Princípio ativo: aminoglutetimidaOrimeten
Classe terapêutica dos Inibidor Biossíntese Esteróides
Princípio ativo Aminoglutetimida. Uso adulto. venda sob prescrição médica.
Indicações de Orimeten
Carcinoma de mama avançado, em pacientes pós-menopausadas (induzida naturalmente ou artificialmente).
Tratamento paliativo do carcinoma metastatizante da próstata.
Síndrome de Cushing causada por:
tumores adrenocorticais (adenoma ou carcinoma);
hiperplasia adrenocortical e
produção de ACTH extra-hipofisário (síndrome de ACTH ectópico).
Na síndrome de Cushing, ORIMETEN pode ser utilizado:
como pré-medicação antes da cirurgia;
como tratamento de recidivas, após adrenalectomia sub-total e
como tratamento nos casos não-operáveis.
Efeitos Colaterais de Orimeten
Sistema nervoso central (SNC)
Freqüentes: sonolência, letargia. São geralmente observadas no início do tratamento, sendo que regridem após cerca de 6 semanas.
Ocasional: vertigem.
Raras: ataxia, cefaléia, depressão.
Casos isolados: insônia, confusão.
Pele e anexos
Freqüente: rash, algumas vezes acompanhado de febre. Isso geralmente ocorre durante as duas primeiras semanas após o início do tratamento e usualmente se resolve espontaneamente, mesmo com a continuidade do tratamento.
Raras: prurido, urticária.
Casos isolados: dermatite esfoliativa, síndrome de Stevens Johnson. Foi relatado um caso de síndrome de Lyell.
Sistema gastrintestinal
Ocasional: náusea.
Raras: diarréia, vômito, constipação, anorexia.
Sistêmica
Raras: febre, sudorese.
Fígado
Casos isolados: hepatite (do tipo colestático, associada com prurido e rash cutâneo), icterícia.
Sistema endócrino
Rara: insuficiência adrenal (hiponatremia, hipotensão, vertigem, hipoglicemia).
Casos isolados: hipotiroidismo, secreção inapropriada de ADH, masculinização e hirsutismo em mulheres.
Rins
Casos isolados: anormalidades na função renal.
Sistema cardiovascular
Rara: hipotensão.
Sistema hematológico
Raras: agranulocitose, leucopenia, trombocitopenia.
Casos isolados: pancitopenia, anemia.
Alergia
Casos isolados: reações alérgicas/anafiláticas, alveolite alérgica (infiltração eosinófila pulmonar). Quando houver suspeita desse tipo de alveolite, ORIMETEN deve ser descontinuado imediatamente.
Anomalias laboratoriais
Raras: aumento de gamaglutamil transferase (gama-GT). Isso é causado pelo efeito indutor enzimático de ORIMETEN e usualmente não é um sinal de dano hepático. Hiponatremia, hiperpotassemia, hipoglicemia.
Casos isolados: hipercolesterolemia.
Reações adversas causadas pela terapia de reposição glicocorticóide
Casos isolados: sintomas do tipo Cushing (face de lua, ganho de peso, edema), hipertensão arterial, hiperglicemia, cãibras musculares.
Como Usar (Posologia)
É extremamente importante que ORIMETEN seja administrado inicialmente em doses baixas, sendo gradualmente elevadas (por exemplo: iniciando-se com 125 mg duas vezes ao dia), pois isso melhora substancialmente a tolerabilidade. Os comprimidos devem ser administrados preferencialmente às refeições.
Carcinoma metastatizante de mama ou de próstata:
Para o tratamento do câncer de mama ou de próstata, ORIMETEN deve ser administrado em combinação com um glicocorticóide. Essa associação compensa a diminuição da biossíntese endógena de corticocosteróides que pode ser provocada por ORIMETEN. Para essa terapia de substituição, a hidrocortisona e o acetato de cortisona demonstraram bons resultados, pois ORIMETEN não tem influência na degradação dessas substâncias. São menos adequados os corticosteróides sintéticos, como a dexametasona, a prednisona ou a prednisolona, por exemplo, pois ORIMETEN pode acelerar sua degradação em graus variáveis e assim tornar difícil o estabelecimento de doses adequadas.
