Princípio ativo: darunavirPrezista TM
Prezista™
Informações ao Paciente
Comprimidos revestidos
darunavir
Forma Farmacêutica e apresentação
Comprimidos revestidos de 300 mg em frasco com 120 comprimidos.
Uso adulto
Uso oral
Informações Gerais
Marca Comercial: Prezista™
Princípio Ativo: darunavir
Composição
Cada comprimido revestido contém 300 mg de darunavir (presente sob a forma de 325,23 mg de darunavir etanolato).
Excipientes: comprimido branco: crospovidona, estearato de magnésio, OPADRY® II branco (álcool polivinílico parcialmente hidrolizado, dióxido de titânio, macrogol e talco), PROSOLV® (celulose microcristalina e dióxido de silício coloidal).
Excipientes: comprimido laranja: crospovidona, estearato de magnésio, OPADRY® II laranja (álcool polivinílico parcialmente hidrolizado, dióxido de titânio, macrogol, talco e corante amarelo FD&C #6), PROSOLV® (celulose microcristalina e dióxido de silício coloidal).
Como este medicamento funciona?
O darunavir, princípio ativo de Prezista™, atua inibindo a protease do vírus da AIDS, prevenindo a formação de partículas virais infectantes maduras.
Por que este medicamento foi indicado?
Prezista™, em associação com ritonavir e outros agentes anti- retrovirais, é indicado para o tratamento do vírus da imunodeficiência humana (HIV), causador da AIDS.
Quando não devo usar este medicamento?
Contra- indicações
Você não deve tomar Prezista™ se apresentar hipersensibilidade ao darunavir ou a qualquer componente da fórmula do medicamento.
O darunavir e o ritonavir não devem ser tomados juntamente com os seguintes medicamentos: astemizol, terfenadina, midazolam, triazolam, cisaprida, pimozida e alcalóides do ergot (por exemplo: ergotamina, diidroergotamina, ergonovina e metilergonovina).(vide Interações Medicamentosas)
Advertências
O tratamento anti- retroviral não cura o HIV e não se mostrou capaz de prevenir a transmissão do HIV. As precauções apropriadas para evitar a transmissão do HIV devem ser adotadas.
Até o momento, os dados disponíveis são insuficientes para recomendar uma dose no tratamento anti- retroviral de pacientes que nunca foram tratados e em crianças.
Prezista™ só deve ser utilizado em combinação com 100 mg de ritonavir como um potencializador farmacocinético.
O aumento da dose de ritonavir não afeta de forma significante as concentrações de darunavir e não é recomendado.
Em estudos clínicos, a ocorrência de rash foi observada em pacientes tratados com Prezista™. As ocorrências de rash foram na maioria das vezes de leve a moderada, ocorrendo frequentemente nas primeiras quatro semanas de tratamento e desaparecendo com a administração contínua.
Rash cutâneo grave pode vir acompanhado de febre e/ou elevação das transaminases. A Síndrome de Stevens- Johnson foi raramente relatada. O tratamento com o Prezista™ deve ser descontinuado se houver o desenvolvimento de rash grave.
O darunavir contém uma porção sulfonamida. O Prezista™ deve ser usado com cautela em pacientes com alergia conhecida a sulfonamida. Em estudos clínicos com Prezista™/ ritonavir, a incidência e a gravidade do rash foram semelhantes em pacientes com ou sem história de alergia a sulfonamida.
Pacientes idosos
Se você tem idade acima de 65 anos, o médico decidirá se você pode ser tratado com Prezista™/ ritonavir.
Pacientes com condições coexistentes
Insuficiência hepática
Não há dados relacionados ao uso de Prezista™/ritonavir quando co- administrados a pacientes com insuficiência hepática grave, portanto, recomendações específicas de dosagem não podem ser feitas. Prezista™/ritonavir devem ser administrados com precaução em pacientes com insuficiência hepática grave. Não é necessário ajuste de dose em pacientes com insuficiência hepática leve à moderada, com base em dados que demonstraram que os parâmetros farmacocinéticos no estado de equilíbrio de darunavir em pacientes com insuficiência hepática leve à moderada foram comparáveis com àqueles em indivíduos saudáveis. Se você tem história de doença hepática, incluindo hepatite crônica ativa B ou C, pode ocorrer piora da função do fígado, incluindo evento adverso hepático grave, durante a terapia anti-retroviral combinada. Se houver evidência de piora da doença hepática, o médico decidirá se é necessário interromper ou descontinuar o tratamento.
Insuficiência renal
Se você tem doença renal não há problema em tomar Prezista™/ritonavir.
Pacientes hemofílicos
Se você tem hemofilia do tipo A ou B, pode ocorrer aumento de sangramento durante o tratamento com Prezista™/ritonavir.
Hiperglicemia
A ocorrência de diabetes mellitus, aumento da taxa de açúcar no sangue ou piora de diabetes mellitus preexistente tem sido relatada em pacientes recebendo terapia anti- retroviral, incluindo inibidores de protease.
Redistribuição de gordura e elevação de lipídeos
A terapia anti- retroviral combinada tem sido associada com a redistribuição da gordura do corpo (lipodistrofia) em pacientes infectados pelo HIV. Assim, no exame clínico o médico deverá incluir a avaliação para sinais físicos de redistribuição da gordura. Os níveis de lipídeos séricos e a taxa de açúcar no sangue em jejum também deverão ser avaliados. O tratamento das alterações em lipídeos fica a critério do médico.
Síndrome de reativação imunológica
Em pacientes infectados pelo HIV com deficiência imunológica grave no momento da instituição da terapia anti- retroviral combinada, uma reação inflamatória a patógenos assintomáticos ou oportunistas residuais pode surgir e causar condições clínicas graves ou piora dos sintomas. Tipicamente, tais reações têm sido observadas nas primeiras semanas ou meses do tratamento com terapia anti-retroviral combinada. Exemplos relevantes são: inflamação da retina causada por citomegalovírus, infecções por fungos generalizados e/ou focais e pneumonia por Pneumocystis carinii. Quaisquer sintomas inflamatórios devem ser avaliados pelo médico e o tratamento instituído quando necessário.
Efeitos sobre a capacidade de dirigir veículos e utilizar máquinas
Não foram realizados estudos para avaliar os efeitos de Prezista™ em combinação com ritonavir sobre a capacidade de dirigir veículos e utilizar máquinas. No entanto, alguns pacientes apresentaram tontura durante o tratamento com Prezista™/ritonavir. O médico decidirá se você pode ou não dirigir veículos ou utilizar máquinas.
Interações Medicamentosas
O darunavir e o ritonavir são inibidores da isoenzima CYP3A. A co- administração de Prezista™ e ritonavir com medicamentos metabolizados principalmente pela CYP3A pode resultar em concentrações plasmáticas aumentadas de tais medicamentos, o que pode aumentar ou prolongar seus efeitos terapêuticos e eventos adversos.
Prezista™/ritonavir não devem ser co- administrados com medicamentos com depuração altamente dependente da isoenzima CYP3A e para os quais o aumento das concentrações plasmáticas está associado a eventos sérios e/ou com risco de vida (índice terapêutico estreito). Esses medicamentos incluem astemizol, terfenadina, midazolam, triazolam, cisaprida, pimozida e alcalóides do ergot (por exemplo: ergotamina, diidroergotamina, ergonovina e metilergonovina).
A rifampicina é um potente indutor do metabolismo do citocromo P450. Prezista™/ritonavir não devem ser utilizados em combinação com rifampicina, pois a co- administração pode causar reduções significantes nas concentrações plasmáticas de darunavir. Esse fato pode resultar em perda do efeito terapêutico do Prezista™.
Prezista™/ritonavir não devem ser usados concomitantemente com produtos contendo erva de São João (Hypericum perforatum), pois a co- administração pode causar reduções significantes nas concentrações plasmáticas de darunavir e resultar em perda do efeito terapêutico de Prezista™.
Medicamentos anti- retrovirais
Inibidores da Transcriptase Reversa Análogos de Nucleosídeos (ITRN)
didanosina
Prezista™/ritonavir (600/100 mg 2 vezes ao dia) não afetou significativamente a exposição de didanosina. A combinação de Prezista™ co- administrado com 100 mg de ritonavir e didanosina pode ser usada sem ajustes de dose.
Como é recomendado que a didanosina seja administrada com o estômago vazio deve- se administrá-la 1 hora antes ou 2 horas depois de Prezista™/ritonavir (que são administrados com alimentos).
tenofovir
Não é necessário ajustar as doses de Prezista™, ritonavir ou tenofovir quando esses fármacos são co- administrados.
Outros ITRNs
Com base nas diferentes vias de eliminação de outros ITRNs (zidovudina, zalcitabina, emtricitabina, estavudina, lamivudina e abacavir) que são excretados principalmente por via renal, não são esperadas interações entre esses fármacos e Prezista™/ritonavir.
Inibidores da Transcriptase Reversa Não- análogos de Nucleosídeos (ITRNN)
etravirina
Em um estudo de interação entre Prezista™/ritonavir (600/100 mg duas vezes por dia) e a etravirina, houve diminuição de 37% da exposição à etravirina na presença de Prezista™/ritonavir e nenhuma alteração relevante na exposição ao darunavir. Portanto, Prezista™/ritonavir podem ser administrados concomitantemente a etravirina 200 mg duas vezes ao dia sem ajustes de dose.
efavirenz
A combinação de Prezista™/ritonavir e efavirenz pode ser usada sem ajustes da dose.
nevirapina
A combinação de Prezista™/ritonavir e nevirapina pode ser usada sem ajustes da dose.
Inibidores de Protease (IPs)
ritonavir
O efeito potencializador da farmacocinética pelo ritonavir resultou em um aumento aproximado de 14 vezes na exposição sistêmica de darunavir quando uma única dose de 600 mg de Prezista™ foi administrada por via oral em combinação com 100 mg de ritonavir duas vezes ao dia. Portanto, Prezista™ só deve ser administrado em combinação com 100 mg de ritonavir como um potencializador farmacocinético.
lopinavir/ritonavir
Não se recomenda combinar lopinavir/ritonavir e Prezista™ com ou sem dose baixa adicional de ritonavir.
saquinavir
Não se recomenda combinar saquinavir e Prezista™, com ou sem dose baixa de ritonavir.
atazanavir
Um estudo de interação entre Prezista™/ritonavir (400/100 mg duas vezes ao dia) e atazanavir (300 mg uma vez ao dia) demonstrou que a exposição sistêmica ao darunavir e atazanavir não foi significantemente afetada quando ambos foram co- administrados. O atazanavir pode ser co-administrado com Prezista™/ritonavir.
indinavir
Quando co- administrado com Prezista™/ritonavir, um ajuste na dose de indinavir de 800 mg duas vezes ao dia para 600 mg duas vezes ao dia pode ser justificado em caso de intolerância.
