Princípio ativo: docetaxel
ONCODOCEL®
docetaxel
I) IDENTIFICAÇÃO DO MEDICAMENTO
ONCODOCEL®
docetaxel
FORMA FARMACÊUTICA
Solução Injetável
APRESENTAÇÕES
20 mg. Embalagem com 1 frasco-ampola + 1 frasco-ampola diluente.
80 mg. Embalagem com 1 frasco-ampola + 1 frasco-ampola diluente.
USO INTRAVENOSO USO ADULTO COMPOSIÇÃO
Cada frasco-ampola de 20 mg contém:
Docetaxel………….20,0 mg
Excipientes: polissorbato 80 e ácido citrico.
Cada frasco-ampola diluente para 20 mg contém:
Diluente: álcool etílico e água para injetáveis.
Cada frasco-ampola de 80 mg contém:
Docetaxel……………. 80,0 mg
Excipientes: polissorbato 80 e ácido citrico.
Cada frasco-ampola diluente para 80 mg contém:
Diluente: álcool etílico e água para injetáveis.
II) INFORMAÇÕES AO PACIENTE
AÇÃO DO MEDICAMENTO
Docetaxel é um representante antineoplásico da classe taxóide. É estrutural e farmacologicamente similar ao paclitaxel.
INDICAÇÕES DO MEDICAMENTO
Câncer de mama
ONCODOCEL® em associação com doxorrubicina é indicado no tratamento do câncer de mama localmente avançado ou metastático que não receberam terapia citotóxica prévia ou em pacientes com câncer de mama localmente avançado ou metastático após falha de quimioterapia prévia.
Câncer de pulmão de não-pequenas células
ONCODOCEL® é indicado no tratamento do câncer de pulmão localmente avançado ou metastático, mesmo após falha de quimioterapia com derivados de platina.
Carcinoma metastático de ovário
ONCODOCEL® é indicado após falha de quimioterapia de primeira linha ou subseqüente.
Câncer de cabeça e pescoço
ONCODOCEL® é indicado no tratamento de pacientes com carcinoma de células escamosas de cabeça e pescoço localmente avançado não ressecável (estágio III ou IV) que estejam em bom estado de saúde. Câncer de próstata
ONCODOCEL® em associação com prednisona ou prednisolona é indicado no tratamento de pacientes com câncer de próstata metastático androgênio não dependente (refratário a hormônio).
RISCOS DO MEDICAMENTO
Contra-indicações
ONCODOCEL® é contra-indicado em pacientes com histórico de hipersensibilidade (alergia) a qualquer um dos componentes do produto.
ONCODOCEL® não deve ser administrado a pacientes com:
– neutropenia basal inferior a 1.500 células/mm3 (número de neutrófilos no hemograma);
– em crianças;
– em mulheres durante a gravidez ou amamentação;
– em pacientes com insuficiência hepática grave (alteração da função hepática a níveis insuficientes para o funcionamento adequado do organismo).
Precauções e Advertências
O tratamento com ONCODOCEL® deve ser realizado sob a supervisão de profissionais médicos com experiência no uso de quimioterápicos.
Pacientes com insuficiência hepática (alteração da função hepática a níveis insuficientes para o funcionamento adequado do organismo): apresentam risco maior de desenvolvimento de reações severas como: sepsis (infecção grave generalizada), hemorragia gastrintestinal (sangramento), neutropenia (diminuição do número de neutrófilos no hemograma, células brancas do sangue), trombocitopenia (diminuição do número de plaquetas no hemograma), estomatite (lesões semelhantes a aftas na boca), astenia (fraqueza). A dose recomendada de docetaxel em pacientes com níveis elevados nos parâmetros de função hepática deve ser reduzida. Deve-se realizar monitorização da função hepática no estado basal e antes de cada ciclo de quimioterapia.
Hematológico: é necessário em todos os casos monitorização freqüente do hemograma do paciente. Nos casos de severa diminuição de neutrófilos e plaquetas, deve-se suspender a medicação enquanto as contagens forem inferiores a 1.500 neutrófilos/ mm3 e 100.000 plaquetas/mm3.
Reações de hipersensibilidade (alergia): podem aparecer reações de hipersensibilidade nos primeiros minutos após a administração, especialmente durante a primeira e segunda infusões. Reações graves como hipotensão severa (diminuição da pressão arterial), broncoespasmo (chiado no peito, falta de ar), eritema generalizado (vermelhidão) exigem a interrupção imediata da medicação. Pacientes que desenvolveram reações de hipersensibilidade severas não devem receber novas doses de ONCODOCEL®. No caso de reações leves não é necessário a descontinuação do tratamento.
Alterações cutâneas (de pele): pode aparecer eritema (vermelhidão) localizado nas extremidades (palma das mãos e plantas dos pés) com edema (inchaço), seguido de descamação.
Retenção hídrica (de líquidos): é possível ocorrer um importante edema (inchaço) generalizado após o tratamento com docetaxel.
Alterações neurológicas: podem ocorrer sintomas neurosensorias como formigamento, diminuição da sensibilidade e dor em pacientes com câncer mamário resistente a antraciclinas. Caso isso ocorra a dose deve ser ajustada e se os sintomas persistirem, o tratamento deverá ser suspenso.
Astenia (fraqueza): pode ocorrer astenia severa em 11,1% das pacientes, mas apenas em 2,6% dos pacientes foi necessário a descontinuação do tratamento.
Carcinogênese, mutagênese e comprometimento da fertilidade: o potencial carcinogênico de docetaxel não foi determinado. Docetaxel tem demonstrado ser clastogênico na prova de aberração cromossômica in vitro em células CHO-K1 e na prova de micronúcleo in vivo em ratos, porém não induziu mutagenicidade no teste de Ames e nos ensaios de mutação de gene CHO/ HGPRT. Não houve comprometimento da fertilidade em ratos, que receberam doses múltiplas de docetaxel acima de 0,3 mg/Kg (cerca de 1/50 da dose humana recomendada tendo como base mg/m2), mas foi relatada a diminuição do peso testicular. Gravidez: docetaxel pode causar lesão fetal quando administrado a mulheres grávidas. Os estudos realizados tanto em ratas como em coelhas com doses iguais ou maiores a 0,3 e 0,03 mg/Kg/dia, respectivamente (ao redor de 1/50 e 1/300 a dose diária máxima recomendada para humanos tendo como base mg/m2) administradas durante o período de organogênese, mostraram ser embrio e fetotóxico (caracterizado por mortalidade intra-uterina, aumento da reabsorção, redução do peso fetal e retardo da ossificação fetal). As doses indicadas acima também produziram toxicidade materna.
Não há estudos adequados e bem controlados sobre docetaxel em mulheres grávidas. Se for usado durante a gravidez, ou se a paciente engravidar enquanto estiver utilizando a droga, a paciente deve ser avaliada quanto ao potencial risco de abortamento. Mulheres em idade fértil devem ser aconselhadas a evitar a gravidez durante a terapia com docetaxel.
Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica ou do cirurgião-dentista.
Lactação: não é sabido se docetaxel é excretado pelo leite humano. Tendo em vista que muitas drogas são excretadas pelo leite materno e devido ao potencial de reações adversas severas de docetaxel em lactentes, as mães devem interromper o aleitamento antes do início da terapia com ONCODOCEL®.
Uso pediátrico: não se estabeleceu a segurança e a eficácia de docetaxel em crianças.
Interações Medicamentosas
Não foram realizados estudos clínicos formais para avaliar as interações de docetaxel com outros medicamentos. O metabolismo de docetaxel pode ser modificado mediante a administração concomitante de medicações que inibam, induzam ou sejam metabolizadas pelo citocromo P450-3A como: ciclosporina, terfenadina, cetoconazol e eritromicina. Quando um paciente estiver
em tratamento com docetaxel deve-se ter cautela com a administração concomitante desses medicamentos.
Na associação docetaxel/doxorrubicina, o clearance do docetaxel é aumentado.
Informe ao médico ou cirurgião-dentista o aparecimento de reações indesejáveis.
Informe ao seu médico ou cirurgião-dentista se você está fazendo uso de algum outro medicamento.
Não use medicamento sem o conhecimento do seu médico. Pode ser perigoso para a sua saúde.
