Princípio ativo: oxcarbazepina
OXCARB
oxcarbazepina
Comprimido revestido/Suspensão oral
IDENTIFICAÇÃO DO PRODUTO
FORMAS FARMACÊUTICAS E APRESENTAÇÕES:
Comprimido revestido 300 mg: caixa com 20 e 60 comprimidos revestidos.
Comprimido revestido 600 mg: caixa com 20 e 60 comprimidos revestidos.
Suspensão oral 60 mg/ml: frasco com 100 ml + seringa dosadora.
USO ADULTO E PEDIÁTRICO (CRIANÇAS ACIMA DE 1 MÊS DE IDADE)
COMPOSIÇÃO: Comprimido revestido
Cada comprimido revestido de 300 mg contém:
oxcarbazepina ……. 300 mg
Excipientes: celulose, povidona, crospovidona, estearato de magnésio, dióxido de silício coloidal, hipromelose, macrogol, dióxido de titânio e óxido de ferro amarelo.
Cada comprimido revestido de 600 mg contém:
oxcarbazepina …….. 600 mg
Excipientes: celulose, povidona, crospovidona, estearato de magnésio, dióxido de silício coloidal, hipromelose, macrogol, dióxido de titânio e óxido de ferro amarelo.
Suspensão oral
Cada ml contém:
oxcarbazepina…. 60 mg
Excipientes: estearato de polioxil, sorbitol, propilenoglicol, avicel, propilparabeno, metilparabeno, sacarina sódica, ácido ascórbico, ácido sórbico, aroma de tangerina, carboximetilcelulose e água purificada.
INFORMAÇÕES AO PACIENTE
AÇÃO ESPERADA DO MEDICAMENTO:
OXCARB é um medicamento com ação antiepiléptica.
CUIDADOS DE CONSERVAÇÃO:
Conserve a suspensão oral na embalagem original, em temperatura ambiente (15 a 30oC) e protegida da luz. Os comprimidos devem ser mantidos em temperatura ambiente (15 a 30oC) e protegidos da umidade.
PRAZO DE VALIDADE:
24 meses a partir da data de fabricação (vide cartucho). Não use medicamentos com o prazo de validade vencido. A suspensão oral deve ser utilizada no prazo de sete semanas após a abertura do frasco.
GRAVIDEZ E LACTAÇÃO:
Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica ou do cirurgião-dentista. Informe seu médico a ocorrência de gravidez na vigência do tratamento ou após o seu término. Informe ao médico se está amamentando. Recomenda-se não amamentar enquanto estiver em tratamento com OXCARB.
CUIDADOS DE ADMINISTRAÇÃO:
Os comprimidos de OXCARB devem ser ingeridos, com auxílio de líquidos, excluindo-se bebidas alcoólicas. A apresentação de OXCARB em suspensão oral está disponível para crianças muito jovens que não conseguem engolir os comprimidos. A suspensão oral deve ser bem agitada antes do uso. Siga a orientação do seu médico, respeitando sempre os horários, as doses e a duração do tratamento.
Assim como com outras drogas antiepilépticas, o tratamento com oxcarbazepina não deve ser interrompido repentinamente e só deverá ser suspenso com orientação médica. Não interrompa o tratamento sem o conhecimento do seu médico.
REAÇÕES ADVERSAS:
Informe seu médico o aparecimento de reações desagradáveis, como cansaço, tontura, sonolência, dor de cabeça, náusea, vômito e diplopia.
Alguns efeitos adversos podem ser sérios: Informe seu médico imediatamente ou vá ao pronto-socorro mais próximo se ocorrer qualquer um dos seguintes efeitos adversos:
?inchaço dos lábios, pálpebras, face, garganta ou boca, acompanhado de dificuldade de respirar, falar ou engolir (sinais de reação anafilática e angiodema) ou outros sinais de reações de hipersensibilidade como rash da pele, febre e dores nas juntas;
?bolhas graves na pele e/ou membranas mucosas dos lábios, olhos, boca, cavidades nasais ou genitais (sinais de reação alérgica séria);
?cansaço, falta de ar ao se exercitar, palidez, dor de cabeça, calafrios, tontura, infecções frequentes levando a febre, dor de garganta, ulcerações na boca, sangramento ou formação de feridas mais facilmente que o normal, sangramento do nariz, manchas vermelhas, roxas ou estranhas na pele (sinais de redução do número de plaquetas ou redução do número de células sanguíneas);
?rash com manchas vermelhas principalmente na face que pode ser acompanhada por fadiga, febre, náusea, perda de apetite (sinais de lúpus eritematoso sistêmico);
?letargia, confusão, contração muscular ou agravo significante das convulsões (sintomas que podem estar relacionados ao baixo nivel de sódio no sangue) (veja "Contra-lndicações e precauções");
?sintomas de gripe com icterícia (sinais de hepatite);
?dores graves na parte superior do abdômen, vômito, perda de apetite (sinais de pancreatite);
?em crianças muito novas (entre 1 mês de idade a 4 anos): letargia, redução do apetite e irritabilidade. Os sinais acima são efeitos adversos potencialmente sérios que podem necessitar de tratamento médico urgente. O médico decidirá se o tratamento com OXCARB deve ser interrompido imediatamente e como continuar com os demais cuidados médicos. Outros efeitos adversos:
Informe seu médico se qualquer um dos seguintes efeitos adversos ocorrerem, pois pode ser necessário atenção médica: Comum (entre 1 a 10 em cada 100 pacientes): tremor, problemas de coordenação, movimentos involuntários dos olhos, ansiedade, nervosismo, depressão. Muito raro (menos que 1 em cada 10.000 pacientes): batimentos cardíacos irregulares, muito rápido ou lento. Informe seu médico se você apresenta os seguintes efeitos adversos e eles te preocupam:
Muito comum (10 ou mais em cada 100 pacientes}: cansaço, dores de cabeça, tontura, sonolência, náusea, vômito, visão dupla.
Comum: fraqueza, distúrbios da memória, falta de concentração, apatia, agitação, confusão, visão borrada, constipação, diarréia, dor abdominal, acne, perda de cabelo, distúrbios do equilíbrio. Muito raramente, OXCARB está associado à pressão sanguínea alta e deficiência de vitamina B9 (ácido fólico). Alguns dos sinais de deficiência de vitamina B9 são: diarréia, depressão e sinais de diminuição do número das células sanguíneas (veja "Reações adversas – Alguns efeitos adversos podem ser sérios").
