Pegasys RBV - Guia de Bulas

Princípios ativos: alfapeginterferona 2a, ribavirina

C1 – Receituário de controle especial em duas vias

Peqasvs® RBV

alfapeginterferona 2a + ribavirina

Roche

Agente antiviral

IDENTIFICAÇÃO DO MEDICAMENTO

Nome do produto: Pegasys® RBV

Nome genérico: alfapeginterferona 2a + ribavirina

Formas farmacêuticas, vias de administração e apresentações

A alfapeginterferona 2a é fornecida como um líquido estéril, pronto para uso, sob forma de seringas preenchidas para injeção subcutânea contendo 180 mcg de alfapeginterferona 2a em 0,5 mL.

A ribavirina é fornecida como comprimidos revestidos de 200 mg para administração oral. Caixas com:

– 1 seringa preenchida de 180 mcg/0,5 mL de alfapeginterferona 2a+1 frasco com 42 comprimidos revestidos de ribavirina;

– 4 seringas preenchidas de 180 mcg/0,5 mL de alfapeginterferona 2a+1 frasco com 168 comprimidos revestidos de ribavirina.

USO ADULTO

Composição

Princípio ativo:

Cada seringa preenchida de 180 mcg/0,5 mL contém:

alfapeginterferona 2a*…………………………………………………………………………………180 mcg

Excipientes: cloreto de sódio, polissorbato 80, álcool benzílico, acetato de sódio, ácido acético e água para injeção.

* Alfainterferona 2a recombinante produzida por engenharia genética a partir da Escherichia coli conjugada com o bis-monometoxipolietilenoglicol com peso molecular de 40 KD.

Cada comprimido revestido de ribavirina contém:

Princípio ativo: ribavirina ……………………………………………………………………………………..200 mg

Excipientes: amido pré-gelatinizado, amidoglicolato de sódio, celulose microcristalina, amido de milho, estearato de magnésio, etilcelulose, hipromelose, dióxido de titânio, talco, óxido de ferro amarelo, óxido de ferro vermelho, triacetina.

INFORMAÇÕES AO PACIENTE

Solicitamos a gentileza de ler cuidadosamente as informações abaixo. Caso não esteja seguro a respeito de determinado item, favor informar ao seu médico.

1. AÇÃO DO MEDICAMENTO

Pegasvs® RBV (alfapeginterferona 2a + ribavirina) é uma terapia combinada de alfapeginterferona 2a injeções subcutâneas e ribavirina comprimidos.

A alfapeginterferona 2a possui as atividades antivirais e antiproliferativas in vitro da alfainterferona 2a. A interferona efetua sua ligação aos receptores específicos sobre a superfície da célula,

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Pegasys® RBV (alfapeginterferona 2a +ribavirina )

Registro de produto Biológico – Cumprimento de exigência / V.002

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iniciando um caminho complexo de sinalização intracelular e a rápida iniciação da transcrição de genes. Os genes estimulados pela interferona modulam muitos efeitos biológicos, incluindo inibição da multiplicação do vírus em células infectadas, inibição da proliferação celular e modulação do sistema imunológico (sistema de defesa). O tempo estimado para o início da ação farmacológica de alfapeginterferona 2a é entre 24 e 36 horas após sua aplicação.

A ribavirina é um análogo sintético de nucleosídeo que apresenta atividade in vitro contra alguns vírus RNA e DNA. O mecanismo através do qual a ribavirina em combinação com a alfainterferona ou alfapeginterferona 2a exerce seu efeito é desconhecido.

2. INDICAÇÕES DO MEDICAMENTO

Pegasvs® RBV (alfapeginterferona 2a + ribavirina) está indicado para:

– tratamento de hepatite crônica C em pacientes não-cirróticos e em pacientes cirróticos com doença hepática compensada e em pacientes que falharam em obter resposta virológica sustentada após tratamento prévio com alfainterferona combinada ou não a ribavirina.

– tratamento de hepatite crônica C em pacientes não-cirróticos e em pacientes cirróticos com doença hepática compensada co-infectados pelo HIV e clinicamente estáveis.

3. RISCOS DO MEDICAMENTO Contra-indicações

Pegasvs® RBV (alfapeginterferona 2a + ribavirina) é contra-indicado em:

? Pacientes com hipersensibilidade conhecida às alfainterferonas, a produtos derivados de Escherichia coli, ao polietilenoglicol ou a qualquer componente do produto;

? Pacientes com hepatite auto-imune;

? Pacientes com cirrose descompensada;

? Pacientes cirróticos com HIV e HCV e escore Child-Pugh igual ou superior a 6;

? Neonatos e crianças até 3 anos de idade;

? Pacientes com hipersensibilidade conhecida à ribavirina ou a qualquer um de seus excipientes;

? Gestantes ou parceiros masculinos de gestantes;

? Pacientes com doença nos glóbulos vermelhos do sangue (como anemia falciforme ou talassemia).

Advertências e precauções

O tratamento com Pegasvs® RBV (alfapeginterferona 2a + ribavirina) deve ser realizado sob a supervisão de um médico qualificado e poderá causar efeitos adversos moderados a graves sendo necessária redução de dose, interrupção temporária ou descontinuação permanente da terapia.

Baseado nos resultados dos estudos, o uso de ribavirina isoladamente não é efetivo, assim, não deve ser usado desta maneira (monoterapia).

Testes de sangue padrão como hemograma, plaquetas, eletrólitos, creatinina, testes de função hepática e ácido úrico devem ser solicitados a todos pacientes antes do início da terapia com Pegasvs® RBV (alfapeginterferona 2a + ribavirina). Após seu início, testes hematológicos devem ser novamente realizados a intervalos regulares e sob supervisão médica. Alterações nestes testes devem orientar ajustes na dose ou interrupção do tratamento.

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Os tratamentos com Pegasys® RBV (alfapeginterferona 2a + ribavirina) associaram-se à diminuição tanto da contagem total de glóbulos brancos como da contagem de neutrófilos (subtipo de glóbulo branco), iniciando-se geralmente dentro das duas primeiras semanas de tratamento. Nos estudos clínicos, a diminuição progressiva após 4 a 8 semanas de tratamento foram pouco frequentes. A redução da dose ou interrupção da terapia é recomendada, a critério médico, quando houver uma queda significativa do número de glóbulos brancos. Assim, o acompanhamento do tratamento por um médico é fundamental.

A terapia com Pegasys® RBV (alfapeginterferona 2a + ribavirina) associou-se também à diminuição da contagem de plaquetas. Estas retornaram aos níveis pré-tratamento durante o período de observação após a interrupação da medicação. A redução de dose ou interrupção da terapia é recomendada, a critério médico, quando houver uma queda significativa do número de plaquetas. O tratamento deve ser sempre acompanhado por um médico qualificado.

Anemia foi observada em 13% dos pacientes tratados em estudos com alfapeginterferona 2a e ribavirina 1000 mg ou 1200 mg/dia durante 48 semanas e 3% dos pacientes tratados em estudos com alfapeginterferona 2a e ribavirina 800 mg/dia durante 24 semanas. A queda máxima nos glóbulos vermelhos ocorreu dentro das quatro primeiras semanas de terapia com ribavirina. Em caso de qualquer alteração do estado cardiovascular, a terapia com ribavirina deve ser interrompida. Se você teve ou tem problemas no coração, o seu caso terá que ser cuidadosamente monitorado, pois a ribavirina pode desencadear alterações cardíacas devido à anemia associada ao medicamento. É recomendável que faça um eletrocardiograma antes e durante o tratamento.

Ocorrências cardiovasculares como pressão alta, arritmia, falha da função do coração, dor no peito e infarto têm sido associados às terapias com interferonas, incluindo Pegasys® RBV (alfapeginterferona 2a + ribavirina). Caso seja constatada qualquer deterioração do estado cardiovascular, a critério médico, a terapia deve ser interrompida.

Caso você tenha problemas no rim, pode ser necessário diminuir a dose de ribavirina ou mesmo suspender o tratamento. Assim, recomenda-se que a função dos rins seja avaliada em todos pacientes antes do início de ribavirina. O medicamento deve ser administrado com muito cuidado em pacientes com doença renal, já que aumentos importantes da sua quantidade no sangue são observados mesmo quando usado nas doses habitualmente recomendadas.

Febre pode estar associada com uma síndrome semelhante à gripe comumente relatada durante a terapia com interferona. No entanto, outras causas de febre persistente devem ser descartadas, particularmente em pacientes com baixa contagem de glóbulos brancos. Infecções sérias têm sido relatadas (bacterianas, virais, fúngicas) durante o tratamento com alfainterferonas, incluindo Pegasys® RBV (alfapeginterferona 2a + ribavirina). Deve-se iniciar imediatamente uma terapia anti-infecciosa apropriada e, a critério médico, considerar a descontinuação da terapia.

Exacerbação de doença auto-imune foi observada em pacientes que receberam alfainterferona. Pegasys® RBV (alfapeginterferona 2a + ribavirina) deve ser usado com cautela em pacientes com doenças auto-imunes.

O uso de alfainterferonas tem sido associado a exacerbação ou desencadeamento de psoríase. Pegasys® RBV (alfapeginterferona 2a + ribavirina) deve ser usado com cautela em pacientes com psoríase e, no caso de aparecimento ou piora de lesões psoriáticas, deve-se considerar a interrupção da terapia a critério médico.

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De forma semelhante ao constatado com outras interferonas, Pegasys® RBV (alfapeginterferona 2a + ribavirina) pode causar ou agravar doença na tireóide. A interrupção da terapia deve ser considerada, a critério médico, em pacientes cuja anormalidade da tireóide não pode ser tratada adequadamente. Foram observadas alterações na taxa de glicose do sangue e diabetes mellitus em pacientes tratados com alfainterferonas. Os pacientes com estas condições que não conseguem ser efetivamente controlados através da medicação, não devem iniciar terapia combinada Pegasys® RBV (alfapeginterferona 2a + ribavirina). Os pacientes que desenvolvem estas condições durante o tratamento e não conseguem ser controlados através de medicação específica, à critério médico, devem interromper a terapia com Pegasys® RBV (alfapeginterferona 2a + ribavirina).

Reações psiquiátricas graves podem ocorrer nos pacientes recebendo terapia com interferonas, incluindo Pegasys® RBV (alfapeginterferona 2a + ribavirina). Pacientes devem ser informados quanto à possibilidade de desenvolvimento de depressão antes do início da terapia com Pegasys® RBV (alfapeginterferona 2a + ribavirina) e devem relatar imediatamente qualquer sinal ou sintoma de depressão. Em casos graves e a critério médico, a terapia deve ser interrompida devendo ser procurada uma avaliação psiquiátrica.

De forma semelhante ao constatado com outras interferonas, alterações na retina (parte posterior do olho e essencial à visão), que podem resultar em perda de visão, foram relatadas após o tratamento com Pegasys® RBV (alfapeginterferona 2a + ribavirina). Pacientes com doenças oculares pré-existentes devem realizar exame oftalmológico periódico durante o tratamento com alfainterferonas. Todo paciente que apresentar queixa de diminuição ou perda da visão deve ser submetido a exame oftalmológico imediato. A critério médico, Pegasys® RBV (alfapeginterferona 2a + ribavirina) deve ser descontinuado em pacientes que desenvolvam um novo distúrbio oftalmológico ou o agravamento de um distúrbio já existente.

Reações alérgicas ou de hipersensibilidade agudas e sérias (urticária, angioedema, broncoespasmo ou anafilaxia) foram raramente observadas durante a terapia com alfainterferona. Caso tal reação ocorra durante o tratamento com Pegasys® RBV (alfapeginterferona 2a + ribavirina), deve-se interromper o tratamento e instituir imediatamente tratamento medicamentoso adequado. Irritação discreta e passageira da pele não determina a necessidade de interrupção do tratamento.

De forma semelhante ao constatado com outras alfainterferonas, sintomas pulmonares, incluindo casos fatais, foram relatados durante a terapia com Pegasys® RBV (alfapeginterferona 2a + ribavirina). Nestes casos e a critério médico, o tratamento deve ser descontinuado.

Pacientes que desenvolvem evidência de piora do funcionamento do fígado durante o tratamento com Pegasys® RBV (alfapeginterferona 2a + ribavirina) devem descontinuar a terapia.

Hepatite crônica C: como no caso de outras alfainterferonas, elevação nos níveis de enzimas hepáticas acima dos valores observados no início do tratamento foi verificada em pacientes tratados com Pegasys® RBV (alfapeginterferona 2a + ribavirina), incluindo pacientes com sucesso na terapia. Quando o aumento nos níveis dessas enzimas for progressivo (apesar da redução de dose) ou acompanhado por elevação de bilirrubina, a terapia deve ser descontinuada a critério médico.

Co-infecção com HCV-HIV: pacientes co-infectados com cirrose grave que receberam terapia anti-HIV altamente ativa concomitantemente tiveram um risco aumentado de piora da função do fígado e, possivelmente, morte quando tratados com ribavirina em combinação com alfainterferonas, incluindo Pegasys® RBV (alfapeginterferona 2a + ribavirina). Durante o tratamento, os

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pacientes co-infectados devem ser monitorados avaliando-se periodicamente o estado de funcionamento do fígado, devendo interromper imediatamente a terapia se apresentarem piora.

Este medicamento causa malformação ao bebê durante a gravidez.

A gestação é absolutamente contra-indicada em mulheres que estão em terapêutica com ribavirina. Mulheres em idade fértil devem efetuar mensalmente um teste de gravidez durante o tratamento e nos 6 meses seguintes à sua conclusão. As parceiras de pacientes do sexo masculino devem efetuar um teste de gravidez mensalmente durante o tratamento e nos 6 meses seguintes à sua conclusão.