MODO DE USO
ONCODOCEL® é um medicamento de uso restrito a hospitais e administrado por via intravenosa (pela veia). O esquema posológico e o plano de tratamento deverão ser determinados pelo seu médico, de acordo com o tipo de neoplasia (tumor) e a resposta ao tratamento. Para maiores informações sobre a posologia deste medicamento, consulte seu médico ou a bula específica para profissional de saúde.
Precauções de preparação e administração
Como com qualquer outro composto antineoplásico, deve-se ter cautela com sua manipulação. Recomenda-se o uso de luvas.
Ocorrendo contato com a pele, lavar o local com água e sabão imediatamente.
Docetaxel concentrado para injeção deve ser diluído antes de sua administração.
Siga a orientação de seu médico, respeitando sempre os horários, as doses e a duração do tratamento.
Não interrompa o tratamento sem o conhecimento do seu médico
Não use o medicamento com o prazo de validade vencido. Antes de usar observe o aspecto do medicamento
REAÇÕES ADVERSAS
Os eventos adversos mais comumente relatados foram: neutropenia (91,5%), alopécia (83,4%), astenia (68,2%), eventos dermatológicos (64,3%), eventos neurosensoriais (47,9%), retenção de líquido (46,7%), náuseas (44,5%), diarréia (43,3%), mucosite/estomatite (42,7%), febre (35,8%) e reações de hipersensibilidade (31,3%). Em pacientes que receberam 75 ou 100 mg/m2 de docetaxel a cada três semanas, não houve diferença na freqüência dos eventos adversos, com exceção da neutropenia grau 4 que tendeu ser mais comum nos pacientes que receberam doses maiores.
Contudo, a elevação dos níveis enzimáticos hepáticos levou a um aumento significativo dos riscos dos eventos adversos, em comparação a pacientes com função hepática normal.
Hematológico: anemia (diminuição das células vermelhas no hemograma), neutropenia (diminuição de neutrófilos, células brancas do hemograma) e plaquetopenia (diminuição de plaquetas), neutropenia febril.
Infecções: leve ou severa.
Febre com ausência de infecção: leve ou severa.
Reações de hipersensibilidade com pré-medicação recomendada: leve a severa.
Retenção de líquidos com pré-medicação recomendada: leve a severa.
Neurosensorial: leve a severa.
Neuromotor (principalmente fraqueza na extremidade distal): leve a severa. Cutâneo: leve a severa. Alterações Ungueais (unha): leve a severa. Gastrintestinal: náuseas, diarréia, vômitos. Alopécia (queda de cabelo) Astenia (fraqueza): leve a severa.
Estomatite (lesões semelhantes a aftas na boca): leve a severa. Mialgia (dor muscular): leve a severa. Artralgia (dor articular): leve a severa
Reação no local de aplicação: este tipo de reação é geralmente moderada e consiste em hiperpigmentação, inflamação, vermelhidão ou ressecamento da pele, flebite, extravasamento ou intumescimento da veia.
CONDUTA EM CASO DE SUPERDOSE
Não há um antídoto para a superdose de docetaxel e nestes casos, o paciente deve ser mantido em uma unidade especializada, para monitorização das funções vitais. As complicações previstas da superdose incluem: supressão da medula óssea, neurotoxicidade periférica e mucosite.
CUIDADOS DE CONSERVAÇÃO E USO
ONCODOCEL® deve ser conservado em sua embalagem original, sob refrigeração (2° – 8°) e protegido da luz. O produto não sofre alteração se congelado. A solução reconstituída é estável por 8 horas em temperatura ambiente (até 25° C) ou geladeira (2° – 8° C).
Todo medicamento deve ser mantido fora do alcance das crianças.
III) INFORMAÇÕES TÉCNICAS AOS PROFISSIONAIS DE SAÚDE CARACTERÍSTICAS FARMACOLÓGICAS
Docetaxel é um representante antineoplásico da classe taxóide. É estrutural e farmacologicamente similar ao paclitaxel.
Farmacodinâmica
A atividade citotóxica dos taxóides está amplamente relacionada com sua capacidade de aumentar a união e estabilizar os microtúbulos, inibindo sua despolimerização e conseqüentemente a divisão celular normal.
ONCODOCEL® apresenta uma significativa atividade citotóxica contra linhagens celulares de câncer de mama humano e células mamárias cancerosas humanas recentemente desenvolvidas in vitro..
Tem demonstrado amplo espectro de atividade antitumoral experimental contra tumores murinos e tumores humanos xenotransplantados.
Farmacocinética
Em doses de 100 mg/m2, infundidas em 1 hora, a máxima concentração no plasma (CmíK) de docetaxel foi de 2,41 e 3,67 mg/ mL em dois estudos. Os valores da área sob a curva de concentração plasmática por tempo (AUC) foram 5,93 e 4,59 mg/L.h nesta dose. A Cmâx e os valores da AUC foram proporcionais as doses.
Houve uma grande variação dos valores estimados do volume de distribuição em estado de equilíbrio (V^). Isto provavelmente seja atribuído a uma baixa estimativa da meia-vida (t/ b) com as doses de 70 mg/m2. Uma análise de informações reunindo estudos da fase I e fase II determinou a farmacocinética de docetaxel da população. O médio foi estimado em 67,3 L/m2. Estudos in vitro indicaram que entre 93 a 94% da droga liga-se as proteínas séricas, principalmente com a,-ácido glicoproteínas, albumina e lipoproteínas.
A excreção média total (CL) de docetaxel do corpo foi de 21 L/h.m2 em estudos cinéticos de população. Embora a CL não pareça ser dose-dependente, sua redução foi associada a idade avançada. Entretanto, é improvável que o significado clínico desta observação seja importante, visto que os pacientes idosos (>70 anos) só apresentaram uma redução de 6,7% de excreção comparados com pacientes mais jovens. Em dezoito pacientes com disfunção hepática moderada (níveis de transaminase no fígado > 60 UI e níveis de fosfatase alcalina > 300 UI), a CL foi 33% mais baixa que em pacientes com função hepática normal. Docetaxel sofre um grande metabolismo hepático, embora pareça existir uma substancial variação entre indivíduos. A eliminação acontece por via fecal ou urinária, mas a excreção fecal é a principal rota de eliminação. A excreção urinária do composto original, depois da administração de 70 a 100 mg/m2 da droga foi menor ou igual a 4%. Foram identificados quatro metabólitos importantes (que tinham atividade citotóxica mínima ou nenhuma) em humanos. Estes metabólitos são produzidos primariamente por oxidação da cadeia lateral tert-butil de docetaxel, predominantemente por via enzimática (citocromo P450).
RESULTADOS DE EFICÁCIA CÂNCER DE MAMA
Docetaxel em associação com doxorrubicina e ciclofosfamida
Dados de um estudo randomizado, aberto, multicêntrico suportam o uso de docetaxel para o tratamento adjuvante nas pacientes com câncer de mama operável de nódulo-positivo e KPS > 80%. Após a estratificação de acordo com o número de nódulos linfáticos positivos (1-3, 4+), 1491 pacientes foram randomizadas para receber tanto docetaxel 75 mg/m2, administrado 1 hora após doxorrubicina 50 mg/m2 e ciclofosfamida 500 mg/m2 (braço TAC) ou doxorrubicina 50 mg/m2 seguida de fluorouracil 500 mg/m2 e ciclofosfamida 500 mg/m2 (braço FAC). Ambos os regimes foram administrados uma vez a cada 3 semanas durante 6 ciclos. Docetaxel foi administrado por infusão de 1 hora, todos os outros fármacos foram administrados por bolus IV no 1° dia. Administrou-se G-CSF como profilaxia secundária nas pacientes que apresentaram neutropenia febril, neutropenia prolongada ou infecção neutropênica. Em ambos os braços, após o último ciclo de quimioterapia, as pacientes com receptores estrógeno e/ou progesterona positivos receberam diariamente tamoxifeno 20 mg durante 5 anos. A terapia de radiação adjuvante foi prescrita de acordo com os guias das instituições participantes e foi administrada a 69% das pacientes que receberam TAC e 72% das pacientes que receberam FAC.