Orientações de dosagem
A dose diária inicial de 125 mg duas vezes ao dia deverá ser elevada em 250 mg a cada semana, até que se atinja a dose máxima tolerada; essa dose não deve ultrapassar 1000 mg ao dia. Alguns estudos em pacientes com câncer de mama demonstram que 250 mg duas vezes ao dia têm uma eficácia similar à do regime de dose de 1000 mg ao dia.
Para a terapia de substituição são adequados a hidrocortisona em doses diárias de 30 mg (preferencialmente 20 mg pela manhã e 10 mg à tarde/noite) ou o acetato de cortisona na dose diária de 37,5 mg (25 mg pela manhã e 12,5 mg à tarde).
O seguinte esquema de dosagem pode ser recomendado para ORIMETEN:
1ª semana: 2 x ½ comprimido (250 mg) ao dia, às 8-9 h e às 16-18 h.
2ª semana: 2 x 1 comprimido (500 mg) ao dia, às 8-9 h e às 16-18 h.
E, se necessário:
3ª semana: 3 x 1 comprimido (750 mg) ao dia ,às 8-9 h às 12-14 h e 16-18 h.
4ª semana em diante: 4 x 1 comprimido (1000 mg) ao dia, às 8-9 h às 12-14 h, às 16-18 h e às 20-22 h.
Síndrome de Cushing:
Nos casos de adenoma adrenocortical, uma dose de 250 mg de ORIMETEN 2-3 vezes ao dia é geralmente suficiente para normalizar a concentração plasmática do cortisol.
No carcinoma adrenocortical, uma dose de 250 mg 2-4 vezes ao dia é necessária para reduzir o cortisol plasmático a níveis normais.
Na síndrome do ACTH ectópico, a dose eficaz é de 250 mg de ORIMETEN 4-7 vezes ao dia.
Ao se tratar a síndrome de Cushing, o nível plasmático de cortisol deve ser determinado regularmente e a dosagem de aminoglutetimida adaptada de acordo. A terapia de substituição com corticosteróides é necessária ocasionalmente.
Uso em idosos – Não há evidências que sugiram que as dosagens devam ser diferentes em idosos.
Uso em crianças – A segurança e a eficácia não foram estabelecidas em crianças.
Contra-Indicações de Orimeten
História de reações de hipersensibilidade grave à aminoglutetimida ou à glutetimida (ver também “Precauções”);
Porfiria.
Gravidez.
Precauções
ORIMETEN pode causar hipofunção adrenal, especialmente sob condições de estresse, tais como cirurgias, trauma ou enfermidade aguda. Os pacientes devem ser cuidadosamente monitorizados e tratados com hidrocortisona como recomendado na posologia. Se a inibição da síntese de aldosterona causar hiponatremia, hipotensão ou vertigem, um mineralocorticóide deve ser administrado adicionalmente, ex.: fludrocortisona (0,1-0,15 mg diários ou em dias alternados). Os pacientes devem ser alertados sobre a possibilidade de hipotensão e seus sintomas.
Durante o tratamento com ORIMETEN, recomendam-se as seguintes avaliações:
Medição da pressão arterial, monitorização da função tireoideana e contagens sangüíneas. Particularmente durante os primeiros 2-3 meses de tratamento, indica-se a contagem sangüínea a cada duas semanas. Se ocorrerem discrasias sangüíneas, ORIMETEN deve ser descontinuado. Na ocorrência de hipotireoidismo, deve ser instituída terapia de substituição com tiroxina; entretanto, raramente essa terapia é necessária, uma vez que a queda da tiroxina provocada por ORIMETEN é usualmente acompanhada de aumento reativo do TSH.
