Princípios ativos: hidroclorotiazida, olmesartana medoxomila
Olmetec® HCTolmesartana medoxomila/hidroclorotiazida
PARTE I
IDENTIFICAÇÃO DO MEDICAMENTO
Nome comercial: Olmetec® HCT
Nome genérico: olmesartana medoxomila/hidroclorotiazida
Forma farmacêutica: comprimidos revestidos
Via de administração: ORAL
Apresentações registradas:
Olmetec® HCT 20 mg/12,5 mg em embalagens contendo 30 comprimidos revestidos.
Olmetec® HCT 40 mg/12,5 mg em embalagens contendo 30 comprimidos revestidos.
Olmetec® HCT 40 mg/25 mg em embalagens contendo 30 comprimidos revestidos.
USO ADULTO
Composição:
Cada comprimido revestido de Olmetec® HCT 20 mg/12,5 mg contém 20 mg deolmesartana medoxomila e 12,5 mg de hidroclorotiazida.
Cada comprimido revestido de Olmetec® HCT 40 mg/12,5 mg contém 40 mg deolmesartana medoxomila e 12,5 mg de hidroclorotiazida.
Cada comprimido revestido de Olmetec® HCT 40 mg/25 mg contém 40 mg de olmesartanamedoxomila e 25 mg de hidroclorotiazida.
Excipientes: celulose microcristalina, hiprolose de baixa substituição, lactose monoidratada,hiprolose, estearato de magnésio, dióxido de titânioa, talcoa, hipromelosea, óxido de ferroamareloa, óxido de ferro vermelhoa.
a= mistura dos cinco componentes corresponde ao Opadry® 02A00352 (20/12,5 mg e40/12,5 mg) e Opadry® 02A24576 (40/25 mg).
PARTE II
INFORMAÇÕES AO PACIENTE
AÇÃO DO MEDICAMENTO
A associação de olmesartana medoxomila/hidroclorotiazida, substâncias ativas do Olmetec®HCT, provoca a diminuição da pressão arterial, que é a pressão com que o coração faz osangue circular por dentro das artérias. Geralmente, esta associação não é indicada para oinício do tratamento da pressão alta (hipertensão arterial), sendo preferível seu uso após atentativa de tratamento com seus componentes isolados.
A hidroclorotiazida, responsável pelo efeito diurético, tem a sua ação iniciada a partir de 2horas e a olmesartana medoxomila, responsável pela redução da pressão arterial, em 1semana.
INDICAÇÕES DO MEDICAMENTO
Olmetec® HCT (olmesartana medoxomila/hidroclorotiazida) é indicado para o tratamento dapressão arterial alta, ou seja, a pressão cujas medidas sejam acima de 90 mmHg (pressão?baixa? ou diastólica) ou 140 mmHg (pressão ?alta? ou sistólica).
RISCOS DO MEDICAMENTO
Contra-Indicações
Olmetec® HCT (olmesartana medoxomila/hidroclorotiazida) não deve ser usado: porpessoas alérgicas ou sensíveis a qualquer componente deste produto ou a outrosmedicamentos derivados da sulfonamida (por haver semelhança entre essa substância e ahidroclorotiazida); durante a gravidez; por pessoas com insuficiência renal grave ou comdiminuição da quantidade de urina (anúria).
Advertências
Gerais:
Os pacientes sob tratamento devem ser observados quanto aos sinais clínicos decorrentesda possibilidade da diminuição ou aumento dos sais no sangue, especialmente com oaumento da quantidade de urina, na presença de doença crônica do fígado ou apóstratamento prolongado. As falhas alimentares com menor ingestão de frutas, verduras,legumes e de líquidos também podem contribuir para tal diminuição, que pode provocararritmia cardíaca (palpitações) e pode também sensibilizar ou alterar a resposta do coraçãoaos efeitos dos medicamentos digitálicos, como a digoxina.
Podem ser necessários exames de sangue periódicos para medir os sais (sódio, potássio,cálcio, magnésio e cloreto) e se detectar possíveis desequilíbrios. Os sintomas dessesdesequilíbrios podem ser boca seca, sede, fraqueza, lentidão dos movimentos, sonolência,inquietação, confusão, convulsões, dores musculares ou cãibras, cansaço muscular, quedarepentina da pressão arterial, diminuição do volume de urina, palpitações, náuseas evômitos.