Foi realizada uma análise interina com uma média de seguimento de 55 meses. Foi demonstrada uma sobrevida livre de enfermidade significativamente mais ampla para o braço TAC comparado com o braço FAC. As pacientes tratadas com TAC apresentaram uma redução de 28% no risco de recidiva comparado com aquelas pacientes tratadas com FAC (HR = 0,72; 95% CI (0,59-0,88) p = 0,001). A sobrevida geral também foi significativamente maior no braço com as pacientes tratadas com TAC que apresentaram uma redução de 30% no risco de morte comparado ao FAC (nível de risco = 0,70; 95% CI (0,53-0,91), p = 0,008).
Foram analisados subconjuntos de pacientes de acordo com os fatores de prognóstico maiores definidos em perspectiva (veja tabela abaixo):
Análises em subgrupos – Estudo adjuvante em câncer de mama (Intenção de tratamento)
Sobrevida livre de enfermidade
Sobrevida total
Subgrupo de pacientes
Número de pacientes
Nível de risco *
95% Cl
Nível de risco*
95% Cl
Número de Nódulos Positivos
Total
745
0,72
0,59-0,88
0,001
0,70
0,53-0,91
0,008
1-3
467
0,61
0,46-0,82
0,0009
0,45
0,29-0,70
0,0002
4+
278
0,83
0,63-1,08
0,17
0,94
0,66-1,33
0,72
Status do Receptor
Positivo
567
0,72
0,56-0,92
0,0076
0,69
0,48-1,00
0,0459
Negativo
178
0,69
0,49-0,97
0,0296
0,66
0,44-0,98
0,0389
Status Her-2 neu
Positivo
155
0,60
0,41-0,88
0,0088
0,74
0,45-1,20
0,22
Negativo
475
0,76
0,59-1,00
0,046
0,63
0,44-0,91
0,0135
* um nível de risco inferior a 1 indica que TAC está relacionado com maiores sobrevida livre de enfermidade e sobrevida total comparado com FAC.
O efeito benéfico de TAC foi observado em ambas as pacientes com receptores hormonais positivo e negativo.
Docetaxel em associação com doxorrubicina
Um grande estudo fase III randomizado, envolvendo 429 pacientes com doença metastática não tratados previamente, foi realizado com doxorrubicina (50 mg/m2) em associação com docetaxel (75 mg/m2) (grupo AT) versus doxorrubicina (60 mg/ m2) em associação com ciclofosfamida (600 mg/m2) (grupo AC). Ambos os regimes foram administrados uma vez a cada 3 semanas.
– Tempo para progressão foi significativamente mais prolongado no grupo do docetaxel comparado ao grupo controle, p = 0,0138.
– O índice de resposta geral foi significativamente maior no grupo do docetaxel (59,3%) comparado ao grupo controle (46,5%), p = 0,009.
– Falha do tempo de tratamento foi significativamente mais prolongada no grupo do docetaxel em comparação ao grupo controle, p = 0,0479.
Neste estudo, o grupo AT demonstrou maior incidência de neutropenia severa (90% contra 68,6%), neutropenia febril (33,3 % contra 10%), infecção (8% contra 2,4%), diarréia (7,5% contra 1,4%), astenia (8,5% contra 2,4%) e dor (2,8% contra 0%) comparado ao grupo AC. Por outro lado, o grupo AC demonstrou maior incidência de anemia severa (15,8% contra 8,5%) do que o grupo AT, e ainda, maior incidência de toxicidade cardíaca severa sem alcançar o nível de significância estatística: insuficiência cardíaca congestiva (3,8% contra 2,8%), diminuição da fração de ejeção do ventrículo esquerdo (LVEF) absoluto > 20% (13,1% contra 6,1%), diminuição da LVEF absoluto > 30% (6,2% contra 1,1%). Morte por toxicidade ocorreu em 1 paciente no grupo AT (insuficiência cardíaca congestiva) e em 4 pacientes no grupo AC (1 devido a choque séptico e 3 devido à insuficiência cardíaca congestiva). Em ambos os grupos, a qualidade de vida avaliada pelo questionário EORTC foi comparável e estável durante o tratamento e acompanhamento após o término.
Docetaxel em monoterapia
Seis estudos fase II foram realizados em pacientes com carcinoma de mama local avançado ou metastático. Um total de 117 pacientes não recebeu quimioterapia prévia (não tratados previamente) e 111 pacientes receberam quimioterapia prévia (previamente tratados), que incluiu 83 pacientes que tiveram doença progressiva durante terapia com antraciclina (resistência à antraciclina). Nestes estudos clínicos, docetaxel foi administrado a uma dose de 100 mg/m2 administrados por infusão de 1 hora, a cada 3 semanas.
– O índice de resposta geral (ORR) foi de 56% em pacientes resistentes à antraciclina com um índice de resposta completo (CR) de 4,4%.
– Um ORR de 46% foi observado em pacientes refratários à antraciclina com 7,3% CR.
– Duração média de resposta foi de 27 semanas em pacientes resistentes à antraciclina, e 28 semanas em pacientes refratários à antraciclina.
– Tempo médio de sobrevida foi de 11 meses em pacientes resistentes à antraciclina.
– Houve um alto índice de resposta em pacientes com metástases viscerais, 53,1% nos 49 pacientes resistentes à antraciclina.
– Em pacientes resistentes à antraciclina, um índice de resposta significativo de 40% foi observado nos pacientes com metástase de fígado.
– Um índice de resposta de 63,2% foi observado em pacientes com doenças nos tecidos moles.
Dois estudos comparativos, fase III randomizados, envolvendo 326 pacientes com câncer de mama metastático que falharam aos agentes alquilantes ou 392 que falharam as antraciclinas, foram realizados com docetaxel nas doses recomendadas e regime de 100 mg/m2 administrados a cada 3 semanas.
– Em pacientes que falharam à agentes alquilantes, docetaxel foi comparado à doxorrubicina (75 mg/m2 a cada 3 semanas):
– tempo de sobrevida geral: docetaxel 15 meses versus 14 meses, p = 0,38.
– tempo de progressão: docetaxel 27 semanas versus 23 semanas, p = 0,54.
– índice de resposta: docetaxel 52% versus 37%, p = 0,01.
– tempo de resposta: docetaxel 12 semanas versus 23 semanas, p = 0,007.
Três pacientes tratados com docetaxel (2%) descontinuaram o tratamento devido à retenção de fluídos, enquanto que 15 pacientes tratados com doxorrubicina (9%) descontinuaram devido à toxicidade cardíaca (3 insuficientes cardíacos congestivos).
– Em pacientes que falharam à antraciclina, docetaxel foi comparado à associação de mitomicina C e vinblastina (12 mg/ m2 a cada 6 semanas e 6 mg/ m2 a cada 3 semanas):
– tempo de sobrevida geral: docetaxel 11 meses versus 9 meses, p = 0,01.
– tempo de progressão: docetaxel 19 semanas versus 11 semanas, p = 0,0004.
– índice de resposta: docetaxel 33% versus 12%, p = 0,0001.
Eficácia de docetaxel versus paclitaxel no tratamento do câncer de mama avançado (análise de intenção de tratamento, exceto se especificada)
Endpoint
docetaxel 100 mg/m2 n=225
paclitaxel 175 mg/m2 n=224
p-valor (não ajustado)
Média de sobrevida (meses)
15,3
12,7
0,03
95% IC
(13,3 – 18,5)
(10,5 – 14,8)
Tempo médio de progressão (semanas)
24,6
15,6
<0,01
95% IC
(20 – 30,1)
(13,4 – 18,1)
* Índice de resposta global (ORR) (%)
32,0
25,0
0,10
95% IC
(25,9 – 38,1)
(19,3 – 30,7)
* ORR na população avaliável (%)
37,0
26,0
0,02
95% IC
(30,2 – 43,9)
(19,9 – 31,9)
Duração média de resposta (semanas)
32,4
19,9
0,01
95% IC
(25,1 – 39,7)
(16,9 – 26)
* Endpoint estudo primário
Os eventos adversos mais freqüentes relatados para docetaxel foram neutropenia, neutropenia febril, distúrbios gastrintestinais, distúrbios neurológicos, astenia e retenção de fluido. Foram observados mais eventos de grau 3 ou 4 para docetaxel (55,4%) comparado a paclitaxel (23,0%). Não foram relatadas toxicidades inesperadas para docetaxel.
Durante estes estudos fase III, o perfil de segurança de docetaxel foi consistente com o perfil de segurança observado nos estudos fase II.