Principais interações medicamentosas

Não houve superposição desfavorável de efeitos entre alfapeginterferona 2a e ribavirina nos estudos em pacientes com hepatite crônica C nos quais alfapeginterferona 2a foi usado em combinação com ribavirina.

As concentrações de teofilina no sangue devem ser monitoradas e devem ser feitos ajustes apropriados na dose de teofilina para pacientes que recebem terapia concomitante de teofilina e alfapeginterferona 2a ou Pegasys® RBV (alfapeginterferona 2a + ribavirina). Os pacientes que utilizam metadona devem ser monitorados quanto a sinais e sintomas de toxicidade por este medicamento.

Estudos de interação foram conduzidos com ribavirina, em combinação com alfainterferona 2b, alfapeginterferona 2a e antiácidos. As concentrações de ribavirina são similares quando administrada em monoterapia ou em terapia combinada com alfapeginterferona 2a ou alfainterferona 2b. Há um potencial mínimo de interações baseadas no sistema enzimático P450, que é o sistema mais importante no metabolismo dos medicamentos (uma das maneiras de eliminação dos medicamentos do corpo humano). Por outro lado, foi demonstrado em estudos laboratoriais que a ribavirina apresenta interação com os medicamentos zidovudina e estavudina. O significado clínico deste achado é desconhecido, mas traz a possibilidade de que o uso concomitante de ribavirina e zidovudina ou estavudina poderia aumentar a quantidade de vírus HIV nos pacientes infectados por este vírus. Assim, recomenda-se que o HIV seja monitorado de perto em pacientes tratados com ribavirina e estes outros medicamentos. Porém, clinicamente, a ribavirina não parece ser afetada pela administração concomitante de lamivudina, zidovudina ou estavudina. Por outro lado, a administração concomitante de ribavirina e didanosina é contra-indicada. Foram relatados casos graves fatais em pacientes que utilizaram esta combinação.

Antiácidos: a biodisponibilidade da ribavirina 600 mg diminuiu quando administrada com antiácido que contenha magnésio, alumínio ou meticona. A AUCtf diminuiu 14%. É possível que a diminuição da biodisponibilidade neste estudo tenha ocorrido devido a lentificação na velocidade de trânsito da ribavirina ou modificação no pH. Esta interação, no entanto, não é considerada clinicamente relevante.

Gravidez e amamentação

Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas ou que possam ficar grávidas durante o tratamento.

Ribavirina pode causar defeitos congênitos e/ou morte fetal ainda dentro do útero.

Foram demonstrados significativos efeitos do tipo malformação ao nascimento em todas as espécies animais nas quais estudos adequados foram conduzidos, ocorrendo em doses muito menores do que as doses recomendadas para uso humano. Malformações do crânio, palato, olhos, mandíbula, ombros, esqueleto e trato gastrointestinal foram observadas. A chance de que

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estes efeitos ocorram aumenta com o aumento da dose da ribavirina. Extremo cuidado deve ser tomado para evitar a gestação em pacientes femininas. O tratamento com ribavirina não deve ser iniciado sem um teste de gravidez negativo imediatamente antes da primeira dose.

Qualquer método de contracepção pode eventualmente falhar. Assim, é criticamente importante que mulheres em idade fértil e seus parceiros usem, simultaneamente, 2 formas efetivas de contracepção durante o tratamento e por 6 meses após sua conclusão. Recomenda-se a realização mensal de testes de gravidez durante o tratamento. Se ocorrer gestação durante o tratamento ou dentro de um período de 6 meses após a interrupção deste a paciente deve ser advertida sobre o importante risco de haver malformação causada pela ribavirina.

Extremo cuidado deve ser tomado para evitar gestação em parceiras de pacientes masculinos que estão em uso de ribavirina. Desta maneira, os homens devem ser orientados a usar preservativo para minimizar a possibilidade de "contaminar" suas parceiras com ribavirina. Homens e mulheres em idade fértil devem ser aconselhados a usar duas formas eficazes de contracepção durante o tratamento com ribavirina e por seis meses após a sua conclusão.

A alfapeginterferona 2a não deve ser usado em mulheres grávidas. A alfapeginterferona 2a não foi estudada quanto a seu efeito na fertilidade de mulheres e homens (capacidade de reprodução) nem quanto ao seu efeito teratogênico (má formação fetal, defeitos ao nascimento e possibilidade de aborto). De forma semelhante ao recomendado com outras alfainterferonas, as mulheres em idade fértil recebendo terapia de alfapeginterferona 2a devem ser advertidas para usar um método efetivo de contracepção durante a terapia.

Não é conhecido se alfapeginterferona 2a ou ribavirina são excretados pelo leite materno. Devido ao fato de muitos medicamentos serem excretados no leite materno e para evitar qualquer reação não desejada nas crianças lactentes decorrentes de alfapeginterferona 2a ou ribavirina, a decisão de interromper o aleitamento ou o tratamento deve ser baseada na importância da terapia para a mãe.

Efeitos sobre a capacidade de dirigir e operar máquinas

Ribavirina tem influência mínima ou inexistente na habilidade de dirigir ou operar máquinas. Contudo, a alfainterferona 2a ou alfapeginterferona 2a usada em combinação pode ter um efeito sobre esta habilidade. Assim, pacientes que desenvolvem cansaço, sonolência ou confusão durante o tratamento devem ser orientados a não dirigir ou operar máquinas.

Alfapeginterferona 2a é contra-indicado em neonatos e em crianças com menos de 3 anos de idade e a ribavirina em pacientes com menos de 18 anos de idade.

Informe ao médico ou cirurgião-dentista o aparecimento de reações indesejáveis.

Informe ao seu médico ou cirurgião-dentista se você está fazendo uso de algum outro medicamento.

Não use medicamento sem o conhecimento do seu médico. Pode ser perigoso para a sua saúde.

4. MODO DE USO Aspecto físico:

Os comprimidos revestidos de ribavirina possuem um formato plano e oval e tem cor rosada. As seringas-preenchida de alfapeginterferona 2a contém uma solução límpida incolor.

Produtos para uso injetável devem ser inspecionados visualmente quanto à presença de partículas antes de sua administração sempre que a solução e o recipiente permitirem.

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Dosagem Padrão:

Hepatite Crônica C

A dose recomendada de alfapeginterferona 2a, em combinação com ribavirina, em pacientes virgens de tratamento, é de 180 mcg uma vez por semana através da administração subcutânea no abdômen ou na coxa. Ribavirina deve ser administrado por via oral junto com a alimentação. A duração da terapia combinada e da dose diária de ribavirina administrada em combinação com alfapeginterferona 2a devem ser individualizadas com base no genótipo viral do paciente (ver Tabela 1).

Tabela 1. Recomendações de doses (pacientes virgens de tratamento)

Genótipo

Genótipo 1, 4*

Genótipo 2, 3

Dose semanal de alfapeginterferona

_2a_

180 mcg

Dose diária de ribavirina

< 75 kg = 1000 mg > 75 kg = 1200 mg

800 mg

Número de comprimidos

5 (2 de manhã e 3 à noite)

6 (3 de manhã e 3 à

noite) 4 (2 de manhã e 2 à _noite)_

Duração

48 semanas 48 semanas

24 semanas

* Em geral, os pacientes infectados com genótipo 4 são considerados difíceis de tratar. Os dados limitados de um estudo de 49 pacientes indicam que a posologia deve ser a mesma indicada para o genótipo 1.

Nos pacientes anteriormente tratados com alfainterferona combinada ou não a ribavirina (não-respondedores e recidivantes) recomenda-se alfapeginterferona 2a na dose de 180 mcg uma vez por semana através da administração subcutânea no abdômen ou na coxa associado a ribavirina na dose de 1000 mg/dia em pacientes com < 75 kg e 1200 mg/dia em pacientes com > de 75 kg por 48 semanas.

Co-infecção HCV-HIV

A dose recomendada de alfapeginterferona 2a, em combinação com 800 mg/dia de ribavirina, é de 180 mcg uma vez por semana por via subcutânea por 48 semanas, independentemente do genótipo. A segurança e a eficácia da terapia combinada com doses de ribavirina superiores a 800 mg diariamente ou com a duração da terapia inferior a 48 semanas ainda não foram estudadas.

Modificação de dose:

Se necessário, a dosagem padrão poderá ser alterada pelo seu médico durante a terapia, conforme a presença de eventos adversos ou alterações laboratoriais. Seu médico irá decidir sobre a necessidade de modificação de dose através de perguntas e dos resultados de testes laboratoriais ocasionais. Caso qualquer tipo de intolerância à medicação persista, mesmo após o ajuste de doses, a medicação poderá ser suspensa.

Siga a orientação de seu médico, respeitando sempre os horários, as doses e a duração do tratamento.

Não interrompa o tratamento sem o conhecimento do seu médico.

Não use o medicamento com o prazo de validade vencido. Antes de usar observe o aspecto do medicamento.

Os comprimidos revestidos de ribavirina não podem ser partidos ou mastigados.

5. REAÇÕES ADVERSAS

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As reações adversas observadas com outras alfainterferonas, sozinhas ou em combinação com ribavirina podem ser esperadas com alfapeginterferona 2a ou Pegasys® RBV (alfapeginterferona 2a + ribavirina), respectivamente.

A freqüência e a gravidade das reações adversas mais comumente relatadas são semelhantes nos pacientes tratados com Pegasys® RBV (alfapeginterferona 2a + ribavirina) e com outras alfainterferonas com ribavirina.

As reações adversas relatadas com maior freqüência com Pegasys® RBV (alfapeginterferona 2a + ribavirina) foram, em sua maioria, de intensidade leve a moderada, podendo ser tratadas sem a necessidade de modificação de dose ou interrupção da terapia.

As reações adversas que ocorreram, nos estudos para tratamento da hepatite crônica C em > 10% dos pacientes que receberam Pegasys® RBV (alfapeginterferona 2a + ribavirina) foram: cansaço, dor de cabeça, dor muscular, febre, calafrio, insônia, náusea, queda de cabelo, irritabilidade, dor nas articulações, perda de apetite, irritação no local da injeção, depressão, coceira, tontura, fraqueza, diarréia, irritação na pele, pele seca, dor abdominal, falta de ar, diminuição da concentração, dor, ansiedade, tosse e emagrecimento. As reações adversas que ocorreram, nos estudos clínicos para tratamento da co-infecção HCV-HIV em > 10% dos pacientes que receberam Pegasys® RBV (alfapeginterferona 2a + ribavirina) foram: febre, cansaço, dor de cabeça, dor muscular, fraqueza, náuseas, perda de apetite, depressão, insônia, emagrecimento, diarréia, dor nas articulações, calafrios, irritabilidade, queda de cabelo, irritação no local da injeção, ansiedade, tontura, falta de ar, dor abdominal, dor, coceira, pele seca, tosse, diminuição da concentração e irritação da pele.

As reações adversas relatadas em > 1%, mas < 10%, na combinação de Pegasys® RBV (alfapeginterferona 2a + ribavirina) em pacientes hepatite crônica C e coinfecção pelos vírus da hepatite crônica C e HIV foram: herpes simples, infecção urinária, bronquite, candidíase oral, alteração nos nódulos linfáticos, diminuição na contagem dos glóbulos vermelhos, diminuição na contagem das plaquetas, hipotireoidismo, hipertireoidismo, comprometimento de memória, distúrbio de paladar, formigamento, diminuição da sensibilidade da pele, tremores, distúrbios emocionais, alteração do humor, nervosismo, agressividade, redução da libido, enxaqueca, sonolência, aumento da sensibilidade da pele, pesadelos, desmaio, borramento da visão, ressecamento dos olhos, inflamação ocular, dor ocular, vertigem, dor de ouvido, palpitações, edema periférico, batimento cardíaco acelerado, ruborização, garganta irritada, inflamação nasal, nasofaringite, congestão do seio da face, falta de ar ao esforço, sangramento nasal, vômito, dor abdominal, flatulência, boca seca, ulceração oral, sangramento da gengiva, estomatite, dificuldade para engolir, inflamação da língua, distúrbios de pele, vermelhidão, irritação cutânea, psoríase, inflamação da pele, reação de sensibilidade a luz, aumento do suor, suor noturno, dor óssea, dor nas costas, dor no pescoço, câimbras musculares, fraqueza muscular, dor músculo-esquelética, inflamação da articulação, impotência, sintomas semelhantes à gripe, mal estar, sonolência, fogachos, dor no peito e sede.

Outras reações adversas relatadas em > 1 a < 2% dos pacientes com HCV-HIV que receberam Pegasys® RBV (alfapeginterferona 2a + ribavirina) incluíram: elevação do ácido láctico no sangue, gripe, pneumonia, instabilidade emocional, apatia, zumbido nos ouvidos, dor de garganta, inflamação no canto da boca, defeito no metabolismo da gordura e alteração na coloração da urina.

De forma semelhante ao constatado com outras terapias com alfainterferonas, foram relatados casos raros dos seguintes efeitos adversos sérios em pacientes recebendo terapia combinada

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Pegasys® RBV (alfapeginterferona 2a + ribavirina) durante os estudos: infecção do trato respiratório inferior, infecção da pele, otite externa, inflamação do coração, suicídio, superdosagem do medicamento, diminuição da atividade do fígado, fígado gorduroso, inflamação dos canais biliares, câncer hepático maligno, úlcera gastrointestinal, sangramento gastrointestinal, inflamação pancreática reversível, irregularidade do batimento cardíaco, inflamação do pericárdio, vertigem, manifestações de auto-imunidade, inflamação do músculo, doença dos terminais nervosos das extremidades, sarcoidose, inflamação do pulmão com resultado fatal, embolia pulmonar, úlcera da córnea, coma e hemorragia do cérebro, doença nas plaquetas, doença psiquiátrica grave (psicose) e alucinações.

