomenda-se cautela ao administrar o medicamento a pacientes idosos, refletindo a maior freqüência de função hepática diminuída e de doença concomitante ou outro tratamento.
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167
A biodisponibilidade oral absoluta de uma única dose de 600 mg de Prezista® isolado foi,
aproximadamente, 37% e aumentou para aproximadamente 82% na presença de 100 mg de ritonavir duas vezes ao dia. O efeito geral de potencialização farmacocinética pelo ritonavir foi um aumento de aproximadamente 14 vezes na exposição sistêmica ao darunavir quando uma única dose de 600 mg de Prezista® foi administrado por via oral com 100 mg de ritonavir duas vezes ao dia.
confidencial
168
Portanto, Prezista® só deve ser utilizado em combinação com dose baixa de ritonavir como um potencializador farmacocinético. O aumento da dose de ritonavir não afeta de forma significante as concentrações de darunavir e não é recomendado.
Reações cutâneas graves Durante o programa de desenvolvimento clínico (N = 3.063), reações cutâneas graves, que podem vir acompanhadas de febre e/ou
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169
elevações das transaminases, foram relatadas em 0,4% dos pacientes. A Síndrome de Stevens-Johnson foi raramente relatada (< 0,1%). Durante a experiência de pós-comercialização foi muito raramente (<0,01%) relatada necrólise epidérmica tóxica. Descontinue Prezista® imediatamente se houver o desenvolvimento de sinais ou sintomas de reações cutâneas graves. Essas reações incluem, mas não se limitam a erupção cutânea grave ou erupção cutânea
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170
acompanhada de febre, mal-estar generalizado, fadiga, dores musculares ou nas articulações, bolhas, lesões orais, conjuntivite, hepatite e/ou eosinofilia. Erupção cutânea (de todas as gravidades, independente da causa) ocorreu em 10,3% dos pacientes tratados com Prezista® . A ocorrência de erupção cutânea foi, na maioria das vezes, de leve a moderada ocorrendo frequentemente nas primeiras quatro semanas de tratamento e desaparecendo com a
confidencial
171
administração contínua. A taxa de descontinuação devido à erupção cutânea em pacientes tratados com Prezista®/ritonavir foi de 0,5%. Erupção cutânea ocorreu mais comumente em pacientes com experiência anterior no tratamento antirretroviral recebendo regimes contendo Prezista®/rtv mais raltegravir comparado a pacientes recebendo Prezista®/rtv sem raltegravir ou raltegravir sem Prezista®/rtv. No entanto, erupção cutânea considerada relacionada à medicação ocorreu
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172
em taxas similares para todos os três grupos. Estas erupções cutâneas foram consideradas de intensidade leve a moderada e não limitaram a terapia; não houve descontinuação devida à erupção cutânea.
O darunavir contém uma porção sulfonamida. Prezista® deve ser usado com cautela em pacientes com alergia conhecida a sulfonamida. Em estudos clínicos com Prezista®/ritonavir, a incidência e a gravidade de erupção cutânea foram
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173
semelhantes em pacientes com ou sem história de alergia a sulfonamida.
Pacientes_com_condições
coexistentes Insuficiência hepática A hepatite induzida por medicamentos (por exemplo: hepatite aguda, hepatite citolítica) foi relatada com
Prezista®/ritonavir. Durante o programa de desenvolvimento clínico (N = 3063), hepatite foi relatada em 0,5% dos pacientes
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174
que receberam a terapia de combinação com Prezista® /ritonavir. Os pacientes com doença hepática pré-existente, incluindo hepatite crônica ativa B ou C, têm um risco aumentado para alterações da função hepática que incluem eventos adversos hepáticos graves. Os casos pós-comercialização de danos hepáticos, incluindo algumas fatalidades, foram relatados. Estes ocorreram geralmente nos pacientes com doença avançada pelo HIV-1 que receberam várias
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175
medicações concomitantes, tendo comorbidades incluindo co-infecção de hepatite BouC e/ou desenvolvimento da síndrome da reconstituição imune. Uma relação causal com a terapia de Prezista® /ritonavir não tem sido estabelecida.
Testes laboratoriais apropriados devem ser realizados antes de iniciar a terapia com Prezista® /ritonavir e os pacientes devem ser monitorados durante o tratamento. O monitoramento de aumentos de AST/ALT deve ser
confidencial
176
considerada nos pacientes com hepatite crônica, cirrose ou em pacientes que têm aumento das transaminases no pré-tratamento, especialmente durante os primeiros meses de tratamento com Prezista®/ritonavir. Em caso de evidência de uma nova ou piora da disfunção hepática (incluindo aumento clinicamente significante de enzimas hepáticas e/ou de sintomas tais como fadiga, anorexia, náusea, icterícia, urina escura, hipersensibilidade hepática e hepatomegalia) em pacientes
confidencial
177
que utilizam Prezista®/ritonavir, deve-se considerar a interrupção ou descontinuação do tratamento.
Insuficiência renal Considerando que a depuração renal do darunavir é limitada, uma redução na depuração total do organismo não é esperada em pacientes com disfunção renal. Uma vez que o darunavir e o ritonavir estão amplamente ligados às proteínas plasmáticas, não é provável que eles sejam removidos de forma significante pela
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178
hemodiálise ou pela diálise peritoneal.
Pacientes hemofílicos Tem havido relatos de aumento de hemorragias, incluindo hematomas cutâneos e hemoartrose em pacientes com hemofilia do tipo A e B tratados com inibidores de protease. Em alguns pacientes foi administrado fator VIII adicional. Em mais da metade dos casos relatados, o tratamento com inibidores de protease foi mantido ou reintroduzido caso tenha sido
confidencial
179
descontinuado. Uma relação causal foi sugerida, embora o mecanismo de ação não tenha sido elucidado. Portanto, os pacientes hemofílicos devem ser informados sobre a possibilidade de aumento de sangramento.
Hiperglicemia
A ocorrência de diabetes mellitus, hiperglicemia ou descompensação de diabetes mellitus preexistente tem sido relatada em pacientes recebendo terapia antirretroviral, incluindo inibidores de protease.