Freqüentemente os pacientes desenvolvem rash cutâneo no início do tratamento; se essa reação não desaparecer dentro de 10 dias, ORIMETEN deve ser temporariamente retirado e/ou a dose de corticosteróide aumentada.
Se, durante o tratamento do câncer de mama ou de próstata, a medicação glicocorticóide suplementar originar sintomas do tipo Cushing, a dose desse fármaco deve ser reduzida.
Modo de Uso (Posologia) de Orimeten
É extremamente importante que ORIMETEN seja administrado inicialmente em doses baixas, sendo gradualmente elevadas (por exemplo: iniciando-se com 125 mg duas vezes ao dia), pois isso melhora substancialmente a tolerabilidade. Os comprimidos devem ser administrados preferencialmente às refeições.
Carcinoma metastatizante de mama ou de próstata:
Para o tratamento do câncer de mama ou de próstata, ORIMETEN deve ser administrado em combinação com um glicocorticóide. Essa associação compensa a diminuição da biossíntese endógena de corticocosteróides que pode ser provocada por ORIMETEN. Para essa terapia de substituição, a hidrocortisona e o acetato de cortisona demonstraram bons resultados, pois ORIMETEN não tem influência na degradação dessas substâncias. São menos adequados os corticosteróides sintéticos, como a dexametasona, a prednisona ou a prednisolona, por exemplo, pois ORIMETEN pode acelerar sua degradação em graus variáveis e assim tornar difícil o estabelecimento de doses adequadas.
Orientações de dosagem
A dose diária inicial de 125 mg duas vezes ao dia deverá ser elevada em 250 mg a cada semana, até que se atinja a dose máxima tolerada; essa dose não deve ultrapassar 1000 mg ao dia. Alguns estudos em pacientes com câncer de mama demonstram que 250 mg duas vezes ao dia têm uma eficácia similar à do regime de dose de 1000 mg ao dia.
Para a terapia de substituição são adequados a hidrocortisona em doses diárias de 30 mg (preferencialmente 20 mg pela manhã e 10 mg à tarde/noite) ou o acetato de cortisona na dose diária de 37,5 mg (25 mg pela manhã e 12,5 mg à tarde).
O seguinte esquema de dosagem pode ser recomendado para ORIMETEN:
1ª semana: 2 x ½ comprimido (250 mg) ao dia, às 8-9 h e às 16-18 h.
2ª semana: 2 x 1 comprimido (500 mg) ao dia, às 8-9 h e às 16-18 h.
E, se necessário:
3ª semana: 3 x 1 comprimido (750 mg) ao dia ,às 8-9 h às 12-14 h e 16-18 h.
4ª semana em diante: 4 x 1 comprimido (1000 mg) ao dia, às 8-9 h às 12-14 h, às 16-18 h e às 20-22 h.
Síndrome de Cushing:
Nos casos de adenoma adrenocortical, uma dose de 250 mg de ORIMETEN 2-3 vezes ao dia é geralmente suficiente para normalizar a concentração plasmática do cortisol.
No carcinoma adrenocortical, uma dose de 250 mg 2-4 vezes ao dia é necessária para reduzir o cortisol plasmático a níveis normais.
Na síndrome do ACTH ectópico, a dose eficaz é de 250 mg de ORIMETEN 4-7 vezes ao dia.
Ao se tratar a síndrome de Cushing, o nível plasmático de cortisol deve ser determinado regularmente e a dosagem de aminoglutetimida adaptada de acordo. A terapia de substituição com corticosteróides é necessária ocasionalmente.
Uso em idosos – Não há evidências que sugiram que as dosagens devam ser diferentes em idosos.
Uso em crianças – A segurança e a eficácia não foram estabelecidas em crianças.
Composição
Cada comprimido contém: aminoglutetimida 250 mg; excipiente q.s.p. 1 comprimido.
Dados de Segurança Pré-clínica
Toxicidade na reprodução
Em estudo de reprodução, no qual ratas fêmeas foram tratadas por 14 dias antes do acasalamento e então até o 21º dia pós-parto, doses orais de 20 e 50 mg/kg aumentaram a incidência de morte fetal e a reabsorção.