Outros Inibidores de Protease
A co- administração de Prezista™/ ritonavir e de outros Inibidores de Protease além de lopinavir/ritonavir, saquinavir, atazanavir e indinavir não foi estudada. Portanto, tal co-administração não é recomendada.
Antagonista CCR5
Quando usado em combinação com Prezista™/ritonavir, a dose de maraviroque deve ser de 150 mg duas vezes ao dia.
Um estudo de interação entre Prezista™/ritonavir (600/100 mg duas vezes ao dia) e maraviroque (150 mg duas vezes ao dia) mostrou que na presença de Prezista™/ritonavir a exposição de maraviroque foi aumentada próximo de 305%. Não existe efeito aparente do maraviroque na exposição de darunavir/ritonavir.
Outros medicamentos
Antiarrítmicos (bepridil, lidocaína sistêmica, quinidina e amiodarona)
A exposição a bepridil, lidocaína, quinidina e amiodarona pode ser aumentada quando co- administrados com Prezista™/ritonavir. Recomenda-se cautela.
digoxina
Recomenda- se que uma dose mais baixa de digoxina deve ser inicialmente prescrita e deve haver titulação de dose para que se obtenha o efeito cínico desejado quando co-administrada com Prezista™/ritonavir. A concentração sérica de digoxina deve ser monitorada para ajudar na titulação.
Anticoagulantes
As concentrações de varfarina podem ser afetadas quando ela é co- administrada com Prezista™/ritonavir. Recomenda-se cautela.
Anticonvulsivantes (fenobarbital, fenitoína e carbamazepina)
fenobarbital e fenitoína
Prezista™/ritonavir não devem ser usados em combinação com esses medicamentos, pois a co- administração pode causar reduções significantes nas concentrações plasmáticas de darunavir, resultando em perda do efeito terapêutico de Prezista™.
carbamazepina
Um estudo de interação entre Prezista™/ritonavir (600/100 mg 2 vezes ao dia) e a carbamazepina (200 mg 2 vezes ao dia) mostrou que a exposição ao darunavir, administrado concomitantemente ao ritonavir não foi afetada pela carbamazepina. Não se recomenda ajuste de dose para Prezista™/ritonavir. Se houver necessidade de associar Prezista™/ritonavir e a carbamazepina, os pacientes devem ser monitorados para eventos adversos potenciais relacionados à carbamazepina. As concentrações da carbamazepina devem ser monitoradas e a sua dose deve ser titulada para uma resposta adequada.
Bloqueadores de canais de cálcio
A exposição aos bloqueadores de canal de cálcio (por exemplo, felodipina, nifedipina, nicardipina) pode aumentar quando Prezista™/ritonavir é co- administrado. Recomenda-se cautela.
claritromicina
Um estudo de interação entre Prezista™/ritonavir (400/100 mg duas vezes ao dia) e claritromicina (500 mg duas vezes ao dia) mostrou um aumento de 57% na exposição à claritromicina, enquanto que a exposição ao darunavir não foi afetada. Para pacientes com disfunção renal, uma redução da dose de claritromicina deve ser considerada.
dexametasona
A dexametasona sistêmica induz a isoenzima CYP3A e, dessa forma, reduz a exposição ao darunavir, o que pode resultar em perda de seu efeito terapêutico. Portanto, essa combinação deve ser usada com cautela.
propionato de fluticasona
O uso concomitante de propionato de fluticasona por inalação e Prezista™/ritonavir pode aumentar as concentrações plasmáticas de propionato de fluticasona. Alternativas devem ser consideradas, particularmente para uso à longo prazo.
Inibidores da HMG- CoA redutase
lovastatina e sinvastatina
O uso concomitante de Prezista™/ritonavir com lovastatina e sinvastatina não é recomendado.
atorvastatina
Quando a administração de atorvastatina e de Prezista™/ritonavir for desejada, recomenda- se iniciar com uma dose de 10 mg de atorvastatina uma vez ao dia. Um aumento gradual da dose de atorvastatina pode ser feito até a resposta clínica.
pravastatina
Prezista™/ritonavir (600/100 mg duas vezes ao dia) aumentaram em aproximadamente 80% a exposição a uma dose única de pravastatina (40 mg), mas apenas em um subgrupo de pacientes. Até o momento, a relevância clínica dessa interação é desconhecida. Quando a administração da pravastatina e de Prezista™/ritonavir for necessária, recomenda- se iniciar com a dose mais baixa possível da pravastatina e titular até os efeitos clínicos desejados com monitoração da segurança.
Antagonistas de receptor H2 e inibidores de bomba de próton
Prezista™/ritonavir pode ser co- administrado com antagonistas de receptor H2 e inibidores de bomba de próton sem ajustes da dose.
Imunossupressores (ciclosporina, tacrolimo, sirolimo)
A exposição a ciclosporina, tacrolimo ou sirolimo pode estar aumentada quando esses fármacos são co- administrados com Prezista™/ritonavir. Recomenda-se o monitoramento terapêutico do agente imunossupressor quando co-administrado com Prezista™/ritonavir.
cetoconazol, itraconazol e voriconazol
O uso sistêmico concomitante de cetoconazol, itraconazol ou e Prezista™/ritonavir pode aumentar as concentrações plasmáticas de darunavir. Simultaneamente, as concentrações plasmáticas de cetoconazol ou itraconazol podem ser aumentadas pelo Prezista™/ritonavir. Quando a co- administração for necessária, a dose diária de cetoconazol ou itraconazol não deve exceder 200 mg. Concentrações plasmáticas de voriconazol podem ser reduzidas na presença de darunavir/ritonavir. Voriconazol não deve ser administrado para pacientes recebendo Prezista™/ritonavir a não ser que uma avaliação da relação risco/benefício justifique o seu uso.
Buprenorfina/naloxona
Os resultados da interação clínica entre Prezista™/ritonavir e buprenorfina/naloxona demonstraram que a exposição à buprenorfina não foi afetada quando administrada com Prezista™/ritonavir. Já a exposição do metabólito ativo, norbuprenorfina, aumentou 46%. Não foi necessário nenhum ajuste de dose para a buprenorfina. O monitoramento clínico cuidadoso é recomendado caso Prezista™/ritonavir e buprenorfina sejam co- administrados.
metadona
Em um estudo de interação para investigar o efeito de Prezista™/ritonavir (600/100 mg duas vezes ao dia) sobre a terapia de manutenção de metadona estável demonstrou um aumento na AUC de 16% para R- metadona. Baseado na farmacocinética e nos achados clínicos, não é necessário ajuste de dose da metadona quando iniciar a co-administração com Prezista™/ritonavir. Entretanto, recomenda-se o monitoramento clínico quando a terapia de manutenção precisar ser ajustada em alguns pacientes.
Contraceptivos a base de estrogênio
Em um estudo de interação com Prezista™/ritonavir (600/100 mg 2 vezes ao dia) e etinilestradiol e noretindrona demonstrou que a concentração dos hormônios está diminuída. Portanto, métodos alternativos contraceptivos não- hormonais são recomendados.
Medicamentos para disfunção erétil (inibidores da PDE- 5)
O uso concomitante de inibidores de PDE- 5 com Prezista™/ritonavir deve ser realizado com cautela. Se o uso concomitante de Prezista™/ritonavir com sildenafila, vardenafila ou tadalafila for indicado recomenda-se uma única dose de sildenafila não excedendo 25 mg em 48horas, uma dose única de vardenafila não excedendo 2,5 mg em 72 horas ou uma dose única de tadalafila não excedendo 10 mg em 72horas.
rifabutina
A rifabutina é um substrato de enzimas do citocromo P450. Em um estudo de interação, um aumento da exposição sistêmica ao darunavir foi observado, quando Prezista™/ritonavir (600/100 mg duas vezes ao dia) foi administrado com a rifabutina (150 mg uma vez em dias alternados). Com base no perfil de segurança de Prezista™/ritonavir, o aumento da exposição ao darunavir na presença da rifabutina não justifica o ajuste de dose de Prezista™/ritonavir. A redução da dose da rifabutina em 75% da dose usual de 300 mg/dia (isto é, rifabutina 150 mg em dias alternados) e o monitoramento para eventos adversos relacionados à rifabutina é justificado em pacientes que recebem a associação.
Inibidores seletivos de recaptação de serotonina (ISRS)
A exposição à sertralina e à paroxetina foi reduzida em 49% e 39%, respectivamente, na presença de Prezista™/ritonavir. Se os ISRS forem co- administrados com Prezista™/ritonavir, recomenda-se uma titulação cuidadosa da dose do ISRS com base na avaliação clínica da resposta antidepressiva. Além disso, os pacientes em dose estável de sertralina ou paroxetina que iniciarem o tratamento com Prezista™/ritonavir devem ser monitorados quanto a resposta antidepressiva.
Gravidez e Amamentação
Não existem estudos controlados com darunavir em mulheres grávidas. Os estudos em animais não mostraram evidência de toxicidade sobre o desenvolvimento ou efeito na função reprodutora e na fertilidade.
Prezista™/ritonavir somente devem ser utilizados durante a gravidez se o potencial benefício justificar o potencial risco.
Não existe informação se o darunavir é excretado no leite humano. Os estudos em ratos mostraram que o darunavir é excretado no leite. Devido ao potencial de transmissão do HIV e o potencial para eventos adversos sérios em bebês, você não deve amamentar durante o tratamento com Prezista™/ritonavir.
Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica.
Este medicamento é contra- indicado na faixa etária pediátrica.
Informe ao médico o aparecimento de reações indesejáveis.
Informe ao seu médico se você está fazendo uso de algum outro medicamento.
Não use medicamento sem o conhecimento do seu médico. Pode ser perigoso para a sua saúde.
Como devo usar este medicamento?
Aspecto Físico
Os comprimidos de Prezista™ são ovais, brancos ou cor de laranja.
Dosagem
A dose recomendada de Prezista™ é de 600 mg duas vezes ao dia.
Prezista™ deve ser sempre administrado com 100 mg de ritonavir como potencializador farmacocinético e em combinação com outros medicamentos anti- retrovirais. A bula de ritonavir deve ser consultada antes de iniciar a terapia com Prezista™/ritonavir.
Como Usar
Use Prezista® exatamente da maneira que seu médico prescreveu.
Certifique- se de que você tenha sempre a quantidade suficiente de Prezista® e ritonavir, para que seu tratamento não seja interrompido, por exemplo, caso você esteja fora da sua casa, precise viajar ou esteja internado em um hospital.
Adultos: a dose recomendada de Prezista® é 600 mg duas vezes ao dia, tomados com 100 mg de ritonavir duas vezes ao dia junto com uma refeição. O tipo de alimento não altera a exposição ao darunavir. O ritonavir é utilizado como um potencializador da farmacocinética do darunavir.
Após a terapia com Prezista® ter sido iniciada, os pacientes devem ser orientados a não alterar a dose nem descontinuar a terapia sem orientação do médico.
Crianças (idade inferior a 12 anos) e adolescentes (idade entre 12 e 17 anos): a segurança e a eficácia de Prezista® /ritonavir nessa população está sendo investigada. Até o momento, os dados são insuficientes para recomendar uma dose.
