Princípio ativo: cloridrato de topotecana
Oncotecan
cloridrato de topotecana
I) IDENTIFICAÇÃO DO MEDICAMENTO
ONCOTECAN®
Cloridrato de topotecana
FORMA FARMACÊUTICA:
Pó liófilo injetável.
APRESENTAÇÕES:
4 mg. Embalagem com 1 frasco ampola.
USO ADULTO COMPOSIÇÃO:
Cada frasco ampola contém:
Topotecana (equivalente a 4,35 mg de cloridrato de topotecana) ……..4,0 mg
Excipientes: ácido tartárico, manitol, ácido clorídrico ou hidróxido de sódio, água destilada estéril.
II) INFORMAÇÕES AO PACIENTE AÇÃO DO MEDICAMENTO
ONCOTECAN® contém como princípio ativo o cloridrato de topotecana e age como uma droga anti-tumoral.
INDICAÇÕES DO MEDICAMENTO
ONCOTECAN é indicado no tratamento de:
– Carcinoma metastático do ovário após falha da quimioterapia inicial ou subseqüente.
– Câncer de pulmão tipo pequenas células após falha da quimioterapia de primeira linha.
RISCOS DO MEDICAMENTO
Contra-indicações
ONCOTECAN® está contra-indicado em pacientes com história de reação de hipersensibilidade ao cloridrato de topotecana ou a qualquer um de seus excipientes.
ONCOTECAN® não deve ser usado em pacientes grávidas ou amamentando, ou naquelas com grave depressão da medula óssea.
Precauções e Advertências
ONCOTECAN® deve ser administrado sob a supervisão de um médico com experiência no uso de agentes quimioterápicos. O controle apropriado das complicações é possível somente quando o diagnóstico adequado e as facilidades de tratamento estão prontamente disponíveis. Todos os pacientes que recebem ONCOTECAN® devem passar por exames sanguíneos constantes evitando assim complicações como neutropenia, trombocitopenia, anemia e disfunções da medula óssea.
Gravidez: ONCOTECAN® pode causar dano ao feto quando administrado a mulheres grávidas. Os efeitos do cloridrato de topotecana sobre mulheres grávidas não foram estudados. Se ONCOTECAN® for usado durante a gravidez ou se a paciente ficar grávida durante o tratamento, ela deve ser advertida do risco potencial para o feto. Deve-se advertir as pacientes em idade fértil que evitem a gravidez.
Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica. Informe imediatamente seu médico em caso de suspeita de gravidez.
Idosos: Não há estudos em idosos, mas a análise da farmacocinética em uma população de pacientes do sexo feminino não identificou a idade como um fator significativo. Nenhum ajuste de doses parece ser necessário em idosos, com exceção dos ajustes relacionados com a função renal.
Mulheres que estejam amamentando: É desconhecido se ONCOTECAN® é excretado no leite humano. A amamentação deve ser descontinuada quando as mulheres estiverem recebendo ONCOTECAN®.
Uso pediátrico: a segurança e a eficácia em crianças não foram estabelecidas.
Carcinogênese, mutagênese: não foram realizados estudos de carcinogenicidade com cloridrato de topotecana, entretanto, sabe-se que este é genotóxico para as células dos mamíferos e provavelmente seja carcinogênico. O cloridrato de topotecana foi mutagênico para as células de linfoma de camundongos L5178Y e clastogênico para as culturas de linfócitos humanos com ou sem ativação metabólica. Topotecana foi também clastogênico para medula óssea de ratos. Topotecana não causou mutações em células bacterianas.
Interações medicamentosas:
A administração concomitante de G-CSF com ONCOTECAN® pode prolongar a duração da neutropenia. A mielossupressão foi mais grave quando o cloridrato de topotecana foi administrado em combinação com cisplatina. Em um estudo sobre a administração concomitante de cisplatina 50 mg/m2 e cloridrato de topotecana na dose de 1,25 mg/m2/dia durante 5 dias, um de três pacientes apresentou neutropenia durante 12 dias e um segundo paciente morreu com sepse neutropênica. Não há informação adequada para definir um esquema seguro e efetivo para administração do cloridrato de topotecana e cisplatina em conjunto.
Informe ao médico ou cirurgião-dentista o aparecimento de reações indesejáveis.
Informe ao seu médico ou cirurgião-dentista se você está fazendo uso de algum outro medicamento.
Não use medicamento sem o conhecimento do seu médico. Pode ser perigoso para a sua saúde.
MODO DE USO
ONCOTECAN® é um pó liofilizado, acondicionado em frasco de vidro incolor. A dosagem deve ser determinada individualmente pelo profissional de saúde e adaptada de acordo com a condição clínica de cada paciente. Este medicamento deve ser administrado apenas por profissionais devidamente treinados e só deve ser utilizado em hospitais ou clínicas especializadas.
Siga a orientação de seu médico, respeitando sempre os horários, as doses e a duração do tratamento.
Não interrompa o tratamento sem o conhecimento do seu médico.
Não use o medicamento com o prazo de validade vencido. Antes de usar observe o aspecto do medicamento.
REAÇÕES ADVERSAS
Reações hematológicas: neutropenia, leucopenia (diminuição dos glóbulos brancos no sangue), trombocitopenia (diminuição do número de plaquetas no sangue), anemia, sepse (infecção generalizada) ou febre.