Em ratos que recebiam aminoglutetimida em dose oral diária de 20 e 50 mg/kg/dia, a partir do 6º dia ao 15º dia de gestação, foi observada embriotoxicidade. O exame das vísceras fetais revelou anormalidades do sistema genitourinário (ex.: agenesia do rim, dilatação uretral, agenesia de papila renal, testículos hipoplásticos e criptorquidismo). A freqüência de anomalias do esqueleto foi também significativamente aumentada em fetos de fêmeas tratadas com altas doses de aminoglutetimida.
Carcinogenicidade
Em um estudo de carcinogenicidade de 24 meses, ratos machos e fêmeas foram tratados com 10, 30 ou 100 mg/kg de aminoglutetimida na dieta. A partir da 13ª semana a maior dose foi reduzida para 60 mg/kg. Uma freqüência aumentada de neoplasmas benignos e malignos do córtex adrenal e da glândula tireóide foi observada em machos e fêmeas em um ou mais dos grupos tratados, associada com alterações proliferativas não-neoplásicas (hiperplasia) nesses orgãos. Em vista das propriedades farmacodinâmicas conhecidas da aminoglutetimida, esses achados eram esperados.
Mutagenicidade
Não foi evidenciado potencial mutagênico para a aminoglutetimida, de acordo com a avaliação pelo teste de Ames in vitro em culturas de histidina auxotrópicas com cepas de Salmonella typhimurium e, in vivo, em teste para troca de sister chromatid em células de medula óssea e no teste de anomalia do núcleo, em núcleos de interfase somática de hamsters chineses.
Efeitos Sobre a Habilidade de Dirigir Veículos E/ou Operar Máquinas
Os pacientes devem ser alertados de que pode ocorrer sonolência, e nesse caso eles não devem dirigir veículos, operar máquinas potencialmente perigosas ou se envolver em outras atividades que possam se tornar arriscadas pela redução do estado de alerta.
Farmacocinética
A aminoglutetimida é completamente absorvida do trato gastintestinal e sua disponibilidade sistêmica é estimada em 92-98%. A absorção é rápida, sendo as concentrações de pico plasmático atingidas dentro de 1-4 horas após a administração oral. Após a ingestão de uma dose de 500 mg, obtêm-se concentrações de pico médias de aminoglutetimida de 5,9 µg/ml (25,4 µmol/litro).
As concentrações plasmáticas médias de steady-state em pacientes que recebem 500 e 1000 mg de aminoglutetimida diariamente são variáveis, estando em aproximadamente 4,5 µg/ml e 9,5 µg/ml, respectivamente, após três meses de tratamento. Para doses que variem de 125 a 1000 mg por dia, as concentrações de steady-state são proporcionais à dose. O principal metabólito plasmático, o N-acetilglutetimida, atinge concentrações de steady-state de aproximadamente 25-35% daquelas atingidas pela substância inalterada. A concentração de aminoglutetimida nas células sangüíneas é de 1,4-1,7 vezes a do plasma. A extensão da ligação com proteínas plasmáticas é de 21-25%, sendo a albumina a principal proteína de ligação.
Após doses únicas de aminoglutetimida, o clearence plasmático total atinge 3,5 litros/h. Aumenta para 4,4 litros/h durante tratamentos prolongados, pela indução de enzimas hepáticas. Ao mesmo tempo, o volume de distribuição decresce de 76 para 53 litros. Como resultado dessas alterações,após doses únicas, a meia-vida de eliminação cai de aproximadamente 15 horas para 9 horas no steady-state.
A aminoglutetimida é eliminada do organismo em parte pelo metabolismo hepático e parcialmente pela excreção renal direta. O metabolismo envolve primariamente a oxidação e a acilação do amino grupo aromático do fármaco. Os metabólitos formados não têm efeito inibitório na aromatase ou na desmolase ou são muito menos ativos do que a aminoglutetimida.