Disfunção hepática: não é necessário ajuste de dose em pacientes com insuficiência hepática leve à moderada. Não há dados relacionados ao uso de Prezista® /ritonavir quando co- administrado a pacientes com insuficiência hepática grave. Portanto, não há como fazer recomendação específica de dosagem. Deve-se ter cautela ao utilizar Prezista® /ritonavir em pacientes com insuficiência hepática grave.
Disfunção renal: não é necessário ajustar a dose de Prezista® /ritonavir para pacientes com disfunção renal.
Siga a orientação de seu médico, respeitando sempre os horários, as doses e a duração do tratamento.
Não interrompa o tratamento sem o conhecimento de seu médico.
Não use o medicamento com o prazo de validade vencido. Antes de usar, observe o aspecto do medicamento.
Esse medicamento não pode ser partido ou mastigado.
Quais males que este medicamento pode causar?
A maioria das reações adversas relatadas durante o tratamento com Prezista™/ritonavir foram de gravidade leve.
As reações adversas moderadas a graves (grau 2– 4) mais frequentes (≥5%) foram diarréia, cefaléia, dor abdominal, náusea e vômitos.
As reações adversas de grau 3 ou 4 mais frequentes foram aumento das enzimas hepáticas e pancreáticas, hipertrigliceridemia, diarréia, hipercolesterolemia, cefaléia, dor abdominal e vômitos. Todas as outras reações adversas de grau 3 ou 4 foram relatadas em menos de 1% dos pacientes.
2,1 por cento dos pacientes descontinuaram o tratamento devido a reações adversas.
A terapia anti- retroviral combinada tem sido associada com a redistribuição da gordura corporal (lipodistrofia) em pacientes infectados pelo HIV, incluindo perda de gordura subcutânea periférica e facial, aumento da gordura intra-abdominal e visceral, hipertrofia mamária e acúmulo de gordura dorso-cervical (giba de búfalo).
A terapia anti- retroviral combinada tem sido associada, também, com anormalidades metabólicas, tais como, aumento de triglicérides, aumento de colesterol, resistência à insulina, aumento do açúcar no sangue e hiperlactatemia.
Aumento de CPK, dor muscular, miosite e, raramente, rabdomiólise tem sido reportados com o uso de inibidores de protease, particularmente em combinação com ITRNs.
Em pacientes infectados pelo HIV com deficiência imunológica grave no momento do início da terapia anti- retroviral combinada, pode ocorrer uma reação inflamatória a infecções oportunistas residuais ou assintomáticas.
Atenção: este é um medicamento novo e, embora as pesquisas tenham indicado eficácia e segurança aceitáveis para comercialização, efeitos indesejáveis e não conhecidos podem ocorrer. Neste caso, informe seu médico.
O que fazer se alguém usar uma grande quantidade desde medicamento de uma sí vez?
Se você ingeriu acidentalmente uma dose excessiva de Prezista™/ritonavir, procure o médico.
A experiência com a ingestão de uma dose excessiva de Prezista™/ritonavir é limitada em seres humanos. Doses únicas de até 3200 mg da solução oral de darunavir isolado e até 1600 mg sob a forma de comprimidos em combinação com ritonavir foram administrados a voluntários sadios sem efeitos sintomáticos adversos.
Não há antídoto específico para a superdose de Prezista™. Em geral, o tratamento consiste em medidas gerais de suporte, incluindo monitoramento de sinais vitais e observação do estado clínico do paciente. A critério do médico, a eliminação do ingrediente ativo não absorvido pode ser obtida por vômito ou por lavagem gástrica. A administração de carvão ativado também pode ser utilizada para auxiliar a remoção do ingrediente ativo não absorvido.
Onde e como devo guardar este medicamento?
Prezista™ deve ser guardado em temperatura ambiente (entre15oC e 30°C).
TODO MEDICAMENTO DEVE SER MANTIDO FORA DO ALCANCE DAS CRIANÇAS
Informações Técnicas aos Profissionais de Saúde
Comprimidos revestidos
darunavir
Forma Farmacêutica e apresentação
Comprimidos revestidos de 300 mg em frasco com 120 comprimidos.
Uso adulto
Uso oral
Informações Gerais
Marca Comercial: Prezista™
Princípio Ativo: darunavir
Composição
Cada comprimido revestido contém 300 mg de darunavir (presente sob a forma de 325,23 mg de darunavir etanolato).
Excipientes: comprimido branco: crospovidona, estearato de magnésio, OPADRY® II branco (álcool polivinílico parcialmente hidrolizado, dióxido de titânio, macrogol e talco), PROSOLV® (celulose microcristalina e dióxido de silício coloidal).
Excipientes: comprimido laranja: crospovidona, estearato de magnésio, OPADRY® II laranja (álcool polivinílico parcialmente hidrolizado, dióxido de titânio, macrogol, talco e corante amarelo FD&C #6), PROSOLV® (celulose microcristalina e dióxido de silício coloidal).
Caracterêsticas Farmacolígicas
Propriedades Farmacodinâmicas
Mecanismo de ação
O darunavir é um inibidor da dimerização e da atividade catalítica da protease do HIV- 1, inibindo seletivamente a clivagem das poliproteínas Gag-Pol codificadas do HIV em células infectadas pelo vírus, prevenindo a formação de partículas virais infecciosas maduras.
O darunavir liga- se firmemente à protease do HIV-1 com KD de 4,5 x 10-12M. O darunavir mostra resistência aos efeitos das Mutações Associadas com Resistência (RAMs) a inibidores de protease.
O darunavir não inibe nenhuma das 13 proteases celulares humanas testadas.
Atividade antiviral in vitro
O darunavir exibe atividade contra cepas de laboratório e isolados clínicos de HIV- 1 e cepas de laboratório de HIV-2 em linhagens de células T recentemente infectadas, células mononucleares de sangue periférico humano e monócitos/macrófagos humanos com mediana de CE50 (concentração efetiva 50%) variando entre 1,2 a 8,5 nM (0,7 a 5,0 ng/mL). O darunavir demonstra atividade antiviral in vitro contra um amplo número de isolados primários de HIV-1 grupo M (A,B,C,D,E,F,G) e grupo O, com CE50 variando de <0,1 a 4,3 nM. Esses valores de CE50 estão bem abaixo da faixa de concentração de toxicidade celular 50% de 87μM a >100μM.
A CE50 do darunavir aumenta por um fator mediano de 5,4 na presença de soro humano. O darunavir mostrou atividade antiviral sinérgica quando estudado em combinação com os inibidores de protease ritonavir, nelfinavir ou amprenavir e atividade antiviral aditiva com os inibidores de protease indinavir, saquinavir, lopinavir, atazanavir ou tipranavir, os ITRNs zidovudina, lamivudina, zalcitabina, didanosina, estavudina, abacavir, entricitabina ou tenofovir, os ITRNNs etravirina, nevirapina, delavirdina ou efavirenz e o inibidor de fusão enfuvirtida. Não foi observado antagonismo entre o darunavir e qualquer um desses anti- retrovirais.
Resistência in vitro
A seleção in vitro de HIV- 1 selvagem resistente a darunavir foi demorada (>3 anos). Os vírus selecionados foram incapazes de crescer na presença de
concentrações de darunavir acima de 400 nM. Os vírus selecionados nessas condições e mostrando sensibilidade diminuída ao darunavir (23 a 50 vezes) abrigavam 2 a 4 substituições de aminoácidos no gene da protease. A identificação de determinantes de sensibilidade diminuída ao darunavir naqueles vírus está sob investigação.
A seleção in vitro de HIV- 1 resistente a darunavir (53 a 641 vezes o fold change [FC] em valores de CE50) de 9 cepas de HIV-1 abrigando múltiplas RAMs a inibidores de protease resultou no surgimento de 22 mutações na protease, das quais L10F, V32I, L33F, S37N, M46I, I47V, I50V, L63P, A71V e I84V estavam presentes em mais da metade dos 9 isolados resistentes a darunavir. Um mínimo de 8 dessas mutações selecionadas in vitro para o darunavir, das quais pelo menos 2 já estavam presentes na protease antes da seleção, foram necessárias na protease do HIV-1 para tornar um vírus resistente (FC>10) a darunavir.
Em 1113 isolados clínicos resistentes a amprenavir, atazanavir, indinavir, lopinavir, nelfinavir, ritonavir, saquinavir e/ou tipranavir e em 886 isolados, na linha de base, de pacientes recrutados nos estudos POWER 1 e POWER 2 e na análise do POWER 3, apenas os subgrupos com >10 RAMs a inibidor de protease mostraram uma mediana de FC >10 para darunavir.
Resistência cruzada in vitro
Resistência cruzada foi observada entre os inibidores de protease. O darunavir tem uma redução de sensibilidade < 10 vezes contra 90% dos 3309 isolados clínicos resistentes a amprenavir, atazanavir, indinavir, lopinavir, nelfinavir, ritonavir, saquinavir e/ou tipranavir mostrando que os vírus resistentes à maioria dos inibidores de protease permanecem sensíveis ao darunavir.
Sete dos 9 vírus resistentes ao darunavir selecionados de vírus resistentes a inibidores de protease, tinham dados fenotípicos para tipranavir. Seis deles mostraram um FC < 3 na CE50 para tipranavir, indicativo de resistência cruzada limitada entre esses dois inibidores de protease.
A ocorrência de resistência cruzada entre darunavir e os Inibidores Nucleosídeos da Transcriptase Reversa, os Inibidores não Nucleosídeos da Transcriptase Reversa, os Inibidores de Entrada ou o Inibidor Integrase não é provável, pois os alvos virais para esses inibidores são diferentes.
Propriedades Farmacocinéticas
As propriedades farmacocinéticas de Prezista™, co- administrado com ritonavir, foram avaliadas em voluntários sadios adultos e em pacientes infectados pelo HIV-1. A exposição ao darunavir foi maior em pacientes infectados pelo HIV-1 do que em voluntários sadios. A exposição aumentada ao darunavir em pacientes infectados pelo HIV-1 em comparação a voluntários sadios pode ser explicada pelas maiores concentrações de glicoproteína ácida alfa-1 em pacientes infectados pelo HIV-1, resultando em maior ligação do darunavir a essa proteína e, portanto, maiores concentrações plasmáticas.
O darunavir é metabolizado principalmente pela CYP3A. O ritonavir inibe a CYP3A, aumentando, dessa forma, as concentrações plasmáticas de darunavir de forma considerável.
Absorção
O darunavir foi rapidamente absorvido após a administração oral. Em geral, a concentração plasmática máxima de darunavir na presença de dose baixa de ritonavir é atingida dentro de 2,5- 4,0 horas.