Reações gastrointestinais: náusea, vômito, diarréia, constipação, dor abdominal, estomatite (lesões na boca), anorexia.
Gerais: fadiga, febre, dor (no corpo, nas costas, dor óssea), astenia.
Pele: alopecia (queda de cabelo), prurido (coceira), urticária (reação alérgica), dermatite, erupção bolhosa e rash eritematoso ou maculopapular.
Sistema respiratório: dispnéia (falta de ar), tosse.
SNC / Sistema nervoso periférico: cefaléia (dor de cabeça).
CONDUTA EM CASO DE SUPERDOSE
Não há antídoto conhecido para a superdosagem de ONCOTECAN®. A principal complicação da superdosagem consiste na supressão da medula óssea. Recomendam-se medidas de suporte clínico.
CUIDADOS DE ARMAZENAMENTO:
Este medicamento deve ser conservado na embalagem original entre 15 e 30°C e protegido da luz.
Prazo de validade: 24 meses.
Ao adquirir o produto confira sempre o prazo de validade impresso na embalagem externa do produto.
Nunca utilize medicamento com o prazo de validade vencido.
Todo medicamento deve ser mantido fora do alcance das crianças.
III) INFORMAÇÕES TÉCNICAS AOS PROFISSIONAIS DE SAÚDE
O princípio ativo do ONCOTECAN® é o cloridrato de topotecana ou cloridrato de (S)-10-[(dimetilamino)metil]-4-etil-4,9-dihidroxi-1H-pirano [3, 4, 6, 7] indolizinol [1,2-b] quinolina-3,14(4H, 12H)-diona. Trata-se de um derivado semi-sintético da camptotecina, uma droga antitumoral com atividade inibidora da topoisomerase I. Topotecana tem a fórmula molecular C23H23N3O6.HCl e o peso molecular de 457,9. Topotecana é solúvel em água e se funde com decomposição entre 213° e 218°C.
CARACTERÍSTICAS FARMACOLÓGICAS
Farmacodinâmica:
A topoisomerase I alivia a tensão de torção do DNA ao induzir rupturas reversíveis dos filamentos simples. A topotecana se liga ao complexo topoisomerase I – DNA e impede uma nova ligação destas rupturas simples dos filamentos. Acredita-se que a citotoxicidade da topotecana deve-se ao dano causado no filamento duplo do DNA produzido durante sua síntese, quando as enzimas de replicação interagem com o complexo ternário formado pela topotecana, topoisomerase I e o DNA. As células de mamíferos não têm capacidade para reparar eficientemente estas rupturas de filamentos duplos.
A toxicidade dose-limitante da topotecana é a leucopenia. A contagem de leucócitos diminui com o aumento da dose ou da AUC de topotecana. Quando se administra topotecana em doses de 1,5 mg/m2/dia, durante 5 dias, observa-se tipicamente no limite mínimo, uma diminuição de 80 a 90% na contagem de leucócitos após o primeiro ciclo de tratamento.
Farmacocinética:
A farmacocinética da topotecana foi avaliada em pacientes com câncer após a administração de doses de 0,5 a 1,5 mg/m2 administradas como uma infusão por 30 minutos. A topotecana exibe uma farmacocinética multiexponencial, com meia-vida final de 2 a 3 horas. A exposição total (AUC) é aproximadamente proporcional à dose. A ligação da topotecana com as proteínas plasmáticas é cerca de 35%. Metabolismo e eliminação:
A topotecana sofre uma hidrólise reversível, pH dependente à forma lactona e é esta forma lactona que é farmacologicamente ativa. Em pH < 4 a lactona está exclusivamente presente, enquanto a forma ácido-básica, de anel aberto, predomina em pH fisiológico.
Os estudos in vitroem microssomas hepáticos humanos indicam que o metabolismo do topotecana a um metabólito n-desmetilado representa uma via metabólica de menor importância.
Em humanos, cerca de 30% da dose é excretada na urina e a depuração renal é um fator determinante importante na eliminação de topotecana (vide Populações Especiais). Populações especiais:
Sexo: a depuração plasmática média global de topotecana em pacientes do sexo masculino foi aproximadamente 24% maior do que em pacientes do sexo feminino, refletindo amplamente a diferença no tamanho corporal.
Idosos:a farmacocinética da topotecana não foi estudada especificamente em uma população de idosos, mas a análise da farmacocinética em uma população de pacientes do sexo feminino não identificou a idade como um fator significativo. A depuração renal diminuída comum em idosos é um fator determinante mais importante na excreção de topotecana.
Raça:o efeito da raça sobre a farmacocinética de topotecana não foi estudado.
Insuficiência renal:em pacientes com insuficiência renal leve (depuração de creatinina (CLCR) de 40 a 60 mL/ minuto), a depuração plasmática de topotecana está reduzida para cerca de 67% do valor em pacientes com função renal normal. Em pacientes com insuficiência renal moderada (CLCR de 20 a 39 mL/minuto), a depuração plasmática de topotecana está reduzida para cerca de 34% do valor em pacientes controle, com um aumento da meia-vida. A meia-vida média, estimada em três pacientes com insuficiência renal, foi cerca de 5 horas. O ajuste da dosagem é recomendado para estes pacientes (vide Posologia e Modo de Usar).