Docetaxel em associação com capecitabina
Dados a partir de um estudo clínico fase III controlado, randomizado, multicêntrico suportam o uso de docetaxel em associação com capecitabina para o tratamento de pacientes com câncer de mama localmente avançado ou metastático após falha de quimioterapia citotóxica, incluindo uma antraciclina. Neste estudo, 255 pacientes foram randomizados para tratamento com docetaxel (75 mg/m2 por infusão intravenosa de 1 hora a cada 3 semanas) e capecitabina (1.250 mg/m2 2 vezes ao dia por 2 semanas seguidas por um intervalo de 1 semana). Foram randomizados 256 pacientes para o tratamento com docetaxel em monoterapia (100 mg/m2 por infusão intravenosa de 1 hora a cada 3 semanas). A sobrevida foi superior no grupo da associação docetaxel + capecitabina (p = 0,0126). Sobrevida média foi de 442 dias (docetaxel + capecitabina) comparada à 352 dias (docetaxel em monoterapia). O índice de resposta objetiva geral em toda população randomizada (avaliação do investigador) foi de 41,6% (docetaxel + capecitabina) comparado à 29,7% (docetaxel em monoterapia); p = 0,0058. Tempo para progressão da doença ou morte foi superior na associação docetaxel + capecitabina (p < 0,0001). O tempo médio para progressão foi 186 dias (docetaxel + capecitabina) comparado à 128 dias (docetaxel em monoterapia).
Docetaxel em associação com trastuzumab
Foi estudada a associação de docetaxel com trastuzumab para o tratamento de pacientes com câncer de mama metastático cujos tumores "hiper-expressam" HER2 e que previamente não receberam quimioterapia para doença metastática. Cento e oitenta e seis pacientes receberam docetaxel (100 mg/m2) com ou sem trastuzumab; 60% das pacientes receberam anteriormente antraciclina – na quimioterapia adjuvante. Docetaxel mais trastuzumab foram eficazes em pacientes que receberam ou não anteriormente antraciclinas adjuvantes. O principal teste utilizado para determinar a positividade de HER2 neste estudo pivotal foi a imunohistoquímica (IHC). Uma minoria de pacientes foi testada utilizando hibridação de fluorescência in-situ (FISH). Neste estudo, 87% das pacientes apresentaram doença que foi IHC 3 + e 95% das pacientes apresentaram doença que foi IHC 3 + e/ou FISH positivo. Os resultados de eficácia estão resumidos na seguinte tabela:
Parâmetro
docetaxel com trastuzumab1
docetaxel n = 941
Índice de resposta (95% IC)
61% (50-71)
34% (25-45)
Média de duração de resposta (meses) (95% IC)
11,4 (9,2-15,0)
5,1 (4,4-6,2)
Média TTP (meses) (95% IC)
10,6 (7,6-12,9)
5,7 (5,0-6,5)
Sobrevida média (meses) (95% IC)
30,52 (26,8-ne)
22,12 (17,6-28,9)
TTP = tempo de progressão; "ne" indica que isto não poderia ser estimado ou isto não foi ainda alcançado.
1 posição de análise completa (intenção de tratamento)
2 sobrevida média estimada
CÂNCER DE PULMÃO DE NÃO-PEQUENAS CÉLULAS
A eficácia e segurança de docetaxel administrado em pacientes que não receberam quimioterapia prévia ou com falha de quimioterapia prévia baseada em platina foram avaliadas em pacientes com câncer de pulmão de não-pequenas células local avançado ou metastático, não ressecado.
Pacientes que não receberam quimioterapia prévia Docetaxel em monoterapia
Foi feito um estudo fase III comparando docetaxel (a uma dose de 100 mg/m2 por infusão intravenosa de 1 hora, uma vez a cada
3 semanas) adicionado ao melhor tratamento de suporte (BSC) versus melhor tratamento de suporte. Este estudo global multicêntrico incluiu 207 pacientes randomizados estratificados de acordo com a extensão da doença: doença local avançada não ressecada (estágio IIIb) versus doença metastática (estágio IV).
A sobrevida em geral foi significativamente mais prolongada em pacientes no grupo do docetaxel (p = 0,026) comparada aos pacientes do grupo que recebeu apenas BSC. O índice de sobrevida de 1 ano foi de 25% para docetaxel comparado a 16% para
BSC.
O índice de resposta geral nos pacientes avaliáveis foi de 19,6% com uma duração média de resposta de 37,1 semanas. O tempo de progressão geral foi significativamente mais prolongado (p < 0,001) em favor do docetaxel (média: 12,7 semanas) comparado ao BSC (média: 8,9 semanas).
Outros parâmetros de benefícios clínicos: houve uma significativa melhora de benefício clínico nos pacientes tratados com docetaxel demonstrada por menos uso de radioterapia (p < 0,01), outras medicações para dor relacionadas à doença (p < 0,01): analgésicos morfínicos (p < 0,001) e analgésicos não morfínicos (p < 0,001). A qualidade de vida avaliada no questionário EORTC QLQ-C30 mostrou uma tendência significantemente favorável ao docetaxel comparado ao BSC na função emocional (p = 0,01), dor (p < 0,001) e dispnéia (p < 0,01).
Associação terapêutica com docetaxel em câncer de pulmão de não-pequenas células
Em estudo fase III, 1218 pacientes com câncer de pulmão de não-pequenas células no estágio IIIB não ressecado ou IV e sem quimioterapia prévia foram randomizados para receber tanto docetaxel 75 mg/m2 por infusão de 1 hora seguido imediatamente por cisplatina (Cis) 75 mg/m2 por 30-60 minutos a cada 3 semanas, quanto docetaxel 75 mg/m2 por infusão de 1 hora seguido imediatamente por carboplatina (Cb) (AUC 6 mg/mL.min) por 30-60 minutos a cada 3 semanas ou vinorelbina (V) 25 mg/m2 administrado por 6-10 minutos nos dias 1, 8, 15, 22 seguido por Cis 100 mg/m2 administrado no dia 1 dos ciclos repetidos a cada 4 semanas. Os resultados mensurados incluíram sobrevida, índice de resposta e avaliações da qualidade de vida.
Eficácia de docetaxel no tratamento de pacientes com câncer de pulmão de não-pequenas células que não receberam quimioterapia prévia (Análise de intenção de tratamento):
docetaxel Vs. V + Cis
docetaxel Vs. V + Cis
+ Cis
+ Cb
docetaxel + Cis
n = 408
V + Cis n = 404
docetaxel + Cb n = 406
V + Cis n = 404
Sobrevida global Teste Log-rank ajustado
p = 0,044
p = 0,66
Sobrevida média (meses)
11,3
10,1
9,4
9,9
95% IC
[10,1 – 12,41
[9,2 – 11,3]
[8,7 – 10,6]
[9,0 – 11,3]
Sobrevida em 2 anos (%)
21%
14%
18%
14%
95% IC
[16-25]
[10-18]
[13-22]
[10 -18]
Teste Log-rank ajustado*
p = 0,044
p = 0,66
Tempo médio de progressão(semanas)
22,0
23,0
20,0
22,0
95% IC
[21- 25]
[21 – 27]
[19,0 – 23,0]
[19,0 – 25,0]
Teste Log-rank ajustado*
p=0,617
p=0,235
Índice de resposta geral (%)
31,6%
24,5%
23,9%
22,0%
95% IC
[27,1 – 36,4]
[20,4 – 29,0]
[19,8 – 28,3]
[20,4 – 29,0]
Teste Fishers Exact
p=0,029
p=0,870
Mudança no QoL Global:LCSS
p=0,064
p=0,016
EQ5D
p=0,016
p<0,001
Mudança no Karnofsky PS
p=0,028
p<0,001
Perda de peso > 10%
p<0,001
p<0,001
Mudança na pontuação da dor (LCSS)
p=0,033
p=0,355
* Teste Log-rank ajustado por co-variação não-paramétrica estratificada.
A combinação docetaxel + Cb mostrou atividade similar na sobrevida comparada à V + Cis, e é tolerável com incidências limitadas de náusea, vômito, anemia, neurotoxicidade, disfunção renal e baixa incidência na descontinuação devido aos eventos adversos.
Outros parâmetros de benefício clínico, tais como mudanças da pontuação para dor, classificação global de Qualidade de Vida (QoL) pelo EuroQoL-5D (EQ5D), Escala de Sintoma de Câncer de Pulmão (LCSS), e mudanças no status de desempenho e peso corporal consistentemente, indicaram benefícios para o grupo de docetaxel + Cis.