A biodisponibilidade oral absoluta de uma dose única de 600 mg de Prezista™ isolado foi, aproximadamente, 37% e aumentou para aproximadamente 82% na presença de 100 mg de ritonavir duas vezes ao dia. O efeito de potencialização da farmacocinética pelo ritonavir foi um aumento de aproximadamente 14 vezes na exposição sistêmica ao darunavir quando uma dose única de 600 mg de Prezista™ foi administrada oralmente em combinação com ritonavir (100 mg 2x/dia) (vide Advertências)
Quando administrado na ausência de alimentos, a biodisponibilidade relativa de Prezista™ na presença de dose baixa de ritonavir é 30% menor em comparação a tomada com alimentos. Portanto, os comprimidos de Prezista™ devem ser tomados com ritonavir e com alimentos. O tipo de alimento não afeta a exposição ao darunavir.
Distribuição
Aproximadamente 95% do darunavir estão ligados à proteína plasmática, principalmente à glicoproteína ácida alfa- 1 plasmática.
Metabolismo
Experimentos in vitro com microssomas hepáticos humanos indicam que o darunavir sofre, principalmente, metabolismo oxidativo. O darunavir é extensivamente metabolizado pelo sistema CYP hepático e quase exclusivamente pela isoenzima CYP3A. Um estudo com 14C- darunavir em voluntários sadios mostrou que a maior parte da radioatividade no plasma após uma dose única de 400/100 mg de Prezista™/ritonavir deveu-se ao fármaco mãe. Pelo menos 3 metabólitos oxidativos do darunavir foram identificados em seres humanos; todos mostraram atividade que foi pelo menos 10 vezes menor que a atividade do darunavir contra o HIV selvagem.
Eliminação
Após uma dose de 400/100 mg de 14C- darunavir/ritonavir, aproximadamente, 79,5% e 13,9% da dose de 14C-darunavir administrada pode ser recuperada nas fezes e na urina, respectivamente. O darunavir inalterado representou, aproximadamente, 41,2% e 7,7% da dose administrada, nas fezes e na urina, respectivamente. A meia-vida de eliminação terminal do darunavir foi, aproximadamente, 15 horas quando combinado com ritonavir. A depuração intravenosa de darunavir isolado (150 mg) e na presença de dose baixa de ritonavir foi 32,8 L/h e 5,9 L/h, respectivamente.
Populações especiais
Crianças
A farmacocinética de Prezista™ em combinação com ritonavir em pacientes pediátricos está sob investigação. Atualmente, não há dados suficientes para recomendar uma dose para essa população de pacientes.
Idosos
A análise da farmacocinética da população em pacientes infectados pelo HIV- 1 mostrou que a farmacocinética de Prezista™ não é consideravelmente diferente na faixa etária (18 a 75 anos) avaliada em pacientes infectados pelo HIV. (vide Advertências)
Sexo
A análise da farmacocinética da população mostrou uma exposição ligeiramente maior ao darunavir em mulheres infectadas pelo HIV em comparação aos homens. A diferença não é clinicamente relevante.
Doença renal
Os resultados de um estudo com 14C- darunavir/ritonavir mostrou que aproximadamente 7,7% da dose de darunavir administrada é excretada na urina com o fármaco inalterado.
Embora Prezista™ não tenha sido estudado em pacientes com insuficiência renal, a análise da farmacocinética da população mostrou que a farmacocinética de Prezista™ não foi significativamente afetada em pacientes infectados pelo HIV com insuficiência renal moderada (depuração da creatinina: 30- 60 mL/min, n=20). (vide Posologia e Advertências)
Disfunção hepática
O darunavir é metabolizado e eliminado principalmente pelo fígado. Em um estudo de dose múltipla com Prezista™ co- administrado com ritonavir (600/100 mg) duas vezes ao dia, foi demonstrado que os parâmetros farmacocinéticos de darunavir no estado de equilíbrio em paciente com insuficiência hepática leve (Child-Pugh classe A, n=8) a moderada (Child-Pugh classe B, n=8) foram comparáveis aos pacientes saudáveis. O efeito da insuficiência hepática grave sobre a farmacocinética de darunavir não foi estudado. (vide Posologia e Advertências).
Dados de segurança pré- clínica
Os estudos de toxicologia em animais foram conduzidos com darunavir isolado em camundongos, ratos e cães e em combinação com ritonavir em ratos e cães.
Em estudos de toxicidade crônica em ratos e cães, houve apenas efeitos limitados do tratamento com darunavir. No rato, os órgãos alvo identificados foram o sistema hematopoiético, o sistema de coagulação sanguínea, o fígado e a tireóide, observados com 100 mg/kg/dia e acima e em exposições abaixo dos níveis clínicos. Uma redução variável, mas limitada, dos parâmetros relacionados aos glóbulos vermelhos foi observada, junto com aumentos no tempo de tromboplastina parcial ativada. As alterações observadas no fígado e na tireóide foram consideradas como reflexo de uma resposta adaptativa a indução enzimática no rato, mais que um efeito
adverso. Em estudos de toxicidade combinada com ritonavir, não foram relatados órgãos- alvo adicionais de toxicidade em ratos. No cão, não foram identificados achados de toxicidade importantes ou órgãos-alvo em doses até 120 mg/kg/dia e exposições equivalentes à exposição clínica na dose recomendada.
Em um estudo conduzido em ratos, não houve efeito sobre o acasalamento ou a fertilidade com até 1000 mg/kg/dia de Prezista™ e níveis de exposição (AUC –0,5 vez) inferiores ao de seres humanos na dose clinicamente recomendada. Até os mesmos níveis de dose, não foi observada teratogenicidade com darunavir em ratos e coelhos quando tratados isoladamente nem em camundongos quando tratados em combinação com ritonavir. Os níveis de exposição foram menores que aqueles com a dose clínica recomendada em seres humanos. Em uma avaliação do desenvolvimento pré e pós- natal em ratos, o darunavir com e sem ritonavir, causou uma redução transitória do peso corporal da ninhada durante a lactação. Isso foi atribuído à exposição ao fármaco através do leite. Nenhuma das funções pós-desmame foi afetada com o darunavir isolado ou em combinação com o ritonavir. Em ratos jovens diretamente tratados com o darunavir (de 20 mg/kg a 1.000 mg/kg) até os dias 23 a 26 de idade, observou-se mortalidade e, em alguns dos animais, convulsões. Neste intervalo de idade, as exposições no plasma, fígado e cérebro foram dependentes da dose e da idade e foram consideravelmente maiores do que as observadas em ratos adultos. Esses achados foram atribuídos à ontogenia das enzimas hepáticas do CYP450 envolvidas no metabolismo do darunavir e na imaturidade da barreira hemato-encefálica. Não foi observada mortalidade relacionada ao tratamento em ratos jovens que receberam 1.000 mg/kg de darunavir (dose única) no Dia 26 de idade ou 500 mg/kg (doses repetidas) do Dia 23 ao 50 de idade, e as exposições e o perfil de toxicidade foram equivalentes aos observados em ratos adultos. Devido as incertezas relativas a taxa de desenvolvimento da barreira hemato-encefálica humana e enzimas hepáticas, Prezista™/ritonavir não deve se administrado em pacientes com idade inferior a 3 anos.
O darunavir foi avaliado para potencial carcinogênico por administração via sonda oral a camundongos e ratos até 104 semanas. As doses diárias de 150, 450 e 1.000 mg/kg foram administradas a camundongos e doses de 50, 150 e 500 mg/kg foram administradas a ratos. Aumentos relacionados à dose nas incidências de adenomas e carcinomas hepatocelulares foram observados em machos e fêmeas das duas espécies. Adenomas foliculares da tireóide foram observados em ratos machos. A administração do darunavir não causou aumento estatisticamente significativo na incidência de qualquer outra neoplasia benigna ou maligna em camundongos ou ratos. Os achados hepatocelulares observados em roedores são considerados de relevância limitada a humanos. A administração repetida do darunavir a ratos causou indução de enzimas microssomais hepáticas e aumento da eliminação de hormônios tireoideanos, o que predispõe ratos, mas não humanos, a neoplasias tireoideanas. Nas doses mais altas testadas, as exposições sistêmicas (com base na AUC) ao darunavir foram entre 0,4 e 0,7 vez (camundongos) e 0,7 e 1 vez (ratos), em relação ao observado em humanos na dose terapêutica recomendada (600/100 mg duas vezes ao dia).
O darunavir não foi mutagênico nem genotóxido em uma bateria de ensaios in vitro e in vivo incluindo mutação reversa bacteriana (Ames), aberração cromossômica em linfócitos humanos e teste de micronúcleo in vivo em camundongos.
Resultados de Eficácia
Descrição dos estudos clínicos
Os estudos POWER 1 e POWER 2 são de fase IIb, controlados, randomizados, em pacientes com um nível alto de resistência a inibidores de protease, e compostos por 2 fases: uma fase parcialmente cega de determinação da dose e uma segunda parte de longo prazo na qual todos os pacientes randomizados para Prezista™/ritonavir receberam a dose recomendada de 600/100 mg duas vezes ao dia.
Os pacientes infectados pelo HIV- 1 que eram elegíveis para esses estudos tinham carga viral >1000 cópias/mL, tinham tratamento anterior com inibidores de protease, ITRNNs e ITRNs, tinham pelo menos uma mutação primária para inibidor de protease ao screening e estavam em esquema estável contendo inibidor de protease por pelo menos 8 semanas ao screening. A randomização foi estratificada pelo número de mutações ao inibidor de protease, carga viral ao screening e uso de enfuvirtida.
As características demográficas e da linha de base eram equilibradas entre o braço Prezista™/ritonavir e o braço do comparador. Em ambos os estudos combinados, os 131 pacientes recebendo 600/100 mg de Prezista™/ritonavir duas vezes ao dia tinham mediana de idade de 43 anos (27- 73 anos), 89% eram do sexo masculino, 81% brancos, 10% negros e 7% hispânicos. Na linha de base, a média da carga viral era 4,61 log10 cópias/mL e a mediana da contagem de células CD4 era igual a 153 células/mm3 (3-776 células/mm3). A mediana do fold change do darunavir era 4,3. No braço recebendo 600/100 mg de Prezista™/ritonavir duas vezes ao dia, os pacientes tinham tido exposição prévia a uma média de 4 inibidores de protease, 5 ITRNs e 1 ITRNN versus 4 inibidores de protease, 6 ITRNs e 1 ITRNN no braço do comparador. Vinte porcento dos pacientes no grupo Prezista™/ritonavir haviam usado enfuvirtida anteriormente versus 17% dos pacientes no braço do comparador.
A resposta virológica definida como uma redução na carga viral plasmática de pelo menos 1,0 log10 em relação a linha de base, foi avaliada em pacientes recebendo Prezista™/ritonavir mais um esquema padrão disponível versus o grupo controle recebendo um esquema de inibidor de protease selecionado pelo investigador mais um esquema padrão disponível. O esquema padrão disponível consistia de pelo menos 2 ITRNs com ou sem enfuvirtida. Com base no teste para resistência e história médica prévia, os inibidores de protease selecionados no braço controle incluíram: lopinavir/ritonavir em 36%, (fos)amprenavir em 34%, saquinavir em 35% e atazanavir em 17%.