Durante o tratamento pode ocorrer aumento dos níveis de colesterol, triglicérides, ácido úrico no sangue ou crises de gota e manifestação de diabetes. Neste caso, pode sernecessário o ajuste de dose de insulina ou dos hipoglicemiantes orais.
Caso ocorra piora da função dos rins por qualquer causa, deve-se reavaliar com o médico acontinuidade do tratamento.
Em pessoas que irão fazer exames de sangue para medir os hormônios das glândulasparatireóides, recomenda-se interromper o tratamento sob orientação do médico para nãointerferir no exame nem piorar o controle da pressão.
Reações de hipersensibilidade à hidroclorotiazida podem ocorrer em pessoas com ou semhistórico de alergia ou asma brônquica, mas são mais prováveis naquelas com tal histórico.
Queda repentina da pressão (e tonturas):
As pessoas que estiverem se tratando com Olmetec® HCT devem ficar atentas ao fato depoderem sentir tontura, especialmente nos primeiros dias; se isso acontecer deve-seinformar ao médico. Caso ocorra desmaio, o uso do medicamento deve ser interrompido eum médico consultado. A ingestão inadequada de líquidos, transpiração excessiva, diarréiaou vômitos podem levar a uma queda excessiva na pressão arterial, com as mesmasconseqüências da tontura e possível desmaio.
Neste caso, a pessoa deve ser colocada na posição deitada e, se necessário, deve-seadministrar soro fisiológico ou outro, sob supervisão médica estrita. Quando osdesequilíbrios de hidratação e sais tiverem sido corrigidos, o tratamento anti-hipertensivopode continuar normalmente. A diminuição transitória da pressão arterial não é uma contraindicação ao tratamento posterior.
Deficiência do fígado:
Olmetec® HCT deve ser usado com cuidado em pessoas com mau funcionamento oudoença progressiva do fígado, visto que pequenas alterações no equilíbrio da hidratação edos sais podem favorecer o desenvolvimento de coma hepático.
Mau funcionamento dos rins e do coração:
Pode haver alteração do funcionamento dos rins durante o tratamento. Em pessoas commau funcionamento do coração (insuficiência cardíaca congestiva grave), o tratamento dahipertensão arterial pode provocar diminuição da quantidade de urina e/ou aumentoprogressivo de algumas substâncias no sangue (uréia e creatinina), indicando maufuncionamento dos rins, que pode ser grave ou muito grave (até mesmo fatal).
Em portadores de doença renal grave, pode haver piora do funcionamento dos rins e osefeitos cumulativos do medicamento podem aparecer.
Carcinogênese, mutagênese, diminuição da fertilidade:
Não foram realizados estudos de carcinogenicidade e de diminuição da fertilidade com aassociação da olmesartana medoxomila e hidroclorotiazida.
Uso em Pacientes Pediátricos e Idosos
Não foram realizados estudos clínicos em menores de 18 anos e, portanto, não foramestabelecidas a segurança e a eficácia em crianças.
Não foram identificadas diferenças quanto à eficácia e segurança com o uso domedicamento entre idosos (com mais de 65 anos) e os mais jovens.
Uso durante a Gravidez e Lactação
Caso se detecte gravidez durante o tratamento, deve-se interromper imediatamente o usode Olmetec® HCT e procurar o médico assistente para a sua substituição. O seu usoinadvertido no começo da gravidez parece não oferecer risco, mas, por cautela, deve sersubstituído imediatamente. Ele está contra-indicado durante toda a gravidez particularmentepelo risco que representa a partir do 4º mês.
Como se sabe que o medicamento passa para o leite materno e não se conhecem seusefeitos em crianças, não se deve usá-lo durante o aleitamento pelo risco de reaçõesadversas para os bebês.
Precauções
Vide ?Advertências?.
Interações Medicamentosas
Olmetec® HCT pode ser tomado com ou sem alimentos, pois a sua presença ou ausênciano estômago não influencia a absorção e eficácia.
Pode haver interferência entre Olmetec® HCT e outros medicamentos como barbitúricos,narcóticos e álcool, aumentando o risco de queda repentina de pressão quando se fica depé. Não se deve ingerir bebidas alcoólicas durante o tratamento.