Insuficiência hepática:a depuração plasmática em pacientes com insuficiência hepática (níveis de bilirrubina sérica entre 1,7 e 15,0 mg/dL) foi reduzido para cerca de 67% do valor de pacientes com função hepática normal. A meia-vida do topotecana aumentou levemente, de 2,0 horas para 2,5 horas, mas estes pacientes com insuficiência hepática toleraram o regime de dosagem usualmente recomendado para topotecana (vide Posologia e Modo de Usar).
Interações com medicamentos:estudos de farmacocinética da interação de topotecana com medicamentos administrados concomitantemente não foram formalmente realizados. Estudos de inibição in vitro, utilizando substratos de marcadores conhecidos por serem metabolizados pelas enzimas P450, CYP1A2, CYP2A6, CYP2C8/9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E, CYP3A e CYP4A ou dihidropirimidina desidrogenase, indicam que a atividade destas enzimas não foi alterada pelo topotecana. A inibição enzimática pelo topotecana não foi estudada in vivo.
RESULTADOS DE EFICÁCIA
Câncer de ovário:
O cloridrato de topotecana foi estudado em duas pesquisas clínicas de 223 pacientes com carcinoma de ovário metastático. Todas as pacientes apresentavam doença recorrente ou não respondiam a um esquema com platina. Nestes dois estudos, as pacientes receberam uma dose inicial de 1,5 mg/m2, em infusão i.v. de 30 minutos durante 5 dias consecutivos, começando no dia 1 de um ciclo de 21 dias.
Um estudo foi randomizado envolvendo 112 pacientes medicadas com topotecana (1,5 mg/m2/dia x 5 dia, começando no dia 1 de um ciclo de 21 dias) e 114 pacientes tratadas com paclitaxel (175 mg/m2, durante 3 horas, começando no dia 1 de um ciclo de 21 dias). Todas as pacientes apresentavam câncer ovariano recorrente após um esquema com platina ou não respondiam a pelo menos um esquema prévio contendo platina. As pacientes que não responderam ao tratamento em estudo ou as que apresentaram progressão da doença, podiam ser submetidas a um tratamento alternativo.
Os índices de resposta, a duração da mesma e o tempo até a progressão são apresentados na Tabela 1.
Tabela 1 – Eficácia de topotecana "versus" paclitaxel no câncer de ovário:
PARÂMETRO CLORIDRATO DE TOPOTECANA (n = 112) | PACLITAXEL (n = 114)
índice de resposta completa índice de resposta parcial índice de resposta total Intervalo de confiança de 95% (valor de p)
Duração da resposta (semanas) Média
Intervalo de confiança de 95% Proporção de risco
5,0%
16,0%
21,0%
13.0 a 28,0%
n = 23
25,9
22.1 a 32,9
(0,20)
3,0% 11,0% 14,0% 8,0 a 20,0%
n = 16
21,6
16,0 a 34,0
(topotecana: paclitaxel) (valor de p)
Tempo para progressão (semanas)
0,78 (0,48)
Média
Intervalo de confiança de 95% Proporção de risco
18,9
12,1 a 23,6
14,7
11,9 a 18,3
(topotecana: paclitaxel) (valor de p) Sobrevida (semanas)
0,76
(0,07)
Média
Intervalo de confiança de 95% Proporção de risco
63,0
46,6 a 71,9
53,0
42,3 a 68,7
(topotecana: paclitaxel) (valor de p)
0,97
(0,87)
O cálculo da duração da resposta foi baseado no intervalo entre a primeira resposta e o tempo até a progressão. O tempo médio para resposta foi 7,6 semanas (faixa de 3,1 a 21,7) com cloridrato de topotecana em comparação a 6 semanas (faixa de 2,4 a 18,1) com paclitaxel. Conseqüentemente, a eficácia do cloridrato de topotecana pode não ser alcançada se as pacientes forem retiradas prematuramente do tratamento.
Na fase cruzada, 8 de 61 pacientes (13%) que receberam topotecana após paclitaxel apresentaram uma resposta parcial e 5 de 49 pacientes (10%) que receberam paclitaxel após o topotecana apresentaram resposta (duas respostas completas). O cloridrato de topotecana foi ativo em pacientes com câncer de ovário que desenvolveram resistência a terapia com platina, definida como progressão tumoral durante o tratamento ou reincidência do tumor 6 meses após o término de um esquema com platina. Uma resposta completa e seis parciais foram observadas em 60 pacientes, para um índice de resposta de 12%. No mesmo estudo, não houve respostas completas e quatro responderam de forma parcial na fase de paclitaxel, para um índice de resposta de 7%.
O cloridrato de topotecana também foi estudado em um ensaio aberto, não comparativo, em 111 pacientes com câncer ovariano recorrente após tratamento anterior com um esquema de platina ou que não tinham respondido a um esquema prévio contendo platina. O índice de resposta foi de 14% (IC 95% = 7% a 20%). A duração média da resposta foi de 22 semanas (faixa: 4,6 a 41,9 semanas). O tempo até a progressão foi de 11,3 semanas (faixa: 0,7 a 72,1 semanas). Amédia de sobrevida foi de 67,9 semanas (faixa: 1,4 a 112,9 semanas).