Vinte e três porcento dos pacientes do grupo controle usaram inibidores de protease com booster duplo.
Aproximadamente 47% de todos os pacientes usaram enfuvirtida e 35% do uso ocorreu em pacientes virgens ao enfuvirtida.
POWER 3: dados adicionais de eficácia de Prezista™/ritonavir (600/100 mg duas vezes ao dia) foram obtidos de pacientes previamente expostos a tratamento participando dos estudos não randomizados TMC114- C215. Na Semana 48, 334 pacientes foram incluídos na análise de eficácia do POWER 3 que haviam iniciado o tratamento com Prezista™/ritonavir na dose recomendada de 600/100 mg duas vezes ao dia. O esquema padrão disponível era constituído de pelo menos 2 ITRNs com ou sem enfuvirtida. Os critérios de entrada no estudo eram os mesmos dos estudos POWER 1 e POWER 2 e as características da linha de base eram comparáveis aos dois estudos. A média da carga viral plasmática para ARN HIV-1 na linha de base era 4,58 log10 cópias/mL e a mediana da contagem de células CD4+ era 120 células/mm3 (0-831 células/mm3). A mediana do fold change do darunavir era 3,2. Os pacientes tinham exposição prévia a uma média de 5 inibidores de protease, 6 ITRNs e 2 ITRNNs, 32% tinham uso anterior de enfuvirtida.
A tabela abaixo mostra os dados de eficácia das análises de 48 semanas dos estudos POWER 1 e POWER 2 agrupados, assim como do POWER 3.
Resultados
POWER 1 e POWER 2 – dados agrupados
POWER 3
Prezista™/ritonavir 600/100 mg duas vezes ao dia
N=131
Controle N=124
Diferença do tratamento
(IC de 95% da diferença)
Prezista™/ritonavir 600/100 mg duas vezes ao dia
N=334
Mudança da carga viral em log10
em relação a linha de base (log10 cópias/mL)a
– 1,69
– 0,37
– 1,32 (-1,58; -1,05)
– 1,62
Proporção de pacientes com redução da carga viral ≥ 1 log10 em relação a linha de based4
81 (61,8%)
20 (16,1%)
45,7%
(35,0%; 56,4%)e)
196 (58,7%)
Carga viral < 400 cópias/mLd4
72 (55,0%)
18 (14,5%)
40,4%
(29,8%; 51,1%)e)
183 (54,8%)
Carga viral < 50 cópias/mLd4
59 (45,0%)
14 (11,3%)
33,7%
(23,4%; 44,1%)e)
155 (46,4%)
Alteração média da contagem de CD4+ em relação à linha de base (x 106/L)c)
103
17
86b)
(57; 114)
105
a) Não completo é falha de classificação: os pacientes que descontinuaram prematuramente são incluídos com alteração igual a 0
b) Valores de P < 0,001, com base no modelo de ANOVA
c) Classificação Última Observação Realizada (LOCF)
d) Classificações de acordo com o algoritmo do tempo para perda da resposta virológica
Intervalo de confiança para as diferenças observadas das taxas de resposta; Valores de P < 0,001, com base no modelo de regressão logística
Na análise agrupada dos estudos POWER 1 e POWER 2, a proporção de pacientes no braço Prezista™/ritonavir (600/100 mg 2x/dia) forneceu reduções superiores na carga viral em log10 da linha de base em comparação ao braço do comparador. Na 48ª semana, a proporção de pacientes no braço Prezista™/ritonavir resultou em 62% dos pacientes com redução de pelo menos 1,0 log10 na carga viral, em comparação a 16% no braço do comparador. A proporção de pacientes com carga viral para ARN HIV- 1 < 50 cópias/mL foi de 45% no braço Prezista™/ritonavir comparado a 11% no braço do comparador.
A análise de eficácia na 48ª semana do POWER 3 confirmou a redução na carga viral e o aumento na contagem de CD4 observado nos estudos POWER 1 e POWER 2. Entre os 334 pacientes incluídos na análise de 48 semanas, 59% tinham resposta virológica definida como uma redução de pelo menos 1,0 log10 na carga viral plasmática em relação a linha de base e 46% dos pacientes atingiram menos que 50 cópias/mL de carga viral.
Análises dos dados até 96 semanas de tratamento nos estudos POWER demonstraram eficácia anti- retroviral e benefício imunológico mantidos. O tratamento com Prezista™/ritonavir (600/100 mg duas vezes ao dia) resultou em 56,4% (POWER 1 e 2) e 52,2% (POWER 3) dos pacientes com diminuição de no mínimo 1 log10 da carga viral em relação à linha de base. 38,9% (POWER 1 e 2) e 42,1% (POWER 3) dos pacientes atingiram carga viral < 50 cópias/mL. Na Semana 96, 49,6% (POWER 1 e 2) e 50,0% (POWER 3) dos pacientes atingiram menos de 400 cópias de carga viral/mL. A diminuição média do nível de carga viral em comparação à linha de base foi de 1,58 (POWER 1 e 2) e 1,43 (POWER 3) log10 cópias/mL e aumento médio da contagem de células CD4+ de 133 x 106 células/L (POWER 1 e 2) e 103 x 106 células/L (POWER 3) foi observado. Dos 206 pacientes que responderam com supressão viral completa (< 50 cópias/mL) na Semana 48, 177 pacientes (86% dos respondedores na Semana 48) se mantiveram respondedores na Semana 96.
Seleção in vivo de resistência viral durante o tratamento com Prezista™/ritonavir
Na análise agrupada dos Estudos POWER e DUET, as substituições de aminoácidos identificadas desenvolvidas com Prezista™/ritonavir 600/100 mg duas vezes ao dia em ≥ 20% dos isolados de pacientes que apresentaram falha virológica por rebote foram V32I, I54L e L89V. As substituições de aminoácidos desenvolvidas em 10 a 20% dos isolados foram V11I, I13V, L33F, I50V e F53L.
Resistência cruzada in vivo com outros inibidores de protease
Dos vírus isolados de pacientes experimentando falha virológica por rebote com Prezista™/ritonavir 600/100 mg 2x/dia dos Estudos POWER e DUET, 85% que eram sensíveis ao darunavir na linha de base desenvolveram diminuição da sensibilidade ao darinavir durante o tratamento. No mesmo grupo de pacientes, 71% dos vírus que eram sensíveis ao tipranavir na linha de base permaneceram sensíveis após o tratamento. Nos Estudos POWER, os pacientes com resistência ao tipranavir (FC > 3) na linha de base mostraram uma mudança média de –1,38 log10 na carga viral na 24ª semana. A resistência cruzada com outros inibidores de protease não pode ser estudada nos Estudos POWER e DUET, pois a maioria dos vírus na linha de base já eram resistentes a esses inibidores de protease. Os pacientes sem sensibilidade a nenhum dos inibidores de protease na linha de base (excluindo tipranavir) mostraram uma mudança média de – 1,57 log10 na carga viral na 24ª semana.
Genótipo ou fenótipo na linha de base e desfecho virológico
Em uma análise agrupada dos grupos 600/100 mg duas vezes ao dia dos Estudos POWER e DUET, a presença de 3 ou mais mutações nas linhas de base V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54L ou M, T74P, L76V, I84V ou L89V, foram associadas com uma redução da resposta virológica ao Prezista™/ritonavir.
Resposta (carga viral < 50 cópias/mL na Semana 24) ao Prezista™/ritonavir (600/100 mg 2x/dia) por genótipo de linha de base* e por uso de enfuvirtida: análises tratadas dos estudos POWER e DUET.
Número de mutações na linha de base *
Todos
%
n/N
Não usaram/ não- naïve para enfuvirtida
%
n/N
Naïve para enfuvirtida
%
n/N
Todos os intervalos
45%
455/1.014
39%
290/741
60%
165/273
0- 2
54%
359/660
50%
238/477
66%
121/183
3
39%
67/172
29%
35/120
62%
32/52
≥ 4
62%
32/52
7%
10/135
28%
10/36
Número de mutações da lista de mutações associadas com a diminuição da resposta ao Prezista™/ritonavir (V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54L ou M, T74P, L76V, I84V ou L89V)
O fenótipo na linha de base de darunavir (substituição em suscetibilidade relativa à referência) mostrou ser um fator preditivo de resultado virológico.
As taxas de resposta avaliadas de acordo com o fenótipo de darunavir na linha de base são mostradas na tabela abaixo. Os dados são fornecidos para dar informações clínicas sobre a probabilidade de sucesso virológico baseado na suscetibilidade pré- tratamento ao darunavir.
Resposta (carga viral< 50 cópias/mL na Semana 24) ao Prezista™/ritonavir 600/100 mg 2x/dia em relação a linha de base do fenótipo de darunavir e por uso da enfuvirtida: análises tratadas dos estudos POWER e DUET.
Fenótipo do darunavir na linha de base
Todos
%
n/N
Não usaram/ não- naïve para enfuvirtida
%
n/N
Naive para enfuvirtida
%
n/N
Todos os intervalos
45%
455/1014
39%
290/741
60%
165/273
≤ 10
55% 364/659
51%
244/477
66%
120/182
10- 40
29%
59/203
17%
25/147
61%
34/56
> 40
8%
9/118
5%
5/94
17%
4/24
Ao decidir por um novo esquema de tratamento para pacientes que falharam a um esquema anti- retroviral, deve-se considerar cuidadosamente o histórico de tratamento e os resultados dos testes de resistência, quando disponíveis.
Indicações
Prezista™, em combinação com 100 mg de ritonavir e com outros agentes anti- retrovirais é indicado para o tratamento da infecção pelo vírus da imunodeficiência humana (HIV) em pacientes adultos previamente expostos a tratamento e que apresentaram falha a tratamentos anteriores com outros inibidores de protease. Essa indicação é baseada nas análises de 24 semanas de dois estudos clínicos em pacientes infectados pelo HIV-1, previamente expostos a tratamento, onde Prezista™/ ritonavir mostram uma redução significantemente maior dos níveis de viremia plasmática e maior aumento na contagem de células CD4 quando comparado ao esquema de inibidores de protease de escolha, cada um administrado em combinação com outros anti-retrovirais. Dados adicionais de estudos abertos estão disponíveis (vide Resultados de eficácia).
Os estudos clínicos com o uso de Prezista™/ ritonavir em pacientes pediátricos e em pacientes adultos sem tratamento anterior infectados pelo HIV estão em andamento.
Contra Indicações
Prezista® é contraindicado em pacientes sensíveis ao darunavir ou a qualquer componente da fórmula do medicamento.