Pode ser necessário ajuste de dose de medicamentos para tratamento de diabetes. Podehaver menor efeito do medicamento quando tomado junto com algumas resinas(colestiramina e colestipol); o uso de hormônios corticosteróides pode aumentar a perda desais, principalmente o potássio. Além disso, pode haver alteração da resposta amedicamentos que são vasoconstritores (contidos em descongestionantes nasais, emmedicamentos para controle do apetite) e em relaxantes musculares. O uso associado aolítio pode ocasionar risco de efeitos tóxicos e, com antiinflamatórios não-esteróides, podediminuir o efeito diurético desejado.
Alterações em exames laboratoriais
Hemograma: observou-se reduções não significantes na hemoglobina e no hematócrito;
Testes de funcionamento do fígado: elevações das enzimas do fígado e/ou bilirrubina nosangue foram observadas com pouca freqüência;
Creatinina e uréia: pequenos aumentos foram observados com baixa freqüência e nenhumindivíduo precisou interromper o uso de Olmetec® HCT.
ATENÇÃO: ESSE MEDICAMENTO CONTÉM AÇÚCAR, PORTANTO, DEVE SER USADOCOM CAUTELA EM DIABÉTICOS.
ESTE MEDICAMENTO NÃO DEVE SER UTILIZADO POR MULHERES GRÁVIDAS SEMORIENTAÇÃO MÉDICA. INFORME IMEDIATAMENTE AO SEU MÉDICO EM CASO DESUSPEITA DE GRAVIDEZ.
ESTE MEDICAMENTO É CONTRA-INDICADO EM PACIENTES COM MENOS DE 18ANOS.
INFORME AO SEU MÉDICO OU CIRURGIÃO-DENTISTA O APARECIMENTO DEREAÇÕES INDESEJÁVEIS.
INFORME AO SEU MÉDICO OU CIRURGIÃO-DENTISTA SE VOCÊ ESTÁ FAZENDO USODE ALGUM OUTRO MEDICAMENTO.
NÃO USE MEDICAMENTO SEM O CONHECIMENTO DO SEU MÉDICO, PODE SERPERIGOSO PARA SUA SAÚDE.
MODO DE USO
Olmetec® HCT (olmesartana medoxomila/hidroclorotiazida) 20 mg/12,5 mg: comprimidoscirculares, revestidos por uma película e alaranjados. Olmetec® HCT 40 mg/12,5 mg:comprimidos ovais, revestidos por uma película e alaranjados. Olmetec® HCT 40 mg/25mg:comprimidos ovais, revestidos por uma película e rosados.
O comprimido deve ser engolido inteiro, com água potável, uma vez ao dia. Não érecomendada a administração de mais que 1 comprimido ao dia.
POSOLOGIA
A dose deve ser individualizada e, dependendo da resposta da pressão arterial, pode seralterada em intervalos de 2-4 semanas.
A combinação dos dois medicamentos pode ser substituída por seus componentes isolados.
Pessoas com doença dos rins: o tratamento pode ser feito até um limite mínimo defuncionamento dos rins. Em pessoas com deficiência renal mais grave, os diuréticos maispotentes podem ser necessários, portanto não se recomenda o uso de Olmetec® HCT.
Pessoas com doença do fígado: não é necessário nenhum ajuste de dose em indivíduoscom deficiência hepática.
SIGA A ORIENTAÇÃO DO SEU MÉDICO, RESPEITANDO SEMPRE OS HORÁRIOS, ASDOSES E A DURAÇÃO DO TRATAMENTO.
NÃO INTERROMPA O TRATAMENTO SEM O CONHECIMENTO DO SEU MÉDICO.
NÃO USE O MEDICAMENTO COM O PRAZO DE VALIDADE VENCIDO. ANTES DEUSAR, OBSERVE O ASPECTO DO MEDICAMENTO.
ESTE MEDICAMENTO NÃO PODE SER PARTIDO OU MASTIGADO.
REAÇÕES ADVERSAS
Os eventos adversos geralmente são leves, transitórios e não têm relação com a doseusada de Olmetec® HCT (olmesartana medoxomila/hidroclorotiazida). Em estudos clínicosrealizados (n=247), relatou-se: vertigem (9%), infecção do trato respiratório superior (7%),aumento do ácido úrico (4%) e náusea (3%).