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180
Em alguns desses pacientes a hiperglicemia era grave e em alguns casos também estava associada com cetoacidose. Muitos pacientes tinham condições médicas graves, algumas das quais necessitaram de tratamento com agentes associados com o desenvolvimento de diabetes mellitus ou hiperglicemia.
Distribuição lipídica e transtornos metabólicos
A terapia antirretroviral combinada tem sido associada com a
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181
redistribuição da gordura corporal (lipodistrofia) em pacientes infectados pelo HIV. As consequências a longo prazo desses eventos são desconhecidas e o conhecimento do mecanismo de ação é incompleto. Foi levantada a hipótese de uma conexão entre lipomatose visceral e inibidores de protease e lipoatrofia e ITRNs. Um maior risco de lipodistrofia foi associado com fatores individuais, tais como idade avançada e fatores relacionados ao fármaco, tais como maior duração
confidencial
182
do tratamento antirretroviral e transtornos metabólicos associados. O exame clínico deve incluir a avaliação para sinais físicos de redistribuição da gordura. Deve-se levar em consideração a medida dos lipídeos séricos e a glicemia em jejum. As alterações em lipídeos devem ser gerenciadas como clinicamente apropriado.
Síndrome_de_reativação
imunológica
confidencial
183
Em pacientes infectados pelo HIV com deficiência imunológica grave no momento da instituição da terapia antirretroviral combinada, uma reação inflamatória à patógenos que estavam assintomáticos ou infecções oportunistas residuais pode surgir e causar condições clínicas graves ou piora dos sintomas. Tipicamente, tais reações têm sido observadas nas primeiras semanas ou meses do tratamento com terapia antirretroviral combinada. Exemplos relevantes são: retinite
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184
por citomegalovírus, infecções micobacterianas generalizadas e/ou focais e pneumonia por Pneumocystis carinii. Quaisquer sintomas inflamatórios devem ser avaliados e o tratamento instituído quando necessário.
Interações Medicamentosas O darunavir e o ritonavir são inibidores da isoenzima CYP3A. A co-administração de Prezista® e ritonavir com medicamentos metabolizados principalmente pela CYP3A pode resultar em
confidencial
185
concentrações plasmáticas aumentadas de tais medicamentos, o que pode aumentar ou prolongar seus efeitos terapêuticos e eventos adversos.
O Darunavir é metabolizado pela CYP3A. Seria de se esperar que os medicamentos que induzem a atividade da CYP3A aumentem a depuração do darunavir, resultando em concentrações plasmáticas do darunavir menores. A
administração concomitante do darunavir e de outros medicamentos que inibem a CYP3A
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186
pode diminuir a depuração do darunavir e pode resultar em concentrações plasmáticas do darunavir aumentadas.
Efeitos sobre a capacidade de dirigir veículos e utilizar máquinas
Não foram realizados estudos para avaliar os efeitos de Prezista® em combinação com ritonavir sobre a capacidade de dirigir veículos e utilizar máquinas. No entanto, vertigem foi relatada em alguns pacientes durante o tratamento
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187
com esquemas contendo Prezista®/ritonavir e deve ser considerada quando se avalia a capacidade do paciente em dirigir veículos ou utilizar máquinas.
Gravidez (Categoria B) e Lactação
Não existem estudos controlados com darunavir em mulheres grávidas. Os estudos em animais não mostraram evidência de toxicidade sobre o
desenvolvimento ou efeito na função reprodutora e na fertilidade.
confidencial
188
Prezista® /ritonavir somente devem ser utilizados durante a gravidez se o potencial benefício justificar o potencial risco. Não existe informação se o darunavir é excretado no leite humano. Os estudos em ratos mostraram que o darunavir é excretado no leite. Devido ao potencial de transmissão do HIV e o potencial para eventos adversos sérios em lactentes, as mães devem ser instruídas para não amamentar durante o tratamento com Prezista® /ritonavir.
confidencial
189
Em ratos, Prezista® não teve efeito sobre o acasalamento e a fertilidade.
Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica.
USO EM IDOSOS, CRIANÇAS E OUTROS GRUPOS DE RISCO
Pacientes idosos
Uma vez que a informação sobre o uso de Prezista®/ritonavir em pacientes com idade acima de 65
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190
anos é limitada, recomenda-se cautela ao administrar o medicamento em pacientes idosos, refletindo a maior frequência de função hepática diminuída e de doença concomitante ou outro tratamento.
Crianças
A farmacocinética do darunavir em combinação com ritonavir em 74 pacientes pediátricos com experiência anterior no tratamento, na faixa etária de 6 a <18 anos de idade e pesando pelo menos 20
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191
Kg, mostrou que a adminstração de doses baseadas no peso corpóreo, resultou em exposição ao darunavir comparável a adultos recebendo Prezista® /ritonavir (600/100 mg 2x/dia)(veja o item Posologia). Os valores medianos da AUC12h e C0h de darunavir (faixa), nesta população de pacientes pediátricos foram 63,670 ng.h/mL (33,527; 115,360) e 3,888 ng.h.mL (1,836; 7,821), respectivamente.
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192
Pacientes com disfunção hepática
A hepatite induzida por medicamentos (por exemplo: hepatite aguda, hepatite citolítica) foi relatada com
Prezista®/ritonavir. Durante o programa de desenvolvimento clínico (N = 3063), hepatite foi relatada em 0,5% dos pacientes que receberam a terapia de combinação com Prezista®/ritonavir. Os pacientes com doença hepática pré-existente, incluindo hepatite
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193
crônica ativa B ou C, têm um risco aumentado para alterações da função hepática que incluem eventos adversos hepáticos graves. Os casos pós-comercialização de danos hepáticos, incluindo algumas fatalidades, foram relatados. Estes ocorreram geralmente nos pacientes com doença avançada pelo HIV-1 que receberam várias medicações concomitantes, tendo comorbidades incluindo co-infecção de hepatite B ou C e/ou desenvolvimento da síndrome da reconstituição imune. Uma relação
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194
causal com a terapia de Prezista®/ritonavir não tem sido estabelecida.