O darunavir e o ritonavir são ambos inibidores da isoenzima CYP3A do citocromo P450 e, portanto, Prezista® /ritonavir não devem ser administrados concomitantemente com medicamentos com depuração altamente dependente da CYP3A e para os quais o aumento das concentrações plasmáticas está associado a eventos sérios e/ou com risco de vida (de faixa terapêutica estreita). Esses medicamentos incluem astemizol, alfuzosina, sildenafila (quando usado no tratamento de hipertensão arterial pulmonar), terfenadina, midazolam, triazolam, cisaprida, pimozida e alcalóides do ergot (por exemplo: ergotamina, diidroergotamina, ergonovina e metilergonovina).
Modo de usar e cuidados de conservação depois de aberto
Os comprimidos de Prezista™ devem ser tomados por via oral, duas vezes ao dia, junto com uma refeição.
Posologia
Prezista™ deve ser sempre administrado com 100 mg de ritonavir como potencializador farmacocinético e em combinação com outros medicamentos anti- retrovirais. A bula de ritonavir deve ser consultada antes de iniciar a terapia com Prezista™/ritonavir.
Adultos
A dose recomendada de Prezista™ é 600 mg duas vezes ao dia, tomados com 100 mg de ritonavir duas vezes ao dia junto com uma refeição. O tipo de alimento não altera a exposição ao darunavir. O ritonavir é utilizado como um potencializador da farmacocinética do darunavir.
Após a terapia com o PREZISTA™ ter sido iniciada, os pacientes devem ser orientados a não alterar a dose nem descontinuar a terapia sem a orientação do médico.
Crianças (idade inferior a 12 anos) e adolescentes (idade entre 12 e 17 anos)
A segurança e a eficácia de Prezista™/ritonavir nessa população está sendo investigada. Até o momento, os dados são insuficientes para recomendar uma dose.
Disfunção hepática
Não é necessário ajuste de dose em pacientes com insuficiência hepática leve a moderada. Não há dados relacionados ao uso de Prezista™/ritonavir quando co- administrado a pacientes com insuficiência hepática grave. Portanto, não há como fazer recomendação específica de dosagem. Deve-se ter cautela ao utilizar Prezista™/ritonavir em pacientes com insuficiência hepática grave (vide Advertências e Propriedades Farmacocinéticas).
Disfunção renal
Não é necessário ajustar a dose de Prezista™/ritonavir para pacientes com disfunção renal.
Advertências
Os pacientes devem ser informados que o tratamento antirretroviral não cura o HIV e não se mostrou capaz de prevenir a transmissão do HIV. As precauções apropriadas para evitar a transmissão do HIV devem ser adotadas.
Até o momento, os dados disponíveis são insuficientes para recomendar uma dose no tratamento antirretroviral de pacientes virgens ao tratamento e em crianças.
Pacientes idosos: uma vez que a informação sobre o uso de Prezista® /ritonavir em pacientes com idade ≥ 65 anos é limitada, recomenda- se cautela ao administrar o medicamento a pacientes idosos, refletindo a maior frequência de função hepática diminuída e de doença concomitante ou outro tratamento.
A biodisponibilidade oral absoluta de uma única dose de 600 mg de Prezista® isolado foi, aproximadamente, 37% e aumentou para aproximadamente 82% na presença de 100 mg de ritonavir duas vezes ao dia. O efeito geral de potencialização farmacocinética pelo ritonavir foi um aumento de aproximadamente 14 vezes na exposição sistêmica ao darunavir quando uma única dose de 600 mg de Prezista® foi administrado por via oral com 100 mg de ritonavir duas vezes ao dia. Portanto, Prezista® só deve ser utilizado em combinação com 100 mg de ritonavir como um potencializador farmacocinético. .
O aumento da dose de ritonavir não afeta de forma significante as concentrações de darunavir e não é recomendado.
Reações cutâneas graves
Durante o programa de desenvolvimento clínico (N=3,063), reações cutâneas graves, que podem vir acompanhadas de febre e/ou elevações das transaminases, foram relatadas em 0,4% dos pacientes. A Síndrome de Stevens- Johnson foi raramente relatada (< 0,1%). Durante a experiência de pós-comercialização foi muito raramente (<0,01%) relatada necrólise epidérmica tóxica. Descontinue Prezista® imediatamente se houver o desenvolvimento de sinais ou sintomas de reações cutâneas graves. Essas reações incluem, mas não se limitam a erupção cutânea grave ou erupção cutânea acompanhada de febre, mal-estar generalizado, fadiga, dores musculares ou nas articulações, bolhas, lesões orais, conjuntivite, hepatite e/ou eosinofilia.
Erupção cutânea (de todas as gravidades, independente da causa) ocorreu em 10,3% dos pacientes tratados com Prezista® . A ocorrência de erupção cutânea foi, na maioria das vezes, de leve a moderada ocorrendo frequentemente nas primeiras quatro semanas de tratamento e desaparecendo com a administração contínua. A taxa de descontinuação devido à erupção cutânea em pacientes tratados com Prezista® /ritonavir foi de 0,5%.
O darunavir contém uma porção sulfonamida. Prezista® deve ser usado com cautela em pacientes com alergia conhecida a sulfonamida. Em estudos clínicos com Prezista® /ritonavir, a incidência e a gravidade de erupção cutânea foram semelhantes em pacientes com ou sem história de alergia a sulfonamida.
Pacientes com condições coexistentes
Insuficiência hepática
Não há dados relacionados ao uso de Prezista® /ritonavir quando co- administrados a pacientes com insuficiência hepática grave, portanto, recomendações específicas de dosagem não podem ser feitas. Prezista® /ritonavir devem ser administrados com precaução em pacientes com insuficiência hepática grave. Não é necessário ajuste de dose em pacientes com insuficiência hepática leve a moderada, com base em dados que demonstraram que os parâmetros farmacocinéticos no estado de equilíbrio de darunavir em pacientes com insuficiência hepática leve à moderada foram comparáveis com àqueles em indivíduos saudáveis.
Hepatotoxicidade
Hepatite induzida por medicamentos (por exemplo: hepatite aguda, hepatite citolítica) foi relatada durante o tratamento com Prezista® /ritonavir. Durante o programa de desenvolvemento clínico (N=3,063), hepatite foi relatada em 0,5% dos pacientes recebendo a combinação de Prezista® /ritonavir. Pacientes com história de disfunção hepática, incluindo hepatite crônica ativa B ou C, têm um risco aumentado de alterações da função hepática incluindo eventos adversos hepáticos graves.
Testes laboratoriais adequados devem ser feitos antes do início do tratamento com Prezista® /ritonavir e os pacientes devem ser monitorados ao longo do tratamento. O aumento dos níveis de AST/ALT (aspartato transaminase/alanina transaminase) deve ser considerado em pacientes com hepatite crônica, cirrose, ou em pacientes que tinham os níveis das trasaminases elevados anteriormente ao tratamento, especialmente durante os primeiros meses de tratamento com Prezista® /ritonavir.
Em caso de evidência de piora ou nova disfunção hepática (incluindo elevação clinicamente significativa das enzimas hepáticas e/ou sintomas como fadiga, anorexia, náusea, icterícia, urina escura, sensibilidade hepática e hepatomegalia) em pacientes utilizando Prezista® /ritonavir, o tratamento deve ser prontamente interrompido ou descontinuado.
Insuficiência renal
Considerando que a depuração renal do darunavir é limitada, uma redução na depuração total do organismo não é esperada em pacientes com disfunção renal. Uma vez que o darunavir e o ritonavir estão amplamente ligados às proteínas plasmáticas, não é provável que eles sejam removidos de forma significante pela hemodiálise ou pela diálise peritoneal.
Pacientes hemofílicos
Tem havido relatos de aumento de hemorragias, incluindo hematomas cutâneos e hemoartrose em pacientes com hemofilia do tipo A e B tratados com inibidores de protease. Em alguns pacientes foi administrado fator VIII adicional. Em mais da metade dos casos relatados, o tratamento com inibidores de protease foi mantido ou reintroduzido caso tenha sido descontinuado. Uma relação causal foi sugerida, embora o mecanismo de ação não tenha sido elucidado. Portanto, os pacientes hemofílicos devem ser informados sobre a possibilidade de aumento de sangramento.
Hiperglicemia
A ocorrência de diabetes mellitus, hiperglicemia ou descompensação de diabetes mellitus preexistente tem sido relatada em pacientes recebendo terapia antirretroviral, incluindo inibidores de protease. Em alguns desses pacientes a hiperglicemia era grave e em alguns casos também estava associada com cetoacidose. Muitos pacientes tinham condições médicas graves, algumas das quais necessitaram de tratamento com agentes associados com o desenvolvimento de diabetes mellitus ou hiperglicemia.
Distribuição lipídica e transtornos metabólicos
A terapia antirretroviral combinada tem sido associada com a redistribuição da gordura corporal (lipodistrofia) em pacientes infectados pelo HIV. As consequências a longo prazo desses eventos são desconhecidas e o conhecimento do mecanismo de ação é incompleto. Foi levantada a hipótese de uma conexão entre lipomatose visceral e inibidores de protease e lipoatrofia e ITRNs. Um maior risco de lipodistrofia foi associado com fatores individuais, tais como idade avançada e fatores relacionados ao fármaco, tais como maior duração do tratamento antirretroviral e transtornos metabólicos associados. O exame clínico deve incluir a avaliação para sinais físicos de redistribuição da gordura. Deve- se levar em consideração a medida dos lipídeos séricos e a glicemia em jejum. As alterações em lipídeos devem ser gerenciadas como clinicamente apropriado.
Síndrome de reativação imunológica
Em pacientes infectados pelo HIV com deficiência imunológica grave no momento da instituição da terapia antirretroviral combinada, uma reação inflamatória à patógenos que estavam assintomáticos ou infecções oportunistas residuais pode surgir e causar condições clínicas graves ou piora dos sintomas. Tipicamente, tais reações têm sido observadas nas primeiras semanas ou meses do tratamento com terapia antirretroviral combinada. Exemplos relevantes são: retinite por citomegalovírus, infecções micobacterianas generalizadas e/ou focais e pneumonia por Pneumocystis carinii. Quaisquer sintomas inflamatórios devem ser avaliados e o tratamento instituído quando necessário.
Interações Medicamentosas
O darunavir e o ritonavir são inibidores da isoenzima CYP3A. A co- administração de Prezista® e ritonavir com medicamentos metabolizados principalmente pela CYP3A pode resultar em concentrações plasmáticas aumentadas de tais medicamentos, o que pode aumentar ou prolongar seus efeitos terapêuticos e eventos adversos.
O Darunavir é metabolizado pela CYP3A. Seria de se esperar que os medicamentos que induzem a atividade da CYP3A aumentem a depuração do darunavir, resultando em concentrações plasmáticas do darunavir menores. A administração concomitante do darunavir e de outros medicamentos que inibem a CYP3A pode diminuir a depuração do darunavir e pode resultar em concentrações plasmáticas do darunavir aumentadas.
Efeitos sobre a capacidade de dirigir veículos e utilizar máquinas
Não foram realizados estudos para avaliar os efeitos de Prezista® em combinação com ritonavir sobre a capacidade de dirigir veículos e utilizar máquinas. No entanto, vertigem foi relatada em alguns pacientes durante o tratamento com esquemas contendo Prezista® /ritonavir e deve ser considerada quando se avalia a capacidade do paciente em dirigir veículos ou utilizar máquinas.