Dor de cabeça e infecção do trato urinário foram relatadas com freqüência maior que 2%,atribuídas ou não ao tratamento. Outros eventos adversos foram relatados com incidênciamaior que 1,0% e estão relacionados abaixo:
Sistema nervoso e psiquiátrico: tontura, inquietação e insônia;
Aparelho digestivo: dor na barriga, inflamação do pâncreas, icterícia (coloração amarelaintensa dos olhos com urina marrom e fezes brancas), inflamação nas glândulas salivares,irritação no estômago, dificuldade de digestão, inflamação do estômago e dos intestinos,diarréia, aumento de enzimas do fígado em exames de sangue – TGO (ou AST), gamaGT eTGP (ou ALT);
Sentidos: visão embaçada transitória e visão amarela;
Aparelho cardiovascular: palpitações;
Hematológico: diminuição de todas as células do sangue e plaquetas, ou de apenasalgumas delas (anemia aplástica, agranulocitose, leucopenia, anemia hemolítica,trombocitopenia, púrpura);
Músculo-esquelético: contração muscular inesperada (cãibras), dor nas costas, inflamaçãoem articulações, dor em articulações e músculos;
Sistema respiratório: sintomas semelhantes aos da gripe, faringite, tosse, rinite, sinusite,bronquite, dificuldade respiratória inclusive pneumonite e edema pulmonar;
Sistema urinário: mau funcionamento dos rins, nefrite e aparecimento de sangue na urina;
Alergia: urticária, vasculite (angiite necrosante), febre e reações anafiláticas graves -eritema multiforme (e síndrome de Stevens-Johnson), dermatite esfoliativa (e necróliseepidérmica tóxica); pode provocar o aumento ou ativação de lúpus eritematoso sistêmico(doença reumática grave);
Metabólico e nutricional: aumento de açúcar no sangue, aumento da perda de açúcar naurina, aumento da quantidade de ácido úrico no sangue, aumento de gorduras, de CPK ehiperglicemia;
Distúrbios da pele e apêndices: coceira e inchaço da pele, queimaduras por sol,vermelhidão na pele, inchaço no rosto;
Lugar não-específico: fraqueza, dor no tórax, cansaço, inchaço dos membros, dor,ferimento auto-infligido.
ATENÇÃO: ESTE É UM MEDICAMENTO NOVO E, EMBORA AS PESQUISAS TENHAMINDICADO EFICÁCIA E SEGURANÇA ACEITÁVEIS PARA COMERCIALIZAÇÃO,EFEITOS INDESEJÁVEIS E NÃO CONHECIDOS PODEM OCORRER. NESTE CASO,INFORME AO SEU MÉDICO.
CONDUTA EM CASO DE SUPERDOSE
Em caso de superdose, deve-se procurar atendimento médico imediatamente. Os dadosdisponíveis com relação à superdose de Olmetec® HCT (olmesartanamedoxomila/hidroclorotiazida) em seres humanos ainda são limitados. As manifestaçõesmais prováveis devido à diminuição de sal e à desidratação resultante do excesso de urinasão redução da pressão arterial e palpitações. Se ocorrer tonturas ou perda dos sentidos, apessoa deve ser mantida deitada e deve-se chamar um médico imediatamente para que otratamento de suporte seja iniciado.
Se outros medicamentos (digitálicos, por exemplo a digoxina) também estiverem em uso,podem ocorrer palpitações ou arritmias cardíacas que podem ser graves.
CUIDADOS DE CONSERVAÇÃO E USO
Olmetec® HCT (olmesartana medoxomila/hidroclorotiazida) deve ser conservado emtemperatura ambiente (entre 15 e 30°C).
TODO MEDICAMENTO DEVE SER MANTIDO FORA DO ALCANCE DAS CRIANÇAS.
PARTE III
INFORMAÇÕES TÉCNICAS AOS PROFISSIONAIS DE SAÚDE
CARACTERÍSTICAS FARMACOLÓGICAS
PROPRIEDADES FARMACODINÂMICAS
Olmesartana medoxomila
É um pró-fármaco que, durante a absorção pelo trato gastrintestinal, ocorre a hidrólise doéster, sendo convertido em olmesartana, o composto biologicamente ativo. É um bloqueadorseletivo do receptor de angiotensina II do subtipo AT1.
A angiotensina II é formada a partir da angiotensina I em uma reação catalisada pela enzimaconversora da angiotensina (ECA, cininase II). A angiotensina II é o principal agentepressórico do sistema renina-angiotensina-aldosterona, com efeitos que incluemvasoconstrição, estimulação da síntese e liberação de aldosterona, estimulação cardíaca ereabsorção renal de sódio. A olmesartana liga-se de forma competitiva e seletiva ao receptorAT1 e impede os efeitos vasoconstritores da angiotensina II, bloqueando seletivamente sualigação ao receptor AT1 no músculo liso vascular. Portanto, sua ação é independente dasvias para a síntese de angiotensina II.