Câncer de pulmão tipo pequenas células:
Cloridrato de topotecana foi estudado em 426 pacientes com câncer de pulmão tipo pequenas células recorrente ou progressivo em um estudo randomizado, comparativo em três estudos não comparativos. Estudo comparativo randomizado:
Em um estudo de fase III comparativo, randomizado, 107 pacientes foram tratados com cloridrato de topotecana (1,5 mg/ m2/dia x 5 dias iniciando no dia 1 de um ciclo de 21 dias) e 104 pacientes foram tratados com CAV (1000 mg/m2 de ciclofosfamida, 45 mg/m2 de doxorrubicina, 2 mg de vincristina administrados seqüencialmente no dia 1 de um ciclo de 21 dias). Todos os pacientes foram considerados sensíveis à quimioterapia de primeira linha (responsivos nos quais a doença progrediu subseqüentemente em 60 dias ou mais após o termino do tratamento de primeira linha). Um total de 77% dos pacientes tratados com cloridrato de topotecana e 79% dos pacientes tratados com CAV receberam platina/ etopósido com ou sem outros agentes quimioterápicos de primeira linha.
Os índices de resposta, duração da reposta, tempo para progressão e sobrevida, são apresentados na Tabela 2.
Tabela 2 – Eficácia de topotecana "versus" CAV em pacientes com câncer de pulmão tipo pequenas células sensíveis à quimioterapia de primeira linha
PARÂMETRO | CLORIDRATO DE TOPOTECANA (n = 107) | PACLITAXEL (n = 104)
índice de resposta completa
0,0%
1,0%
índice de resposta parcial
24,0%
17,0%
índice de resposta total
24,0%
18,0%
Diferença no total
6,0%
Índices de resposta
Intervalo de confiança de 95% da diferença
(-6,0% a 18,0%)
Duração da resposta (semanas)
n = 26
n = 19
Média
14,4
15,3
Intervalo de confiança de 95%
13,1 a 18,0
13,1 a 23,1
Proporção de risco
(topotecana: CAV)
1,42 (0,73 a 2,76)
(valor de p)
(0,30)
Tempo para progressão (semanas)
Média
13,3
12,3
Intervalo de confiança de 95%
11,4 a 16,4
11,0 a 14,1
Proporção de risco
(topotecana: CAV)
0,92 (0,69 a 1,22)
(valor de p)
(0,55)
Sobrevida (semanas)
Média
25,0
24,7
Intervalo de confiança de 95%
20,6 a 29,6
21,7 a 30,3
Proporção de risco
(topotecana: CAV)
1,04 (0,78 a 1,39)
(valor de p)
(0,80)
O cálculo da duração da resposta foi baseado no intervalo entre a primeira resposta e o tempo até a progressão. O tempo médio para resposta foi similar com ambas às drogas: a média foi de 6 semanas (faixa de 2,4 a 15,7) versus a média de CAV de 6 semanas (faixa: 5,1 a 18,1).
Alterações na escala de sintomas relacionadas à doença em pacientes que receberam topotecana ou CAV são apresentadas na Tabela 3. Pode-se notar que nem todos os pacientes tiveram todos os sintomas e nem todos responderam a todas as perguntas. Cada sintoma foi considerado em uma escala de quatro categorias com uma melhora definida como uma alteração em uma categoria mantida desde o início por dois ciclos.
Limitações na interpretação da escala de valores e respostas excluem a análise estatística normal.
Tabela 3 – Porcentagem de pacientes com melhora de sintomas*: Topotecana "versus" CAV em pacientes com câncer de pulmão tipo pequenas células
Sintomas
TOPOTECANA (N=107)
CAV (N=104)
n**
(%)
n**
(%)
Falta de ar
68
(28)
61
(7)
Interferência com a atividade diária
67
(27)
63
(11)
Fadiga
70
(23)
65
(9)
Rouquidão
40
(33)
38
(13)
Tosse
69
(25)
61
(15)
Insônia
57
(33)
53
(19)
Anorexia
56
(32)
57
(16)
Dor no peito
44
(25)
41
(17)
Hemoptise
15
(27)
12
(33)
*Definido como melhora mantida por pelo menos dois ciclos comparados a partir do iní^. ** Número de pacientes com avaliação inicial e pelo menos com uma avaliação após o início.
Estudos não comparativos:
Cloridrato de topotecana também foi estudado em três estudos abertos, não comparativos em um total de 319 pacientes com câncer de pulmão tipo pequenas células recorrente ou progressivo após tratamento com quimioterapia de primeira linha. Em todos os três estudos, os pacientes foram classificados como sensíveis (responsivos nos quais houve progressão da doença em 90 dias ou mais após o término do tratamento de primeira linha) ou refratários (não responsivos a quimioterapia de primeira linha ou que responderam a terapia de primeira linha e então a doença progrediu dentro de 90 dias após completar o tratamento de primeira linha). Os índices de resposta variaram de 11% a 31% para pacientes sensíveis e de 2% a 7% para pacientes refratários.
O tempo médio para progressão e a média de sobrevida foram similares em todos os três estudos e no estudo comparativo.
INDICAÇÕES:
ONCOTECAN® está indicado no tratamento de:
– Carcinoma metastático do ovário após falha da quimioterapia inicial ou subseqüente.
– Câncer de pulmão tipo pequenas células após falha da quimioterapia de primeira linha.
Em estudos clínicos de suporte submetidos à aprovação, doença sensível foi definida como a doença respondendo a quimioterapia, mas progredindo subseqüentemente pelo menos em 60 dias (no estudo de fase III) ou pelo menos em 90 dias (nos estudos de fase II) após quimioterapia.