Raramente, a alfainterferona [incluindo Pegasys® RBV (alfapeginterferona 2a + ribavirina)],

usada em combinação com ribavirina, pode estar associada com diminuição do nível de todas as células do sangue.

Anemia foi observada em 15% dos pacientes tratados com ribavirina e alfapeginterferona 2a nos estudos e geralmente ocorre nas primeiras 4 semanas de tratamento. É a principal toxicidade da ribavirina. Contudo, é improvável que pacientes tenham que interromper a terapia apenas por diminuição nos glóbulos vermelhos. A maioria dos casos de anemia, diminuição de glóbulos brancos e plaquetas foi leve.

Durante o período pós-comercialização, muito raramente, foram relatados eritema multiforme, Síndrome de Stevens Johnson e necrólise epidérmica tóxica na terapia combinada Pegasys® RBV (alfapeginterferona 2a + ribavirina).

Atenção: este é um medicamento novo e, embora as pesquisas tenham indicado eficácia e segurança aceitáveis para comercialização, efeitos indesejáveis e não conhecidos podem ocorrer. Neste caso, informe ao seu médico.

6. CONDUTA EM CASO DE SUPERDOSE

Foram relatadas superdosagens com alfapeginterferona 2a envolvendo pelo menos duas injeções em dias seguidos (em vez de intervalo semanal) até injeções diárias por uma semana (ou seja, 1260 mcg/semana). Nenhum dos pacientes apresentou eventos incomuns, sérios ou limitantes ao tratamento. Doses semanais de até 540 e 630 mcg foram administradas em estudos clínicos de câncer de células renais e leucemia crônica, respectivamente. As toxicidades limitantes de dose foram cansaço, elevação das enzimas do fígado, diminuição no número de glóbulos brancos e plaquetas compatíveis com terapia com alfainterferona.

Nos estudos clínicos não foram relatados casos de superdosagem com ribavirina. Foram observadas concentrações anormalmente baixas de cálcio e magnésio no sangue circulante de pessoas que receberam doses maiores que 4 vezes as doses máximas recomendadas. Em muitos destes casos, a ribavirina foi administrada por via intravenosa. A ribavirina não é removida eficazmente por hemodiálise.

7. CUIDADOS DE CONSERVAÇÃO

O produto deve ser mantido sob refrigeração (entre 2° e 8°C). Não congelar nem agitar. Deve ser protegido da luz. Manter guardado no cartucho.

O frasco de comprimidos revestidos de ribavirina, após aberta a caixa, pode ser removido e armazenado a temperatura ambiente (entre 15° e 30°C).

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Todo medicamento deve ser mantido fora do alcance das crianças.

INFORMAÇÕES TÉCNICAS AOS PROFISSIONAIS DE SAÚDE

1. CARACTERÍSTICAS FARMACOLÓGICAS Propriedades farmacodinâmicas

A conjugação do reagente PEG (bis-monometoxipolietilenoglicol) com alfainterferona 2a forma a alfapeginterferona 2a. A alfainterferona 2a é produzida biossinteticamente usando-se a tecnologia de DNA recombinante sendo produto de um gene de interferon leucocitário humano clonado inserido e expresso em Escherichia coli. A estrutura da porção PEG afeta diretamente a farmacologia clínica da alfapeginterferona 2a. Especificamente, o tamanho e a ramificação da porção PEG de 40 KD definem as características de absorção, distribuição e eliminação da alfapeginterferona 2a.

Mecanismo de ação

Alfapeginterferona 2a possui as atividades antivirais e antiproliferativas in vitro da alfainterferona 2a. A interferona se conjuga aos receptores específicos na superfície da célula, iniciando um caminho complexo de sinalização intracelular e rápida iniciação da transcrição gênica. Os genes estimulados pela interferona modulam vários efeitos biológicos, incluindo a inibição da replicação viral em células infectadas, inibição da proliferação celular e imunomodulação.

Os níveis de HCV RNA declinam de maneira bifásica nos pacientes respondedores com hepatite C que receberam alfapeginterferona 2a. A primeira fase do declínio ocorre dentro de 24 a 36 horas após a primeira dose de alfapeginterferona 2a e a segunda fase do declínio ocorre durante as próximas 4 a 16 semanas em pacientes que alcançam a resposta sustentada. Alfapeginterferona 2a na dose de 180 mcg por semana intensifica o processo de eliminação do vírus e melhora as respostas virológicas ao final de tratamento em comparação com o tratamento à base de alfainterferonas convencionais.

Alfapeginterferona 2a estimula a produção de proteínas efetoras como a neopterina sérica e 25 oligoadenilato sintetase de maneira dose-dependente. A estimulação da 25 oligoadenilato sintetase é máxima após doses únicas de 135 mcg até 180 mcg de alfapeginterferona 2a e permanece sendo máxima durante o intervalo de dose de uma semana. A magnitude e a duração da atividade da 25 oligoadenilato sintetase induzida pelo alfapeginterferona 2a foi reduzida em indivíduos maiores de 62 anos de idade e em indivíduos com insuficiência renal significativa (eliminação da creatinina de 20 a 40 mL/min). A relevância clínica destes resultados é desconhecida.

Ribavirina é um análogo sintético de nucleosídeo que apresenta atividade in vitro contra alguns vírus RNA e DNA. O mecanismo através do qual a ribavirina em combinação com a alfainterferona ou alfapeginterferona exerce seu efeito é desconhecido.

Ribavirina em monoterapia administrada por via oral tem sido investigada no tratamento da hepatite crônica C em vários estudos clínicos. Resultados destes estudos demonstraram que a ribavirina em monoterapia não tem efeito na eliminação do HCV ou na melhora da histologia hepática depois de 6 ou 12 meses de tratamento e 6 meses de acompanhamento sem tratamento. Portanto, baseado nesses estudos, o uso de ribavirina isoladamente não é efetivo, assim, ribavirina não deve ser usado desta maneira (monoterapia).

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Propriedades farmacocinéticas

Absorção

A absorção de alfapeginterferona 2a é sustentada com picos de concentração sérica atingidos 72 a 96 horas após sua aplicação. As concentrações séricas são mensuráveis dentro de 3 a 6 horas após uma única injeção subcutânea de alfapeginterferona 2a 180 mcg. Dentro de 24 horas, cerca de 80% do pico de concentração sérica é atingido. A biodisponibilidade absoluta de alfapeginterferona 2a é de 84% e é semelhante à observada com a alfainterferona 2a.

Ribavirina é rapidamente absorvida após a administração oral de uma dose única (Tmax médio = 12 horas). A meia-vida média da ribavirina, após doses únicas de ribarivina, varia de 140 a 160 horas. Dados da ribavirina na literatura demonstram que a absorção é extensa, com aproximadamente 10% da dose radioativamente marcada excretada nas fezes. Contudo, a biodisponibilidade oral é de aproximadamente 45 a 65%, o que parece ocorrer devido ao metabolismo de primeira passagem. Há uma correlação linear entre a dose e a "área sob a curva" (area under curve, AUCu) após uma dose única de 200 a 1200 mg de ribavirina. A depuração oral média aparente da ribavirina após dose única de 600 mg de ribavirina varia entre 22 e 29 L/h. O volume de distribuição é aproximadamente 4500 litros após a administração de ribavirina. A ribavirina não se liga às proteínas plasmáticas.

Efeito da alimentação

A biodisponibilidade de uma dose oral de 600 mg de ribavirina aumentou com sua administração junto a uma refeição com alto teor de gorduras. Os parâmetros de exposição da ribavirina AUC0-192horas e Cmax aumentaram 42 e 66%, respectivamente, quando ribavirina foi ingerido com um café da manhã com alto teor de gordura comparado a sua ingestão no estado de jejum. A relevância clínica deste estudo de dose única não é conhecida. A exposição à ribavirina após múltiplas doses administradas junto a alimentação é comparável em pacientes recebendo alfapeginterferona 2a e ribavirina e alfainterferona 2b e ribavirina. Com o objetivo de atingir-se a maior concentração plasmática de ribavirina, recomenda-se que a administração ocorra junto a alimentação.

Distribuição

Alfapeginterferona 2a é encontrada predominantemente na corrente sangüínea e no fluido extracelular, tal como visto pelo volume de distribuição em estado de equilíbrio dinâmico (VSs) de 6 a 14 litros após dose intravenosa em seres humanos. Com base nos estudos em ratos, a droga é distribuída para fígado, rins e medula óssea, assim como em altas concentrações para o sangue.

A ribavirina apresenta uma grande variabilidade farmacocinética inter e intra-indivíduos após uma dose oral única (variabilidade intra-indivíduo < 25% tanto para AUC como para Cmax), o que deve estar relacionado ao seu extenso metabolismo de primeira passagem e distribuição dentro e além do compartimento vascular.

O transporte de ribavirina em compartimentos não-plasmáticos tem sido extensivamente estudado em eritrócitos, e foi identificado ocorrer primariamente através de um transportador nucleosídio equilibrável do tipo es. Este tipo de transportador está presente em praticamente todos os tipos celulares e deve contribuir para seu grande volume de distribuição. A razão entre a concentração de ribavirina no sangue total e no plasma é de aproximadamente 60:1. O excesso de ribavirina no sangue total existe porque há nucleotídeos de ribavirina "presos" nos eritrócitos.

Metabolismo

O metabolismo constitui o principal mecanismo de depuração de alfapeginterferona 2a. O perfil metabólico da alfapeginterferona 2a não está totalmente caracterizado. Em seres humanos, a depuração sistêmica da alfapeginterferona 2a é cerca de 100 mL/h, que é 100 vezes mais baixa

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que a depuração da alfainterferona 2a convencional. Estudos em ratos indicam que os metabólitos da alfapeginterferona 2a são excretados na urina e, em menor grau, na bile. Os rins eliminam menos de 10% da dose como alfapeginterferona 2a (40KD) intacta. Embora a porção PEG permaneça acoplada a alfainterferona 2a, tanto o PEG quanto a alfainterferona 2a são metabolizados.

A ribavirina tem duas rotas metabólicas:

1. Rota fosforilativa reversível;

2. Rota catabólica (degradativa) envolvendo a derribosilação e hidrólise amida para a obtenção do catabólito triazole carboxiácido. Ribavirina e ambos seus metabólitos ácido carboxílico triazol e a carboxamida triazol são excretados por via renal. As enzimas do citocromo P450 não estão envolvidas no metabolismo da ribavirina.

De acordo com dados na literatura relativos à dosagem múltipla, a ribavirina acumula-se extensivamente no plasma obtendo-se valores de AUC12h após dose múltipla 6 vezes superiores aos valores de AUC12h após dose única. Após a administração oral de 600 mg duas vezes por dia, alcançou-se o estado de equilíbrio em aproximadamente 4 semanas, com um valor médio da concentração plasmática neste ponto de aproximadamente 2200 ng/mL.

Eliminação

Após a administração intravenosa, a meia-vida de alfapeginterferona 2a em indivíduos sadios é de aproximadamente 60 horas comparada com 3 a 4 horas para a alfainterferona convencional. A meia-vida terminal após administração subcutânea em pacientes é mais prolongada, com valor médio de 160 horas (84 a 353 horas). A meia-vida terminal determinada após a administração subcutânea pode refletir não apenas a fase de eliminação do composto, mas também a absorção prolongada de alfapeginterferona 2a.

Foram observados aumentos proporcionais à dose na AUC (area undercurve) e Cmax em indivíduos saudáveis e em pacientes com hepatite crônica C após a dosagem de alfapeginterferona 2a administrada uma vez por semana. Os parâmetros farmacocinéticos da alfapeginterferona 2a para indivíduos saudáveis que receberam uma única injeção subcutânea de alfapeginterferona 2a 180 mcg e para pacientes com hepatite crônica C que receberam 48 semanas de alfapeginterferona 2a 180 mcg uma vez por semana encontram-se na Tabela 2.

Tabela 2. Parâmetros farmacocinéticos de alfapeginterferona 2a após doses únicas e múltiplas de 180 mcg

Indivíduos

Pacientes com hepatite crônica C no estudo

saudáveis

NV15496

180 mcg

180 mcg subcutâneo

subcutâneo

(N = 16)

(N = 50)

Parâmetro farmacocinético

Dose Única

Dose na Semana 48

da alfapeginterferona 2a

Média ± DP

[Faixa]

Cmax (ng/mL)

14 ± 5

15 ± 4

26 ± 9

[6-26]

[7-23]

[10-40]

Tmax (h)

92 ± 27

80 ± 28

45 ± 36

[48-168]

[23-119]

[0-97]

AUC1-168h (ng.h/mL)

1725±586

1820±586

3334 ± 994

[524-3013]

[846-2609]

[1265-4824]

Depuração/F (mL/h)

94 ± 56

83 ± 50

60 ± 25

[34-337]

[33-186]

[37-142]

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Concentração de Vale Não aplicável Não aplicável 16 ± 6

Semana 48 (ng/mL) [4-28]

Relação Pico-Vale Semana 48

Não aplicável

Acumulação (AUCSemana48 e Não aplicável

AUCDose Única)_

Não aplicável Não aplicável

1,7 ± 0,4 [1,1-2,5]

2,3 ± 1,0 [1,1-4,0]

Nos pacientes com hepatite crônica C, as concentrações séricas em estado de equilíbrio dinâmico aumentam 2 a 3 vezes em comparação com valores de dose única e atingem estado de equilíbrio dinâmico dentro de 5 a 8 semanas de administração semanal. Uma vez atingido estado de equilíbrio dinâmico, não há acúmulo de alfapeginterferona 2a (40KD). A relação pico-vale após 48 semanas de tratamento é cerca de 1,5 a 2,0. As concentrações séricas de alfapeginterferona 2a (40KD) mantém-se durante 1 semana inteira (168 horas) (ver Figura 1).