Testes laboratoriais apropriados devem ser realizados antes de iniciar a terapia com Prezista®/ritonavir e os pacientes devem ser monitorados durante o tratamento. O monitoramento de aumentos de AST/ALT deve ser considerada nos pacientes com hepatite crônica, cirrose ou em pacientes que têm aumento das transaminases no pré-tratamento, especialmente durante os
confidencial
195
primeiros meses de tratamento com Prezista®/ritonavir. Em caso de evidência de uma nova ou piora da disfunção hepática (incluindo aumento clinicamente significante de enzimas hepáticas e/ou de sintomas tais como fadiga, anorexia, náusea, icterícia, urina escura, hipersensibilidade hepática e hepatomegalia) em pacientes que utilizam Prezista®/ritonavir, deve-se considerar a interrupção ou descontinuação do tratamento.
Pacientes com disfunção renal
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196
Considerando que a depuração renal do darunavir é limitada, uma redução na depuração total do organismo não é esperada em pacientes com disfunção renal. Uma vez que o darunavir e o ritonavir estão amplamente ligados às proteínas plasmáticas, não e provável que eles sejam removidos de forma significante pela hemodiálise ou pela diálise peritoneal.
Pacientes hemofílicos
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197
Tem havido relatos de aumento de hemorragias, incluindo hematomas cutâneos e hemoartrose em pacientes com hemofilia do tipo A e B tratados com Inibidores de Protease. Em alguns pacientes foi administrado fator VIII adicional. Em mais da metade dos casos relatados, o tratamento com inibidores de protease foi mantido ou reintroduzido caso tenha sido descontinuado. Uma relação causal foi sugerida, embora o mecanismo de ação não tenha sido elucidado. Portanto, os pacientes hemofílicos
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198
devem ser informados sobre a possibilidade de aumento de sangramento.
INTERAÇÕES MEDICAMENTOSAS
O darunavir e o ritonavir são inibidores da isoenzima CYP3A. A co-administração de Prezista® e ritonavir com medicamentos metabolizados principalmente pela CYP3A pode resultar em concentrações plasmáticas aumentadas de tais medicamentos, o que pode aumentar ou prolongar
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199
seus efeitos terapêuticos e eventos adversos.
Prezista®/ritonavir não devem ser co-administrados com medicamentos com depuração altamente dependente da isoenzima CYP3A e para os quais o aumento das concentrações plasmáticas está associado a eventos sérios e/ou com risco de vida (índice terapêutico estreito). Esses medicamentos incluem astemizol, alfuzosina, sildenafila (quando usado para tratamento de hipertensão arterial pulmonar),
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200
terfenadina, midazolam, triazolam, cisaprida, pimozida e alcalóides do ergot (por exemplo: ergotamina, di-hidroergotamina, ergonovina e metilergonovina).
A rifampicina é um potente indutor do metabolismo do citocromo P450. Prezista®/ritonavir não devem ser utilizados em combinação com rifampicina, pois a co-administração pode causar reduções significantes nas concentrações plasmáticas de darunavir. Esse fato pode resultar
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201
em perda do efeito terapêutico do Prezista®.
Prezista®/ritonavir não devem ser usados concomitantemente com produtos contendo erva de São João (Hypericum perforatum), pois a co-administração pode causar reduções significantes nas concentrações plasmáticas de darunavir e resultar em perda do efeito terapêutico de Prezista® .
Medicamentos antirretrovirais
confidencial
202
Inibidores da Transcriptase Reversa Análogos de Nucleosídeos (ITRNs)
didanosina
Prezista®/ritonavir (600/100 mg duas vezes ao dia) não afeta significativamente a exposição da didanosina. O uso combinado de Prezista® com dose baixa de ritonavir co-administrados com didanosina pode ser usado sem ajustes de dose.
Recomenda-se que a didanosina seja administrada com o estômago
confidencial
203
vazio. Portanto, a didanosina deve ser administrada 1 hora antes ou 2 horas depois de
Prezista®/ritonavir (que são administrados com alimentos).
tenofovir
Os resultados de um estudo de interação com tenofovir (fumarato de disoproxil tenofovir 300 mg uma vez ao dia) demonstrou que houve aumento de 22% na exposição sistêmica ao tenofovir quando ele foi co-administrado com
Prezista® /ritonavir (300/100 mg
confidencial
204
duas vez ao dia). Esse achado não é considerado clinicamente relevante. Não houve alteração na excreção urinária de tenofovir ou darunavir durante a co-administração. O tenofovir não teve influência significante na exposição ao darunavir. Não é necessário ajustar as doses de Prezista® , ritonavir ou tenofovir quando esses fármacos são co-administrados.
Outros ITRNs
confidencial
205
Com base nas diferentes vias de eliminação de outros ITRNs
lamivudina e abacavir) que são excretados principalmente por via renal, não são esperadas interações entre esses fármacos e Prezista®/ritonavir.
Inibidores da Transcriptase
Reversa_Não-análogos_de
Nucleosídeos (ITRNNs) etravirina
(zidovudina, emtricitabina,
zalcitabina, estavudina,
confidencial
206
Em um estudo de interação entre Prezista®/ritonavir (600/100 mg duas vezes por dia) e a etravirina, houve diminuição de 37% da exposição à etravirina na presença de Prezista®/ritonavir e nenhuma alteração relevante na exposição ao darunavir. Portanto, Prezista®/ritonavir podem ser administrados concomitantemente a etravirina 200 mg duas vezes ao dia sem ajustes de dose.
efavirenz
confidencial
207
Em um estudo de interação entre Prezista®/ritonavir (300/100 mg 2x/dia) e efavirenz (600 mg uma vez ao dia) foi observada uma redução de 13% na exposição ao darunavir na presença de efavirenz. A exposição ao efavirenz foi aumentada em 21% quando administrada em combinação com Prezista®/ritonavir. Uma vez que essa diferença não é considerada clinicamente relevante, a combinação de Prezista®/ritonavir e efavirenz pode ser usada sem ajustes da dose.
confidencial
208
nevirapina
Os resultados de um estudo de interação com Prezista®/ritonavir (400/100 mg uma vez ao dia) e nevirapina (200 mg duas vezes ao dia) demonstrou que a exposição ao darunavir não foi afetada quando ele foi co-administrado com nevirapina. A exposição à nevirapina aumentou em 27% (em comparação a controles históricos) quando administrada em combinação com Prezista®/ritonavir. Uma vez que
confidencial
209
essa diferença não é considerada clinicamente relevante, a combinação de Prezista®/ritonavir e nevirapina pode ser usada sem ajuste da dose.