Qualidade de vida global e os parâmetros de benefício clínicos foram melhorados no grupo de tratamento com docetaxel + Cb. Pacientes recebendo docetaxel + Cb demonstraram menos perda de peso severa (p < 0,001) e tiveram melhor status de desempenho (p < 0,001) que os pacientes da terapia controle, V + Cis. Os pacientes com docetaxel + Cb mostraram uma significativa melhora na resposta global da Escala de Sintomas de Câncer de Pulmão (LCSS) e EuroQoL-5D (EQ5D) comparada aos pacientes da terapia com V + Cis (análise longitudinal p = 0,016 e p < 0,001, respectivamente). Tratamento com docetaxel após falha de quimioterapia com derivados de platina
Seis estudos fase II foram realizados em pacientes com câncer de pulmão de não-pequenas células localmente avançado ou metastático. Um total de 160 pacientes não receberam quimioterapia prévia (não tratados previamente), e 88 pacientes receberam terapia prévia com derivados de platina (tratados previamente), que incluiu 37 pacientes que tiveram doença progressiva com terapia de platina (refratário à platina). Nestes estudos clínicos, docetaxel foi administrado a uma dose de 100 mg/m2 por infusão de 1 hora a cada 3 semanas.
– Índice de resposta geral (ORR) para os pacientes avaliáveis não tratados previamente foi de 31%.Para os pacientes avaliáveis tratados previamente o ORR foi de 19%.
– Tempo de sobrevida médio para todos os pacientes não tratados ou tratados previamente foi de 9 e 8 meses, respectivamente.
– Duração média de resposta para os pacientes não tratados ou tratados previamente foi de 25 e 29 semanas, respectivamente.
– Tempo de progressão médio para ambos pacientes não tratados ou tratados previamente foi de 14 semanas.
Estudos fase III
Em um estudo multicêntrico fase III realizado nos Estados Unidos, 373 pacientes com câncer de pulmão de não-pequenas células local avançado ou metastático, nos quais a quimioterapia prévia falhou, foram randomizados dentro dos três grupos de tratamento:
– Docetaxel 100 mg/m2 (D/100) [n=125] por infusão IV de 1 hora a cada 3 semanas ou,
– Docetaxel 75 mg/m2 (D/75) [n=125] por infusão IV de 1 hora a cada 3 semanas ou,
– De acordo com escolha do médico, tanto vinorelbina (30 mg/m2 [n=89] por infusão IV nos dias 1, 8 e 15 repetidos a 3 semanas), quanto ifosfamida (2 g/m2 [n=34] nos dias 1, 2 e 3 repetidos a cada 3 semanas).
Análise de sobrevida, incluindo todos pacientes, mas excluindo tempo de sobrevida após quimioterapia subseqüente, mostra que o índice de sobrevida de 1 ano é maior em cada grupo do docetaxel (32%) comparado à 10% no grupo controle de vinorelbina (V) ou isofosfamida (I). Entre os pacientes que foram acompanhados por no mínimo 1 ano antes de quimioterapia subseqüente, a sobrevida de 1 ano foi significativamente diferente a favor do grupo do docetaxel (16% com vida) comparado ao grupo V ou I (5% com vida) [p=0,023].
Índice de resposta para o grupo D/100 foi significativo e estatisticamente maior que o grupo controle V/I na avaliação dos pacientes analisáveis (11,9% versus 1,0%; p = 0,001). No grupo D/75, o índice de resposta foi também significativo e estatisticamente maior que o grupo controle V/I (7,5% versus 1,0%; p = 0,036). Estes resultados foram ambos confirmados na população ITT (intenção de tratamento). Os grupos de docetaxel associado tiveram um aumento estatisticamente significativo do índice de resposta que o grupo controle V/I (p = 0,003) e foi confirmado na população ITT
O tempo para progressão geral (TTP) nos pacientes avaliáveis foi significativamente mais prolongado para o grupo D/100 comparado ao grupo controle V/I (8,4 versus 7,6 semanas, p = 0,020). TTP foi mais prolongado na população D/75 comparado ao grupo controle V/I (8,1 versus 7,6 semanas, p = 0,09). TTP nos pacientes avaliáveis do grupo de docetaxel associado foi significativamente mais prolongado que o grupo de tratamento com V/I (p = 0,031). Estes resultados foram confirmados na população ITT
Qualidade de vida (QoL): a Escala de Sintoma de Câncer de Pulmão (LCSS), um instrumento de Qualidade de Vida específico para câncer de pulmão, foi utilizada para avaliar a Qualidade de Vida dos pacientes deste estudo. Houve uma diferença significante na QoL no grupo D/100 comparado ao grupo tratado com V/I (p < 0,05) com relação à pontuação total dos pacientes, fadiga, sintomas de câncer de pulmão e pontuação total observada. Para respondedores ou pacientes com estabilização da doença enquanto em tratamento, há uma evidente melhora na QoL em ambos D/100 e D/75.
Em um segundo estudo multicêntrico fase III, 204 pacientes com câncer de pulmão de não-pequenas células local avançado ou metastático, nos quais a quimioterapia prévia falhou, foram randomizados dentro de dois grupos de tratamento:
– Docetaxel 100 [n=49] ou 75 [n=55] mg/m2 de infusão intravenosa de 1 hora a cada 3 semanas comparado a,
– Melhor tratamento de suporte (BSC) [n=100].
A sobrevida média foi de 7,2 meses para os pacientes tratados com docetaxel associado comparado à 4,6 meses para os pacientes que receberam tratamento de suporte (p = 0,14). No entanto, nos pacientes tratados com docetaxel a 75 mg/m2, a sobrevida geral foi significativamente mais prolongada (p = 0,016) em favor do grupo do docetaxel, comparado ao grupo BSC, com sobrevida média de 9 meses versus 4,6 meses, respectivamente. A sobrevida de 1 ano foi também significativamente mais prolongada (p = 0,016) com docetaxel (40%) comparada ao grupo BSC (16%).
O tempo para progressão médio foi significativamente mais prolongado (p < 0,001) em pacientes tratados com docetaxel associado (média: 10,6 semanas) comparado ao BSC (média: 6,7 semanas). E foi também significativamente mais prolongado no sub-grupo de pacientes tratados com docetaxel a 75 ou 100 mg/m2.
O índice de resposta geral foi 7,6% nos pacientes avaliáveis, e a duração de resposta média foi de 26,1 semanas. Outros parâmetros de benefícios clínicos: houve menos uso de analgésicos morfínicos (p < 0,01), analgésicos não-morfínicos (p < 0,01), outras medicações relacionadas à doença (p = 0,06) e radioterapia (p < 0,01) em pacientes tratados com docetaxel a 75 mg/m2 comparado àqueles que receberam BSC. Resultados similares foram também observados nas doses de docetaxel associado comparado ao BSC.
Qualidade de vida avaliado pelo LCSS mostrou uma tendência favorável ao docetaxel, especialmente na classificação da dor pelo paciente e na classificação da fadiga e dor pelo observador.
Câncer de ovário
Dados clínicos de suporte:
Docetaxel foi avaliado em cinco estudos clínicos fase II em pacientes que foram diagnosticados com câncer ovariano epitelial avançado e que houve falha no tratamento prévio com cisplatina e/ou carboplatina. Estes pacientes (n = 281) receberam docetaxel 100 mg/m2 por infusão de 1 hora a cada três semanas.
– Índice de resposta geral foi 26,7% com um índice de resposta completo de 5,7%
– A sobrevida média variou de 11,2 a 11,9 meses.
– O perfil de reações adversas para estes 281 pacientes é similar a populações maiores estudadas para câncer de mama metastático.
Câncer de próstata
A segurança e eficácia de docetaxel em associação com prednisona ou prednisolona com câncer de próstata metastático androgênio independente (refratário a hormônio) foram avaliadas em um estudo fase III multicêntrico randomizado. Um total de 1006 pacientes com KPS > 60 foram randomizados nos seguintes grupos de tratamento:
– Docetaxel 75 mg/m2 a cada 3 semanas para 10 ciclos.
– Docetaxel 30 mg/m2 administrado semanalmente nas 5 primeiras semanas em um ciclo de 6 semanas por 5 ciclos.