Figura 1. Médias das concentrações em estado de equilíbrio dinâmico da alfapeginterferona 2a (40KD) em pacientes com hepatite crônica C após monoterapia com alfapeginterferona 2a 180 mcg (NV15496) e em combinação com ribavirina (NV15801)

30 n

5 o-

■a

25 –

15 –

10 –

to ■a

Estudo NV15496 (Semana 48) – Monoterapia

Estudo NV15801 (Semana 48) – Combinação

com ribavirina

Administração Semanal

Dia 1

Dia 2

Dia 3

Dia 4

Dia 5

Dia 6

Administração Semanal

Tempo em dias após dose semanal

Em relação à administração da ribavirina, após a sua interrupção, a meia-vida foi de aproximadamente 300 horas, o que provavelmente reflete a lenta eliminação ocorrida a partir dos compartimentos não-plasmáticos.

Farmacocinética em situações clínicas especiais:

Pacientes com insuficiência renal

Não foi observada relação significativa entre a farmacocinética do alfapeginterferona 2aea depuração de creatinina em 23 indivíduos com função renal normal a comprometimento renal significativo (depuração de creatinina de 20 a > 100 mL/min). Nos pacientes com doença renal em estágio terminal submetidos à hemodiálise, foi observada uma redução de 25 a 45% na depuração, e a dose de 135 mcg determina exposição semelhante a exposição verificada com a

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dose de 180 mcg em pacientes com função renal normal. Independentemente da dose inicial ou do grau de insuficiência renal, os pacientes devem ser monitorados e devem ser feitas reduções adequadas da dose da alfapeginterferona 2a durante o curso da terapia no caso de reações adversas.

A farmacocinética de dose única da ribavirina alterou (aumento na AUCtf e Cmax) em pacientes com disfunção renal comparados com indivíduos cujo cleamnce da creatinina era maior do que 90 mL/min. A eliminação da ribavirina administrada por via oral é substancialmente diminuída em pacientes com creatinina sérica >2 mg/dL ou com cleamnce da creatinina <50 mL/min. Não há dados suficientes sobre a segurança e eficácia da ribavirina nestes pacientes. Portanto, ribavirina deve ser administrada com extremo cuidado e ajustes de dose, incluindo a descontinuação do medicamento, devem ser considerados se ocorrer eventos adversos. A concentração plasmática de ribavirina é essencialmente inalterada pela hemodiálise.

Sexo

A farmacocinética da alfapeginterferona 2a foi comparável entre indivíduos saudáveis dos sexos masculino e feminino.

Idosos

A AUC ficou discretamente aumentada em indivíduos com mais de 62 anos, mas as concentrações de picos foram semelhantes naqueles com mais ou menos do que 62 anos de idade. Com base na exposição à droga, resposta farmacodinâmica e tolerabilidade, não é necessária a redução na dose inicial de alfapeginterferona 2a para pacientes geriátricos.

Com relação à ribavirina, não há avaliações farmacocinéticas específicas para indivíduos idosos. Contudo, em um estudo farmacocinético populacional, a idade não foi um fator importante na cinética da ribavirina. A função renal é o fator determinante.

Pacientes não-cirróticos e cirróticos

Foram observados perfis farmacocinéticos e de exposição comparáveis em pacientes com cirrose apresentando doença hepática compensada e pacientes sem cirrose.

A farmacocinética de dose única de ribavirina em pacientes com disfunção hepática leve, moderada ou grave é similar a de controles normais.

Local de administração

A administração subcutânea de alfapeginterferona 2a deve ser limitada ao abdômen e à coxa. A exposição a alfapeginterferona 2a foi reduzida nos estudos que avaliaram a administração de alfapeginterferona 2a no braço em comparação com a administração no abdômen e coxa.

Pacientes com menos de 18 anos

Estudos farmacocinéticos específicos não foram conduzidos em indivíduos com menos de 18 anos. Ribavirina em combinação com alfainterferona 2a ou alfapeginterferona 2a está indicado para o tratamento da hepatite crônica C somente em pacientes com 18 anos ou mais.

Raça

Um estudo farmacocinético em 42 indivíduos demonstrou que não há diferença clínica significativa na farmacocinética da ribavirina entre indivíduos de raça negra (n=14), hispânica (n=13) e caucasiana (n=15).

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Segurança pré-clínica

Os estudos de toxicidade pré-clínica conduzidos com alfapeginterferona 2a foram limitados devido à especificidade dos tipos de alfainterferonas. Estudos de toxicidade aguda e crônica foram realizados em macacos Cynomolgus e os achados observados em animais que receberam alfapeginterferona 2a (40KD) foram semelhantes em sua natureza aos produzidos pela alfainterferona 2a.

Estudos de toxicidade reprodutiva não foram realizados com alfapeginterferona 2a. Como no caso de outras alfainterferonas, observou-se prolongamento do ciclo menstrual após a administração de alfapeginterferona 2a (40KD) em macacas. O tratamento com alfainterferona 2a resultou em um aumento estatisticamente significativo na atividade abortiva em macacas rhesus. Embora não tenham sido observados efeitos teratogênicos nos descendentes nascidos a termo, não podem ser excluídos efeitos adversos em seres humanos.

Carcinogenicidade: a ribavirina não evidenciou carcinogenicidade em um estudo de carcinogenicidade em camundongos p53 (+/-) e um estudo de dois anos em ratos, em doses até as máximas toleradas de 100 mg/kg/dia e 60 mg/kg/dia, respectivamente. Baseada na superfície corporal, estas doses são aproximadamente 0,5 e 0,6 vezes as doses máximas diárias recomendadas de ribavirina.

Comprometimento da fertilidade: em estudos de doses repetidas em camundongos para investigação dos efeitos nos testículos e nos espermatozóides induzidos pela ribavirina, anormalidades ocorrem em doses muito menores do que as doses terapêuticas. Após o final do tratamento, a recuperação total das lesões induzidas por ribavirina ocorreu dentro de um a dois ciclos espermatogênicos.

Outros: os eritrócitos são o primeiro alvo da toxicidade da ribavirina em estudos realizados em animais. Anemia ocorre pouco tempo após o início da administração mas é rapidamente reversível após o final do tratamento.

Estudos de genotoxicidade demonstraram que a ribavirina tem alguma atividade genotóxica. Ribavirina foi ativa em um "ensaio de transformação in vitro". Atividade genotóxica foi observada in vivo em ratos em testes "micronúcleos". O teste "dominante letal" em ratos foi negativo, indicando que, se mutações ocorrem nestes animais, elas não foram transmitidas através dos gametas masculinos. O potencial risco carcinogênico humano não pode ser excluído.

A administração de ribavirina e da alfapeginterferona 2a em combinação não determinou toxicidade inesperada em macacos. O maior efeito adverso relacionado ao tratamento foi uma anemia leve a moderada e reversível com um grau de importância maior do que o verificado com o uso dos medicamentos isoladamente.

2. RESULTADOS DE EFICÁCIA

Hepatite C

Estudos clínicos demonstraram que alfapeginterferona 2a (40 KD) isolado ou em combinação com ribavirina é efetivo no tratamento de pacientes com hepatite crônica C, incluindo pacientes cirróticos com doença hepática compensada, bem como no tratamento de pacientes co-infectados HCV-HIV. Também foi demonstrada a eficácia do produto em pacientes que não responderam a tratamento prévio com alfainterferona combinada ou não a ribavirina ou que apresentaram recidiva após tratamento inicialmente bem sucedido com estas medicações (alfainterferona combinada ou não a ribavirina).

Estudos clínicos confirmatórios:

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Os estudos clínicos inicialmente recrutaram pacientes sem tratamento prévio com alfainterferona com hepatite crônica C confirmada pela detecção do HCV-RNA, níveis elevados de ALT e biópsia hepática compatível com hepatite crônica. O estudo NV15495(1) recrutou especificamente pacientes com diagnóstico histológico de cirrose (cerca de 80%) ou transição para cirrose (cerca de 20%). Posteriormente foram realizados estudos clínicos especialmente voltados para pacientes não-respondedores e recidivantes a tratamento prévio com alfainterferona combinada ou não à ribavirina.

Consulte as tabelas 3 e 4 para observar os regimes de tratamento, a duração da terapia e o resultado dos estudos. A resposta virológica foi definida como HCV-RNA indetectável, medido pelo Teste HCV COBAS AMPLICOR? versão 2.0 (limite de detecção de 100 cópias/mL, equivalente a 50 Unidades Internacionais/mL), e a resposta sustentada como uma amostra negativa aproximadamente 6 meses após o final da terapia.

Tabela 3. Resposta virológica em hepatite crônica C

Resposta no

Final do Tratamento

Monoterapia com alfapeginterferona 2a (40 KD)

Pegasys® RBV [alfapeginterferona 2a

(40 KD)] + ribavirina]

não-cirróticos e cirróticos

cirróticos

Não-cirróticos e cirróticos

Estudo NV15496(2) +

Estudo NV15495(1)

Estudo

Estudo NV15801(4)

NV15497(3)

NV15942(5)

alfapeginterf

alfainterferon

alfapeginterfe

alfainterferon

alfapeginterfe

alfapeginterf

alfainterfer

erona 2a (40

a 2a

rona 2a (40

a 2a

rona 2a (40

erona 2a (40

ona 2b

KD)

6 MUI e

KD)

3 MUI

KD)

3 MUI

180 mcg

3MUI

180 mcg

a 3 MUI

Ribavirina

1000/1200

(N = 701)

(N = 478)

(N = 87)

(N = 88)

(N = 436)

(N = 453)

(N = 444)

48 semanas

semanas

55-69%

22-28%

44%

14%

68%

69%

52%

28-39%

11-19%

30%*

8%*

63%

54%**

45%**

Resposta Virológica Sustentada

IC de 95% quanto a diferença: 11 a 33% ** IC de 95% quanto a diferença: 3 a 16%

valor p (teste estratificado de Cochran-Mantel-Haenszel) = 0,001 valor p (teste estratificado de Cochran-Mantel-Haenszel) = 0,003

A Tabela 4 resume as respostas virológicas dos pacientes tratados com terapia combinada Pegasys® RBV [alfapeginterferona 2a (40 KD) + ribavirina] com base no genótipo e carga viral. Os resultados do estudo NV15942(5) fornecem fundamento para a recomendação do regime de tratamento com base no genótipo (ver Tabela 1).

A diferença entre os regimes de tratamento não foi, em geral, influenciada pela carga viral ou presença ou ausência de cirrose. Portanto, as recomendações de tratamento para genótipos 1, 2 ou 3 são independentes dessas características da linha de base.

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Tabela 4. Resposta virológica sustentada em pacientes com hepatite crônica C baseadas

terapia combinada com Pegasys® RBV

no genótipo e carga viral após (alfapeginterferona 2a + ribavirina).

Estudo NV15942(5)

Estudo NV15801(4)

alfapeginterferona 2a (40 KD) 180 mcg &

Ribavirina 800 mg 24 semanas

alfapeginterferon a 2a (40 KD) 180 mcg &

Ribavirina

1000/1200 mg 24 semanas

alfapeginterferon a 2a (40 KD) 180 mcg &

Ribavirina 800 mg 48 semanas

alfapeginterferon a 2a (40 KD) 180 mcg &

Ribavirina

1000/1200 mg 48 semanas

alfapeginterferon a 2a (40 KD) 180 mcg &

Ribavirina

1000/1200 mg 48 semanas

Alfainterferona 2b 3 MUI

Ribavirina

1000/1200 mg 48 semanas

Genótipo 1 Baixa carga viral

Alta carga viral

29% (29/101) 41% (21/51)

16% (8/50)

42% (49/118)* 52% (37/71)

26% (12/47)

41% (102/250)* 55% (33/60)

36% (69/190)

52% (142/271)* 65% (55/85)

47% (87/186)

45% (134/298) 53% (61/115)

40% (73/182)

36% (103/285) 44% (41/94)

33% (62/189)

Genótipo 2 e 3 Baixa carga viral

Alta carga viral

84% (81/96) 85% (29/34)

84% (52/62)

81% (117/144) 83% (39/47)

80% (78/97)

79% (78/99) 88% (29/33)

74% (49/66)

80% (123/153) 77% (37/48)

82% (86/105)

71% (100/140) 76% (28/37)

70% (72/103)

61% (88/145) 65% (34/52)

58% (54/93)

Genótipo 4

(0/5)

(8/12)

(5/8)

(9/11)

(10/13)

(5/11)

* alfapeginterferona 2a (40 KD) 180 mcg e ribavirina 1000/1200 mg por 48 semanas versus alfapeginterferona 2a (40 KD) 180 mcg e ribavirina 800 mg por 48 semanas: Odds Ratio (IC de 95%) = 1,52 (1,07 a 2,17)

valor p (teste estratificado de Cochran-Mantel-Haenszel) = 0,020

* alfapeginterferona 2a (40 KD) 180 mcg e ribavirina 1000/1200 mg por 48 semanas versus alfapeginterferona 2a (40 KD) 180 mcg e ribavirina 1000/1200 mg por 24 semanas Odds Ratio (IC de 95%) = 2,12 (1,30 a 3,46)

valor p (teste estratificado de Cochran-Mantel-Haenszel) = 0,002

Também foi demonstrada eficácia superior de alfapeginterferona 2a (40 KD) em comparação com a alfainterferona 2a em termos de resposta histológica, incluindo pacientes com cirrose, bem como em pacientes co-infectados HCV-HIV.