CONTRA-INDICAÇÕES:
ONCOTECAN® está contra-indicado em pacientes com história de reação de hipersensibilidade ao cloridrato de topotecana ou a qualquer um de seus excipientes.
ONCOTECAN® não deve ser usado em pacientes grávidas ou amamentando, ou naquelas com grave depressão da medula óssea.
MODO DE USAR E CUIDADOS NA CONSERVAÇÃO Preparo para a administração:
Precauções: ONCOTECAN® é uma droga anti-neoplásica citotóxica. Como para outros compostos potencialmente citotóxicos, ONCOTECAN® deve ser preparado sob câmara com fluxo laminar vertical, bem como devem ser usadas
luvas e roupas de proteção. Se a solução entrar em contato com a pele, lavar imediatamente com água abundante e sabão. Se ONCOTECAN ® entrar em contato com membranas mucosas, lavar com água abundantemente.
Preparo para administração intravenosa: Cada frasco ampola de 4 mg é reconstituído com 4 mL de água estéril para injetável. Um volume adequado da solução reconstituída é diluído antes da administração, seja com cloreto de sódio 0,9% para infusão intravenosa ou com dextrose 5% para infusão intravenosa. ONCOTECAN® é apresentado sob a forma de pó liofilizado estéril, tamponado, amarelo claro a esverdeado em frascos de dose única. A solução reconstituída em água estéril para injeção apresenta coloração que varia do amarelo a amarelo-esverdeado. O pH da solução varia de 2,5 a 3,5. Em função do liofilizado não conter conservantes antibacterianos, o produto diluído deve ser usado imediatamente.
Armazenagem: ONCOTECAN® é estável por 24 meses em sua embalagem original, quando armazenado entre 15 e 30°C e ao abrigo da luz.
POSOLOGIA
Antes da administração do primeiro ciclo de ONCOTECAN®, os pacientes devem ter uma contagem inicial de neutrófilos acima de 1.500 células/mm3 e uma contagem de plaquetas acima de 100.000 células/mm3. A dose recomendada de ONCOTECAN® é de 1,5 mg/m2 por infusão intravenosa de 30 minutos diários, por 5 dias consecutivos, começando no dia 1 de um ciclo de 21 dias. Na ausência de progressão do tumor, um mínimo de 4 ciclos é recomendado, porque o tempo médio para a resposta pode ser demorada. O tempo médio para resposta em três estudos clínicos de câncer ovariano foi de 9 a 12 semanas e o tempo médio para resposta em quatro estudos de câncer de pulmão tipo pequenas células foi de 5 a 7 semanas. Em caso de neutropenia grave, durante qualquer ciclo, a dose deve ser reduzida em 0,25 mg/m2 para os ciclos subseqüentes. Como alternativa, no caso de neutropenia grave, G-CSF pode ser administrado após o ciclo subseqüente (antes de recorrer à redução de dose), começando no dia 6 do ciclo (24 horas após completada a administração de ONCOTECAN®).
Ajuste da dose em populações especiais:
Insuficiência hepática: o ajuste de dose parece não ser necessário para o tratamento de pacientes com função hepática insuficiente, (bilirrubina plasmática > 1,5 a < 10 mg/dl).
Insuficiência renal: nenhum ajuste de dose parece ser necessário para o tratamento de pacientes com insuficiência renal leve (CLcr = 40 a 60 mL/minuto). O ajuste da dose para 0,75 mg/m2 é recomendado para pacientes com insuficiência renal moderada (CLct = 20 a 39 mL/minuto). Não há informação suficiente disponível para possibilitar uma recomendação de dosagem a pacientes com insuficiência renal grave.
Idosos: nenhum ajuste de doses parece ser necessário em idosos, com exceção dos ajustes relacionados com a função renal.
Atenção: este medicamento é um similar que passou por testes e estudos que comprovam a sua eficácia, qualidade e segurança, conforme legislação vigente.
ADVERTÊNCIAS:
ONCOTECAN® deve ser administrado sob a supervisão de um médico com experiência no uso de agentes quimioterápicos. O controle apropriado das complicações é possível somente quando o diagnóstico adequado e as facilidades de tratamento estão prontamente disponíveis. O tratamento com ONCOTECAN® não deve ser iniciado a pacientes com contagem inicial de neutrófilos menor que 1.500 células/mm3. Com o objetivo de monitorizar a ocorrência de supressão de medula óssea, principalmente neutropenia, que pode ser grave e resultar em infecção e morte, contagens freqüentes das células sangüíneas periféricas devem ser realizadas em todos as pacientes recebendo ONCOTECAN®.
A supressão da medula óssea (principalmente neutropenia) é a toxicidade dose-limitante de topotecana.
A neutropenia não é cumulativa com o tempo. Os danos a seguir sobre mielossupressão com o uso de topotecana são baseados na experiência combinada de 879 pacientes com câncer de ovário metastático ou câncer de pulmão tipo pequenas células.
Neutropenia: neutropenia severa (grau 4, < 500 células/mm3) foi muito comum durante o ciclo 1 de tratamento (60% dos pacientes) e ocorreu em 39% de todos os ciclos, com uma duração média de 7 dias. A contagem mais baixa de neutrófilos ocorreu em uma média de 12 dias. A sepse relacionada com a terapia ou a neutropenia febril ocorreram em 23% das pacientes e a sepse foi fatal em 1%.