Estas reações adversas são geralmente leves a moderadas. Muitos destes efeitos são transitórios e geralmente diminuem com o passar do tempo.
TODO MEDICAMENTO DEVE SER MANTIDO FORA DO ALCANCE DAS CRIANÇAS.
INGESTÃO CONCOMITANTE COM OUTRAS SUBSTÂNCIAS:
Informe ao seu médico sobre qualquer medicamento que esteja usando, antes do início ou durante o tratamento. Pode ser administrado com ou sem alimento. Deve ser evitada a ingestão de álcool durante o tratamento.
CONTRA-INDICAÇÕES E PRECAUÇÕES:
Informe ao seu médico se você:
?tem sensibilidade a oxcarbazepina ou a qualquer outro componente da formulação;
?tem sensibilidade a carbamazepina ou a outros medicamentos. Se você for alérgico a carbamazepina, as chances de apresentar reações alérgicas à oxcarbazepina (OXCARB) são de 1 em 4 (25%);
?apresenta doença grave dos rins; ?toma diuréticos (medicamentos usados para ajudar os rins a se livrarem do sal e água através do aumento da quantidade de urina produzida);
?apresenta doença do coração, falta de ar e/ou inchaço de pés ou pernas devido ao aumento de fluido corpóreo;
?sabe que tem um baixo nível sanguíneo de sódio;
?está tomando outros medicamentos (veja "Interações medicamentosas");
?é uma mulher que toma anticoncepcional hormonal, OXCARB pode tornar o contraceptivo ineficiente. Portanto, você deve usar um método não-hormonal diferente ou adicional de contracepção enquanto estiver tomando OXCARB. Informe ao seu médico se apresentar sangramento vaginal irregular ou irregularidade menstrual. Se qualquer uma das situações acima se aplica a você, informe ao seu médico antes de tomar OXCARB;
?se você apresentar reações alérgicas, tais como inchaço dos lábios, pálpebras, face, garganta, boca ou problemas respiratórios repentinos, febre com inchaço dos gânglios linfáticos, rash ou bolhas nas pele, informe o seu médico imediatamente ou procure o pronto-socorro mais próximo (veja "Reações adversas"); ?se você notar sintomas sugestivos de hepatite, como icterícia (amarelamento da pele e olhos), informe seu médico imediatamente;
?se você sentir sintomas sugestivos de distúrbios circulatórios como cansaço, falta de ar ao se exercitar, palidez, dor de cabeça, calafrios, tontura, infecções frequentes levando a febre, dor de garganta, ulcerações na boca, sangramento ou formação de feridas mais facilmente que o normal, sangramento nasal, manchas vermelhas, roxas ou estranhas na pele, informe seu médico imediatamente. Não interrompa seu tratamento com OXCARB sem primeiro confirmar com seu médico. Para evitar a piora repentina das suas crises, não interrompa seu tratamento abruptamente.
Como OXCARB apresenta efeito sedativo, durante o tratamento o paciente não deve dirigir veículos ou operar máquinas, pois sua habilidade e atenção podem estar prejudicadas.
NÃO TOME REMÉDIO SEM O CONHECIMENTO DO SEU MÉDICO, PODE SER PERIGOSO PARA SUA SAÚDE.
INFORMAÇÕES TÉCNICAS
CARACTERÍSTICAS:
Classe terapêutica: agente antiepiléptico.
FARMACODINÂMICA
A atividade farmacológica da oxcarbazepina é primariamente manifestada através do metabólito MHD (monohidróxi derivado) da oxcarbazepina (ver Farmacocinética -Biotransformação). Acredita-se que o mecanismo de ação da oxcarbazepina e MHD seja baseado principalmente no bloqueio de canais de sódio voltagem-dependentes, resultando então na estabilização de membranas neuronais hiperexcitadas, inibição da descarga neuronal repetitiva e diminuição da propagação de impulsos sinápticos. Adicionalmente, o aumento na condutância de potássio e modulação de canais de cálcio voltagem-dependentes ativados pode também contribuir para os efeitos anticonvulsivantes. Não foram encontradas alterações significativas com neurotransmissores cerebrais ou sítios receptores moduladores. A oxcarbazepina e seu metabólito ativo (MHD) são anticonvulsivantes potentes e eficazes em animais. Foram eficazes em roedores com crises tônico-clônicas generalizadas e, em menor grau, com crises clônicas, e aboliram ou reduziram a freqüência de crises parciais recorrentes cronicamente em macacos Rhesus com implantes de alumínio. Nenhuma tolerância foi observada (por exemplo: atenuação de atividade anticonvulsivante) nas crises tônico-clônicas quando camundongos e ratos foram tratados, diariamente por 5 dias ou 4 semanas respectivamente, com oxcarbazepina ou MHD.
Estudos clínicos
Um total de 10 estudos duplo-cegos, bem controlados, 2 como terapia adjuvante e 8 como monoterapia foram conduzidos em pacientes com crises parciais, as quais incluíram subtipos de crises simples, complexas e crises parciais que evoluíram para crises com generalização secundária. Todos os estudos comparativos também incluíram pacientes com crises tônico-clônicas generalizadas. Dois estudos bem controlados de substituição de monoterapia, nos quais os pacientes receberam uma variedade de drogas antiepilépticas que incluíram carbamazepina, gabapentina, lamotrigina, fenitoína e valproato, confirmaram eficácia quando essas drogas antiepilépticas foram substituídas por OXCARB. Dois estudos foram conduzidos em crianças (de 3 a 17 anos), um em terapia adjuvante versus placebo, e outro em uma comparação à monoterapia com fenitoína. A eficácia foi demonstrada com doses de 600 mg/dia a 2400 mg/dia em todos os parâmetros de eficácia primária, os quais incluíram média ou porcentagem de mudança na freqüência de crises a partir do basal em estudos adjuvantes e tempo para se obter critérios de exclusão pré-definidos ou a porcentagem de pacientes que preencheram os critérios de exclusão em estudos de monoterapia. Um estudo de terapia adjuvante, proporcionalmente cego, em crianças (de 1 mês a 4 anos de idade) com crises parciais inadequadamente controladas em uma para duas drogas antiepilépticas concomitantes, foi conduzido comparando com duas doses de oxcarbazepina. A medida primária de efetividade foi entre um grupo de comparação da mudança absoluta no estudo da freqüência de crise específica por 24 horas comparado com a freqüência de crise no basal. Esta comparação foi estatisticamente significante em prol do OXCARB 60 mg/kg/dia. Um estudo de monoterapia, proporcionalmente cego, em crianças (de 1 mês a 16 anos) com crises inadequadamente controladas ou com novas crises parciais, foi conduzido comparando duas doses de oxcarbazepina. A medida primária de efetividade foi entre um grupo de comparação do tempo para atingir o critério de exclusão o qual não foi estatisticamente significante. A maioria dos pacientes nos dois grupos de tratamento não experimentou crises confirmadas com vídeo EEG durante o estudo e completou os cinco dias de estudo.