Co-infecção HCV-HIV

No estudo NR 15961(6), 860 pacientes co-infectados HCV-HIV foram randomizados e tratados com alfapeginterferona 2a (40 KD) 180 mcg/semana e placebo, alfapeginterferona 2a (40 KD) 180 mcg/semana e ribavirina 800 mg/dia ou alfainterferona 2a 3 MUI três vezes por semana e ribavirina 800 mg/dia por 48 semanas seguidos por um acompanhamento de 24 semanas sem tratamento. As respostas virológicas sustentadas para os três grupos de tratamento estão resumidas por pacientes e por genótipo na Tabela 5.

Tabela 5. Resposta virológica sustentada em pacientes co-infectados com HCV-HIV

alfapeginterferona 2a (40 KD) 180 mcg + Placebo 48 semanas

alfapeginterferona 2a (40 KD) 180 mcg + ribavirina 800 mg 48 semanas

Alfainterferona 2a 3 MUI + ribavirina 800 mg 48 semanas

Pacientes em geral 20% (58/286)*_40% (116/289)*_12% (33/285)*

Genótipo 1_14% (24/175)_29% (51/176)_7% (12/171)

Genótipo 2 e 3 136% (32/90) |62% (59/95) |20% (18/89)

*alfapeginterferona 2a (40 KD) 180 mcg mais ribavirina 800 mg versus alfainterferona 2a 3 MUI mais ribavirina 800 mg: IC 95% para a diferença: 22 a 35%, valor p (teste estratificado de Cochran-Mantel-Haenszel) < 0,0001

*alfapeginterferona 2a (40 KD) 180 mcg mais ribavirina 800 mg versus alfapeginterferona 2a (40 KD) 180 mcg: IC 95% para a diferença: 13 a 27%, valor p (teste estratificado de Cochran-Mantel-Haenszel) < 0,0001

Previsibilidade de resposta e não-resposta

A resposta virológica precoce, definida como uma redução de pelo menos 2 log na carga viral da semana 12 em relação a carga viral da linha de base (início do tratamento) ou níveis indetectáveis

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de HCV-RNA na semana 12, tem sido considerada como preditiva para resposta sustentada (ver Tabela 6).

Tabela 6. Valor preditivo da resposta virológica na semana 12 no regime de dose recomendada em pacientes com hepatite crônica C sob terapia combinada com alfapeginterferona 2a (40 KD)

Genótipo

Negativo

Positivo

Sem resposta na semana 12

Sem resposta susten tada

Valor preditivo

Resposta na semana 12

Resposta susten tada

Valor preditivo

Genótipo 1 (N = 569)

102

95% (97/102)

467

271

58% (271/467)

Genótipos 2 e 3 (N = 96)

100% (3/3)

87% (81/93)

O valor preditivo negativo para a resposta sustentada em pacientes tratados com alfapeginterferona 2a (40 KD) em monoterapia foi de 98%. Observou-se um valor preditivo negativo semelhante em pacientes co-infectados HCV-HIV tratados com alfapeginterferona 2a (40 KD) em monoterapia ou em terapia combinada com ribavirina (100 ou 98%, respectivamente). Foram observados valores preditivos positivos de 45 e 70% em pacientes co-infectados HCV-HIV, respectivamente, com genótipo 1 e genótipos 2 e 3 que receberam terapia combinada.

A Tabela 7 resume os resultados dos estudos realizados para avaliar a eficácia de alfapeginterferona 2a (40 KD) em combinação com ribavirina no retratamento de pacientes portadores de hepatite C crônica que apresentaram recidiva ou não responderam ao tratamento prévio com alfainterferona combinada ou não a ribavirina.

Tabela 7. Índices de resposta virológica sustentada (RVS) em pacientes recidivantes ou não respondedores a tratamento antiviral prévio com alfainterferona combinada ou não a ribavirina.

Autor

Tratamento

RVS – Não respondedores

n (%)

RVS – Recidivantes

n (%)

Sherman M. (2006) (7)

[alfapeginterferona 2a (40 KD) 180 mcg

Ribavirina 800 mg/dia 24 ou 48 semanas

54/ 236 (23%) Genótipo 1: 20% Genótipo 2/3: 35%

48/119 (40%) Genótipo 1: 35% Genótipo 2/3: 50%

Cheinquer H. (2005) (8)

alfapeginterferona 2a (40 KD) 180 mcg

Ribavirina 1000-1200 mg/dia &

Amantadina 200mg/dia 48 semanas

13/53 (25%)

22/40 (55%)

Versus

alfapeginterferona 2a (40 KD) 180 mcg &

Ribavirina 1000-1200 mg/dia 48 semanas

16/52 (31%)

23/39 (59%)

Nevens F. (2005) (9)

alfapeginterferona 2a (40 KD) 180 mcg &

43%

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Ribavirina 1000-1200 mg/dia 48 semanas

Versus IFN alfa 2a 6MIU 2X/sem. 12 sem 3MIU 2X/sem. 36 sem

Ribavirina 1000-1200 mg/dia 48 semanas

26%

Izumi N. (2006) (10)

alfapeginterferona 2a (40 KD) 180 mcg &

Ribavirina 600-1000 mg/dia 48 semanas

19/40 (48%)

35/60 (58%)

Parise E. (2006)

alfapeginterferona 2a (40 KD) 180 mcg &

Ribavirina 800 mg/dia 48 semanas

25/97 (26%)

19/37 (51%)

Referências bibliográficas:

Heathcote EJ, Shiffman ML, CooKsley GE, et al. Peginterferon alfa-2a in patients with chronic hepatitis C and cirrhosis. New Engl J Med 2000; 343(23):1673-80.

Pockros P, Shiffman ML, Desmond P, et al. Efficacy and safety of two-dose regimens of peginterferon alpha-2a compared with interferon alpha-2a in chronic hepatitis C: a multicenter, randomized controlled trial. The American Journal of Gastroenterology 2004;99:1298-305.

Zeuzem S, Feinmen SV, Rasenack J, et al. Peginterferon alfa-2a in patients with chronic hepatitis C. N Engl J

Med 2000; 343(23): 1666-72.

Fried MW, Shiffman ML, Reddy KR, et al. Peginterferon alfa-2a plus ribavirin for chronic hepatitis C vírus infection. N Engl J Med 2002; 347(13):975-82.

Hadziyannis SJ, Sette H, Morgan TR, et al. Peginterferon alfa-2a and ribavirin combination therapy in chronic hepatitis C. A randomized study of treatment duration and ribavirin dose. Ann Intern Med 2004;140:346-55. Torriani FJ, Rockstroh J, Rodriguez-Torres M, et al. Peginterferon alfa-2a plus ribavirin for chronic hepatitis C vírus infection in HIV-infected patients. N Engl J Med 2004; 351: 438-50.

Sherman M, Yoshida E, Deschenes M, et al. Peginterferon alfa-2a (40KD) plus ribavirin in chronic hepatitis C patients who failed previous interferon therapy. Gut 2006; 55(11): 1631-8.

Cheinquer H, Pessoa M, Almeida P, et al. Prospective randomised study of pegimterferon alfa-2a(40 KD) (PEGASYS®), ribavirin (Copegus®) and amantadine versus peginterferon alfa-2a(40 KD) plus ribavirin, in hepatitis C non-responders or relapsers to interferon alfa and ribavirin. Journal of Hepatology 2006; 44(suppl 2):

209.

Nevens F, Vlierberghe H, Dheygere F, et al.Peginterferon alfa-2a (40 KD) plus ribavirin is as effective in patients relapsing after conventional interferon based therapy as in naíve patients: results from the BERNAR-1 Trial. Journal of Hepatology 2005; 42(suppl 2): 214.

Izumi N, Iino S, Okuno T, et al. Efficacy of peginterferon Alfa-2a (40KD) (PEGASYS®) plus ribavirin (COPEGUS®) in Japanese non-responders or relapsers to conventional interferon. 16th Asian Pacific Association for the Study of the Liver (APASL) Conference 2006. 11. Parise E, Cheinquer H, Crespo D, et al. Peginterferon alfa-2a (40KD) (PEGASYS) plus ribavirin (COPEGUS) in retreatment of chronic hepatitis C patients, nonresponders and relapsers to previous conventional interferon plus ribavirin therapy. Braz J Infect Dis 2006; 10(1):11-6.

10.

3. INDICAÇÕES

Pegasys® RBV (alfapeginterferona 2a + ribavirina) está indicado para:

– tratamento de hepatite crônica C em pacientes não-cirróticos e em pacientes cirróticos com doença hepática compensada co-infectados pelo HIV e clinicamente estáveis.

4. CONTRA INDICAÇÕES

Alfapeginterferona 2a é contra-indicado em:

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? Pacientes com hipersensibilidade conhecida às alfainterferonas, a produtos derivados de Escherichia coli, ao polietilenoglicol ou a qualquer componente do produto;

? Pacientes com hepatite auto-imune;

? Pacientes com cirrose descompensada;

? Pacientes cirróticos com HIV e HCV e escore Child-Pugh igual ou superior a 6;

? Neonatos e crianças até 3 anos de idade.

Ribavirina é contra-indicado em:

? Pacientes com hipersensibilidade conhecida à ribavirina ou a qualquer um dos seus excipientes;

? Gestantes ou parceiros masculinos de gestantes;

? pacientes com hemoglobinopatias (i.e, talassemia, anemia falciforme).

5. MODO DE USAR E CUIDADOS DE CONSEVAÇÃO DEPOIS DE ABERTO

Modo de usar: vide Posologia.

Produtos parenterais tais como alfapeginterferona 2a devem ser inspecionados visualmente quanto à presença de partículas ou descoloração antes de sua administração sempre que a solução e o recipiente permitirem.

Cuidados de conservação depois de aberta a caixa:

A seringa preenchida de alfapeginterferona 2a deve permanecer sob refrigeração (temperatura entre 2° e 8°C). Não congelar nem agitar. Manter guardado no cartucho.

O frasco de comprimidos revestidos de ribavirina, após aberta a caixa, pode ser removido e armazenado a temperatura ambiente (entre 15° e 30°C).

Incompatibilidades

É inadequado misturar alfapeginterferona 2a com outros produtos. Estabilidade

Este medicamento não deve ser usado após a data de validade (EXP) exibida no pacote.

6. POSOLOGIA

Hepatite Crônica C

A dose recomendada de alfapeginterferona 2a, em combinação com ribavirina, em pacientes virgens de tratamento, é de 180 mcg uma vez por semana através da administração subcutânea no abdômen ou na coxa. Ribavirina deve ser administrado com a alimentação. A duração da terapia combinada e a dose diária de ribavirina administrada em combinação com alfapeginterferona 2a devem ser individualizadas com base no genótipo viral do paciente (ver Tabela 8).

Tabela 8. Recomendações de doses (pacientes virgens de tratamento)

Genótipo

Dose de alfapeginterferona

Dose de ribavirina

Número de comprimidos

Duração

Genótipo 1, 4*

180 mcg/semana

< 75 kg = 1000

mg/dia > 75 kg = 1200

mg/dia

5 (2 de manhã e 3 à

noite)

6 (3 de manhã e 3 à

noite)

48 semanas 48 semanas

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Genótipo 2, 3

180 mcg/semana

800 mg/dia

4 (2 de manhã e 2 à noite)

24 semanas

Co-infecção HCV-HIV

Instruções de doses especiais

Modificação de dose para alfapeginterferona 2a

Geral: quando a modificação de dose é necessária devido a reações adversas moderadas a graves (clínicas e/ou laboratoriais), a redução da dose inicial para 135 mcg geralmente é adequada. Entretanto, em alguns casos, torna-se necessária a redução da dose para 90 ou 45 mcg. O aumento da dose ou o retorno para a dose original podem ser considerados quando a reação adversa desaparecer ou melhorar.

Hematológica: recomenda-se redução da dose quando a contagem absoluta dos neutrófilos (CAN) for inferior a 750 células/mm3. Recomenda-se interrupção da terapia quando a CAN for inferior a 500 células/mm3 podendo ser reinstituída, inicialmente com 90 mcg de alfapeginterferona 2a, quando os valores absolutos de neutrófilos retornarem para mais de 1000 células/mm3 sendo que sua contagem deve ser monitorada. Recomenda-se redução da dose para 90 mcg quando a contagem de plaquetas for inferior a 50.000/mm3. Recomenda-se interrupção da terapia quando a contagem de plaquetas for inferior a 25.000/mm3.

Função hepática: flutuações nos resultados dos testes de função hepática são comuns em pacientes com hepatite crônica. Entretanto, como observado com outras alfainterferonas, aumentos dos níveis da alanina aminotransferase (ALT) acima da linha de base foram observados em pacientes tratados com alfapeginterferona 2a, incluindo pacientes com resposta virológica. No caso de pacientes com HCV, a dose deve ser inicialmente reduzida para 135 mcg na presença de aumentos progressivos de ALT acima dos valores basais. Quando o aumento nos níveis de ALT for progressivo, apesar da redução de dose, ou acompanhado por aumento de bilirrubina ou evidência de descompensação hepática, a terapia deve ser interrompida.