Inibidores de Protease (IPs) do HIV
ritonavir
O efeito potencializador da farmacocinética pelo ritonavir resultou em um aumento aproximado de 14 vezes na exposição sistêmica de darunavir quando uma única dose de 600 mg de Prezista® foi administrada por
confidencial
210
via oral em combinação com 100 mg de ritonavir duas vezes ao dia. Portanto, Prezista® só deve ser administrado em combinação com dose baixa de ritonavir como um potencializador farmacocinético. lopinavir/ritonavir Resultados de estudos de interação com Prezista® com ou sem ritonavir e lopinavir/ritonavir (1200 mg de darunavir 2x/dia com ou sem 100 mg de ritonavir 2x/dia e lopinavir/ritonavir 400/100 mg 2x/dia ou 533/133,3 mg 2x/dia) demonstraram um aumento de
confidencial
211
40% na exposição do darunavir (AUC). As doses apropriadas desta combinação não foram
estabelecidas. Consequentemente, não se recomenda a co-administração de Prezista® /ritonavir com lopinavir/ritonavir.
saquinavir
Em um estudo de interação entre Prezista® /ritonavir (400 mg duas vezes ao dia), saquinavir (1000 mg duas vezes ao dia) e ritonavir (100 mg duas vezes ao dia), a exposição
confidencial
212
ao darunavir foi reduzida em 26% na presença de
saquinavir/ritonavir; a exposição ao saquinavir não foi afetada pela presença de Prezista®/ritonavir. Não se recomenda combinar saquinavir e Prezista®, com ou sem dose baixa de ritonavir.
atazanavir
Um estudo de interação entre Prezista®/ritonavir (400/100 mg duas vezes ao dia) e atazanavir (300 mg uma vez ao dia) demonstrou que a exposição
confidencial
213
sistêmica ao darunavir e atazanavir não foi significantemente afetada quando ambos foram co-administrados. O atazanavir pode ser co-administrado com Prezista®/ritonavir.
indinavir
Em um estudo de interação entre
Prezista® /ritonavir (400/100 mg
duas vezes ao dia) e indinavir (800 mg duas vezes ao dia), a exposição ao darunavir foi aumentada em 24% na presença de indinavir; a exposição ao indinavir foi
confidencial
214
aumentada em 23% na presença de Prezista®/ritonavir. Quando co-administrado com Prezista®/ritonavir, um ajuste na dose de indinavir de 800 mg duas vezes ao dia para 600 mg duas vezes ao dia pode ser justificado em caso de intolerância.
Outros Inibidores de Protease do HIV
A co-administração de
Prezista®/ritonavir e de outros Inibidores de Protease além de lopinavir/ritonavir, saquinavir,
confidencial
215
atazanavir e indinavir não foi estudada. Portanto, tal co-administração não é recomendada.
Antagonista CCR5
Quando usado em combinação com
Prezista® /ritonavir, a dose de
maraviroque deve ser de 150 mg
duas vezes ao dia.
Um estudo de interação entre
Prezista® /ritonavir (600/100 mg
duas vezes ao dia) e maraviroque (150 mg duas vezes ao dia) mostrou que na presença de Prezista®/ritonavir a exposição de
confidencial
216
maraviroque foi aumentada próximo de 305%. Não existe efeito aparente do maraviroque na exposição de darunavir/ritonavir.
Outros medicamentos Antiarrítmicos (bepridil, lidocaína sistêmica, quinidina e amiodarona) A exposição a bepridil, lidocaína, quinidina e amiodarona pode ser aumentada quando co-
administrados com Prezista®/ritonavir. Recomenda-se cautela e o monitoramento
confidencial
217
terapêutico de antiarrítmicos, quando disponível.
digoxina
Em um estudo de interação com Prezista®/ritonavir (600/100 mg 2 vezes ao dia) e uma dose única de digoxina (0,4 mg) mostrou um aumento da AUClast de 77% (a razão da média dos mínimos quadrados (LSM) foi de 1,77 com IC de 90% de 0,90 a 3,50). Recomenda-se que uma dose mais baixa de digoxina deve ser inicialmente prescrita e deve haver titulação de dose para que se
confidencial
218
obtenha o efeito clínico desejado quando co-administrada com Prezista® /ritonavir. A concentração sérica de digoxina deve ser monitorada para auxiliar na titulação.
Anticoagulantes
As concentrações de varfarina podem ser afetadas quando ela é co-administrada com Prezista®/ritonavir. Recomenda-se que a razão normalizada internacional (INR) seja monitorada quando a varfarina é
confidencial
219
combinada com Prezista®/ritonavir.
Anticonvulsivantes (fenobarbital, fenitoína e carbamazepina) fenobarbital e fenitoína O fenobarbital e a fenitoína são indutores das enzimas do citocromo P450. Prezista® /ritonavir não devem ser usados em combinação com esses medicamentos, pois a co-administração pode causar reduções significantes nas concentrações plasmáticas de
confidencial
220
darunavir, resultando em perda do efeito terapêutico de Prezista®.
carbamazepina
Um estudo de interação entre Prezista®/ritonavir (600/100 mg 2 vezes ao dia) e a carbamazepina (200 mg 2 vezes ao dia) mostrou que a exposição ao darunavir, administrado concomitantemente ao ritonavir não foi afetada pela carbamazepina. A exposição ao ritonavir (AUC12h) diminuiu em 49%. Para a carbamazepina, a AUC12h aumentou em 45%. Não se
confidencial
221
recomenda ajuste de dose para Prezista®/ritonavir. Se houver necessidade de associar Prezista® /ritonavir e a carbamazepina, os pacientes devem ser monitorados para eventos adversos potenciais relacionados à carbamazepina. As concentrações da carbamazepina devem ser monitoradas e a sua dose deve ser titulada para uma resposta adequada. Com base nesses achados, a dose da carbamazepina pode precisar ser
confidencial
222
diminuída em 25% a 50% na presença de Prezista® /ritonavir.