Demonstrou-se que OXCARB tem eficácia semelhante a outras drogas antiepilépticas de primeira linha (por ex.: ácido valpróico, fenitoína e carbamazepina), com perfil de tolerabilidade estatisticamente superior ao da fenitoína, em relação a descontinuações por eventos adversos, sendo que uma proporção de pacientes significativamente maior permaneceu em tratamento com OXCARB. Proporções semelhantes de pacientes com crises tônico-clônicas parciais e generalizadas, que foram tratados com OXCARB, não apresentaram crises por mais de 12 meses de tratamento durante estes estudos.
FARMACOCINÉTICA
Absorção
Após a administração oral de OXCARB, a oxcarbazepina é completamente absorvida e extensivamente metabolizada em seu metabólito farmacologicamente ativo (10-mono-hidroxi derivado, MHD). Após a administração de uma dose única de 600 mg de OXCARB em voluntários sadios do sexo masculino em jejum, o valor médio da Cmax de MHD para OXCARB comprimidos e OXCARB solução oral foram 34 micromol/l e 24,9 micromol/l, respectivamente, o que corresponde ao tmax, igual a 4,5 horas, para comprimidos e 6 horas para solução oral. Em um estudo de balanço de massa em homens, apenas 2% do total de radioatividade no plasma foi devido à oxcarbazepina inalterada, aproximadamente 70% foi devido ao MHD, e o remanescente foi atribuido aos metabólitos secundários menores, os quais foram rapidamente eliminados.
A alimentação não tem nenhum efeito na proporção e extensão da absorção da oxcarbazepina, portanto, OXCARB pode ser administrado com ou sem alimentação.
Distribuição
O volume aparente de distribuição do MHD é de 49 litros. Aproximadamente 40% de MHD ligam-se às proteínas séricas, predominantemente à albumina. A ligação foi independente da concentração sérica dentro da extensão terapeuticamente relevante. A oxcarbazepina e o MHD não se ligam à alfa-1-glicoproteína ácida. Biotransformação A oxcarbazepina é rapidamente biotransformada por enzimas citossólicas no fígado em MHD, o qual é primariamente responsável pelo efeito farmacológico do OXCARB. MHD é metabolizado extensivamente pela conjugação com ácido glicurônico. Quantidades menores (4% da dose) são oxidadas para o metabólito farmacologicamente inativo (derivado 10,11-diidroxi, DHD).
Eliminação
A oxcarbazepina é eliminada do organismo principalmente sob a forma de metabólitos, os quais são principalmente excretados pelos rins. Mais de 95% da dose aparece na urina, com menos de 1% como oxcarbazepina inalterada. A quantidade excretada nas fezes representa menos de 4% da dose administrada. Aproximadamente 80% da dose é excretada na urina também como glicuranídeos de MHD (49%) ou como MHD inalterado (27%), enquanto a quantidade do metabólito DHD inativo é aproximadamente 3% e a quantidade de conjugados da oxcarbazepina é 13% da dose. A oxcarbazepina é rapidamente eliminada do plasma com valor aparente de meia-vida plasmática entre 1,3 e 2,3 horas. Por outro lado, a meia-vida plasmática média aparente do MHD é 9,3 ± 1,8 h. Proporcionalidade da dose Quando OXCARB é administrado duas vezes ao dia, as concentrações plasmáticas de steady-state (estado de equilíbrio) do MHD são alcançadas dentro de 2-3 dias. No steady-state (estado de equilíbrio) a farmacocinética do MHD é linear e demonstra uma proporcionalidade de dose na extensão de 300 a 2400 mg/dia.
Populações especiais de pacientes Crianças
O clearance de MHD ajustado ao peso diminui quando a idade e o peso aumentam aproximando ao dos adultos. O clearance médio ajustado ao peso em crianças de 1 mês a 4 anos de idade é 93% maior do que em adultos, portanto, é esperado que a exposição ao MHD nestas crianças seja cerca da metade da que ocorre em adultos quando tratados com uma dose similar ajustada ao peso. O clearance médio ajustado ao peso em crianças de 4 a 12 anos de idade é 43% maior do que em adultos, portanto, espera-se que a exposição ao MHD nestas crianças seja cerca de dois terços da que ocorre em adultos quando tratados com uma dose similar ajustada ao peso. Quando o peso aumenta, para pacientes acima de 13 anos de idade, espera-se que o clearance de MHD ajustado ao peso seja o mesmo que o de adultos.
Sexo Não têm sido observadas diferenças na farmacocinética relacionadas ao sexo em crianças, adultos ou Idosos.
Idosos Após a administração de dose única (300 mg) e múltiplas doses (600 mg/dia) de OXCARB em voluntários idosos (60 a 82 anos de idade) as concentrações plasmáticas máximas e valores AUC de MHD foram 30% a 60% mais altos do que em voluntários jovens (18 a 32 anos de idade). As comparações dos clearances (depurações) de creatinina em voluntários jovens e idosos indicam que a diferença foi em virtude das reduções relacionadas à idade no clearance de creatinina. Não é necessária nenhuma recomendação especial de dose, porque as doses terapêuticas são individualmente ajustadas. Insuficiência hepática A farmacocinética e o metabolismo da oxcarbazepina e MHD foram avaliados em voluntários sadios e em indivíduos com insuficiência hepática após dose oral de 900 mg. Insuficiência hepática leve a moderada não afetou a farmacocinética da oxcarbazepina e MHD. O OXCARB não foi estudado em pacientes com insuficiência hepática grave. Insuficiência renal Há uma correlação linear entre o clearance (depuração) de creatinina e o clearance renal de MHD. Quando o OXCARB é administrado como uma dose única de 300 mg, em pacientes com disfunção renal (clearance de creatinina < 30 ml/min), a meia-vida de eliminação de MHD é prolongada por até 19h com o dobro do aumento na AUC.