Gravidez (Categoria B) e Lactação
Não existem estudos controlados com darunavir em mulheres grávidas. Os estudos em animais não mostraram evidência de toxicidade sobre o desenvolvimento ou efeito na função reprodutora e na fertilidade.
Prezista® /ritonavir somente devem ser utilizados durante a gravidez se o potencial benefício justificar o potencial risco.
Não existe informação se o darunavir é excretado no leite humano. Os estudos em ratos mostraram que o darunavir é excretado no leite. Devido ao potencial de transmissão do HIV e o potencial para eventos adversos sérios em lactentes, as mães devem ser instruídas para não amamentar durante o tratamento com Prezista® /ritonavir.
Em ratos, Prezista® não teve efeito sobre o acasalamento e a fertilidade.
Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica.
Uso em idosos, crianças e outros grupos de pessoas
Pacientes idosos
Uma vez que a informação sobre o uso de Prezista™/ritonavir em pacientes com idade acima de 65 anos é limitada, recomenda- se cautela ao administrar o medicamento em pacientes idosos, refletindo a maior frequência de função hepática diminuída e de doença concomitante ou outro tratamento.
Crianças
A segurança e a eficácia de Prezista™/ritonavir nessa população está sendo investigada. Até o momento, os dados são insuficientes para recomendar uma dose.
Pacientes com disfunção hepática
Não há dados relacionados ao uso de Prezista™/ritonavir quando co- administrados a pacientes com insuficiência hepática grave, portanto, recomendações específicas de dosagem não podem ser feitas. Prezista™/ritonavir devem ser administrados com precaução em pacientes com insuficiência hepática grave. Não é necessário ajuste de dose em pacientes com insuficiência hepática leve à moderada, com base em dados que demonstraram que os parâmetros farmacocinéticos no estado de equilíbrio de darunavir em pacientes com insuficiência hepática leve à moderada foram comparáveis com àqueles em indivíduos saudáveis (vide Posologia e Propriedades Farmacocinéticas).
Pacientes com história de disfunção hepática, incluindo hepatite crônica ativa B ou C, tem um risco aumentado de alterações da função hepática incluindo eventos adversos hepáticos graves durante a terapia anti- retroviral combinada e devem ser monitorados adequadamente. Se houver evidência de agravamento da doença hepática em tais pacientes, a interrupção ou descontinuação do tratamento deve ser considerada.
Pacientes com disfunção renal
Considerando que a depuração renal do darunavir é limitada, uma redução na depuração total do organismo não é esperada em pacientes com disfunção renal. Uma vez que o darunavir e o ritonavir estão amplamente ligados às proteínas plasmáticas, não e provável que eles sejam removidos de forma significante pela hemodiálise ou pela diálise peritoneal.
Pacientes hemofílicos
Tem havido relatos de aumento de hemorragias, incluindo hematomas cutâneos e hemoartrose em pacientes com hemofilia do tipo A e B tratados com Inibidores de Protease. Em alguns pacientes foi administrado fator VIII adicional. Em mais da metade dos casos relatados, o tratamento com inibidores de protease foi mantido ou reintroduzido caso tenha sido descontinuado. Uma relação causal foi sugerida, embora o mecanismo de ação não tenha sido elucidado. Portanto, os pacientes hemofílicos devem ser informados sobre a possibilidade de aumento de sangramento.
Interações Medicamentosas
Os pacientes devem ser informados que o tratamento antirretroviral não cura o HIV e não se mostrou capaz de prevenir a transmissão do HIV. As precauções apropriadas para evitar a transmissão do HIV devem ser adotadas.
Até o momento, os dados disponíveis são insuficientes para recomendar uma dose no tratamento antirretroviral de pacientes virgens ao tratamento e em crianças.
Pacientes idosos: uma vez que a informação sobre o uso de Prezista® /ritonavir em pacientes com idade ≥ 65 anos é limitada, recomenda- se cautela ao administrar o medicamento a pacientes idosos, refletindo a maior frequência de função hepática diminuída e de doença concomitante ou outro tratamento.
A biodisponibilidade oral absoluta de uma única dose de 600 mg de Prezista® isolado foi, aproximadamente, 37% e aumentou para aproximadamente 82% na presença de 100 mg de ritonavir duas vezes ao dia. O efeito geral de potencialização farmacocinética pelo ritonavir foi um aumento de aproximadamente 14 vezes na exposição sistêmica ao darunavir quando uma única dose de 600 mg de Prezista® foi administrado por via oral com 100 mg de ritonavir duas vezes ao dia. Portanto, Prezista® só deve ser utilizado em combinação com 100 mg de ritonavir como um potencializador farmacocinético. .
O aumento da dose de ritonavir não afeta de forma significante as concentrações de darunavir e não é recomendado.
Reações cutâneas graves
Durante o programa de desenvolvimento clínico (N=3,063), reações cutâneas graves, que podem vir acompanhadas de febre e/ou elevações das transaminases, foram relatadas em 0,4% dos pacientes. A Síndrome de Stevens- Johnson foi raramente relatada (< 0,1%). Durante a experiência de pós-comercialização foi muito raramente (<0,01%) relatada necrólise epidérmica tóxica. Descontinue Prezista® imediatamente se houver o desenvolvimento de sinais ou sintomas de reações cutâneas graves. Essas reações incluem, mas não se limitam a erupção cutânea grave ou erupção cutânea acompanhada de febre, mal-estar generalizado, fadiga, dores musculares ou nas articulações, bolhas, lesões orais, conjuntivite, hepatite e/ou eosinofilia.
Erupção cutânea (de todas as gravidades, independente da causa) ocorreu em 10,3% dos pacientes tratados com Prezista® . A ocorrência de erupção cutânea foi, na maioria das vezes, de leve a moderada ocorrendo frequentemente nas primeiras quatro semanas de tratamento e desaparecendo com a administração contínua. A taxa de descontinuação devido à erupção cutânea em pacientes tratados com Prezista® /ritonavir foi de 0,5%.
O darunavir contém uma porção sulfonamida. Prezista® deve ser usado com cautela em pacientes com alergia conhecida a sulfonamida. Em estudos clínicos com Prezista® /ritonavir, a incidência e a gravidade de erupção cutânea foram semelhantes em pacientes com ou sem história de alergia a sulfonamida.
Pacientes com condições coexistentes
Insuficiência hepática
Não há dados relacionados ao uso de Prezista® /ritonavir quando co- administrados a pacientes com insuficiência hepática grave, portanto, recomendações específicas de dosagem não podem ser feitas. Prezista® /ritonavir devem ser administrados com precaução em pacientes com insuficiência hepática grave. Não é necessário ajuste de dose em pacientes com insuficiência hepática leve a moderada, com base em dados que demonstraram que os parâmetros farmacocinéticos no estado de equilíbrio de darunavir em pacientes com insuficiência hepática leve à moderada foram comparáveis com àqueles em indivíduos saudáveis.
Hepatotoxicidade
Hepatite induzida por medicamentos (por exemplo: hepatite aguda, hepatite citolítica) foi relatada durante o tratamento com Prezista® /ritonavir. Durante o programa de desenvolvemento clínico (N=3,063), hepatite foi relatada em 0,5% dos pacientes recebendo a combinação de Prezista® /ritonavir. Pacientes com história de disfunção hepática, incluindo hepatite crônica ativa B ou C, têm um risco aumentado de alterações da função hepática incluindo eventos adversos hepáticos graves.
Testes laboratoriais adequados devem ser feitos antes do início do tratamento com Prezista® /ritonavir e os pacientes devem ser monitorados ao longo do tratamento. O aumento dos níveis de AST/ALT (aspartato transaminase/alanina transaminase) deve ser considerado em pacientes com hepatite crônica, cirrose, ou em pacientes que tinham os níveis das trasaminases elevados anteriormente ao tratamento, especialmente durante os primeiros meses de tratamento com Prezista® /ritonavir.
Em caso de evidência de piora ou nova disfunção hepática (incluindo elevação clinicamente significativa das enzimas hepáticas e/ou sintomas como fadiga, anorexia, náusea, icterícia, urina escura, sensibilidade hepática e hepatomegalia) em pacientes utilizando Prezista® /ritonavir, o tratamento deve ser prontamente interrompido ou descontinuado.
Insuficiência renal
Considerando que a depuração renal do darunavir é limitada, uma redução na depuração total do organismo não é esperada em pacientes com disfunção renal. Uma vez que o darunavir e o ritonavir estão amplamente ligados às proteínas plasmáticas, não é provável que eles sejam removidos de forma significante pela hemodiálise ou pela diálise peritoneal. .
Pacientes hemofílicos
Tem havido relatos de aumento de hemorragias, incluindo hematomas cutâneos e hemoartrose em pacientes com hemofilia do tipo A e B tratados com inibidores de protease. Em alguns pacientes foi administrado fator VIII adicional. Em mais da metade dos casos relatados, o tratamento com inibidores de protease foi mantido ou reintroduzido caso tenha sido descontinuado. Uma relação causal foi sugerida, embora o mecanismo de ação não tenha sido elucidado. Portanto, os pacientes hemofílicos devem ser informados sobre a possibilidade de aumento de sangramento.
Hiperglicemia
A ocorrência de diabetes mellitus, hiperglicemia ou descompensação de diabetes mellitus preexistente tem sido relatada em pacientes recebendo terapia antirretroviral, incluindo inibidores de protease. Em alguns desses pacientes a hiperglicemia era grave e em alguns casos também estava associada com cetoacidose. Muitos pacientes tinham condições médicas graves, algumas das quais necessitaram de tratamento com agentes associados com o desenvolvimento de diabetes mellitus ou hiperglicemia.
Distribuição lipídica e transtornos metabólicos
A terapia antirretroviral combinada tem sido associada com a redistribuição da gordura corporal (lipodistrofia) em pacientes infectados pelo HIV. As consequências a longo prazo desses eventos são desconhecidas e o conhecimento do mecanismo de ação é incompleto. Foi levantada a hipótese de uma conexão entre lipomatose visceral e inibidores de protease e lipoatrofia e ITRNs. Um maior risco de lipodistrofia foi associado com fatores individuais, tais como idade avançada e fatores relacionados ao fármaco, tais como maior duração do tratamento antirretroviral e transtornos metabólicos associados. O exame clínico deve incluir a avaliação para sinais físicos de redistribuição da gordura. Deve- se levar em consideração a medida dos lipídeos séricos e a glicemia em jejum. As alterações em lipídeos devem ser gerenciadas como clinicamente apropriado.