colchicina
O uso concomitante de colchicina e Prezista® /ritonavir pode aumentar a exposição à colchicina. Os seguintes ajustes de dose são recomendados para a colchicina. Para o tratamento de episódios agudos de gota em pacientes usando Prezista®/ritonavir, a dose recomendada de colchicina é de 0,6 mg, seguida de 0,3 mg após 1 hora. Esse regime de tratamento
confidencial
223
deve ser repetido por no mínimo 3 dias. Para a profilaxia de episódios agudos de gota em pacientes tratados com Prezista® /ritonavir, é recomendado que a dose de colchicina seja de 0,3 mg uma vez ao dia ou uma vez em dias alternados. Para o tratamento de pacientes com Febre Familiar do Mediterrâneo tratados com Prezista® /ritonavir, a dose máxima de colchicina é de 0,6 mg uma vez ao dia (deve ser administrado em doses de 0,3 mg, duas vezes ao dia).
confidencial
224
Prezista® /ritonavir e colchicina não devem ser administrados em pacientes com insuficiência renal ou hepática.
Bloqueadores de canais de cálcio A exposição aos bloqueadores de canal de cálcio (por exemplo, felodipina, nifedipina, nicardipina) pode aumentar quando Prezista®/ritonavir é co-administrado. Cautela é justificada e recomenda-se um
monitoramento clínico cuidadoso.
confidencial
225
claritromicina
Um estudo de interação entre Prezista®/ritonavir (400/100 mg duas vezes ao dia) e claritromicina (500 mg duas vezes ao dia) mostrou um aumento de 57% na exposição à claritromicina, enquanto que a exposição ao darunavir não foi afetada. Para pacientes com disfunção renal, uma redução da dose de claritromicina deve ser
considerada.
dexametasona
confidencial
226
A dexametasona sistêmica induz a isoenzima CYP3A e, dessa forma, reduz a exposição ao darunavir, o que pode resultar em perda de seu efeito terapêutico. Portanto, essa combinação deve ser usada com cautela.
bosentana
O uso concomitante de bosentana e Prezista® /ritonavir pode aumentar a concentração plasmática de bosentana. Em pacientes que estiverem recebendo Prezista® /ritonavir por ao menos
confidencial
227
10 dias, inicie bosentana em uma dose de 62,5 mg uma vez ao dia ou uma vez em dias alternados, baseando-se na tolerabilidade individual. Para pacientes em tratamento com bosentana e iniciando o tratamento com Prezista® /ritonavir, descontinue o uso de bosentana ao menos 36 horas antes do início do tratamento com Prezista®/ritonavir. Após ao menos 10 dias seguidos da iniciação do tratamento com Prezista® /ritonavir, retome a bosentana em uma dose de 62,5
confidencial
228
mg ao dia ou uma vez em dias alternados, baseando-se na tolerabilidade individual.
fluticasona
O uso concomitante de fluticasona por inalação e Prezista®/ritonavir pode aumentar as concentrações plasmáticas de fluticasona. Alternativas devem ser
consideradas, particularmente para uso a longo prazo.
Inibidores da HMG-CoA redutase lovastatina e sinvastatina
confidencial
229
Os inibidores da HMG-CoA redutase, tais como lovastatina e sinvastatina, são altamente dependentes do metabolismo pela CYP 3A4 e, portanto, é esperado um aumento acentuado das concentrações plasmáticas quando co-administrados com Prezista® /ritonavir. As concentrações aumentadas de inibidores da HMG-CoA redutase podem causar miopatia, incluindo rabdomiólise. Portanto, o uso concomitante de Prezista® /ritonavir com
confidencial
230
lovastatina e sinvastatina não é recomendado.
atorvastatina
Os resultados de um estudo de interação com atorvastatina mostraram que a atorvastatina (10 mg uma vez ao dia) em combinação com
Prezista® /ritonavir (300/100 mg
duas vezes ao dia) fornece uma exposição à atorvastatina que é apenas 15% menor do que a obtida com a atorvastatina (40 mg uma vez ao dia) isolada. Quando a
confidencial
231
administração de atorvastatina e de Prezista®/ritonavir for desejada, recomenda-se iniciar com uma dose de 10 mg de atorvastatina uma vez ao dia. Um aumento gradual da dose de atorvastatina pode ser feito até a resposta clínica.
pravastatina
Prezista®/ritonavir (600/100 mg duas vezes ao dia) aumentaram em aproximadamente 80% a exposição a uma dose única de pravastatina (40 mg), mas apenas
confidencial
232
em um subgrupo de pacientes. Quando a administração da pravastatina e de
Prezista®/ritonavir for necessária, recomenda-se iniciar com a dose mais baixa possível da pravastatina e titular até os efeitos clínicos desejados com monitoração da segurança.
rosuvastatina
Um estudo de interação avaliando Prezista®/rtv (600/100 mg duas vezes ao dia) em combinação com rosuvastatina (10 mg por dia)
confidencial
233
resultou em um aumento na exposição à rosuvastatina. É recomendado iniciar com a dose mais baixa possível de rosuvastatina e titular até o efeito clínico desejado enquanto se monitora a segurança.
Antagonistas de receptor H2 e
inibidores de bomba de próton A co-administração de omeprazol (20 mg uma vez ao dia) ou ranitidina (150 mg duas vezes ao dia) e Prezista®/ritonavir (400/100 mg duas vezes ao dia)
[confidencial!
234
não afetou a exposição ao darunavir. Com base nesses resultados, Prezista ®/ritonavir pode ser co-administrado com antagonistas de receptor H2 e
inibidores de bomba de próton sem ajustes da dose.