Dados de segurança pré-clínicos
Os dados pré-clínicos não demonstraram nenhum risco especial para humanos, baseados em estudos de toxicidade após doses repetidas, segurança, farmacologia e genotoxicidade com oxcarbazepina e seu metabólito farmacologicamente ativo, mono-hidroxi derivado (MHD). Evidências de nefrotoxicidade foram notadas em estudo de toxicidade após doses repetidas com ratos, mas não em estudos com cães ou camundongos. Como não há relatos de alterações semelhantes em pacientes, a relevância clínica dessas descobertas em ratos permanece desconhecida. Testes imunoestimulatórios em camundongos mostraram que MHD (e a oxcarbazepina em menor extensão) pode induzir uma hipersensibilidade tardia. Estudos em animais revelaram efeitos semelhantes aos aumentos na incidência de mortalidade embrionária e retardo no crescimento pré-natal e/ou pós-natal para níveis de doses maternalmente tóxicas. Nesses estava um aumento nas malformações fetais em ratos em um dos oito estudos de toxicidade embrionária, que foram conduzidos tanto com oxcarbazepina como com o metabólito farmacologicamente ativo (MHD), e com uma dose que também mostrou toxicidade materna (veja "Gravidez e lactação"). Nos estudos de carcinogenicidade, foram induzidos tumores hepáticos (ratos e camundongos) e tumores testiculares e nas células granulosas do trato genital feminino (ratos) em animais tratados. A ocorrência de tumores hepáticos foi atribuída à indução de enzimas microssômicas hepáticas, um efeito indutivo que, embora não possa ser excluído, é fraco ou ausente em pacientes tratados com OXCARB. Tumores testiculares podem ter sido induzidos por concentrações elevadas de hormônio luteinizante. Devido à ausência de tal aumento em humanos, esses tumores são considerados sem relevância clínica. Um aumento relacionado à dose na incidência de tumores de células granulosas do trato genital feminino (cérvix e vagina) foi notado em um estudo com MHD de carcinogenicidade em ratos. Esses efeitos ocorreram a níveis de exposição comparáveis a exposição clínica prevista. O mecanismo de desenvolvimento destes tumores não foi elucidado. Portanto, a importância clínica desses tumores é desconhecida.
INDICAÇÕES:
OXCARB é indicado para o tratamento de crises parciais (as quais envolvem subtipos simples, complexos e crises parciais evoluindo para crises com generalização secundária) e crises tônico-clônicas generalizadas em adultos e crianças com mais de um mês de idade. OXCARB é indicado como uma droga antiepiléptica de primeira linha para uso como monoterapia ou terapia adjuvante. OXCARB pode substituir outras drogas antiepilépticas quando o tratamento usado não for suficiente para o controle da crise (ver "Farmacodinâmica").
CONTRA-INDICAÇÕES:
Hipersensibilidade conhecida à oxcarbazepina ou a qualquer componente presente nas formulações.
PRECAUÇÕES E ADVERTÊNCIAS:
Hipersensibilidade
Reações de hipersensibilidade classe I (imediata) incluindo rash, pruridos, urticária, angiodema e relatos de anafilaxia foram reportados no período pós-comercialização. Casos de anafilaxia e angiodema envolvendo a laringe, glote, lábios e pálpebras foram relatados em pacientes após tomar a primeira dose ou as doses subsequentes de OXCARB. Se um paciente apresentar estas reações após tratamento com OXCARB, o medicamento deve ser descontinuado e um tratamento alternativo iniciado.
Pacientes que demonstraram reações de hipersensibilidade à carbamazepina devem ser informados que aproximadamente 2530% desses pacientes podem apresentar reações de hipersensibilidade com OXCARB (veja Reações adversas"). Reações de hipersensibilidade, incluindo reações de hipersensibilidade em múltiplos órgãos, podem também ocorrer em pacientes sem história de hipersensibilidade à carbamazepina. Tais reações podem afetar a pele, fígado, sistemas circulatório e linfático ou outros órgãos, individual ou simultaneamente no contexto da reação sistêmica (veja "Reações adversas"). Em geral, se ocorrerem sinais e sintomas sugestivos de reações de hipersensibilidade, OXCARB deve ser imediatamente descontinuado.
Efeitos dermatológicos Reações dermatológicas sérias associadas ao uso de OXCARB, incluindo síndrome de Stevens-Johnson, necrólise epidérmica tóxica (síndrome de Lyell) e eritema multiforme, têm sido relatadas muito raramente. Pacientes com reações dermatológicas sérias podem requerer hospitalização, pois estas condições podem ser de risco à vida e, muito raramente, fatais. Casos associados ao OXCARB ocorreram em adultos e crianças. O tempo médio de início foi de 19 dias. Vários casos isolados de recorrência de reações na pele sérias provocados por OXCARB foram relatados quando reiniciado o tratamento. Caso o paciente tenha uma reação na pele associada ao uso de OXCARB, deve-se considerar a descontinuação de OXCARB e a prescrição de outra medicação antiepiléptica.
Hiponatremia
Têm sido observados níveis séricos de sódio abaixo de 125 mmol/l, usualmente assintomático e que não requer ajuste da terapia, em até 2,7% dos pacientes tratados com OXCARB. A experiência de estudos clínicos mostra que níveis séricos de sódio retornaram ao normal quando a dose de OXCARB foi reduzida, descontinuada ou quando os pacientes foram tratados conservadoramente (por ex.: restrição hídrica). Os níveis séricos de sódio devem ser medidos antes do início da terapia em pacientes com patologias renais preexistentes associadas a baixos níveis séricos de sódio ou em pacientes tratados concomitantemente com drogas depletoras de sódio (por ex.: diuréticos, drogas associadas à secreção inapropriada de ADH). Depois disso, os níveis séricos de sódio devem ser medidos após aproximadamente 2 semanas e a seguir a intervalos mensais durante os primeiros 3 meses de terapia, ou conforme necessário. Estes fatores de risco devem ser especialmente aplicados aos pacientes idosos. Para pacientes em terapia com OXCARB ao iniciar o uso de drogas depletoras de sódio, o mesmo processo de acompanhamento dos níveis de sódio deve ser seguido. Em geral, se sintomas clínicos sugestivos de hiponatremia ocorrerem durante o tratamento com OXCARB (veja "Reações adversas"), a medição dos níveis de sódio deve ser considerada. Outros pacientes podem ter sódio sérico avaliado por exames laboratoriais de rotina. Todos os pacientes com insuficiência cardíaca e falência cardíaca secundária devem ter avaliações regulares de seu peso para determinar a ocorrência de retenção de líquidos. Em caso de retenção de líquidos ou piora da condição cardíaca, o nível sérico de sódio deve ser avaliado. Se for observada hiponatremia, a restrição de água é uma medida importante. Pacientes com distúrbios preexistentes da condução (por ex.: bloqueio atrioventricular, arritmia) devem ser cuidadosamente acompanhados, pois a oxcarbazepina pode, muito raramente, conduzir a distúrbios na condução cardíaca.