Síndrome de reativação imunológica
Em pacientes infectados pelo HIV com deficiência imunológica grave no momento da instituição da terapia antirretroviral combinada, uma reação inflamatória à patógenos que estavam assintomáticos ou infecções oportunistas residuais pode surgir e causar condições clínicas graves ou piora dos sintomas. Tipicamente, tais reações têm sido observadas nas primeiras semanas ou meses do tratamento com terapia antirretroviral combinada. Exemplos relevantes são: retinite por citomegalovírus, infecções micobacterianas generalizadas e/ou focais e pneumonia por Pneumocystis carinii. Quaisquer sintomas inflamatórios devem ser avaliados e o tratamento instituído quando necessário.
Interações Medicamentosas
O darunavir e o ritonavir são inibidores da isoenzima CYP3A. A co- administração de Prezista® e ritonavir com medicamentos metabolizados principalmente pela CYP3A pode resultar em concentrações plasmáticas aumentadas de tais medicamentos, o que pode aumentar ou prolongar seus efeitos terapêuticos e eventos adversos.
O Darunavir é metabolizado pela CYP3A. Seria de se esperar que os medicamentos que induzem a atividade da CYP3A aumentem a depuração do darunavir, resultando em concentrações plasmáticas do darunavir menores. A administração concomitante do darunavir e de outros medicamentos que inibem a CYP3A pode diminuir a depuração do darunavir e pode resultar em concentrações plasmáticas do darunavir aumentadas.
Efeitos sobre a capacidade de dirigir veículos e utilizar máquinas
Não foram realizados estudos para avaliar os efeitos de Prezista® em combinação com ritonavir sobre a capacidade de dirigir veículos e utilizar máquinas. No entanto, vertigem foi relatada em alguns pacientes durante o tratamento com esquemas contendo Prezista® /ritonavir e deve ser considerada quando se avalia a capacidade do paciente em dirigir veículos ou utilizar máquinas.
Gravidez (Categoria B) e Lactação
Não existem estudos controlados com darunavir em mulheres grávidas. Os estudos em animais não mostraram evidência de toxicidade sobre o desenvolvimento ou efeito na função reprodutora e na fertilidade.
Prezista® /ritonavir somente devem ser utilizados durante a gravidez se o potencial benefício justificar o potencial risco.
Não existe informação se o darunavir é excretado no leite humano. Os estudos em ratos mostraram que o darunavir é excretado no leite. Devido ao potencial de transmissão do HIV e o potencial para eventos adversos sérios em lactentes, as mães devem ser instruídas para não amamentar durante o tratamento com Prezista® /ritonavir.
Em ratos, Prezista® não teve efeito sobre o acasalamento e a fertilidade.
Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica.
Reações Adversas a Medicamentos
Reações Adversas a Prezista™/ritonavir identificadas nos estudos agrupados POWER 1, 2 e 3.
Nos Estudos POWER agrupados, a exposição total em pacientes- anos foi de 812,4 nos pacientes que iniciaram imediatamente o tratamento com Prezista™/ritonavir 600/100 mg duas vezes ao dia
A maioria das reações adversas relatadas durante o tratamento com Prezista™/ritonavir foram de gravidade leve.
As reações adversas moderadas a graves (grau 2– 4) mais frequentes (≥5%) foram diarréia, cefaléia, dor abdominal, náusea e vômitos.
As reações adversas de grau 3 ou 4 mais frequentes foram aumento das enzimas hepáticas e pancreáticas, hipertrigliceridemia, diarréia, hipercolesterolemia, cefaléia, dor abdominal e vômitos. Todas as outras reações adversas de grau 3 ou 4 foram relatadas em menos de 1% dos pacientes.
2,1 por cento dos pacientes descontinuaram o tratamento devido a reações adversas.
As Reações Adversas a Prezista™/ritonavir 600/100 mg duas vezes ao dia de intensidade no mínimo moderada (grau 2- 4) em pacientes adultos infectados pelo HIV-1 previamente tratados com anti-retroviral nos Estudos POWER 1, 2 e 3 agrupados são mencionadas na tabela a seguir *:
Análise agrupada POWER 1, 2 e 3
Classe de Sistema/Órgão
Reação Adversa
Prezista™/ritonavir 600/100 mg duas vezes ao dia + OBR#
n=467
Transtornos do Sistema Nervoso
Cefaléia
8,8%
Transtornos gastrintestinais
Distensão abdominal
Dor abdominal
Pancreatite aguda
Diarréia
Dispepsia
Flatulência
Náusea
Vômitos
1,9%
6,4%
0,4%
13,7%
1,5%
1,5%
6,2%
5,6%
Transtornos da pele e do tecido subcutâneo
Lipodistrofia (lipohipertrofia, lipodistrofia e lipoartrofia)
Prurido
Rash
3,0%
2,6%
3,4%
Transtornos músculo- esqueléticos e do tecido conjuntivo
Mialgia
3,2%
Transtornos metabólicos e nutricionais
Anorexia
Diabetes mellitus
2,4%
1,3%
Transtornos gerais e condições no local da administração
Astenia
Fadiga
3,6%
3,9%
Transtornos do sistema imunológico
Síndrome de reativação imunológica
0,2%
Transtornos hepatobiliares
Hepatite aguda
0,4%
Transtornos do sistema reprodutor e das mamas
Ginecomastia
0,9%
Transtornos psiquiátricos
Sonhos anormais
0,4%
*Excluindo anormalidades laboratoriais relatadas como reações adversas
#Esquema de Fundo Otimizado
As anormalidades laboratoriais consideradas reações adversas em pacientes adultos infectados pelo HIV- 1 previamente tratados com anti-retroviral nos Estudos POWER 1, 2 e 3 agrupados são apresentados na tabela a seguir:
Análise agrupada POWER 1, 2 e 3
Parâmetro laboratorial
Termo Preferido
Limite
Prezista™/ritonavir 600/100 mg duas vezes ao dia + OBR#
N=467
ALT
Grau 2
Grau 3
Grau 4
> 2,5 a ≤ 5,0 x LSN
> 5,0 a ≤ 10,0 x LSN
> 10,0 x LSN
6,1%
2,4%
0,9%
AST
Grau 2
Grau 3
Grau 4
> 2,5 a ≤ 5,0 x LSN
> 5,0 a ≤ 10,0 x LSN
> 10,0 x LSN
6,9%
3,0%
0,6%
Fosfatase alcalina
Grau 2
Grau 3
Grau 4
> 2,5 a ≤ 5,0 x LSN
> 5,0 a ≤ 10,0 x LSN
> 10,0 x LSN
3,9%
0,9%
0%
Triglicerídeos
Grau 2
Grau 3
Grau 4
500 – 750 mg/dL
751 – 1200 mg/dL
> 1.200 mg/dL
9,3%
8,2%
3,9%
Colesterol total*
Grau 2
Grau 3
240 – 300 mg/dL
> 300 mg/dL
17,7%
7,1%
LDL- colesterol*
Grau 2
Grau 3
160 –190 mg/dL
≥ 191 mg/dL
13,2%
9,1%
Níveis de glicose elevados
Grau 2
Grau 3
Grau 4
126 – 250 mg/dL
251 – 500 mg/dL
> 500 mg/dL
15,4%
1,7%
0,2%
Lipase pancreática
Grau 2
Grau 3
Grau 4
> 1,5 a ≤ 3,0 x LSN
> 3,0 a ≤ 5,0 x LSN
> 5,0 x LSN
5,2%
2,6%
0,9%
Amilase pancreática
Grau 2
Grau 3
Grau 4
> 1,5 a ≤ 2,0 x LSN
> 2,0 a ≤ 5,0 x LSN
> 5,0 x LSN
7,4%
7,8%
1,1%
#Esquema de Fundo Otimizado
*Os dados de grau 4 não se aplicam na Divisão da escala de classificação de AIDS
A terapia anti- retroviral combinada tem sido associada com a redistribuição da gordura corporal (lipodistrofia) em pacientes infectados pelo HIV, incluindo perda de gordura subcutânea periférica e facial, aumento da gordura intra-abdominal e visceral, hipertrofia mamária e acúmulo de gordura dorso-cervical (giba de búfalo). A incidência de lipodistrofia calculada nos dados agrupados dos estudos de Fase IIb e III (n=3.063) foi de 0,5%.
A terapia anti- retroviral combinada tem sido associada, também, com anormalidades metabólicas tais como hipertrigliceridemia, hipercolesterolemia, resistência à insulina, hiperglicemia e hiperlactatemia.
Em pacientes infectados pelo HIV com imunodeficiência grave no início da terapia anti- retroviral combinada, uma reação inflamatória a infecções oportunistas assintomáticas ou residuais pode se desenvolver.
Houve relatos de aumento de sangramento espontâneo em pacientes hemofílicos que receberam inibidores de protease.
Aumento de CPK, mialgia, miosite e, raramente, rabdomiólise tem sido reportados com o uso de inibidores de protease, particularmente em combinação com ITRNs.
Reações adversas ocorridas durante a experiência pós- comercialização
A seguinte reação adversa foi identificada durante a experiência pós- comercialização
Classe de Sistema/Órgão
Reação Adversa
Frequência
Distúrbios da pele e do tecido subcutâneo
Necrólise epidérmica tóxica
Muito raro
POPULAÇÕES ESPECIAIS
Pacientes com infecção concomitante pelo vírus da hepatite B e/ou hepatite C
Pacientes co- infectados pelo vírus da hepatite B e/ou hepatite C recebendo Prezista™/ritonavir não apresentaram maior incidência de eventos adversos e
alterações laboratoriais em relação aos pacientes recebendo Prezista™/ritonavir sem infecção concomitante pelo vírus da hepatite, exceto pelo aumento das enzimas hepáticas. A exposição farmacocinética em pacientes co- infectadas foi equivalente ao de pacientes sem infecção concomitante. O monitoramento clínico padrão de pacientes com co-infecção de hepatite é considerado adequado.
Atenção: este é um medicamento novo e, embora as pesquisas tenham indicado eficácia e segurança aceitáveis para comercialização, efeitos indesejáveis e não conhecidos podem ocorrer. Neste caso informe, seu médico
Superdose
A experiência de superdose aguda de Prezista™/ritonavir é limitada em seres humanos. Doses únicas de até 3200 mg da solução oral de darunavir isolado e até 1600 mg sob a forma de comprimidos em combinação com ritonavir foram administrados a voluntários sadios sem efeitos sintomáticos adversos.
Não há antídoto específico para a superdose de Prezista™. Em geral, o tratamento consiste em medidas gerais de suporte, incluindo monitoramento de sinais vitais e observação do estado clínico do paciente. Se indicado, a eliminação do ingrediente ativo não absorvido pode ser obtida por vômito ou lavagem gástrica. A administração de carvão ativado também pode ser utilizada para auxiliar a remoção do ingrediente ativo não absorvido. Uma vez que o darunavir tem alta ligação a proteínas, não é provável que a diálise apresente benefício na remoção do ingrediente ativo.
Armazenagem
Prezista™ deve ser armazenado em temperatura ambiente (entre 15°C e 30°C).
LABORATÓRIO
JANSSEN- CILAG FARMACÊUTICA LTDA.