A excreção do fármaco e de seus metabólitos é predominantemente renal: 90-97% de uma dose são recuperados na urina, e apenas 3-7% na bile. A excreção urinária de aminoglutetimida inalterada corresponde a 47% da dose no steady-state. O principal metabólito urinário, em pacientes cujas enzimas hepáticas foram induzidas pelo fármaco, é o N-hidroxilaminoglutetimida; constitui em média 20-25% da dose.
O N-acetilaminoglutetimida é um produto menor na urina, correspondendo a menos de 5% da dose no steady-state. A produção real desse metabólito depende do fenótipo: é de cerca de 4% em acetiladores rápidos e de 2% em acetiladores lentos. Assim, a acetilação é um caminho insignificante para o clearance do fármaco em ambos os casos.
Os possíveis efeitos de disfunção hepática ou renal na disposição da aminoglutetimida não foram especificamente investigados. Entretanto, não foi até então relatada a retenção da aminoglutetimida por metabolismo ou excreção insuficientes.
Forma Farmacêutica e Apresentação
Comprimido sulcado. frasco com 100 comprimidos.
Gravidez e Lactação
Uma vez que foram observados casos de pseudo-hermafroditismo em crianças recém-nascidas de mulheres tratadas com ORIMETEN durante sua gravidez, a possível existência de gravidez deve ser excluída antes de se prescrever o produto a mulheres em idade fértil. Durante o tratamento, essas mulheres devem empregar métodos contraceptivos não-hormonais.
Informação Técnica
– Farmacodinâmica
A aminoglutetimida, substância ativa de ORIMETEN, inibe a enzima aromatase, a qual converte andrógenos em estrógenos. A aromatase está presente em vários tecidos, incluindo-se ovários, tecido adiposo, músculos, fígado e tecido de câncer de mama. Em mulheres pré-menopausadas, a fonte primária dos estrogênios circulantes é o ovário, enquanto que em mulheres pós-menopausadas os estrógenos são primariamente derivados da aromatização extraglandular (não-ovariana) de precursores adrenais. A inibição da aromatase conduz a uma redução na biossíntese de estrógenos em mulheres pré- e pós-menopausadas. Entretanto, em mulheres pré-menopausadas a redução na síntese ovariana pode ser superada pelo aumento compensatório nas gonadotrofinas.
Os estrógenos são importantes na manutenção do crescimento de câncer de mama hormônio-dependente. O tratamento projetado para reduzir os níveis de estrógenos circulantes resulta na regressão do tumor nos pacientes com tumores receptorespositivos de estrógenos. A inibição da aromatase por ORIMETEN suprime a biossíntese de estrógenos em tecidos periféricos e no próprio tecido do câncer de mama. A experiência clínica com ORIMETEN mostra ser este um tratamento efetivo para câncer de mama avançado em mulheres pós-menopausadas. Pacientes com metástases de tecido mole e de ossos apresentam os mais altos índices de resposta a ORIMETEN. Alguns pacientes sentem pronunciado alívio subjetivo da dor óssea.
O efeito inibitório de ORIMETEN é causado pela ligação competitiva com o citocromo P-450. ORIMETEN inibe várias etapas de hidroxilação de esteróides dependentes do citocromo P-450 no córtex adrenal, incluindo-se a conversão enzimática do colesterol em pregnenolona. Desse modo, ORIMETEN reduz a produção de glicocorticóides e de mineralocorticóides do córtex adrenal e reduz o excesso de cortisol plasmático em pacientes com hiperfunção adrenocortical, tal como na síndrome de Cushing (secundária a tumores produtores de adrenesteróides ou a tumores produtores de ACTH).
Um decréscimo na secreção adrenal do cortisol conduz a um aumento reflexo no hormônio adrenocorticotrófico (ACTH), que irá superar o efeito de redução do cortisol de ORIMETEN. Esse aumento compensatório da secreção de ACTH pode ser suprimido pela administração simultânea de um glicocorticóide.