Função hepática
Casos muito raros de hepatite toram relatados, a maioria resolvidos favoravelmente. Quando há suspeitas de um evento hepático, a função hepática deve ser avaliada e a interrupção do tratamento com OXCARB pode ser considerada.
Efeitos hematológicos
Relatos muito raros de agranulocitose, anemia aplástica e pancitopenia têm sido observados em pacientes tratados com OXCARB durante o período pós-comercialização (veja "Reações adversas"). No entanto, devido à incidência muito baixa destas condições e fatores duvidosos (por ex.: doença subjacente, medicação concomitante), a causalidade não pode ser estabelecida.
A descontinuação do medicamento deve ser considerada, se ocorrer qualquer evidência de depressão da medula óssea. Contraceptivos hormonais Mulheres em idade fértil devem ser advertidas de que o uso concomitante de OXCARB e contraceptivos hormonais podem tornar os contraceptivos menos efetivos (veja "Interações medicamentosas"). Recomenda-se o uso de métodos contraceptivos não hormonais adicionais, quando estiver sob tratamento com OXCARB.
Álcool
Deve-se ter cuidado ao se fazer uso de álcool em combinação ao tratamento com OXCARB, pois pode ocasionar um efeito sedativo aditivo.
Interrupção do tratamento Como com todas as drogas antiepilépticas, OXCARB deve ser descontinuado gradualmente para minimizar o potencial de aumento na freqüência das crises.
Outros
OXCARB contém parabenos que podem causar reações alérgicas (possivelmente retardadas). Contém sorbitol e, portanto, não deve ser administrado a pacientes com raros problemas hereditários de intolerância à frutose.
Gravidez e lactação
Dados sobre um limitado número de gestantes indicam que oxcarbazepina pode causar graves defeitos congênitos (por ex.: fenda palatina) quando administrada durante a gestação. Em estudos com animais, aumento de mortalidade embrionária, retardo de crescimento e malformações foram observados com doses maternalmente tóxicas (veja "Dados de segurança pré-clinicos"). Considerando estas informações: ?Se, durante o tratamento com OXCARB, a paciente engravidar, ou se ela tiver planos de engravidar ou se a necessidade de se iniciar o tratamento com OXCARB surgir durante a gravidez, o beneficio potencial do fármaco deve ser, cuidadosamente avaliado contra seus riscos potenciais de malformações fetais. Esses são particularmente importantes durante os três primeiros meses de gravidez; ?Doses efetivas mínimas devem ser oferecidas;
?Em mulheres em idade fértil, OXCARB deve ser administrado como monoterapia, sempre que possível;
? Pacientes devem ser aconselhadas a respeito da possibilidade de um aumento do risco de malformações e deve ser dada a oportunidade de avaliação pré-natal; ?Durante a gravidez, um tratamento antiepiléptico eficaz não deve ser interrompido, uma vez que o agravamento da doença é prejudicial para a mãe e para o feto.
Monitoramento e prevenção Drogas antiepilépticas podem contribuir para a deficiência de ácido fólico, uma possível causa de contribuição às anormalidades letais. Suplementação de ácido fólico é recomendada antes e durante a gravidez.
Em crianças recém-nascidas Distúrbios hematológicos causados por agentes antiepilépticos têm sido relatados. Por precaução, vitamina K, pode ser administrada como uma medida preventiva durante as últimas semanas de gravidez e para os recém-nascidos. A oxcarbazepina e seu metabólito ativo (MHD) atravessam a placenta. Em um caso descrito, as concentrações plasmáticas de MHD do recém-nascido e da mãe foram semelhantes.
Lactação
A oxcarbazepina e seu metabólito ativo são excretados no leite materno. A relação de concentração leite materno/plasma foi de 0,5 para ambas as substâncias. Os efeitos da exposição do recém-nascido ao OXCARB por essa via não são conhecidos. Portanto, OXCARB não deve ser administrado durante a amamentação.
O uso de OXCARB tem sido associado com reações adversas, tais como tontura ou sonolência (veja "Reações adversas"). Portanto, os pacientes devem ser avisados de que suas habilidades físicas ou mentais necessárias para dirigir ou operar máquinas podem estar prejudicadas.
INTERAÇÕES MEDICAMENTOSAS:
Inibição enzimática: a oxcarbazepina foi avaliada em microssomos do fígado humano para determinar sua capacidade de inibição da maioria das enzimas citocromo P450 responsável pelo metabolismo de outras drogas. Os resultados demonstraram que a oxcarbazepina e seu metabólito farmacologicamente ativo (o monohidróxi derivado, MHD) inibe a CYP2C19. Portanto, surgiram interações quando altas doses de oxcarbazepina foram administradas junto com drogas que são metabolizadas pelo CYP2C19 (por ex.: fenobarbital, fenitoína). Em alguns pacientes tratados com oxcarbazepina e drogas metabolizadas via CYP2C19, uma redução das drogas co-administradas pode ser necessária. Em microssomos do fígado humano, oxcarbazepina e MHD têm pequena ou nenhuma capacidade de inibir as funções das seguintes enzimas: CYP1A2, CYP2A6, CYP2C9, CYP2D6, CYP2E1, CYP4A9 e CYP4A11.
Indução enzimática: oxcarbazepina e MHD induzem in vitro e in vivo, os citocromos CYP3A4 e CYP3A5 responsáveis pelo metabolismo de antagonistas de dihidropiridina cálcica, contraceptivos orais e drogas antiepilépticas (por ex.: carbamazepina) resultando em uma concentração plasmática reduzida destes fármacos. Tais níveis de decréscimo nas concentrações plasmáticas podem ser observados com outros medicamentos, principalmente os metabolizados pelo
CYP3A4 e CYP3A5, como os imunossupressores (por ex.: ciclosporina). In vitro, a oxcarbazepina e o MHD são fracos indutores da UDP-glucuronil transferase e, portanto, in vivo são improváveis de obter um efeito sobre drogas que são eliminadas principalmente por conjugação através das UDP-glucuronil transferases (por ex.: ácido valpróico, lamotrigina). Mesmo em vista do fraco potencial de indução da oxcarbazepina e MHD, uma dose elevada de drogas concomitantemente usadas que são metabolizadas via CYP3A4 ou via conjugação (UDPGT), pode ser necessária. No caso de descontinuação do tratamento com oxcarbazepina, uma redução da dose do medicamento concomitante pode ser necessária.