Modificação de dose de ribavirina

Para o manejo do tratamento da anemia aguda, a dose de ribavirina deve ser reduzida para 600 mg ao dia (200 mg pela manhã e 400 mg à noite), caso seja confirmada uma das seguintes situações:

? Paciente sem doença cardiovascular significativa que apresente queda da hemoglobina para < 10 g/dL e > 8,5 g/dL ou

? Paciente com doença cardiovascular estável que apresente uma queda da hemoglobina > 2 g/dL durante quaisquer 4 semanas de tratamento.

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Ribavirina deve ser descontinuada nas seguintes circunstâncias:

? Paciente sem doença cardiovascular significativa que apresente redução confirmada da hemoglobina para valores < 8,5 g/dL.

? Paciente com doença cardiovascular estável que mantiver um valor de hemoglobina < 12 g/dL, apesar de 4 semanas sob dose reduzida.

Quando a dose de ribavirina tiver sido suspensa devido à manifestação clínica ou anormalidade

laboratorial, pode-se fazer uma tentativa de reiniciá-la com 600 mg ao dia, e a seguir, aumentar a

dose para 800 mg ao dia, dependendo do julgamento do médico. Entretanto, não se recomenda

que a ribavirina seja aumentada até sua dosagem inicial (1000 ou 1200 mg).

Em caso de intolerância a ribavirina, a monoterapia com alfapeginterferona 2a pode ser

continuada.

Populações especiais

Insuficiência renal: em pacientes com insuficiência renal terminal, deve-se usar uma dose inicial de alfapeginterferona 2a de 135 mcg uma vez por semana. Independentemente da dose inicial ou do grau de comprometimento renal, os pacientes devem ser monitorados, devendo ser realizadas reduções adequadas da dose de alfapeginterferona 2a durante o curso de terapia se houver reações adversas. Vide também item "Uso em idosos, crianças e outros grupos de risco". Em relação à ribavirina, a terapêutica com ribavirina não deve ser iniciada (ou continuada, no caso da insuficiência renal se desenvolver durante o tratamento) nestes pacientes, independentemente de efetuarem ou não hemodiálise, a menos que seja considerada indispensável. Recomenda-se a avaliação da função renal de todos os pacientes antes de iniciar a terapêutica com ribarivina, de preferência através da estimativa da depuração da creatinina. Observou-se um aumento substancial da concentração plasmática da ribavirina, com o regime posológico recomendado, em pacientes com concentração sérica da creatinina >2 mg/dL ou com depuração da creatinina <50 mL/minuto. Não há dados suficientes sobre a segurança e eficácia do ribavirina neste grupo de pacientes para estabelecer recomendações quanto ao ajuste da dose (veja item Propriedades farmacocinéticas).

Uso pediátrico: a segurança e a eficácia não foram estabelecidas em pacientes com idade inferior a 18 anos. Adicionalmente, as soluções injetáveis de alfapeginterferona 2a contêm álcool benzílico. Foram relatados raros casos de morte em neonatos e crianças associados à exposição excessiva ao álcool benzílico. Não se conhece a quantidade de álcool benzílico em que pode ocorrer toxicidade ou efeitos adversos em neonatos ou crianças. Portanto, não se deve usar o alfapeginterferona 2a em neonatos ou crianças.

A segurança e eficácia da ribavirina em combinação com a alfapeginterferona 2a nestes pacientes não foi avaliada. O tratamento com ribavirina não é aconselhado em crianças e adolescentes com menos de 18 anos.

Uso geriátrico: não é necessária modificação especial na dosagem de alfapeginterferona 2a para pacientes idosos com base nos dados de farmacocinética, farmacodinâmica, tolerabilidade e segurança dos estudos clínicos.

Não parece haver um efeito significativo relacionado a idade na farmacocinética da ribavirina. Mas, como em pacientes jovens, a função renal deve ser avaliada antes da administração de ribavirina.

Insuficiência hepática: Alfapeginterferona 2a demonstrou ser eficaz e seguro em pacientes com cirrose compensada (Child-Pugh A). Alfapeginterferona 2a não foi estudado em pacientes com cirrose descompensada (Child-Pugh B e C ou varizes esofágicas hemorrágicas).

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A classificação de Child-Pugh divide os pacientes nos grupos A, B e C ou "Leve", "Moderado" e "Grave", correspondendo aos valores de 5-6, 7-9 e 10-15, respectivamente.

Avaliação Modificada

Avaliação

Grau de anormalidade

Valor

Encefalopatia

Nenhuma

Grau 1-2

Grau 3-4*

Ascite

Ausente

Pequena

Moderada

Bilirrubina Sérica

< 2

(mg/dL)

2-3

> 3

< 34

Unidade SI = mcmol e L

34-51

> 51

Albumina Sérica (g/dL)

> 3,5

3,5-2,8

< 2,8

INR

< 1,7

1,7-2,3

> 2,3

* Graduação de acordo com Trey, Burns e Saunders (1966)

Não parece haver interação farmacocinética entre a ribavirina e a função hepática. Assim, não é necessário ajuste de dose de ribavirina em pacientes com função hepática comprometida. O uso de alfapeginterferona 2a é contra-indicado em pacientes com doença hepática descompensada.

7. ADVERTÊNCIAS

O tratamento com Pegasys® RBV (alfapeginterferona 2a + ribavirina) deve ser administrado sob supervisão de um médico qualificado e poderá causar eventos adversos moderados a graves que exijam redução de dose, interrupção temporária ou descontinuação permanente da terapia.

Baseado em estudos clínicos, o uso de ribavirina em monoterapia não é efetivo no tratamento da hepatite crônica C e, portanto, ribavirina não deve ser utilizado sozinho.

Testes laboratoriais

Antes de iniciar-se a terapia combinada Pegasys® RBV (alfapeginterferona 2a + ribavirina),

recomenda-se que todos os pacientes realizem testes laboratoriais hematológicos e bioquímicos convencionais. Após o início da terapia, os testes hematológicos devem ser realizados em 2 e 4 semanas e os testes bioquímicos em 4 semanas. Testes laboratoriais adicionais devem ser realizados periodicamente durante a terapia.

Os critérios de inclusão usados para os estudos clínicos de Pegasys® RBV (alfapeginterferona 2a + ribavirina) podem ser considerados como uma orientação para determinação dos valores basais para início do tratamento:

? Contagem de plaquetas > 90.000/mm3;

? Contagem absoluta dos neutrófilos (CAN) > 1500 células/mm3;

? TSH e T4 dentro dos limites da normalidade ou função tireoidiana adequadamente controlada;

? Hemoglobina > 12 g/dL (mulheres); > 13 g/dL (homens)

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Co-infecção HCV-HIV: CD4+ > 200/mcL ou CD4+ > 100/mcL < 200/mcL e HIV-RNA < 5000 cópias/mL, usando-se o Amplicor HIV Monitor Test, v 1.5.

Mulheres em idade fértil: as pacientes devem efetuar mensalmente um teste de gravidez durante o tratamento e nos 6 meses seguintes à sua conclusão. As parceiras de pacientes do sexo masculino devem efetuar um teste de gravidez mensalmente durante o tratamento e nos 6 meses seguintes à sua conclusão.

Os tratamentos com alfapeginterferona 2a ou Pegasys® RBV (alfapeginterferona 2a + ribavirina) foram associados a diminuições na contagem dos leucócitos e na contagem absoluta dos neutrófilos (CAN), geralmente iniciando-se dentro das 2 primeiras semanas de tratamento. Nos estudos clínicos, reduções progressivas após 4 a 8 semanas de tratamento foram infreqüentes. A redução de dose é recomendada quando a CAN diminui para níveis abaixo de 750 células/mm3. No caso de pacientes com valores absolutos de neutrófilos abaixo de 500 células/mm3, o tratamento deve ser suspenso até que os valores retornem para mais de 1000 células/mm3. Nos estudos clínicos com alfapeginterferona 2a ou Pegasys® RBV (alfapeginterferona 2a + ribavirina), houve aumento na contagem absoluta de neutrófilos após a redução de dose ou a interrupção da terapia.

Os tratamentos com Pegasys® RBV (alfapeginterferona 2a + ribavirina) associaram-se a reduções na contagem de plaquetas, que retornaram aos níveis pré-tratamento (basais) durante o período de observação pós-tratamento. A redução da dose é recomendada quando a contagem de plaquetas diminuir para níveis abaixo de 50.000/mm3 e a interrupção da terapia é recomendada quando a contagem de plaquetas diminuir abaixo de 25.000/mm3.

Anemia (hemoglobina < 10 g e dL) foi observada em 13% dos pacientes tratados em estudos clínicos com alfapeginterferona 2a e ribavirina 1000 ou 1200 mg durante 48 semanas e em 3% dos pacientes tratados com alfapeginterferona 2a e ribavirina 800 mg por 24 semanas. A queda máxima na hemoglobina ocorreu dentro das 4 primeiras semanas de terapia com ribavirina. Deve-se obter hemograma completo pré-tratamento, nas semanas 2 e 4 de terapia e, periodicamente, depois disso. Em caso de qualquer alteração do estado cardiovascular, a terapia com ribavirina deve ser interrompida.

Caso ocorra qualquer diminuição na concentração de hemoglobina sérica, ribavirina deve ser temporariamente suspenso ou permanentemente descontinuado (veja item Modo de uso).

Aconselha-se que seja obtido um hemograma completo pré-tratamento e, adicionalmente, hemogramas de rotina durante a terapia. A terapia combinada Pegasys® RBV (alfapeginterferona 2a + ribavirina) deve ser usada com cautela em pacientes com contagem basal de neutrófilos < 1500 células/mm3, com contagem basal de plaquetas < 90.000/mm3 ou hemoglobina basal < 12 g/dL. Como no caso de outras interferonas, deve-se ter cautela ao administrar Pegasys® RBV (alfapeginterferona 2a + ribavirina) em combinação com outros agentes potencialmente mielossupressores.

Infecções

A febre pode estar associada com um quadro sindrômico semelhante à gripe, chamado "síndrome gripal", comumente relatado durante a terapia com interferona. No entanto, outras causas de febre persistente devem ser descartadas, particularmente em pacientes com neutropenia. Infecções sérias têm sido relatadas (bacterianas, virais e fúngicas) durante o tratamento com alfainterferonas, incluindo alfapeginterferona 2a. Deve-se iniciar imediatamente uma terapia anti-infecciosa apropriada e considerar a descontinuação do tratamento.

Distúrbios auto-imunes

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Exacerbação de doença auto-imune foi relatada em pacientes que receberam terapia com alfainterferona. Pegasys® RBV (alfapeginterferona 2a + ribavirina) deve ser usado com cautela em pacientes com distúrbios auto-imunes.

O uso de alfainterferonas tem sido associado com exacerbação ou indução de psoríase. Pegasys® RBV (alfapeginterferona 2a + ribavirina) tem de ser usado com cautela em pacientes com psoríase e, no caso de aparecimento ou piora de lesões psoriáticas, deve-se considerar a interrupção da terapia.

Distúrbios endócrinos

De forma semelhante ao constatado com outras interferonas, Pegasys® RBV (alfapeginterferona 2a + ribavirina) pode causar ou agravar o hipertireoidismo e o hipotireoidismo. A descontinuação da terapia deve ser considerada em pacientes cujas anormalidades tireoidianas não podem ser tratadas adequadamente. Hiperglicemia, hipoglicemia e diabetes mellitus têm sido observados em pacientes tratados com alfainterferonas. Os pacientes com essas afecções que não conseguem ser efetivamente controlados através da medicação, não devem iniciar a terapia combinada Pegasys® RBV (alfapeginterferona 2a + ribavirina). Os pacientes que desenvolvem essas condições durante o tratamento e não conseguem ser controladas com medicação, devem interromper a terapia com Pegasys® RBV (alfapeginterferona 2a + ribavirina).

Distúrbios neuropsiquiátricos

Reações adversas psiquiátricas graves podem manifestar-se nos pacientes que recebem terapia com interferonas, incluindo Pegasys® RBV (alfapeginterferona 2a + ribavirina). Depressão, ideação suicida e tentativa de suicídio podem ocorrer em pacientes com e sem doença psiquiátrica prévia. Pegasys® RBV (alfapeginterferona 2a + ribavirina) deve ser usada com cuidado em pacientes que relatam história de depressão. Os médicos devem monitorar todos os pacientes quanto à evidência de depressão. Os médicos devem informar os pacientes quanto à possibilidade de desenvolvimento de depressão previamente ao início da terapia com Pegasys® RBV (alfapeginterferona 2a + ribavirina) e os pacientes devem relatar imediatamente qualquer sinal ou sintoma de depressão. Em casos graves, a terapia deve ser interrompida e deve-se procurar intervenção psiquiátrica.

Distúrbios oftalmológicos

De forma semelhante ao constatado com outras interferonas, retinopatias (incluindo hemorragias retinianas, manchas algodonosas, papiledema, neuropatia óptica e obstrução de artéria ou veia retiniana) que podem resultar em perda de visão, foram reportadas após o tratamento com Pegasys® RBV (alfapeginterferona 2a + ribavirina). Todos os pacientes devem ter um exame ocular basal. Pacientes com distúrbios oftalmológicos pré-existentes (por exemplo retinopatia diabética ou hipertensiva) devem realizar exames oftalmológicos periódicos durante o tratamento com alfainterferona. Qualquer paciente que se queixar de redução ou perda de visão tem de sofrer um exame ocular completo e imediato. Pegasys® RBV (alfapeginterferona 2a + ribavirina) deve ser descontinuado em pacientes que desenvolvem um novo distúrbio oftalmológico ou um agravamento daquele já existente.