Trombocitopenia: trombocitopenia grau 4 (< 25.000/mm3) ocorreu em 27% dos pacientes e em 9% dos ciclos, com uma duração média de 5 dias e a contagem mínima de plaquetas em média de 15 dias. As transfusões de plaquetas foram dadas a 15% das pacientes e em 4% dos ciclos.
Anemia: anemia severa grau 3 e 4 (< 8 g/dL) ocorreu em 37% das pacientes e em 14% dos ciclos. A contagem mínima média foi no 15° dia. Foram necessárias transfusões em 52% das pacientes e em 22% dos ciclos. Em câncer de ovário, o total de mortes relacionadas ao tratamento foi de 1%. No entanto, no estudo comparativo em câncer de pulmão tipo pequenas células, os índices de mortes relacionados ao tratamento foram de 5% para ONCOTECAN® e 4% para CAV.
Monitorização das funções da medula óssea: ONCOTECAN® só deve ser administrado a pacientes com adequadas reservas de medula óssea, incluindo contagens iniciais de neutrófilos de pelo menos 1500 células/mm3 e contagem plaquetária de pelo menos 100.000/mm3. A monitorização freqüente através da contagem de células sangüíneas periféricas deve ser instituída durante o tratamento com ONCOTECAN®. As pacientes não devem ser tratadas com ciclos subseqüentes de ONCOTECAN® até que os neutrófilos se recuperem em mais de 1.000 células/mm3, a recuperação das plaquetas em mais de 100.000 células/mm3 e os níveis de hemoglobina se recuperem em 9,0 mg/dL (com transfusão, se necessário). Mielotoxicidade grave tem sido relatada quando se usa ONCOTECAN® em combinação com cisplatina (vide Interações medicamentosas).
Gravidez: ONCOTECAN® pode causar dano ao feto quando administrado a mulheres grávidas. Os efeitos do cloridrato de topotecana sobre mulheres grávidas não foram estudados. Se ONCOTECAN® for usado durante a gravidez ou se a paciente ficar grávida durante o tratamento, ela deve ser advertida do risco potencial para o feto. Deve-se advertir as pacientes em idade fértil que evitem a gravidez. Em coelhos uma dose de 0,10 mg/kg/dia (aproximadamente igual à dose clínica baseada em mg/m2) administrada nos dias 6 a 20 da gestação causou toxicidade materna, embrioletalidade e diminuição do peso corporal do feto. Em ratas, uma dose de 0,23 mg/kg/dia (aproximadamente igual à dose clínica baseada em mg/m2) administrada durante 14 dias antes do acasalamento e até o sexto dia de gestação causou reabsorção fetal, microftalmia, perda pré-implantação e leve toxicidade materna. Uma dose de 0,10 mg/kg/dia (aproximadamente metade da dose clínica baseada em mg/m2) administrada a ratas do dia 6 ao dia 17 da gestação, causou aumento na mortalidade pós-implantação. Esta dose também causou aumento nas malformações totais dos fetos. As malformações mais freqüentes foram nos olhos (microftalmia, anoftalmia, formação de roseta na retina, coloboma da retina, órbita ectópica), cérebro (ventrículos lateral e terceiro dilatados), crânio e vértebras.
Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica. Informe imediatamente seu médico em caso de suspeita de gravidez.
PRECAUÇÕES:
Gerais: o extravasamento sangüíneo inadvertido com ONCOTECAN® foi associado a leves reações locais, tais como eritema e equimoses.
Hematologia: a monitorização da função da medula óssea é essencial (vide Advertências, Posologia e Modo de usar)
Mulheres que estejam amamentando: É desconhecido se ONCOTECAN® é excretado no leite humano. A amamentação deve ser descontinuada quando as mulheres estiverem recebendo ONCOTECAN® (vide Contra-indicações).
Uso pediátrico: a segurança e a eficácia em crianças não foram estabelecidas.
Carcinogênese, mutagênese e comprometimento da fertilidade: não foram realizados estudos de carcinogenicidade com cloridrato de topotecana, entretanto, sabe-se que este é genotóxico para as células dos mamíferos e provavelmente seja carcinogênico. A topotecana foi mutagênica para as células de linfoma de camundongos L5178Y e clastogênico para as culturas de linfócitos humanos com ou sem ativação metabólica. Topotecana foi também clastogênico para medula óssea de ratos. Topotecana não causou mutações em células bacterianas.
Gravidez: Categoria D.
INTERAÇÕES MEDICAMENTOSAS:
A administração concomitante de G-CSF com ONCOTECAN® pode prolongar a duração da neutropenia, portanto, se o G-CSF tiver que ser usado, não deve ser iniciado até o 6° dia do ciclo do tratamento, 24 horas após completado o tratamento com ONCOTECAN®. A mielossupressão foi mais grave quando o cloridrato de topotecana foi administrado em combinação com cisplatina, nos estudos fase I. Em um estudo sobre a administração concomitante de cisplatina 50 mg/m2 e cloridrato de topotecana na dose de 1,25 mg/m2/dia durante 5 dias, um de três pacientes apresentou neutropenia durante 12 dias e um segundo paciente morreu com sepse neutropênica. Não há informação adequada para definir um esquema seguro e efetivo para administração do cloridrato de topotecana e cisplatina em conjunto.