Estudos de indução conduzidos com hepatócitos humanos confirmaram que oxcarbazepina e MHD são fracos indutores de isoenzimas das sub-famílias CYP2B e 3A4. O potencial de indução da oxcarbazepina/MHD em outras isoenzimas CYP não é conhecido. Drogas antiepilépticas: o potencial de interações entre oxcarbazepina e outras drogas antiepilépticas (DAEs) foi avaliado em estudos clínicos. O efeito destas interações na AUCs e Cmín está resumido na tabela a seguir:
Resumo das interações de drogas antiepilépticas com oxcarbazepina: DAE co-administradas carbamazepina Influência da oxcarbazepina na concentração da DAE Decréscimo de 0 -22%
Influência da DAE na concentração do MHD Decréscimo de 40% DAE co-administradas clobazam Influência da oxcarbazepina na concentração da DAE Não estudada Influência da DAE na concentração do MHD Nenhuma influência DAE co-administradas felbamato Influência da oxcarbazepina na concentração da DAE Não estudada Influência da DAE na concentração do MHD Nenhuma influência DAE co-administradas fenobarbital Influência da oxcarbazepina na concentração da DAE Aumento de 14 – 15%
Influência da DAE na concentração do MHD Decréscimo de 30 – 31%
DAE co-administradas fenitoína
Influência da oxcarbazepina na concentração da DAE Aumento de 0 – 40%
Influência da DAE na concentração do MHD Decréscimo de 29 – 35%
DAE co-administradas ácido valpróico Infuência da oxcarbazepina na concentração da DAE Nenhuma influência Influência da DAE na concentração do
MHD Decréscimo de 0 – 18%
In vivo, os níveis plasmáticos de fenitoína aumentaram para até 40% quando a oxcarbazepina foi administrada em doses acima de 1200 mg/dia. Entretanto, a administração de doses de oxcarbazepina maiores do que 1200 mg/dia durante terapia adjuvante pode requerer uma diminuição na dose de fenitoína (veja "Posologia"). Entretanto, o aumento no nível de fenobarbital é pequeno (15%) quando administrado com oxcarbazepina. Indutores fortes de enzimas citocromo P450 (por ex.: carbamazepina, fenitoína e fenobarbital) têm mostrado diminuir o nível plasmático de MHD (29 – 40%).
Não foi observada autoindução com oxcarbazepina.
Contraceptivos hormonais: a oxcarbazepina demonstrou influir em dois componentes de um contraceptivo oral, etinilestradiol (EE) e levonorgestrel (LNG). As médias dos valores de AUC de EE e LNG diminuíram para 48 – 52% e 32 – 52%, respectivamente. Não foram conduzidos estudos com outros contraceptivos orais ou implantes. Entretanto, o uso concomitante de oxcarbazepina com contraceptivos hormonais pode tornar estes contraceptivos ineficazes (veja "Precauções e advertências").
Antagonistas de cálcio: após uma co-administração repetida de oxcarbazepina, os valores de felodipino foram reduzidos em 28%. Entretanto, os níveis plasmáticos permaneceram na extensão da terapia recomendada.
Por outro lado, verapamil produziu um decréscimo de 20% dos níveis plasmáticos de MHD. Este decréscimo nos níveis plasmáticos de MHD não é considerado clinicamente relevante. Outras interações medicamentosas: cimetidina, eritromicina e dextropropoxifeno não tiveram efeito sobre a farmacocinética de MHD, enquanto viloxazina produziu mudanças mínimas no nível plasmático de MHD (cerca de 10% mais alto após co-administrações repetidas). Resultados com varfarina não mostraram evidências de interações com dose única nem com doses repetidas de oxcarbazepina. Teoricamente (com relação à estrutura de antidepressivos tricíclicos) não é recomendado o uso de oxcarbazepina em combinação com inibidores da monoaminoxidase (MAOIs). Pacientes em terapia com antidepressivo tricíclico foram incluídos em estudos clínicos e nenhuma interação relevante tem sido observada. A combinação de lítio e oxcarbazepina pode causar aumento de neurotoxicidade.
INTERFERÊNCIA EM EXAMES LABORATORIAIS:
Não há interferências conhecidas de oxcarbazepina em exames laboratoriais. Entretanto, deve-se considerar que os níveis séricos de sódio podem estar diminuídos durante o tratamento com oxcarbazepina. Estudos clínicos sugerem que o uso de oxcarbazepina pode estar associado a um decréscimo de T4, sem alteração dos níveis de T3 ou de TSH.
REAÇÕES ADVERSAS/COLATERAIS: As reações adversas mais comumente relatadas são sonolência, dores de cabeça, tontura, diplopia, náusea, vômito e fadiga ocorridas em mais de 10% dos pacientes. Em estudos clínicos, as reações adversas observadas foram geralmente leves a moderadas em gravidade, de natureza transitória e ocorreram principalmente no início do tratamento. A análise de perfil de reações adversas nos sistemas do organismo é baseada nas reações adversas provenientes de estudos clínicos relacionadas à avaliação do OXCARB. Adicionalmente, relatórios clinicamente significantes na experiência adversa de programas de pacientes e experiência pós-comercialização foram levados em consideração.
Freqüência estimada:
Muito comum: > 10%, comum: > 1% a < 10%, incomum: > 0,1% a < 1%, rara: > 0,01% a < 0,1%, muito rara: < 0,01%.
Gerais:
Muito comum: fadiga. Comum: astenia.
Sistema nervoso:
Muito comum: tontura, dor de cabeça, sonolência.
Comuns: amnésia, ataxia, concentração prejudicada, nistagmo e tremor.
Sistema cardíaco:
Muito raras: arritmia, bloqueio atrioventricular.
Sistema vascular:
Muito rara: Hipertensão.
Sistema gastrintestinal:
Muito comuns: náusea e vômito.
Comuns: constipação, diarréia e dor abdominal.
Muito raras: Aumento de pancreatite e/ou lipase e/ou amilase.
Reações hematológicas:
Incomum: leucopenia.
Muito raras: depressão da medula óssea, agranulocitose, anemia
aplástica, pancitopenia, neutropenia, trombocitopenia.
Fígado:
Incomum: enzimas hepáticas elevadas, fosfatase alcalina no sangue elevada. Muito rara: hepatite.
Distúrbios nutricionais e metabólicos:
Comum: hiponatremia.