– Mitoxantrona 12 mg/m2 a cada 3 semanas por 10 ciclos.
Todos os 3 regimes foram administrados em associação com 5 mg de prednisona ou prednisolona 2 vezes ao dia, continuamente. Pacientes que receberam docetaxel a cada três semanas demonstraram significativo prolongamento da sobrevida geral comparada àqueles tratados com mitoxantrona. O aumento na sobrevida observado no grupo semanal de docetaxel não foi estatisticamente significativo comparado ao grupo controle mitoxantrona. A eficácia no "endpoint" para o grupo do docetaxel comparado ao grupo controle está resumida na tabela abaixo:
Eficácia de docetaxel no tratamento de pacientes com câncer de próstata metastático (análise de intenção de tratamento) androgênio independente (hormônio refratário):
Endpoint
Docetaxel a cada
Docetaxel a
Mitoxantrona a cada 3
3 semanas
cada semana
semanas
Número de pacientes
335
334
337
Média de sobrevida (meses)
18,9
17,4
16,5
95% IC
(17,0 -21,2)
(15,7-19,0)
(14,4-18,6)
Relação de risco
0,761
0,912
95% IC
(0,619-0,936)
(0,747-1,113)
Valor de pf*
0,0094
0,3624
Número de pacientes
291
282
300
Índice de resposta PSA (%)
45,4
47,9
31,7
95% IC
(39,5-51,3)
(41,9-53,9)
(26,4-37,3)
Valor de p*
0,0005
< 0,0001
Número de pacientes
153
154
157
Índice de resposta para dor (%)
34,6
31,2
21,7
95% IC
(27,1-42,7)
(240,0-39,1)
(15,5-28,9)
Valor de p*
0,0107
0,0798
Número de pacientes
141
134
137
Índice de resposta tumoral (%)
12,1
8,2
6,6
95% IC
(7,2-18,6)
(4,2-14,2)
3,0-12,1
Valor de p*
0,1112
0,5853
f Teste log-rank estratificado
* Limite para significância estatística = 0,0175
Outros parâmetros para benefícios clínicos: nenhuma diferença estatística foi observada entre os grupos de tratamento para Qualidade de Vida Geral.
INDICAÇÕES
Câncer de mama
ONCODOCEL® em associação com doxorrubicina é indicado no tratamento do câncer de mama localmente avançado ou metastático que não recebeu terapia citotóxica prévia ou em pacientes com câncer de mama localmente avançado ou metastático após falha de quimioterapia prévia. Em associação com doxorrubicina e ciclofosfamida está indicado no tratamento adjuvante de pacientes com câncer de mama operável nódulo positivo. Em associação com capecitabina é indicado no tratamento de pacientes com câncer de mama localmente avançado ou metastático após falha de quimioterapia citotóxica. Em associação com trastuzumab é indicado para os pacientes com câncer de mama metastático cujos tumores "hiper-expressam" HER-2 e que previamente não receberam quimioterapia para doença metastática
Câncer de pulmão de não-pequenas células
ONCODOCEL® é indicado no tratamento do câncer de pulmão localmente avançado ou metastático, mesmo após falha de quimioterapia com derivados de platina.
Carcinoma metastático de ovário
ONCODOCEL® é indicado após falha de quimioterapia de primeira linha ou subseqüente.
Câncer de cabeça e pescoço
ONCODOCEL® é indicado no tratamento de pacientes com carcinoma de células escamosas de cabeça e pescoço localmente avançado não ressecável (estágio III ou IV) que estejam em bom estado de saúde.
Câncer de próstata
ONCODOCEL® em associação com prednisona ou prednisolona é indicado no tratamento de pacientes com câncer de próstata metastático androgênio não dependente (refratário a hormônio).
CONTRA-INDICAÇÕES
ONCODOCEL® é contra-indicado em pacientes com histórico de hipersensibilidade a qualquer um dos componentes do produto. ONCODOCEL® não deve ser administrado a pacientes com neutropenia basal inferior a 1.500 células/mm3. Este medicamento é contra-indicado para uso pediátrico, em mulheres durante a gravidez ou amamentação, e em pacientes com insuficiência hepática severa.
MODO DE USAR
ONCODOCEL® deve ser conservado em sua embalagem original, sob refrigeração (2° – 8°) e protegido da luz. O produto não sofre alteração se congelado. A solução reconstituída é estável por 8 horas em temperatura ambiente (até 25° C) ou em geladeira (2° – 8° C).
Precauções de preparação e administração
Como com qualquer outro composto antineoplásico, deve-se ter cautela com sua manipulação. Recomenda-se o uso de luvas. Ocorrendo contato com a pele, lavar o local com água e sabão imediatamente. Docetaxel concentrado para injeção deve ser diluído antes de sua administração.
Preparação da solução reconstituída
1. Retirar da geladeira o número de frascos-ampola necessários de docetaxel concentrado e de diluentes. Deixar repousar à temperatura ambiente por 5 minutos.
2. Introduzir assepticamente todo o conteúdo do frasco-ampola de diluente dentro do frasco-ampola de docetaxel.
3. Misture o frasco -ampola com inversões repetidas por pelo menos 45 segundos. Não agitar.
4. Deixe o frasco em repouso durante 5 minutos à temperatura ambiente.
5. A solução reconstituída de docetaxel deve ser clara (homogênea e límpida). porém pode haver formação de espuma no sobrenadante devido ao polissorbato 80, podendo permanecer mesmo após os 5 minutos de repouso.
6. A solução reconstituída de docetaxel deve ser utilizada imediatamente após preparo da solução para infusão ou pode ser armazenada entre 2° a 8° C ou à temperatura ambiente por no maximo 8 horas.
Potência Volume após diluição.
Docetaxel 20 mg 2 mL
Docetaxel 80 mg 8 mL
Concentração final da solução reconstituída de docetaxel 10 mg/mL.
Preparação da solução para infusão
1. Extrair assepticamente a quantidade necessária de docetaxel 10 mg/mL da solução reconstituída e injetar o volume necessário em bolsa de infusão ou frasco de 250 mL de uma solução de glicose a 5% ou cloreto de sódio a 0,9% com o que se obtém uma solução final de 0,3 a 0,74 mg/mL.
Se a dose necessária for maior que 200 mg, usar um volume maior de infusão, a fim de não exceder a concentração de 0,74 mg/ml de docetaxel.
2. Misture o frasco com a infusão manualmente, utilizando movimento oscilante.
3. Se a solução reconstituída de docetaxel ou a solução para infusão não estiverem claras ou apresentarem precipitação, devem ser descartadas.
A solução para infusão deve ser administrada intravenosamente por um período de 1 hora em temperatuta ambiente e condições de luminosidade normal.
Não é recomendado o contato do concentrado não diluído com equipamentos ou dispositivos plastificados com PVC, que são usados na preparação da infusão. Com o propósito de minimizar a exposição do paciente ao material DEHP (di-2-etilexil ftalato), que pode ser liberado das bolsas e conjuntos de PVC para infusão, a solução diluída de docetaxel deve ser armazenada em frascos (vidro ou polipropileno) ou bolsas plásticas (polipropileno ou poliolefina) e administrada através de conjuntos revestidos de polietileno.
POSOLOGIA
A dose inicial recomendada de docetaxel em monoterapia para o tratamento do câncer de mama avançado e/ou metastático é de 100 mg/m2 via intravenosa em infusão de 1 hora a cada três semanas.
Em caso de terapia combinada a dose de docetaxel em combinação com doxorrubicina (50 mg/m2) é de 75 mg/m2. Para o tratamento do câncer de pulmão de pequenas células, a dose recomendada de docetaxel é de 75 a 100 mg/m2 em monoterapia, e de no máximo 75 mg/m2 em associação com derivados de platina, administrado em 1 hora, a cada 3 semanas. Para os pacientes com câncer de ovário, a dose recomendada de docetaxel é de 100 mg/rrr*, em infusão de 1 hora a cada 3 semanas.Para pacientes com câncer de cabeça e pescoço, a dose recomendada é de 75 mg/m2, em associação com cisplatina e 5-fluorouracil, em infusão de 1 hora a cada 3 semanas.