Distúrbios cardiovasculares

Como as doenças cardíacas podem piorar devido à anemia induzida pela ribavirina, pacientes com HCV e história de doença cardíaca significativa ou instável nos seis meses prévios não devem usar ribavirina. Eventos cardiovasculares como hipertensão, arritmias supraventriculares, insuficiência cardíaca congestiva, dor torácica e infarto do miocárdio têm sido associados com terapias com interferona, incluindo Pegasys® RBV (alfapeginterferona 2a + ribavirina). Recomenda-se que pacientes com anormalidades cardíacas pré-existentes tenham um eletrocardiograma prévio ao início da terapia e durante o tratamento. Se houver alguma deterioração do estado cardiovascular, a terapia deve ser interrompida.

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Hipersensibilidade

Reações de hipersensibilidade agudas e sérias (por exemplo, urticária, angioedema, broncoconstrição, anafilaxia) foram raramente observadas durante a terapia com alfainterferona. Se tal reação se desenvolver durante o tratamento com Pegasys® RBV (alfapeginterferona 2a + ribavirina), deve-se interromper o tratamento e instituir imediatamente terapia medicamentosa adequada. Exantemas transitórios não necessitam de interrupção do tratamento.

Distúrbios pulmonares

De forma semelhante ao constatado com outras alfainterferonas, sintomas pulmonares incluindo dispnéia, infiltrados pulmonares, pneumonia e pneumonite, incluindo casos fatais, têm sido relatados durante a terapia com Pegasys® RBV (alfapeginterferona 2a + ribavirina). Se houver evidência de infiltrados pulmonares persistentes ou inexplicados ou comprometimento de função pulmonar, o tratamento deve ser descontinuado.

Função hepática

Os pacientes que desenvolvem evidência de descompensação hepática durante o tratamento com Pegasys® RBV (alfapeginterferona 2a + ribavirina) devem descontinuar a terapia.

HCV: como no caso de outras alfainterferonas, têm sido observadas elevações nos níveis de ALT acima da linha de base em pacientes tratados com alfapeginterferona 2a ou Pegasys® RBV (alfapeginterferona 2a + ribavirina), incluindo pacientes com resposta virológica. Quando o aumento nos níveis de ALT for progressivo (apesar de redução de dose) ou acompanhado por elevação de bilirrubina, a terapia deve ser descontinuada.

Co-infecção com HCV-HIV: pacientes co-infectados com cirrose avançada que recebem terapia anti-viral altamente ativa concomitantemente podem ter um risco aumentado de descompensação hepática e, possivelmente, morte quando tratados com ribavirina em combinação com alfainterferonas, incluindo Pegasys® RBV (alfapeginterferona 2a + ribavirina). Durante o tratamento, os pacientes co-infectados devem ser monitorados com cautela, avaliando-se periodicamente o estado clínico e a função hepática e, se apresentarem descompensação (valor de Child-Pugh de > 6), devem imediatamente descontinuar a terapia. Variáveis na linha de base em pacientes co-infectados cirróticos que podem estar associados com descompensação hepática incluem bilirrubina sérica aumentada, hemoglobina diminuída, contagem plaquetária diminuída, fosfatase alcalina aumentada e tratamento com didanosina.

Função renal

Nos pacientes com doença renal em estágio terminal submetidos à hemodiálise, foi observada uma redução de 25 a 45% na depuração, e a dose de 135 mcg determina exposição semelhante a exposição verificada com a dose de 180 mcg em pacientes com função renal normal. Independentemente da dose inicial ou do grau de comprometimento renal, os pacientes devem ser monitorados, devendo ser realizadas reduções adequadas da dose de alfapeginterferona 2a durante o curso de terapia se houver reações adversas (vide Modo de uso). Recomenda-se que a função renal seja avaliada em todos os pacientes antes do início da terapia com ribavirina. Ribavirina não deve ser usado em pacientes com depuração de creatinina < 50 mL/minuto. Se a criatinina sérica aumentar para > 2 mg/dL, deve-se considerar a descontinuação do ribavirina ou modificação de dose. (Vide "Populações especiais – em Posologia").

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Uso adequado da medicação

A administração de alfapeginterferona 2a deve ser via subcutânea e limitada ao abdômen e à coxa. A exposição a alfapeginterferona 2a foi reduzida nos estudos que avaliaram a administração de alfapeginterferona 2a no braço em comparação com a administração no abdômen e coxa.

Gestação e lactação

Categoria de risco na gravidez: X. Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas ou que possam ficar grávidas durante o tratamento. Este medicamento causa malformação ao bebê durante a gravidez.

Ribavirina pode causar defeitos congênitos e/ou morte fetal ainda dentro do útero.

Ribavirina não deve ser usado por gestantes ou por parceiros masculinos de gestantes.

Estudos experimentais em animais demonstraram toxicidade reprodutiva. A ribavirina demonstrou possuir efeitos teratogênicos e/ou embrionicidas significativos em todas as espécies animais com as quais foram realizados estudos adequados, ocorrendo em doses muito inferiores às doses recomendadas para uso humano. Malformações do crânio, palato, olhos, mandíbula, ombros, esqueleto e trato gastrointestinal foram notadas. A incidência e gravidade dos efeitos teratogênicos aumentou com o aumento da dose de ribavirina. A sobrevivência dos fetos e recém-nascidos foi diminuída.

Extremo cuidado deve ser tomado para evitar a gestação em pacientes femininas. O tratamento com ribavirina não deve ser iniciado sem um teste de gravidez negativo imediatamente antes da primeira dose.

Pacientes masculinos e suas parceiras: extremo cuidado deve ser tomado para evitar gestação em parceiras de pacientes masculinos que estão em uso de ribavirina. Há acúmulo intracelular de ribavirina e a eliminação do organismo é muito lenta. Estudos em animais demonstraram alterações nos espermatozóides em doses inferiores as doses recomendadas para uso humano. Não é sabido se a ribavirina presente nos espermatozóides pode determinar seus conhecidos efeitos teratogênicos no momento da fertilização dos óvulos. Desta maneira, os homens devem ser orientados a usar preservativo para minimizar a possibilidade de engravidar "contaminar" suas parceiras com ribavirina. Homens e mulheres em idade fértil devem ser aconselhados a usar duas formas eficazes de contracepção durante o tratamento com ribavirina e por seis meses após a sua conclusão.

Alfapeginterferona 2a não deve ser usado em mulheres grávidas. Alfapeginterferona 2a não foi estudado quanto a seu efeito na fertilidade de mulheres e homens (capacidade de reprodução) nem quanto ao seu efeito teratogênico (má formação fetal, defeitos ao nascimento e possibilidade de aborto). De forma semelhante ao recomendado com outras alfainterferonas, as mulheres em idade fértil recebendo terapia de alfapeginterferona 2a devem ser advertidas para usar um método efetivo de contracepção durante a terapia.

Não é conhecido se alfapeginterferona 2a ou ribavirina são excretadas pelo leite materno. Devido ao fato de muitos medicamentos serem excretados no leite materno e para evitar qualquer reação não desejada nas crianças lactentes decorrentes de alfapeginterferona 2a ou ribavirina, a decisão de interromper o aleitamento ou o tratamento deve ser baseada na importância da terapia para a mãe.

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Efeitos sobre a capacidade de dirigir e operar máquinas, quando for o caso

8. USO EM IDOSOS, CRIANÇAS E OUTROS GRUPOS DE RISCO

A farmacocinética da ribavirina é alterada em pacientes com disfunção renal devido à redução na taxa de eliminação (clearance) aparente que ocorre nestes pacientes. Assim, recomenda-se que a função renal seja avaliada em todos pacientes antes do início do tratamento com ribavirina, preferencialmente estimando o clearance da creatinina. Aumentos substanciais das concentrações plasmáticas de ribavirina são vistos em regimes de dose habituais em pacientes com creatinina sérica >2 mg/dL ou com clearance da creatinina <50 mL/min. Não há dados suficientes sobre a segurança e eficácia nestes pacientes e portanto, ribavirina deve ser administrado com extrema cautela e medida corretiva, incluindo a descontinuação do tratamento, deve ser considerada se houver eventos adversos.

Insuficiência hepática: alfapeginterferona 2a demonstrou ser eficaz e seguro em pacientes com cirrose compensada (Child-Pugh A). Alfapeginterferona 2a não foi estudado em pacientes com cirrose descompensada (Child-Pugh B e C ou varizes esofágicas hemorrágicas).

A classificação de Child-Pugh divide os pacientes nos grupos A, B e C ou "Leve", "Moderado" e "Grave", correspondendo aos valores de 5-6, 7-9 e 10-15, respectivamente.

Avaliação Modificada

Avaliação

Grau de anormalidade

Valor

Encefalopatia

Nenhuma

Grau 1-2

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Grau 3-4*

Ascite

Ausente

Pequena

Moderada

Bilirrubina Sérica

< 2

(mg/dL)

2-3

> 3

Unidade SI = mcmol e L

< 34

34-51

> 51

Albumina Sérica (g/dL)

> 3,5

3,5-2,8

< 2,8

INR

< 1,7

1,7-2,3

> 2,3

* Graduação de acordo com Trey, Burns e Saunders (1966)

9. INTERAÇÕES MEDICAMENTOSAS

Não têm sido observadas interações farmacocinéticas entre alfapeginterferona 2a e ribavirina nos estudos clínicos em pacientes com hepatite crônica C nos quais alfapeginterferona 2a foi usado em combinação com ribavirina.

O tratamento com alfapeginterferona 2a 180 mcg uma vez por semana por 4 semanas não teve efeito no perfil farmacocinético da tolbutamida (CYP 2C9), da mefenitoína (CYP 2C19), da debrisoquina (CYP 2D6) e da dapsona (CYP 3A4) em sujeitos saudáveis do sexo masculino. Alfapeginterferona 2a é um fraco inibidor do citocromo P450 1A2, com um aumento de 25% na AUC da teofilina observado no mesmo estudo. Efeitos comparáveis na farmacocinética da teofilina têm sido observados após tratamento com alfainterferona convencional. As alfainterferonas têm demonstrado afetar o metabolismo oxidativo de algumas drogas por reduzirem a atividade das enzimas hepáticas microssomais do citocromo P450. As concentrações séricas de teofilina devem ser monitoradas e devem ser feitos ajustes apropriados na dose de teofilina para pacientes que recebem terapia concomitante de teofilina e alfapeginterferona 2a ou Pegasys® RBV (alfapeginterferona 2a + ribavirina).

Em um estudo farmacocinético de 24 pacientes com HCV que receberam concomitantemente terapia de manutenção com metadona (dose média de 95 mg; variação de 30 a 150 mg), o tratamento com alfapeginterferona 2a 180 mcg s.c. uma vez por semana por 4 semanas associou-se com níveis médios de metadona 10 a 15% maiores que os níveis médios basais. Desconhece-se a importância clínica desse achado. No entanto, os pacientes devem ser monitorados quanto a sinais e sintomas de toxicidade por metadona.

Não foram observadas evidências de interação entre drogas em 47 pacientes co-infectados HCV-HIV que completaram um subestudo farmacocinético de 12 semanas para examinar o efeito da ribavirina na fosforilação intracelular de alguns nucleosídeos inibidores de transcriptase reversa (lamivudina, zidovudina ou estavudina). A exposição plasmática de ribavirina não pareceu ser afetada por administração concomitante destes nucleosídeos. A co-administração de ribavirina e didanosina não é recomendada. A exposição à didanosina ou seus metabólitos ativos (5-trifosfato de dideoxiadenosina) é aumentada quando a didanosina é co-administrada com ribavirina.

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Relatos de falência hepática fatal, bem como de neuropatia periférica, pancreatite, hiperlactatemia e acidose láctica sintomática têm sido reportados com o uso de ribavirina.

O potencial para interações pode persistir por até 2 meses (cinco meias-vidas da ribavirina) após a interrupção da ribavirina devido a sua longa meia-vida.

10. REAÇÕES ADVERSAS A MEDICAMENTOS

As reações adversas observadas com outras alfainterferonas, sozinhas ou em combinação com ribavirina, podem ser esperadas com alfapeginterferona 2a ou com a terapia combinada Pegasys® RBV (alfapeginterferona 2a + ribavirina).

Experiência a partir de experimentos clínicos

A freqüência e a gravidade das reações adversas mais comumente relatadas são semelhantes em pacientes tratados com Pegasys® RBV (alfapeginterferona 2a + ribavirina) e alfainterferona + ribavirina.

As reações adversas mais freqüentemente relatadas com Pegasys® RBV (alfapeginterferona 2a + ribavirina) foram predominantemente de intensidade leve a moderada e foram tratadas sem a necessidade de modificação de dose ou interrupção da terapia.

Hepatite Crônica C

Em ensaios clínicos, a incidência de descontinuação do tratamento para todos os pacientes devido a eventos adversos e anormalidades laboratoriais foi de 9% no grupo monoterapia com alfapeginterferona 2a e 13% no grupo alfapeginterferona 2a + ribavirina 1000/1200 mg administrados por 48 semanas. Apenas 3% dos pacientes foram descontinuados da terapia combinada com Pegasys® RBV (alfapeginterferona 2a + ribavirina) por anormalidades laboratoriais. As taxas de descontinuação para pacientes com cirrose foram semelhantes às da população geral. Em comparação ao tratamento com terapia combinada alfapeginterferona 2a + ribavirina 1000/1200 mg por 48 semanas, a redução da exposição que ocorre durante tratamento por 24 semanas com dose diária de ribavirina de 800 mg resultou em redução dos eventos adversos sérios (11 contra 3%), descontinuação prematura por razões de segurança (13 contra 5%) e necessidade de modificação de dose de ribavirina (39 contra 19%).