Muito raras: hiponatremia associada a sinais e sintomas tais como convulsões,
confusão, nível de consciência prejudicado, encefalopatia (ver também "Sistema nervoso central" para outros eventos adversos),
distúrbio de visão (por exemplo: visão borrada), vômito, náusea, deficiência de ácido fólico.
Pele e tecidos subcutâneos:
Comuns: acne, alopecia e rash.
Incomum: urticária.
Muito raras: síndrome de Stevens-Johnson, angioedema, necrose epidérmica tóxica (Síndrome de Lyell), eritema multiforme.
Visão:
Muito comum: diplopia. Comuns: distúrbios visuais, visão borrada.
Ouvido e labirinto: Comum: vertigem. Músculos esqueléticos, tecidos conectivos e ósseos:
Muito raras: lúpus eritematoso sistêmico.
Psiquiá tricos:
Comuns: Confusão, depressão, apatia, agitação (por ex.: nervosismo), instabilidade emocional. Sistema imunológico: Muito raras: Hipersensibilidade (incluindo hipersensibilidade em múltiplos órgãos) caracterizada por erupção cutânea, febre. Outros órgãos ou sistemas podem ser afetados, tais como: sistemas circulatório e linfático (por ex. eosinofilia, trombocitopenia, leucopenia, linfadenopatia, esplenomegalia), fígado (por ex.: alterações nos testes de função hepática, hepatite), músculos e articulações (por ex.: edema das juntas, mialgia, artralgia), sistema nervoso (por ex.: encefalopatia hepática), rim (por ex.: proteinúria, nefrite intersticial, insuficiência renal), pulmões (por ex.: dispnéia, edema pulmonar, asma, broncoespasmos, doença pulmonar intersticial), angioedema, reações anafiláticas. Hiponatremia clinicamente significante (sódio<125 mmol/l) pode ocorrer muito raramene durante o uso de OXCARB. Isso geralmente ocorre durante os primeiros 3 meses de tratamento com OXCARB, apesar de existirem pacientes que tiveram sódio sérico<125 mmol/l pela primeira vez depois de mais de 1 ano do início da terapia (veja "Precauções e advertências").
Em estudos clínicos em crianças entre 1 mês e 4 anos de idade, a reação adversa mais comumente relatada foi sonolência ocorrida em aproximadamente 11 % dos pacientes. As reações adversas ocorridas com incidência de > 1% e < 10% (comum) foram: ataxia, irritabilidade, vômito, letargia, fadiga, nistagmo, tremor, diminuição do apetite e aumento do ácido úrico sangüíneo.
POSOLOGIA:
OXCARB é indicado para uso em monoterapia ou em combinação com outros fármacos antiepilépticos. Em monoterapia e em terapia adjuvante, o tratamento com OXCARB deverá ser iniciado com a dose clinicamente efetiva administrada em duas doses divididas. A dose pode ser aumentada dependendo da resposta clínica do paciente. Quando outras drogas antiepilépticas são substituídas por OXCARB, a dose das drogas antiepilépticas concomitantes deve ser reduzida gradualmente com o início do tratamento com OXCARB. Na terapia adjuvante, como o total de droga antiepiléptica é aumentado, a dose de drogas concomitantes pode ser reduzida e/ou a dose de OXCARB pode ser aumentada mais lentamente (veja "Interações medicamentosas"). OXCARB pode ser administrado com ou sem alimentação.
A prescrição de OXCARB suspensão oral deve ser dada em mililitros (veja a tabela seguinte de conversão que correlaciona a dose em miligramas e em mililitros).
Dose em miligramas (mg) 10 mg – Dose em mililitros (ml) 0,2 ml
Dose em miligramas (mg) 20 mg – Dose em mililitros (ml) 0,3 ml
Dose em miligramas (mg) 30 mg – Dose em mililitros (ml) 0,5 ml
Dose em miligramas (mg) 40 mg – Dose em mililitros (ml) 0,7 ml
Dose em miligramas (mg) 50 mg – Dose em mililitros (ml) 0,8 ml
Dose em miligramas (mg) 60 mg – Dose em mililitros (ml) 1,0 ml
Dose em miligramas (mg) 70 mg – Dose em mililitros (ml) 1,2 ml
Dose em miligramas (mg) 80 mg – Dose em mililitros (ml) 1,3 ml
Dose em miligramas (mg) 90 mg – Dose em mililitros (ml) 1,5 ml
Dose em miligramas (mg) 100 mg – Dose em mililitros (ml) 1,7 ml
Dose em miligramas (mg) 200 mg – Dose em mililitros (ml) 3,3 ml
Dose em miligramas (mg) 300 mg – Dose em mililitros (ml) 5,0 ml
Dose em miligramas (mg) 400 mg – Dose em mililitros (ml) 6,7 ml
Dose em miligramas (mg) 500 mg –Dose em mililitros (ml) 8,3 ml
Dose em miligramas (mg) 600 mg –Dose em mililitros (ml) 10,0 ml
Dose em miligramas (mg) 700 mg –Dose em mililitros (ml) 11,7 ml
Dose em miligramas (mg) 800 mg –Dose em mililitros (ml) 13,3 ml
Dose em miligramas (mg) 900 mg –Dose em mililitros (ml) 15,0 ml
Dose em miligramas (mg) 1.000 mg Dose em mililitros (ml) 16,7 ml
Modo de administração: Os comprimidos devem ser tomados com líquido. A suspensão deve ser bem agitada antes do uso e a dose a ser tomada deve ser medida logo após a agitação do líquido. A dose prescrita de suspensão oral deve ser retirada do frasco utilizando-se a seringa dosadora. OXCARB suspensão oral pode ser ingerido diretamente da seringa ou misturado em uma pequena quantidade de água, apenas para administração. Após cada administração de OXCARB suspensão oral, o frasco deve ser fechado e o lado externo da seringa deve ser limpo com pano seco e limpo. OXCARB suspensão oral e OXCARB comprimidos revestidos podem ser trocados quando nas mesmas dosagens. As seguintes recomendações de dose são aplicáveis a todos os pacientes, na ausência de função renal comprometida (veja "Farmacocinétlca"). Não é necessária a monitoração do nível plasmático da droga. Os comprimidos são sulcados e podem ser divididos para facilitar a deglutição dos mesmos aos pacientes. A apresentação de OXCARB suspensão oral está disponível para crianças jovens que não podem engolir comprimidos ou quando a dose requerida não pode ser administrada por comprimidos.