Beta-agonistas_inalatórios
(salmeterol)
O uso concomitante de salmeterol e Prezista®/ritonavir não é recomendado. A combinação com salmeterol pode resultar em um risco aumentado de eventos
confidencial
235
adversos cardiovasculares, incluindo o prolongamento do intervalo QT, palpitações e taquicardia sinusal.
Imunossupressores (ciclosporina, tacrolimo, sirolimo) A exposição a ciclosporina, tacrolimo ou sirolimo pode estar aumentada quando esses fármacos são co-administrados com Prezista®/ritonavir. Recomenda-se o monitoramento terapêutico do agente imunossupressor quando
confidencial
236
co-administrado com Prezista®/ritonavir.
cetoconazol,_itraconazol e
voriconazol
O cetoconazol, o itraconazol e o voriconazol são inibidores potentes assim como substratos de CYP3A. O uso sistêmico concomitante de cetoconazol, itraconazol ou voriconazol e Prezista®/ritonavir pode aumentar as concentrações plasmáticas de darunavir. Simultaneamente, as concentrações plasmáticas de
confidencial
237
cetoconazol ou itraconazol podem ser aumentadas pelo
Prezista®/ritonavir. Isso foi confirmado em um estudo de interação onde a administração concomitante de cetoconazol (200 mg duas vezes ao dia) com Prezista®/ritonavir (400/100 mg duas vezes ao dia) aumentou a exposição ao cetoconazol e ao darunavir em 212% e 42% respectivamente. Quando a co-administração for necessária, a dose diária de cetoconazol ou
confidencial
238
itraconazol não deve exceder 200
mg.
Concentrações plasmáticas de voriconazol podem ser reduzidas na presença de darunavir/ritonavir. Voriconazol não deve ser administrado para pacientes recebendo Prezista®/ritonavir a não ser que uma avaliação da relação risco/benefício justifique o seu uso.
buprenorfina/naloxona
Os resultados da interação clínica
entre Prezista®/ritonavir e
confidencial
239
buprenorfina/naloxona demonstraram que a exposição à buprenorfina não foi afetada quando administrada com Prezista®/ritonavir. Já a exposição do metabólito ativo,
norbuprenorfina, aumentou 46%. Não foi necessário nenhum ajuste de dose para a buprenorfina. O monitoramento clínico cuidadoso é recomendado caso Prezista®/ritonavir e buprenorfina sejam co-administrados.
metadona
confidencial
240
Um estudo de interação investigando o efeito de Prezista®/ritonavir (600/100 mg duas vezes ao dia) sobre a terapia de manutenção de metadona estável demonstrou uma diminuição da AUC de 16% para R-metadona. Baseado na
farmacocinética e nos achados clínicos, não é necessário ajuste de dose da metadona quando iniciar a co-administração com Prezista®/ritonavir. Entretanto, recomenda-se um monitoramento clínico quando a terapia de
confidencial
241
manutenção precisar ser ajustada em alguns pacientes.
Contraceptivos a base de estroaênio
Os resultados de um estudo de interação entre Prezista®/ritonavir (600/100 mg duas vezes ao dia) e etinilestradiol e noretindrona demonstrou que a exposição sistêmica a etinilestradiol e noretindrona no estado de equilíbrio foi diminuída para 44% e 14%, respectivamente. Portanto, recomenda-se o uso de métodos
confidencial
242
contraceptivos não-hormonais alternativos.
Inibidores de PDE-5 – Tratamento de disfução erétil Em um estudo de interação, foi observada uma exposição sistêmica comparável à sildenafila para uma dose única de 100 mg de sildenafila isolada e de 25 mg de sildenafila co-administrada com Prezista®/ritonavir (400/100 mg duas vezes ao dia). O uso concomitante de inibidores de PDE-5 para o tratamento de disfunção
confidencial
243
erétil, com Prezista®/ritonavir deve ser realizado com cautela. Se o uso concomitante de Prezista®/ritonavir com sildenafila, vardenafila ou tadalafila for indicado recomenda-se uma única dose de sildenafila não excedendo 25 mg em 48 horas, uma dose única de vardenafila não excedendo 2,5 mg em 72 horas ou uma dose única de tadalafila não excedendo 10 mg em 72 horas.
– Tratamento de hipertensão arterial pulmonar
confidencial
244
A segurança e a dose efetiva de sildenafila para o tratamento de hipertensão arterial pulmonar não foi estabelecida. Há um potencial aumento do risco de eventos adversos associados ao sildenafila (incluindo distúrbios visuais, hipotensão, ereção prolongada e síncope). Portanto, a administração concomitante de Prezista®/ritonavir e sildenafila quando utilizado para o tratamento de hipertensão arterial pulmonar é contraindicada. Para o tratamento da hipertensão arterial pulmonar
confidencial
245
com tadalafila co-administrado com Prezista®/ritonavir, um ajuste de dose de tadalafila se faz necessário. Em pacientes que estiverem recebendo Prezista®/ritonavir por ao menos 1 semana, inicie tadalafila em uma dose de 20 mg ao dia, e aumente a dose para 40 mg baseando na tolerabilidade individual. Em pacientes em tratamento com tadalafila e iniciando
Prezista®/ritonavir, descontinue o uso de tadalafila por ao menos 24 horas antes do início do tratamento
confidencial
246
com Prezista® /ritonavir e evite o uso de tadalafila durante o início do tratamento com
Prezista®/ritonavir. Após ao menos 1 semana seguida ao início do tratamento com
Prezista® /ritonavir, retome tadalafila em doses de 20 mg ao dia e aumente para 40 mg ao dia, baseando-se na tolerabilidade individual.
rifabutina
A rifabutina é um substrato de enzimas do citocromo P450. Em
confidencial
247
um estudo de interação, um aumento da exposição sistêmica ao darunavir em 57% foi observado, quando Prezista®/ritonavir (600/100 mg duas vezes ao dia) foi administrado com a rifabutina (150 mg uma vez em dias alternados). Com base no perfil de segurança de Prezista® /ritonavir, o aumento da exposição ao darunavir na presença da rifabutina não justifica o ajuste de dose de Prezista®/ritonavir. O estudo de interação mostrou exposição sistêmica equivalente
confidencial
248
para a rifabutina entre o tratamento com 300 mg uma vez ao dia isoladamente e com 150 mg em dias alternados em associação a Prezista®/ritonavir (600/100 mg duas vezes ao dia) com aumento da exposição ao metabólito ativo 25-O-desacetilrifabutina. A redução da dose da rifabutina em 75% da dose usual de 300 mg/dia (isto é, rifabutina 150 mg em dias alternados) e aumento da monitoração para eventos adversos relacionados à rifabutina é
confidencial
249
justificada em pacientes que recebem a associação.