REAÇÕES ADVERSAS:
A informação que segue está baseada na experiência combinada de 453 pacientes com carcinoma de ovário metastático e 426 pacientes com câncer de pulmão tipo pequenas células, tratadas com cloridrato de topotecana. A tabela 4 enumera as principais toxicidades hematológicas e a tabela 5 enumera as toxicidades não hematológicas que ocorreram em pelo menos 15% das pacientes.
Tabela 4 – Resumo das reações hematológicas em pacientes recebendo cloridrato de topotecana.
Pacientes n = 879 Ciclos n = 4124 Reações adversas Hematológicos % Incidência % Incidência
Neutropenia
< 1.500 células/mm3
97
81
< 500 células/mm3
78
39
Leucopenia
< 3.000 células/mm3
97
80
< 1.000 células/mm3
32
11
Trombocitopenia
< 75.000 células/mm3
69
42
< 25.000 células/mm3
27
9
Anemia
< 10 g/dL
89
71
< 8 g/dL
37
14
Sepse ou febre / infecção com neutropenia de grau 4
23
7
Transfusões de plaquetas
15
4
Transfusões de glóbulos vermelhos
52
22
Tabela 5 – Resumo das reações adversas não hematológicas em pacientes recebendo cloridrato de topotecana.
Grau 3 % Incidência
Efeitos Adversos
Todos os graus % Incidência
Grau 4 % Incidência
Não Hematológicos
n = 879
n = 4124
n = 879
n = 4124
n = 879
n = 4124
Pacientes
Pacientes
Pacientes
Pacientes
Pacientes
Pacientes
Gastrintestinais
Náusea
64
42
7
2
1
1
Vômito
45
22
4
1
1
1
Diarréia
32
14
3
1
1
1
Constipação
29
15
2
1
1
1
Dor abdominal
22
10
2
1
2
1
Estomatite
18
8
1
<1
<1
1
Anorexia
19
9
2
1
<1
1
Corpo como um todo
Fadiga
29
22
5
2
0
0
Febre
28
11
1
<1
<1
<1
Dor*
23
11
2
1
1
<1
Astenia
25
13
4
1
2
<1
Pele/Anexos
Alopecia
49
54
NA
NA
NA
NA
Rash**
16
6
1
<1
0
0
Sistema respiratório
Dispnéia
22
11
5
2
3
1
Tosse
15
7
1
<1
0
0
SNC / Sistema nervoso periférico
Cefaléia 8 7
* Dor inclui dor no corpo, dor nas costas e dor óssea.
** Rash também inclui prurido, rash eritematoso, urticária, dermatite, erupção bolhosa e rash maculopapular. Pré-medicações não foram rotineiramente usadas nos estudos clínicos realizados.
Hematológicas: hemorragia grave (rara); em associação com trombocitopenia (vide Advertências).
Gastrintestinais: a incidência de náuseas foi de 64% (8% de grau 3/4) e o vômito ocorreu em 45% (6% de grau 3/ 4) das pacientes (vide tabela 4). O uso profilático de antieméticos não foi uma rotina nas pacientes tratadas com cloridrato de topotecana. Observou-se que 32% das pacientes apresentaram diarréia (4% de grau 3/4), 29% constipação (2% de grau 3/4) e 22°% tiveram dor abdominal (4% de grau 3/4).
A dor abdominal de grau 3/4 foi observada em 6% das pacientes com câncer ovariano e em 2% de pacientes com câncer de pulmão tipo pequenas células.
Pele / anexos: em 31% das pacientes ocorreu alopécia total (grau 2); dermatite grave, prurido grave (raro).
Sistema nervoso central e periférico: cefaléia foi à toxicidade neurológica mais freqüentemente informada (18%). Ocorreu parestesia em 7% das pacientes, em geral de grau 1.
Hepáticas/biliares: elevações transitórias de grau 1 de aspartato aminotransferase (SGOT/AST) e alanino aminotransferase (SGPT/ALT) ocorreram em 8% das pacientes. Elevações maiores, graus 3/4, ocorreram em 4%. Bilirrubina elevada, graus 3/4, ocorreu em menos de 2% das pacientes.
Respiratórias: a incidência de dispnéia, grau 3/4, foi de 4% em pacientes com câncer ovariano e de 12% em pacientes com câncer de pulmão tipo pequenas células.
A tabela 6 mostra os eventos adversos hematológicos de grau 3/4 e os principais eventos não hematológicos no estudo comparativo entre topotecana / paclitaxel.
Corpo como um todo:manifestações alérgicas (pouco freqüente) ereações anafilactoides, angioedema (raro).
Tabela 6 – Perfis comparativos de toxicidade para pacientes com câncer de ovário randomizadas ao receber topotecana ou paclitaxel.