Adultos e pacientes idosos Monoterapia: a dose inicial deve ser de 600 mg/dia (8 a 10 mg/kg/dia) divididos em duas doses. O efeito terapêutico satisfatório é observado com 600 a 2400 mg/dia. Se clinicamente indicado, a dose pode ser elevada através de aumentos de 600 mg/dia aproximadamente em intervalos semanais da dose inicial para atingir a resposta clínica desejada. No hospital, sob controle médico, têm sido atingidos aumentos de até 2400 mg/dia durante 48 horas.
Terapia adjuvante: a dose inicial deve ser de 600 mg/dia (8 a 10 mg/kg/dia) divididos em duas doses. Se clinicamente indicado, a dose pode ser elevada através de aumentos de 600 mg/dia aproximadamente em intervalos semanais da dose inicial para atingir a resposta clínica desejada. Respostas terapêuticas foram observadas em dosagem entre 600 mg/dia e 2400 mg/dia. Doses diárias de 600 a 2400 mg/dia mostraram ser efetivas em estudos controlados de terapia adjuvante, entretanto a maioria dos pacientes não tolerou a dose de 2400 mg/dia sem a redução das outras drogas antiepilépticas concomitantes, a maioria por causa de eventos adversos relacionados ao sistema nervoso central.
Doses diárias acima de 2400 mg/dia não foram sistematicamente estudadas em ensaios clínicos. Há experiência limitada com doses até 4200 mg/dia.
Crianças
Na monoterapia e na terapia adjuvante, OXCARB deve ser iniciado com a dose de 8-10 mg/kg/dia, divididos em duas doses. Em um estudo de terapia adjuvante em pacientes pediátricos (entre 3 a 17 anos), no qual a intenção foi atingir a dose alvo diária de 46 mg/kg/dia, a dose diária média foi 31 mg/kg/dia com a faixa de 6 a 51 mg/kg/dia. No estudo de terapia adjuvante em pacientes pediátricos (entre 1 mês e 4 anos de idade), no qual a intenção foi atingir a dose alvo diária de 60 mg/kg/dia, 56% dos pacientes atingiram a dose final de pelo menos 55 mg/kg/dia. Se clinicamente indicado, a dose pode ser elevada através de aumentos máximos de 10 mg/kg/dia aproximadamente em intervalos semanais da dose inicial, para uma dose diária máxima de 60 mg/kg/dia, para atingir a resposta clínica desejada (veja "Farmacocinética"). Sob monoterapia e terapia adjuvante, quando normalizada pelo peso corpóreo, o clearance aparente (l/h/kg) diminui com a idade de tal maneira que crianças entre 1 mês e 4 anos de idade podem requerer o dobro da dose de oxcarbazepina por peso corpóreo em relação aos adultos; e crianças entre 4 a 12 anos de idade podem requerer uma dose 50% maior de oxcarbazepina por peso corpóreo em relação aos adultos (veja "Farmacocinética"). Para crianças entre 1 mês e 4 anos de idade, a influência da indução enzimática dos medicamentos antiepilépticos sobre o seu clearance aparente normalizado pelo peso apresentou-se maior em relação a crianças mais velhas. Para crianças entre 1 mês e 4 anos de idade, pode ser recomendada uma dose de oxcarbazepina por peso corpóreo 60% maior na terapia adjuvante sobre medicamentos antiepilépticos indutores enzimáticos em relação à monoterapia e terapia adjuvante com medicamentos antiepilépticos não indutores enzimáticos. Para crianças mais velhas em tratamento com medicamentos antiepilépticos indutores enzimáticos, pode ser requerida uma dose por peso corpóreo apenas levemente maior do que suas contrapartes na monoterapia. OXCARB não foi avaliado em estudos clínicos controlados em crianças com menos de 1 mês de idade.
Pacientes com insuficiência hepática: Não é necessário ajuste de dose para pacientes com insuficiência hepática leve a moderada. A oxcarbazepina não foi estudada em pacientes com insuficiência hepática grave (veja "Farmacocinética").
Pacientes com insuficiência renal: Em pacientes com função renal comprometida (clearance de creatinina menor que 30 ml/min), a terapia com OXCARB deve ser iniciada com a metade da dose usual de início, ou seja, 300 mg/dia e aumentada lentamente para atingir a resposta clínica necessária (veja "Farmacodinâmica"). Aumento da dose em pacientes com insuficiência renal requer observação mais cuidadosa.
SUPERDOSAGEM:
Têm sido relatados casos isolados de superdosagem. A dose máxima ingerida foi aproximadamente 24.000 mg. Todos os pacientes foram restabelecidos com tratamento sintomático. Os sintomas de superdosagem incluíram sonolência, tontura, náusea, vômito, hipercinesia, hiponatremia, ataxia e nistagmo. Não há antídoto específico. Deve ser administrado tratamento sintomático e de suporte, caso seja apropriado. Deve ser considerada a remoção da droga por lavagem gástrica e/ou inativação pela administração de carvão ativado.
PACIENTES IDOSOS:
Após a administração de dose única (300 mg) e múltiplas doses (600 mg/dia) de oxcarbazepina em voluntários idosos (60 a 82 anos de idade), as concentrações plasmáticas máximas e valores AUC de MHD foram 30% a 60% mais altos do que em voluntários jovens (18 a 32 anos de idade). As comparações de depuração (clearance) de creatinina em voluntários jovens e idosos indicam que a diferença foi em virtude das reduções relacionadas à idade no clearance (depuração) da creatinina. Não é necessária nenhuma recomendação especial de dose, porque as doses terapêuticas são individualmente ajustadas.
VENDA SOB PRESCRIÇÃO MÉDICA SÓ PODE SER VENDIDO COM RETENÇÃO DA RECEITA
Número do lote, data da fabricação e data da validade: vide cartucho.
Registro MS – 1.0497.1213
Comprimido revestido:
UNIÃO QUÍMICA FARMACÊUTICA
NACIONAL S/A
Rua Cel. Luiz Tenório de Brito, 90 – Embu-Guaçu – SP
CEP 06900-000 SAC 0800 11 1559
CNPJ 60.665.981/0001-18 – Indústria Brasileira
Farm. Resp.: Ishii Massayuki – CRF-SP n°
4863
Suspensão oral:
Produzido na unidade fabril:
Rua José Pedro de Souza, 105 – Pouso
Alegre – MG
CEP 37550-000
CNPJ 60.665.981/0005-41 – Indústria Brasileira
Farm. Resp.: Tiago César da Silva Andrade – CRF-MG no 17931
EE 020414 E