Inibidores seletivos de recaptação de serotonina (ISRS) Em um estudo de interação entre paroxetina (20 mg uma vez ao dia) ou sertralina (50 mg uma vez ao dia) e Prezista® /ritonavir (400/100 mg duas vezes ao dia), a exposição ao darunavir não foi afetada pela presença de sertralina ou paroxetina. A exposição à sertralina e à paroxetina foi reduzida em 49% e 39%,
confidencial
250
respectivamente, na presença de Prezista®/ritonavir. Se os ISRS forem administrados com Prezista®/ritonavir, recomenda-se uma titulação cuidadosa da dose do ISRS com base na avaliação clínica da resposta antidepressiva. Além disso, os pacientes em dose estável de sertralina ou paroxetina que iniciarem o tratamento com Prezista® /ritonavir devem ser monitorados quanto a resposta antidepressiva.
confidencial
251
REAÇÕES ADVERSAS A MEDICAMENTOS
Reações Adversas a
Prezista®/ritonavir identificadas nos estudos agrupados POWER 1, 2 e 3.
Nos Estudos POWER agrupados, a exposição total em pacientes-anos foi de 812,4 nos pacientes que iniciaram imediatamente o tratamento com Prezista®/ritonavir 600/100 mg duas vezes ao dia
confidencial
252
A maioria das reações adversas relatadas durante o tratamento com Prezista® /ritonavir foram de gravidade leve.
As reações adversas moderadas a graves (grau 2- 4) mais frequentes (>5%) foram diarreia, cefaleia, dor abdominal, náusea e vômitos. As reações adversas de grau 3 ou 4 mais frequentes foram aumento das enzimas hepáticas e pancreáticas, hipertrigliceridemia, diarreia, hipercolesterolemia, cefaleia, dor abdominal e vômitos. Todas as outras reações adversas
confidencial
253
de grau 3 ou 4 foram relatadas em
menos de 1% dos pacientes.
2,1 por cento dos pacientes
descontinuaram o tratamento
devido a reações adversas.
As Reações Adversas a
Prezista® /ritonavir 600/100 mg
duas vezes ao dia de intensidade no mínimo moderada (grau 2-4) em pacientes adultos infectados pelo HIV-1 previamente tratados com antirretroviral nos Estudos POWER 1, 2 e 3 agrupados são mencionadas na tabela a seguir *:
confidencial
254
Análise agrupada POWER 1, 2 e
3
Classe de Sistema/Órgão
Reação Adversa
Prezista®/riton avir
600/100 mg duas vezes ao dia + OBR#
n=467
Transtornos do Sistema Nervoso
Cefaleia
8,8%
Transtornos gastrintestinais
Distensão abdominal Dor abdominal Pancreatite aguda Diarreia Dispepsia Flatulência Náusea
Vômitos_
1,9%
6,4%
0,4%
13,7%
1,5%
1,5%
6,2%
5,6%
confidencial
255
Transtornos da pele e do tecido subcutâneo
Lipodistrofia (lipohipertrofia, lipodistrofia e lipoartrofia) Prurido
Erupção cutânea Urticária+
3,0%
2,6% 3,4%
0,6%
Transtornos músculo-esqueléticos e do tecido conjuntivo Mialgia
Osteonecrose
3,2%
0,6%
Transtornos metabólicos e nutricionais
Anorexia Diabetes mellitus
2,4%
1,3%
confidencial
256
Transtornos gerais e condições no local da administração
Astenia
Fadiga_
Transtornos do
sistema
imunológico
(medicamento) hipersensibilidade+ Síndrome de reativação imunológica
3,6% 3,9%
Transtornos hepatobiliares
Hepatite aguda
0,6% 0,2%
Transtornos do sistema
reprodutor e das mamas_
0,4%
0,9%
confidencial
257
Ginecomastia
Transtornos psiquiátricos
Sonhos anormais
0,4%
*Excluindo anormalidades laboratoriais relatadas como reações adversas
#Esquema de Fundo Otimizado
+ Reação adversa identificada durante a experiência de pós-comercialização.