Co-infecção com HCV-HIV

Em pacientes co-infectados HCV-HIV, os eventos adversos clínicos relatados com alfapeginterferona 2a, isolado ou em combinação com ribavirina, foram semelhantes aos observados em pacientes monoinfectados com HCV. Dados limitados de segurança (N = 31) estão disponíveis em pacientes co-infectados com contagens de células CD4+ <200/mcL. No estudo NR15961, a incidência de descontinuação do tratamento devido a eventos adversos clínicos, anormalidades laboratoriais ou eventos definidores de AIDS foi de 15% no grupo Pegasys® RBV (alfapeginterferona 2a + ribavirina) administrados por 48 semanas. Três porcento dos pacientes foram descontinuados do tratamento com Pegasys® RBV (alfapeginterferona 2a + ribavirina) devido a anormalidades laboratoriais. Na terapia combinada, ocorreu modificação da dose de alfapeginterferona 2a em 39% e modificação da dose de ribavirina em 37% dos pacientes co-infectados. Eventos adversos sérios foram relatados em 17% dos que receberam Pegasys® RBV (alfapeginterferona 2a + ribavirina).

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O tratamento contendo alfapeginterferona 2a foi associado à redução na contagem absoluta de células CD4+, sem redução no seu percentual, durante o tratamento. A contagem das células CD4+ retornou aos valores basais durante o período de acompanhamento do estudo. O tratamento com alfapeginterferona 2a não teve impacto negativo aparente no controle da viremia do HIV durante a terapia ou acompanhamento.

A Tabela 10 mostra as reações adversas que ocorreram em > 10% dos pacientes que receberam alfapeginterferona 2a, alfapeginterferona 2a mais ribavirina ou alfainterferona 2b mais ribavirina em diferentes indicações.

Tabela 10. Reações adversas (incidência de > 10% em pacientes com Hepatite C)_

HCV I HCV-HIV

Sistema Orgânico

alfapeginterferona 2a (40KD) 180 mcg + 800 mg/dia de ribavirina

alfapeginterferona 2a (40KD) 180 mcg + 1000 ou 1200 mg/dia de ribavirina

alfainterferona 2b +

1000 ou 1200

mg/dia de ribavirina

alfapeginterferona 2a

(40KD) 180 mcg + 800

mg/dia de ribavirina

24 semanas (NV15942)

(1)

48 semanas (NV15801 + NV15942)

(2)+(1)

48 semanas (NV15801)(2)

48 semanas (NV15961) (3)

N = 207

N = 887

N = 443

N = 288

Distúrbios metabólicos e nutricionais

Anorexia

Redução de peso

Distúrbios psiquiátricos

Insônia

Depressão

Irritabilidade

Comprometimento de concentração

Ansiedade

Distúrbios do sistema nervoso

Cefaléia

Tontura (excluindo vertigem)

Distúrbios respiratórios, torácicos e mediastinais

Dispnéia

Tosse

Distúrbios gastrointestinais

Náusea

Diarréia

Dor abdominal

Distúrbios cutâneos e tecido subcutâneo

Alopécia

Prurido

Dermatite

Pele seca

Distúrbios ósseos, músculo-esqueléticos e do tecido conjuntivo

Mialgia

Artralgia

Distúrbios gerais e condições do local de administração

Fadiga

Febre

Calafrios

Reação no local de injeção

Dor

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| Astenia | 18 | 15 | 16 | 26 1

As reações adversas relatadas em > 1%, mas < 10%, na combinação de Pegasys® RBV

(alfapeginterferona 2a + ribavirina) em pacientes com HCV e HCV-HIV foram:

Infecções: herpes simples, infecção urinária, bronquite, candidíase oral;

Distúrbios sangüíneos e do sistema linfático: linfadenopatia, anemia, trombocitopenia;

Distúrbios endócrinos: hipotireoidismo, hipertireoidismo;

Distúrbios neuropsiquiátricos: comprometimento de memória, distúrbio de paladar, parestesia, hipoestesia, tremores, fraqueza, distúrbios emocionais, alteração de humor, nervosismo, agressão, redução da libido, enxaqueca, sonolência, hiperestesia, pesadelos, síncope; Distúrbios oculares: borramento da visão, xeroftalmia, inflamação ocular, dor ocular; Distúrbios do ouvido e de labirinto: vertigem, dor de ouvido; Distúrbios cardíacos: palpitações, edema periférico, taquicardia; Distúrbios vasculares: ruborização;

Distúrbios respiratórios, torácicos e mediastinais: dor de garganta, rinite, nasofaringite, congestão sinusal, dispnéia por esforço, epistaxe;

Distúrbios gastrointestinais: vômito, dispepsia, flatulência, boca seca, ulceração oral, sangramento gengival, estomatite, disfagia, glossite;

Distúrbios cutâneos e de tecido subcutâneo: exantema, eczema, psoríase, urticária, reação de fotossensibilidade, aumento de sudorese, sudorese noturna;

Distúrbios músculo-esqueléticos, ósseos e de tecidos conjuntivos: dor óssea, dor nas costas, dor cervical, câimbras musculares, fraqueza muscular, dor músculo-esquelética, artrite; Distúrbios do sistema reprodutivo e mamários: impotência;

Distúrbios gerais e condições do local de administração: síndrome semelhante a gripe, mal-estar, letargia, ruborizações, dor torácica, sede.

Outras reações adversas relatadas em > 1 a < 2% dos pacientes com HCV-HIV que receberam Pegasys® RBV (alfapeginterferona 2a + ribavirina) incluíram: hiperlactatemia e acidose láctica, gripe, pneumonia, instabilidade emocional, apatia, zumbido, dor faringolaringiana, queilite, lipodistrofia adquirida e cromatúria.

Como no caso de outras terapias com alfainterferona, casos incomuns a raros dos seguintes eventos adversos sérios têm sido relatados em pacientes que receberam Pegasys® RBV (alfapeginterferona 2a + ribavirina) ou monoterapia com alfapeginterferona 2a durante os ensaios clínicos: infecção no trato respiratório baixo, infecção cutânea, otite externa, endocardite, suicídio, superdosagem da substância, disfunção hepática, esteatose hepática, colangite, neoplasia hepática maligna, úlcera péptica, sangramento gastrointestinal, pancreatite, arritmia, fibrilação atrial, pericardite, fenômeno auto-imune (por exemplo, PTI, tireoidite, psoríase, artrite reumatóide, LES), miosite, neuropatia periférica, sarcoidose, pneumonite intersticial com resolução fatal, embolia pulmonar, úlcera de córnea, coma, hemorragia cerebral, púrpura trombocitopênica trombótica, distúrbios psicóticos e alucinações.

Raramente, a alfainterferona [incluindo Pegasys® RBV (alfapeginterferona 2a + ribavirina)], usado em combinação com ribavirina, pode estar associado com pancitopenia, e muito raramente, tem sido relatada anemia aplásica.

Valores dos testes laboratoriais

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Hematologia: como no caso de outras alfainterferonas, o tratamento com Pegasys® RBV (alfapeginterferona 2a + ribavirina) esteve associado a reduções em parâmetros hematológicos, que geralmente melhoraram com modificação de dose e retornaram aos níveis pré-tratamento dentro de4a8 semanas após interrupção da terapia. Embora a toxicidade hematológica (neutropenia, trombocitopenia e anemia) tenha ocorrido mais freqüentemente em pacientes com HCV-HIV, a maioria pôde ser tratada por meio da modificação da dose e do uso de fatores de crescimento e infreqüentemente necessitaram de descontinuação prematura do tratamento.

Hemoglobina e hematócrito: Aproximadamente 10% dos pacientes em terapia combinada Pegasys® RBV (alfapeginterferona 2a + ribavirina), (ribavirina 1000 e 1200 mg), por 48 semanas necessitaram de modificação da dose devido à anemia. Anemia (hemoglobina em < 10 g/dL) foi relatada em 14% dos pacientes co-infectados HCV-HIV tratados com Pegasys® RBV (alfapeginterferona 2a + ribavirina).

A diminuição na hemoglobina em pacientes sob tratamento com Pegasys® RBV (alfapeginterferona 2a + ribavirina) iniciou na semana 1, com estabilização pela semana 4. Em média, a diminuição máxima na hemoglobina foi de 3 g/dL. A diminuição na hemoglobina, considerando os pacientes individualmente, pode ser maior. Os valores de hemoglobina retornaram aos níveis pré-tratamento em aproximadamente 4 a 8 semanas após a descontinuação da terapia com ribavirina na maioria dos pacientes.

Leucócitos: o tratamento com Pegasys® RBV (alfapeginterferona 2a + ribavirina) esteve associado com reduções nos leucócitos totais e no número absoluto de neutrófilos. Aproximadamente 5% dos pacientes com HCV que receberam Pegasys® RBV (alfapeginterferona 2a + ribavirina) apresentaram reduções transitórias no número absoluto de neutrófilos para níveis inferiores a 500 células/mm3 em algum momento durante a terapia. No estudo de indivíduos coinfectados HCV-HIV, 11% dos pacientes que Pegasys® RBV (alfapeginterferona 2a + ribavirina) apresentaram reduções no número absoluto de neutrófilos abaixo de 500 células/mm3.

Contagem de plaquetas: o tratamento com Pegasys® RBV (alfapeginterferona 2a + ribavirina)

esteve associado a reduções nas plaquetas. Em ensaios clínicos, aproximadamente 5% dos pacientes apresentaram reduções para níveis abaixo de 50.000/mm3, principalmente em pacientes com cirrose e naqueles que entraram no estudo com cerca de 75.000/mm3 plaquetas na linha de base. No estudo de indivíduos coinfectados HCV-HIV, 8% dos pacientes que receberam terapia combinada Pegasys® RBV (alfapeginterferona 2a + ribavirina) apresentaram reduções nas plaquetas abaixo de 50.000/mm3.

Função tireoidiana: o tratamento com Pegasys® RBV (alfapeginterferona 2a + ribavirina) esteve associado a anormalidades clinicamente significativas nos parâmetros laboratoriais de avaliação da tireóide, necessitando de intervenção clínica. As freqüências observadas com alfapeginterferona 2a foram semelhantes às observadas com outras interferonas.

Triglicerídeos: foram encontrados níveis de triglicerídeos elevados em pacientes que receberam terapia com alfainterferona, incluindo Pegasys® RBV (alfapeginterferona 2a + ribavirina).

Anticorpos anti-interferona: três por cento dos pacientes com HCV (25/835) que receberam Pegasys® RBV (alfapeginterferona 2a + ribavirina) desenvolveram baixos títulos de anticorpo neutralizante anti-interferona. Não é conhecida a importância clínica e patológica do aparecimento dos anticorpos neutralizantes séricos. Não foi observada correlação aparente entre o desenvolvimento de anticorpos e a resposta clínica ou eventos adversos.

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11. SUPERDOSE

Têm sido relatadas superdosagens com alfapeginterferona 2a envolvendo pelo menos duas injeções em dias consecutivos (em vez de intervalo semanal) até injeções diárias por uma semana (ou seja, 1260 mcg/semana). Nenhum desses pacientes sofreu eventos incomuns, sérios ou limitadores do tratamento. Têm sido administradas doses semanais de até 540 e 630 mcg em ensaios clínicos de carcinoma de células renais e leucemia mielógena crônica, respectivamente. As toxicidades limitantes de dose foram fadiga, elevação de enzimas hepáticas, neutropenia e trombocitopenia compatíveis com terapia com interferona. Não têm sido relatados casos de superdosagem de ribavirina em estudos clínicos.

Não há relatos de superdosagem com ribavirina em estudos clínicos. Foram observadas hipocalcemia e hipomagnesemia em pessoas que receberam doses maiores que 4 vezes as doses máximas recomendadas. Em muitos destes casos, a ribavirina foi administrada por via intravenosa. A ribavirina não é removida eficazmente por hemodiálise.

12. ARMAZENAGEM

O produto deve ser mantido sob refrigeração (entre 2° e 8°C). Não congelar e nem agitar. Proteger da luz. Manter guardado no cartucho.

O frasco de comprimidos revestidos de ribavirina, após aberta a caixa, pode ser removido e armazenado a temperatura ambiente (entre 15° e 30°C).

MS-1.0100.0653

Farm. Resp.: Guilherme N. Ferreira – CRF-RJ n° 4288

Alfapeginterferona 2a – seringas-preenchidas Fabricado na Suíça por F. Hoffmann-La Roche Ltd, Basiléia Embalado por F. Hoffmann-La Roche Ltd, Kaiseraugst, Suíça

Ribavirina – comprimidos revestidos Fabricado para F. Hoffmann-La Roche Ltd, Basiléia, Suíça por Hoffmann-La Roche Inc, Nutley, NJ, EUA Embalado por F.Hoffmann-La Roche Ltd., Kaiseraugust, Suíça

Importados, re-embalados e distribuídos por:

Produtos Roche Químicos e Farmacêuticos S.A. Est. dos Bandeirantes, 2020 CEP 22710-104 – Rio de Janeiro – RJ CNPJ: 33.009.945/0023-39 Indústria Brasileira

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VENDA SOB PRESCRIÇÃO MÉDICA

SÓ PODE SER VENDIDO COM RETENÇÃO DA RECEITA

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NO do lote, data de fabricação, prazo de validade: vide caixa do Pegasys® RBV (alfapeginterferona 2a + ribavirina) – Terapia Combinada.

V. 002

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