Para o tratamento de pacientes com carcinoma mamário avançado ou metastático, com progressão da doença durante o tratamento com antraciclina ou na recidiva com terapia adjuvante a base de antraciclina, a dose de docetaxel é de 60-100 mg/ m2 por via intravenosa durante 1 hora, a cada três semanas.
Os pacientes medicados com 100 mg/mP e que apresentarem neutropenia febril (com menos de 500 neutrófilos/mnf), infecção severa, recuperação lenta de mielossupressão severa ou toxicidade não hematológica grau 3 ou 4 (com exclusão de alopécia) como neuropatia periférica, reações cutâneas severas, recomenda-se em geral uma redução de 25% da dose. Se persistirem as manifestações, a dose deve ser reduzida para 60 mg/m2. Caso o paciente continue a apresentar as mesmas reações com a dose de 60 mg/m2, o tratamento deverá ser descontinuado.
Aqueles com elevação de TGO e/ou TGP no soro (> 1,5 vezes o limite superior da normalidade) associado com um elevado nível de fosfatase alcalina (> 2,5 vezes o limite superior da normalidade) deverão reduzir a dose inicial para 75 mg/m2. Em pacientes com elevações dos níveis de bilirrubina, TGO e/ou TGP (>3,5 vezes o limite superior da normalidade) e fosfatase alcalina (> 6 vezes o limite superior da normalidade) não se recomenda ajuste posológico de dose, e ONCODOCEL® não deve ser utilizado a menos que estritamente indicado.
Os pacientes medicados com doses menores de 75 mg/m2 e que não mais apresentarem reações de hipersensibilidade ou neutropenia, poderão retornar a dose inicialmente estabelecida
Os pacientes medicados com doses menores de 75 mg/m2 e que não mais apresentarem reações de hipersensibilidade ou neutropenia, poderão retornar a dose inicialmente estabelecida.
Todos os pacientes que estejam em tratamento com docetaxel devem receber corticosteróides orais para reduzir a incidência e a severidade da retenção de líquido e das reações de hipersensibilidade. A pré-medicação deve começar um dia antes do início da infusão de docetaxel. Um regime comum consiste na administração de dexametasona 16 mg/dia (8 mg a cada 12 horas) durante 5 dias, com início no dia anterior à administração de ONCODOCEL®.
Uso em crianças: não se estudou a segurança e a eficácia em crianças menores de 16 anos.
Uso em idosos: nenhum ajuste de dose é necessário.
Atenção: este é um medicamento similar que passou por testes e estudos que comprovam a sua eficácia, qualidade e segurança, conforme legislação vigente.
Precauções e Advertências
ONCODOCEL® deve ser administrado sob a supervisão de um médico com experiência na utilização de agentes quimioterápicos. Deverão estar disponíveis recursos de suporte apropriados, pela possibilidade de ocorrência de reações de hipersensibilidade. Durante a infusão monitorizar os sinais vitais.
A incidência de alterações graves é mais freqüente em pacientes medicados com doses altas e com insuficiência hepática.
Pacientes com insuficiência hepática: pacientes tratados com 100mg/m2 de docetaxel em monoterapia e que apresentam TGO e/ou TGP > 1,5 vezes o limite superior da normalidade (LSN) e com fosfatase alcalina > 2,5 vezes o LSN apresentam risco maior de desenvolvimento de reações severas como: sepsis, hemorragia gastrintestinal, neutropenia, trombocitopenia, estomatite, astenia. A dose recomendada de docetaxel em pacientes com níveis elevados nos parâmetros de função hepática é de 75 mg/ m2. Deve-se realizar monitorização da função hepática no estado basal e antes de cada ciclo de quimioterapia. Em pacientes com elevações nos níveis de bilirrubina,TGO e TGP > 3,5 vezes o limite superior da normalidade, simultaneamente aos níveis de fosfatase alcalina > 6 vezes o LSN, não é recomendado realizar ajuste posológico e ONCODOCEL® não deve ser utilizado, salvo se estritamente indicado.
Hematologia: é necessário em todos os casos monitorização freqüente do hemograma do paciente. Nos casos de severa diminuição de neutrófilos e plaquetas, deve-se suspender a medicação enquanto as contagens forem inferiores a 1.500 neutrófilos/ mm3 e 100.000 plaquetas/mm3. O nadir neutrofílico ocorreu,em média, 7 dias após a administração de ONCODOCEL® no entanto esse intervalo pode ser menor em pacientes extensivamente pré-tratados.
Reações de hipersensibilidade: podem aparecer reações de hipersensibilidade nos primeiros minutos após a administração, especialmente durante a primeira e segunda infusões. Reações graves como hipotensão severa, broncoespasmo, eritema generalizado exigem a interrupção imediata da medicação. Devem estar disponíveis medidas para tratamento de hipotensão e broncoespasmo. Pacientes que desenvolveram reações de hipersensibilidade severas não devem ser re-tratados com ONCODOCEL®.
No caso de reações leves não é necessário a descontinuação do tratamento. Em todos os casos é indicado pré-medicação com corticosteróides.
Alterações cutâneas: pode aparecer eritema localizado nas extremidades (palma das mãos e plantas dos pés) com edema, seguido de descamação.
Retenção hídrica: é possível ocorrer um importante edema após o tratamento com docetaxel, caracterizado por efusão pleural, pericárdica e ascite. Esses pacientes devem ser rigorosamente monitorizados.
Alterações neurológicas: pode ocorrer sintomas neurosensorias como parestesias, disestesias e dor em pacientes com câncer mamário resistente a antraciclinas. Caso isso ocorra a dose deve ser ajustada e se os sintomas persistirem, o tratamento deverá ser suspenso. Os pacientes que apresentaram neurotoxicidade em ensaios clínicos, mostraram reversão espontânea dos sintomas num prazo médio de 9 semanas e somente cerca de 3,8% dos pacientes necessitaram interromper o tratamento. A neuropatia motora ocorreu em 13,4% dos pacientes com câncer de mama resistente a antraciclinas. Astenia: pode ocorrer astenia severa em 11,1% das pacientes, mas apenas em 2,6% dos pacientes foi necessário a descontinuação do tratamento. Os sintomas de fadiga e debilidade podem perdurar por alguns dias até várias semanas e, podem estar associados com a degeneração da performance dos pacientes com a doença em progressão.
Carcinogênese, mutagênese e comprometimento da fertilidade: o potencial carcinogênico de docetaxel não foi determinado. Docetaxel tem demonstrado ser clastogênico na prova de aberração cromossômica in vitro em células CHO-K1 e na prova de micronúcleo in vivo em ratos, porém não induziu mutagenicidade no teste de Ames e nos ensaios de mutação de gene CHO/ HGPRT. Não houve comprometimento da fertilidade em ratos, que receberam doses múltiplas de docetaxel acima de 0,3 mg/ Kg (cerca de 1/50 da dose humana recomendada tendo como base mg/m2), mas foi relatada a diminuição do peso testicular. Gravidez: docetaxel pode causar lesão fetal quando administrado a mulheres grávidas. Os estudos realizados tanto em ratas como em coelhas com doses iguais ou maiores a 0,3 e 0,03 mg/Kg/dia, respectivamente (ao redor de 1/50 e 1/300 a dose diária máxima recomendada para humanos tendo como base mg/m2) administradas durante o período de organogênese, mostraram ser embrio e fetotóxico (caracterizado por mortalidade intra-uterina, aumento da reabsorção, redução do peso fetal e retardo da ossificação fetal). As doses indicadas acima também produziram toxicidade materna.
Não há estudos adequados e bem controlados sobre docetaxel em mulheres grávidas. Se for usado durante a gravidez, ou se a paciente engravidar enquanto estiver utilizando a droga, a paciente deve ser avaliada quanto ao potencial risco de abortamento. Mulheres em idade fértil devem ser aconselhadas a evitar a gravidez durante a terapia com docetaxel.
Este medicamento não deve ser utilizado em mulheres grávidas sem orientação médica ou do cirurgião-dentista.
Lactação: não é sabido se docetaxel é excretado pelo leite humano. Tendo em vista que muitas drogas são excretadas pelo leite materno e devido ao potencial de reações adversas severas de docetaxel em lactentes, as mães devem interromper o aleitamento antes do início da terapia com ONCODOCEL®.
Uso pediátrico: não se estabeleceu a segurança e a eficácia de docetaxel em crianças.