Receptores AT2 também são encontrados em outros tecidos, mas se desconhece aassociação com a homeostasia cardiovascular. A olmesartana tem uma afinidade 12.500vezes superior ao receptor AT1, comparada ao receptor AT2.
O bloqueio do receptor de angiotensina II inibe o feedback negativo regulador deangiotensina II sobre a secreção de renina; entretanto, o aumento resultante na atividade derenina plasmática e dos níveis de angiotensina II circulante não suprime o efeito daolmesartana sobre a pressão arterial.
Pelo fato da olmesartana medoxomila não inibir a ECA (cininase II), a resposta à bradicininanão é afetada.
Hidroclorotiazida
É um diurético tiazídico, que atua nos mecanismos de reabsorção de eletrólitos nos túbulosrenais, aumentando diretamente a excreção de sódio e cloreto em quantidadesaproximadamente equivalentes. Indiretamente, a ação diurética da hidroclorotiazida reduz ovolume do plasma, com conseqüente aumento na atividade da renina plasmática, nasecreção de aldosterona, na perda urinária de potássio e redução do potássio sérico. Aativação do sistema renina-aldosterona é mediada pela angiotensina II e, portanto, a coadministração de um antagonista do receptor de angiotensina II tende a reverter a perda depotássio associada a estes diuréticos.
O mecanismo da ação anti-hipertensiva dos diuréticos tiazídicos não é totalmenteconhecido.
PROPRIEDADES FARMACOCINÉTICAS
Absorção, Distribuição, Metabolismo e Excreção
Olmesartana medoxomila: é rápida e completamente bioativada por hidrólise do éster para olmesartana durante a absorção pelo trato gastrintestinal. A olmesartana parece ser eliminada de maneira bifásica, com meia-vida de eliminação de aproximadamente 13 horas. A farmacocinética da olmesartana é linear após doses orais únicas de até 320 mg e doses orais múltiplas de até 80 mg. Os níveis de olmesartana no estado de equilíbrio são atingidosem 3 a 5 dias e não ocorre nenhum acúmulo no plasma com a administração única diária.
Após a administração, a biodisponibilidade absoluta da olmesartana é de aproximadamente26%. A concentração plasmática máxima (Cmáx) da olmesartana após administração oral éatingida após 1 a 2 horas. Os alimentos não afetam a biodisponibilidade.
Após a rápida e completa conversão de olmesartana medoxomila para olmesartana durantea absorção, não há, aparentemente, nenhum metabolismo adicional da olmesartana. Oclearance plasmático total de olmesartana é de 1,3 L/h, com um clearance renal de 0,6 L/h.Aproximadamente 35% a 50% da dose absorvida são recuperados na urina, enquanto orestante é eliminado nas fezes, por intermédio da bile.
O volume de distribuição de olmesartana é de aproximadamente 17 litros. A olmesartanapossui alta ligação a proteínas plasmáticas (99%) e não penetra nas hemácias. A ligaçãoprotéica é constante mesmo com concentrações plasmáticas de olmesartana muito acimada faixa atingida com as doses recomendadas.
Em ratos, a olmesartana atravessou a barreira hematoencefálica em quantidade mínima;atravessou a barreira placentária e foi distribuída para o feto, além de ter sido distribuídapara o leite materno em níveis baixos.
Hidroclorotiazida: quando os níveis plasmáticos de hidroclorotiazida foram acompanhadospor, no mínimo, 24 horas, a meia-vida variou entre 5,6 e 14,8 horas.
Não é metabolizada, mas é eliminada rapidamente pelo rim. No mínimo 61% da dose oralsão eliminados inalterados dentro de 24 horas.
Cruza a barreira placentária, mas não a barreira hematoencefálica e é excretada no leitematerno.
Populações Especiais
Uso em Crianças
A farmacocinética de olmesartana não foi investigada em menores de 18 anos.
Uso em Pacientes Idosos
A farmacocinética de olmesartana foi estudada em idosos com 65 anos ou mais. Em geral,as concentrações plasmáticas máximas foram similares entre os adultos jovens e os idosos,sendo que nestes foi observado um pequeno acúmulo com a administração de dosesrepetidas (AUC foi 33% maior em pacientes idosos, correspondendo a aproximadamente30% de redução no clearance renal).