ORIMETEN pode também ser utilizado como terapia paliativa em carcinoma avançado da próstata. Enquanto respostas objetivas têm sido observadas em alguns pacientes, o mecanismo de ação não está totalmente compreendido.
ORIMETEN inibe a síntese de tiroxina. Entretanto, ocorre um aumento compensatório na secreção de TSH, que é usualmente suficiente para superar essa atividade. Portanto, raramente é requerida uma terapia de reposição de tiroxina.
Informação ao Paciente
O produto deve ser protegido do calor, da luz e da umidade. O prazo de validade está impresso no cartucho. Não utilizar o produto após a data de validade. Informe ao seu médico se estiver grávida, amamentando ou se ocorrer gravidez durante o tratamento. Siga corretamente as instruções do médico quanto ao uso do produto. O tratamento não deve ser interrompido nem modificado sem o conhecimento do seu médico. ORIMETEN, geralmente no início do tratamento e dependendo de cada pessoa, pode provocar reações indesejáveis, tais como: vermelhidão da pele, sonolência, cansaço, náuseas ou diarréia. Essas reações são em geral leves e tendem a desaparecer após as primeiras semanas de tratamento. Caso ocorra qualquer reação, avise ao seu médico: ele lhe dará a orientação adequada.
TODO MEDICAMENTO DEVE SER MANTIDO FORA DO ALCANCE DAS CRIANÇAS.
Se estiver tomando qualquer outro medicamento, avise ao seu médico.
Contra-indicações: reações de hipersensibilidade à aminoglutetimida ou à glutetimida, porfiria e gravidez.
Precauções: ORIMETEN pode afetar a habilidade do paciente para dirigir veículos e/ou operar máquinas. Exames de sangue, de tireóide e controle da pressão deverão ser efetuados periodicamente. Oriente-se com o seu médico.
NÃO TOME REMÉDIO SEM O CONHECIMENTO DO SEU MÉDICO. PODE SER PERIGOSO PARA SUA SAÚDE.
Interações Com Outros Medicamentos e Outros Tipos de Interação
Por induzir enzimas hepáticas, ORIMETEN acelera seu próprio metabolismo e também o de muitos outros fármacos, incluindo-se os glicocorticóides sintéticos como a dexametasona, a warfarina e outros anticoagulantes orais, a digitoxina, a teofilina, a medroxiprogesterona e os antidiabéticos orais. Se necessário, a posologia desses medicamentos deve ser elevada.
A terapia concomitante com diuréticos pode levar à hiponatremia.
Os efeitos de ORIMETEN podem ser potencializados se for administrado em combinação com álcool.
Superdosagem
Após uma superdosagem de orimeten, os sinais e sintomas que podem aparecer são causados por seus efeitos tanto no córtex adrenal como no sistema nervoso central, ex.: sonolência, letargia, tontura, ataxia, coma, depressão respiratória, hipoventilação e hipotensão.
Os sinais e sintomas de superdosagem aguda com orimeten podem ser agravados ou modificados, se ao mesmo tempo foram ingeridos álcool, hipnóticos, tranqüilizantes ou antidepressivos tricíclicos.
As seguintes contramedidas devem ser tomadas:
Remoção dos comprimidos ingeridos (possivelmente por lavagem gástrica); administração intravenosa de um glicocorticóide, como a hidrocortisona; medidas para aumentar o volume plasmático; administração de oxigênio; tratamento intravenoso com fármacos vasoativos, ex.: noradrenalina; se necessário, proceder à respiração artificial. deve ser avaliada a hemoperfusão.
“atenção: este produto é um novo medicamento e, embora as pesquisas realizadas tenham indicado eficácia e segurança quando corretamente indicado, podem ocorrer reações adversas imprevisíveis ainda não descritas ou conhecidas. em caso de suspeita de reação adversa, o médico responsável deve ser notificado”.
Laboratório
Novartis Biociências S.A.