INTERAÇÕES MEDICAMENTOSAS
Não foram realizados estudos clínico formais para avaliar as interações de docetaxel com outros medicamentos. O metabolismo de docetaxel pode ser modificado mediante a administração concomitante de medicações que inibam, induzam ou sejam metabolizadas pelo citocromo P450 como: ciclosporina, terfenadina, cetoconazol e eritromicina. Quando um paciente estiver em tratamento com docetaxel deve-se ter cautela com a administração concomitante desses medicamentos. Na associação docetaxel/ doxorrubicina, o clearance do docetaxel é aumentado.
REAÇÕES ADVERSAS A MEDICAMENTOS
Resumo dos eventos adversos em aproximadamente 5% dos 1435 pacientes, que receberam docetaxel 100 mg/m2, com exames da função hepática normal e elevada.
Evento adverso
Exames da função hepática normal* n = 1435
%
Exames da função hepática elevada** n = 55
%
Hematológico
Neutropenia < 2000 cel/mm3 < 500 cel/mm3
96,3 76,0
96,0 86,0
Leucopenia < 4000 cel/mm3 < 1000 cel/mm3
96,5 31,0
98,1 44,2
Trombocitopenia < 100000 cel/mm3
7,5
27,3
Anemia < 11g/dL
< 8g/dL
89,5 8,4
92,7 30,9
Neutropenia febril
11,8
26,4
Morte Séptica
1,8
3,6
Morte Não Séptica
0,6
7,3
Infecções
Leve Severa
21,7 5,6
32,7 16,4
Febre com Ausência de Infecção
Leve Severa
30,2 1,7
50,9 9,1
Reações de Hipersensibilidade com pré medicação recomendada
Leve Severa
n =229
15,7 0,9
n=6
0 0
Reações de Líquidos
com pré medicação recomendada
Leve Severa
n=229
48,5 5,2
n=6
66,7 33,3
Neurosensorial
Leve Severo
53,7 3,9
41,8 0
Neuromotor
(principalmente fraqueza na extremidade distal)
Leve Severo
13,4 3,7
5,5 1,8
Cutâneo
Leve Severo
58,5 5,6
61,8 0,9
Alterações Ungueais
Leve Severo
28,2 2,6
18,2 4,6
Gastrintestinal
Náuseas Diarréia Vômitos
40,4 40,4 24
40,0 32,7 25,5
Alopécia
80,0
61,8
Astenia
Leve Severa
61,5 11,1
54,5 23,6
Estomatite
Leve Severa
42,3 5,3
47,3 14,5
Mialgia
Leve Severa
19,4 1,4
18,2 1,9
Artralgia
8,6
7,3
Reações do local da inclusão
5,6
3,6
* Função hepática normal: transaminases < 1,5 vezes o limite superior da normalidade (LSN) ou fosfatase alcalina < 2,5 vezes o LSN ou elevações isoladas de transaminases ou fosfatase alcalina acima 5 vezes o LSN.
** Função hepática elevada: TGO e/ou TGP > 1,5 vezes o LSN concomitante com fosfatase alcalina > 2,5 vezes o LSN.
Os eventos adversos mais comumente relatados foram: neutropenia (91,5%), alopécia (83,4%), astenia (68,2%), eventos dermatológicos (64,3%), eventos neurosensoriais (47,9%), retenção de líquido (46,7%), náuseas (44,5%), diarréia (43,3%), mucosite/estomatite (42,7%), febre (35,8%) e reações de hipersensibilidade (31,3%). Em pacientes que receberam 75 ou 100 mg/m2 de docetaxel a cada três semanas, não houve diferença na freqüência dos eventos adversos, com exceção da neutropenia grau 4 que tendeu ser mais comum nos pacientes que receberam doses maiores.
Contudo, a elevação dos níveis enzimáticos hepáticos levou a um aumento significativo dos riscos dos eventos adversos, em comparação a pacientes com função hepática normal.
Eventos hematológicos: nos ensaios de docetaxel de fase I e II, a neutropenia foi o evento adverso primário dose-limitante, após um curto período de infusões. Este evento apareceu tipicamente dentro de 5 a 12 dias da administração de docetaxel e, apresentava uma duração média de 7 a 8 dias. A neutropenia foi incomum com doses inferiores a 70 mg/m2. A freqüência global de neutropenia em ensaios de fase II empregando docetaxel 100 mg/m2 foi de 91,5%, com 74,6% dos pacientes apresentando neutropenia grau 4. O nadir da contagem de neutrófilos foi observado por volta do 8° dia após a administração de ONCODOCEL®, mas foi seguida de rápida recuperação (ao redor de uma semana). A neutropenia febril que obrigou a hospitalização e/ou tratamento com antibióticos foi informada em 14,8% das pacientes e 1,4% das pacientes faleceu por sepsis.
Retenção de líquido: a retenção de líquido é um evento adverso dose-limitante significativo, que está relacionado com o acúmulo de docetaxel. 46,7% das pacientes que não foram pré-medicadas, desenvolveram edema depois de uma dose cumulativa média de 395 mg/m2. A retenção de líquido relacionada com docetaxel foi caracterizada por edema periférico, ganho de peso e, menos freqüentemente por efusão pleural, efusão pericárdica e ascite.
A pré-medicação com corticosteróides orais parece ser efetiva em retardar o início e a severidade da retenção de líquido. Em um estudo randomizado no qual o início de edema foi relatado, a dose cumulativa de docetaxel (administração de 50 mg/m2 no 1° e 8° dia a cada três semanas) foi maior (550 mg/m2) em pacientes que receberam metilprednisolona, iniciada um dia antes do tratamento com docetaxel, do que naqueles que não receberam pré-tratamento (296 mg/m2). Em pacientes que receberam corticosteróides durante 5 dias, a freqüência de retenção de líquido severa foi de 6,3%. Em outro estudo, a redução da dose de docetaxel não pareceu reduzir a incidência de retenção de líquido.
Eventos adversos neurológicos: os eventos adversos neurosensoriais ocorreram em 47,9% das pacientes tratadas com docetaxel em ensaios da fase II. A neurotoxicidade foi descrita basicamente por neuropatia periférica sensorial de leve a moderada. O evento parece ser dose-dependente. As manifestações neuromotores caracterizaram-se principalmente por fraqueza e foram severas em 3,7% dos casos.
Reações de hipersensibilidade: as reações de hipersensibilidade ocorreram em 31,3% dos pacientes em ensaios de fase II, entretanto as reações severas apareceram somente em 7% dos pacientes e só em 0,5% dos pacientes foi necessária a interrupção do tratamento. As reações de hipersensibilidade ocorreram tipicamente ao final de alguns minutos a partir do início da infusão e habitualmente desapareceram logo após a interrupção da administração de docetaxel. As reações severas caracterizaram-se por hipotensão e/ou broncoespasmo ou eritema generalizado que foram observados em 5,3% dos pacientes.
Eventos adversos cutâneos: várias reações cutâneas foram relatadas em até 70% dos pacientes que receberam docetaxel. A mucosite foi dose-limitante em alguns estudos de fase I, ocorrendo mais comumente em pacientes que receberam infusões prolongadas ou com freqüência maior que as normalmente recomendadas. Também observou-se prurido, lesões maculares ou papulares, descamação, descoloração da pele, hiperqueratoses, eritema, pele seca, tumefação, alterações ungueais e esclerodermia. Há informações sobre alterações das unhas incluindo onicólise e alterações da cor em até 46% dos pacientes.
Reação no local de aplicação: este tipo de reação é geralmente moderada e consiste em hiperpigmentação, inflamação, vermelhidão ou ressecamento da pele, flebite, extravasamento ou intumescimento da veia.
SUPERDOSE
Não há um antídoto para a superdose de docetaxel e nestes casos, o paciente deve ser mantido em uma unidade especializada, onde as funções vitais possam ser cuidadosamente monitoradas. As complicações previstas da superdose incluem: supressão da medula óssea, neurotoxicidade periférica e mucosite.
ARMAZENAGEM
ONCODOCEL® deve ser conservado em sua embalagem original, sob refrigeração (2° – 8°) e protegido da luz. O produto não sofre alteração se congelado.
IV) DIZERES LEGAIS
VENDA SOB PRESCRIÇÃO MÉDICA USO RESTRITO A HOSPITAIS
Lote, fabricação e validade: vide cartucho.
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