As anormalidades laboratoriais consideradas reações adversas em pacientes adultos infectados pelo HIV-1 previamente tratados com antirretroviral nos Estudos POWER
confidencial
258
1,2e3 agrupados são apresentados na tabela a seguir:
Análise
agrupad
a
POWER
1, 2 e 3
Parâ
Limite
Prezista
metro
®/riton
labor
avir
atoria
600/10
l
0 mg
Termo
duas
Preferi
vezes
do
ao dia +
OBR#
N=467
ALT
> 2,5 a < 5,
Grau
6,1%
confidencial
259
2
0 x LSN
2,4%
Grau
> 5,0 a < 10
0,9%
3
,0 x LSN
Grau
> 10,0 x LSN
4
AST
Grau
> 2,5 a < 5,
6,9%
2
0 x LSN
3,0%
Grau
> 5,0 a < 10
0,6%
3
,0 x LSN
Grau
> 10,0 x LSN
4
Fosfat
ase
alcalin
> 2,5 a < 5,
3,9%
a
0 x LSN
0,9%
Grau
> 5,0 a < 10
0%
2
,0 x LSN
Grau
> 10,0 x LSN
3
Grau
4
confidencial
260
Triglic
erídeo
500 –
9,3%
s
750 mg/dL
8,2%
Grau
751 –
3,9%
2
1200 mg/dL
Grau
> 1.200 mg/
3
dL
Grau
4
Colest
erol
total*
240 –
17,7%
Grau
300 mg/dL
7,1%
2
> 300 mg/dL
Grau
3
LDL-
colest
160 –
13,2%
erol*
190 mg/dL
9,1%
Grau
> 191 mg/dL
2
Grau
confidencial
261
3
Níveis
de
glicose
elevad
126 –
15,4%
os
250 mg/dL
1,7%
Grau
251 –
0,2%
2
500 mg/dL
Grau
> 500 mg/dL
3
Grau
4
Lipase
pancre
ática
> 1,5 a < 3,
5,2%
Grau
0 x LSN
2,6%
2
> 3,0 a < 5,
0,9%
Grau
0 x LSN
3
> 5,0 x LSN
Grau
4
Amilas
confidencial
262
e
pancre ática Grau 2
Grau
3
Grau 4
> 1,5 a < 2, 0 x LSN
> 2,0 a < 5, 0 x LSN
> 5,0 x LSN
7,4% 7,8%
1,1%
#Esquema de Fundo Otimizado *Os dados de grau 4 não se aplicam na Divisão da escala de classificação de AIDS
Reações adversas identifcadas em pacientes pediátricos
A avaliação da segurança em crianças e adolescentes está
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baseada nos dados de segurança no estudo DELPHI de Fase II no qual 80 pacientes pediátricos na infectados com HIV-1 e experiência anterior no tratamento
antirretroviral na faixa etária de 6 a<18 anos anos de idade e pesando pelo menos 20 Kg receberam Prezista®/ritonavir em combinação com outros agentes anti-retrovirais.
A frequencia, o tipo e a gravidade das reações adversas em crianças e adolescentes foram comparáveis às observadas em adultos.
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Efeitos da terapia anti-retroviral combinada
A terapia antirretroviral combinada tem sido associada com a redistribuição da gordura corporal (lipodistrofia) em pacientes infectados pelo HIV, incluindo perda de gordura subcutânea periférica e facial, aumento da gordura intra-abdominal e visceral, hipertrofia mamária e acúmulo de gordura dorso-cervical (giba de búfalo). A incidência de lipodistrofia calculada nos dados
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agrupados dos estudos de Fase IIb e III (n = 3.063) foi de 0,5%. A terapia antirretroviral combinada tem sido associada, também, com anormalidades metabólicas tais como hipertrigliceridemia, hipercolesterolemia, resistência à insulina, hiperglicemia e hiperlactatemia.
Em pacientes infectados pelo HIV com imunodeficiência grave no início da terapia antirretroviral combinada, uma reação inflamatória a infecções
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oportunistas assintomáticas ou residuais pode se desenvolver. Houve relatos de aumento de sangramento espontâneo em pacientes hemofílicos que receberam inibidores de protease. Aumento de CPK, mialgia, miosite e, raramente, rabdomiólise tem sido reportados com o uso de inibidores de protease do HIV, particularmente em combinação com ITRNs.
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Reações adversas ocorridas durante a experiência pós-comercialização
A seguinte reação adversa foi identificada durante a experiência pós-comercialização.
Classe de Sistema/Órg
Kit
ão
Reação Adversa
Frequênc ia
Distúrbios da pele e do tecido
Necrólise epidérmi ca tóxica
Muito raro
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subcutâneo
POPULAÇÕES ESPECIAIS
Pacientes_com_infecção
concomitante pelo vírus da hepatite B e/ou hepatite C Pacientes co-infectados pelo vírus da hepatite B e/ou hepatite C recebendo Prezista®/ritonavir não apresentaram maior incidência de eventos adversos e
alterações laboratoriais em relação aos pacientes recebendo Prezista®/ritonavir sem infecção
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concomitante pelo vírus da hepatite, exceto pelo aumento das enzimas hepáticas. A exposição farmacocinética em pacientes co-infectadas foi equivalente ao de pacientes sem infecção concomitante.
Atenção: este é um medicamento novo e, embora as pesquisas tenham indicado eficácia e segurança aceitáveis para comercialização, efeitos indesejáveis e não conhecidos
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podem ocorrer. Neste caso informe, seu médico.
SUPERDOSE
A experiência de superdose aguda de Prezista®/ritonavir é limitada em seres humanos. Doses únicas de até 3200 mg da solução oral de darunavir isolado e até 1600 mg sob a forma de comprimidos em combinação com ritonavir foram administrados a voluntários sadios sem efeitos sintomáticos adversos. Não há antídoto específico para a superdose de Prezista®. Em geral,
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o tratamento consiste em medidas gerais de suporte, incluindo monitoramento de sinais vitais e observação do estado clínico do paciente. Se indicado, a eliminação do ingrediente ativo não absorvido pode ser obtida por vômito ou lavagem gástrica. A administração de carvão ativado também pode ser utilizada para auxiliar a remoção do ingrediente ativo não absorvido. Uma vez que o darunavir tem alta ligação a proteínas, não é provável que a
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diálise apresente benefício na remoção do ingrediente ativo.
ARMAZENAGEM
Prezista® deve ser armazenado em temperatura ambiente (entre 15°C e 30°C).
DIZERES LEGAIS
MS-1.1236.3387
Farmacêutico Responsável: Marcos R. Pereira – CRF-SP n° 12304
Fabricado por:
JANSSEN ORTHO LLC
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Gurabo, Porto Rico – EUA.
Embalado por:
JANSSEN-CILAG Spa.
Borgo San Michele – Latina – Itália.
Importado por:
JANSSEN-CILAG FARMACÊUTICA LTDA
Rodovia Presidente Dutra, km 154 São José dos Campos – SP CNPJ 51.780.468/0002-68 ®Marca Registrada
SAC 0800 7011851
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www.janssen-cilag.com.br (logo) VENDA SOB PRESCRIÇÃO
MÉDICA
SÓ PODE SER VENDIDO COM
RETENÇÃO DA RECEITA
ATENÇÃO: O USO INCORRETO CAUSA RESISTÊNCIA DO VÍRUS DA AIDS E FALHA NO TRATAMENTO.
Lote, Data de Fabricação e Validade: Vide Cartucho.
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