Cloridrato de Topotecana Paclitaxel
Efeitos Adversos
Pacientes
n = 112
Ciclos
n = 597
Pacientes
n = 114
Ciclos
n = 589
Hematológicos graus 3/4
%
%
%
%
Neutropenia grau 4 (< 500 células / mL)
80
36
21
9
Anemia grau 3/4 (Hgb < 8 g/dL)
41
16
6
2
Trombocitopenia grau 4 (< 25.000 plts/mL)
27
10
3
< 1
Febre/Neutropenia grau 4
23
6
4
1
Sepse documentada
5
1
2
< 1
Morte relacionada com sepse
2
NA
0
NA
Não-Hematológicas grau 3/4
Gastrintestinal
Dor abdominal
5
1
4
1
Constipação
5
1
0
0
Diarréia
6
2
1
< 1
Obstrução intestinal
5
1
4
1
Náusea
10
3
2
< 1
Estomatite
1
< 1
1
< 1
Vômito
10
2
3
< 1
Constitucional
Anorexia
4
1
0
0
Dispnéia
6
2
5
1
Fadiga
7
2
6
2
Mal estar
2
< 1
2
< 1
Neuromuscular
Artralgia
1
< 1
3
< 1
Astenia
5
2
3
1
Dor no peito
2
< 1
1
< 1
Cefaléia
1
< 1
2
1
Mialgia
0
0
3
2
Dor*
5
1
7
2
Pele/Anexos
Rash**
Hepáticos / Biliares
0
0
1
< 1
Enzimas hepáticas aumentadas***
1
< 1
1
< 1
* Dor inclui dor no corpo, dor nas costas e dor óssea.
** Rash também inclui prurido, rash eritematoso, urticária, dermatite, erupção bolhosa e rash maculopapular. *** Enzimas hepáticas aumentadas incluem SGOT/AST aumentado, SGPT/ALT aumentado e enzimas hepáticas aumentadas.
Pré-medicações não foram rotineiramente usadas nas pacientes randomizadas para ONCOTECAN, enquanto as pacientes recebendo paclitaxel receberam pré-tratamento de rotina com corticosteróides, difenidramina e bloqueadores de receptores de histamina do tipo 2.
A tabela 7 mostra os eventos adversos hematológicos de grau 3/4 e os principias eventos não hematológicos no estudo comparativo entre topotecana/CAV em câncer de pulmão tipo pequenas células.
Tabela 7 – Perfis comparativos de toxicidade para pacientes com câncer de pulmão tipo pequenas células randomizados para receber topotecana ou CAV.
Cloridrato de Topotecana CAV
Pacientes
Ciclos
Pacientes
Ciclos
Eventos Adversos
n = 107
n = 446
n = 104
n = 359
Hematológicos graus 3/4
%
%
%
%
Neutropenia grau 4 (< 500 células / mL)
70
38
72
51
Anemia grau 3/4 (Hgb < 8 g/dL)
42
18
20
7
Trombocitopenia grau 4 (< 25.000 plts/mL)
29
10
5
1
Febre/Neutropenia grau 4
28
9
26
13
Sepse documentada
5
1
5
1
Morte relacionada com sepse
3
NA
1
NA
Não-Hematológicas grau 3/4
Gastrintestinal
Dor abdominal
6
1
4
2
Constipação
1
< 1
0
0
Diarréia
1
< 1
0
0
Náusea
8
2
6
2
Estomatite
2
< 1
1
< 1
Vômito
3
< 1
3
1
Constitucional
Anorexia
3
1
4
2
Dispnéia
9
5
14
7
Fadiga
6
4
10
3
Neuromuscular
Astenia
9
4
7
2
Cefaléia
0
0
2
< 1
Dor*
5
2
7
4
Sistema respiratório
Tosse
2
1
0
0
Pneumonia
8
2
6
2
Pele/Anexos
Rash**
Hepáticos / Biliares
1
< 1
1
< 1
Enzimas hepáticas aumentadas***
1
< 1
0
0
* Dor inclui dor no corpo, dor nas costas e dor óssea.
** Rash também inclui prurido, rash eritematoso, urticária, dermatite, erupção bolhosa e rash maculopapular.
*** Enzimas hepáticas aumentadas incluem SGOT/AST aumentado, SGPT/ALT aumentado e enzimas hepáticas
aumentadas.
Pré-medicações não foram rotineiramente usadas em pacientes randomizados para ONCOTECAN, enquanto as pacientes recebendo CAV receberam pré-tratamento de rotina com corticosteróides, difenidramina e bloqueadores de receptores de histamina do tipo 2.
SUPERDOSE:
Não há antídoto conhecido para a superdosagem de ONCOTECAN®. A principal complicação da superdosagem consiste na supressão da medula óssea. Recomendam-se medidas de suporte clínico.
Um paciente sob regime de dose única de 17,5 mg/m2 administrado no dia 1 de um ciclo de 21 dias, recebeu uma dose única de 35 mg/m2. este paciente experimentou neutropenia grave (mínimo de 320/mm3) 14 dias depois mas recuperou-se sem incidente.
A DL10 em camundongos recebendo infusões únicas intravenosas de ONCOTECAN® foi de 75 mg/m2 (IC 95%: 47 a 97).
ARMAZENAGEM:
Este medicamento deve ser conservado dentro da embalagem original, em temperatura ambiente (15° – 30°C) e protegido da luz. Solução reconstituída: conservar em temperatura inferior a 25°C e proteger da luz. A solução é estável por 24 horas.
Prazo de validade: 24 meses.
Ao adquirir o produto confira sempre o prazo de validade impresso na embalagem externa do produto.
Nunca utilize medicamento com o prazo de validade vencido.
IV) DIZERES LEGAIS
Reg. MS- 1.2214.0045
Resp. Téc.: Dra. Maria Rita Maniezi – CRF-SP n° 9.960
Fabricado por Eurofarma Laboratórios Ltda.
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USO RESTRITO A HOSPITAIS
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