Sexo
Foram observadas diferenças mínimas na farmacocinética da olmesartana nas mulheres em comparação aos homens. A AUC e Cmáx foram 10-15% maiores em mulheres do que emhomens.
Uso em Pacientes com Insuficiência Renal
Em pacientes com insuficiência renal, as concentrações séricas de olmesartana foramelevadas, quando comparadas a indivíduos com função renal normal. Em pacientes cominsuficiência renal grave (clearance de creatinina < 20 L/min), a AUC foi aproximadamentetriplicada após doses repetidas. A farmacocinética da olmesartana em pacientes sobhemodiálise ainda não foi estudada.
Uso em Pacientes com Insuficiência Hepática
Aumentos na AUC e Cmáx foram observados em pacientes com insuficiência hepáticamoderada, em comparação com os valores nos controles equivalentes, com um aumento naAUC de cerca de 60%.
DADOS DE SEGURANÇA PRÉ–CLÍNICOS
Olmesartana medoxomila/hidroclorotiazida: não foram realizados estudos decarcinogenicidade com olmesartana medoxomila associada à hidroclorotiazida.
A associação de olmesartana medoxomila e hidroclorotiazida, na proporção de 20:12,5, foinegativa no teste de mutação reversa de microssomo de mamífero/Salmonella-Escherichiacoli até a concentração de placa máxima recomendada para os ensaios-padrão. Assubstâncias também foram testadas individualmente e em proporções de combinação de40:12,5; 20:12,5 e 10:12,5, quanto à atividade clastogênica no ensaio de aberraçãocromossômica em pulmão de hamster chinês in vitro. Foi observada uma resposta positivapara cada componente e proporção de combinação. Entretanto, não foi detectado nenhumsinergismo na atividade clastogênica entre ambos os medicamentos em qualquer proporção.A combinação de olmesartana medoxomila e hidroclorotiazida (20:12,5), administrados porvia oral, tiveram teste negativo no ensaio de micronúcleo de eritrócito de medula espinhal decamundongo in vivo, em doses administradas de até 3.144 mg/kg.
Não foram realizados estudos de redução da fertilidade com olmesartana medoxomilacombinada à hidroclorotiazida.
Olmesartana medoxomila: não apresentou carcinogenicidade quando administrada a ratospor até 2 anos. A maior dose testada (2.000 mg/kg/dia) era, na base de mg/m²,aproximadamente 480 vezes maior que a dose humana máxima recomendada (DHMR) de40 mg/dia. Dois estudos de carcinogenicidade realizados em camundongos, um estudo degavagem de 6 meses no camundongo p53 knockout e um estudo de administração na dietade 6 meses no camundongo transgênico Hras2, a doses de até 1.000 mg/kg/dia (cerca de120 vezes a DHMR) não apresentaram evidência de um efeito.
Tanto a olmesartana medoxomila quanto a olmesartana apresentaram teste negativo noensaio de transformação celular de embrião de hamster sírio in vitro e não apresentaramevidência de toxicidade genética no teste Ames de mutagenicidade bacteriana. Entretanto,se demonstrou que ambos induzem aberrações cromossômicas em células cultivadas invitro (pulmão de hamster chinês). Ambas também apresentaram teste positivo paramutações de timidina cinase no ensaio de linfoma de camundongo in vitro. A olmesartanamedoxomila apresentou teste negativo in vivo para mutações no intestino e rim de MutaMouse e quanto à clastogenicidade na medula espinhal de camundongo (teste demicronúcleo) em doses orais de até 2.000 mg/kg (a olmesartana não foi testada).
A fertilidade dos ratos não foi afetada pela administração de olmesartana medoxomila em doses até 1.000 mg/kg/dia (240 vezes a DHMR), em um estudo no qual a dosagem foiiniciada 2 (fêmeas) ou 9 (machos) semanas antes do acasalamento.
Hidroclorotiazida: não houve evidências de potencial carcinogênico em estudosconduzidos em camundongos fêmeas (em doses de até 600 mg/kg/dia) ou em ratos machose fêmeas (em doses de até 100 mg/kg/dia).
Não foi genotóxica in vitro no teste Ames de mutagenicidade das cepas de Salmonellatyphimurium TA 98, TA 100, TA 1535, TA 1537 e TA 1538, e no teste de ovário de hamsterchinês quanto a aberrações cromossômicas, ou in vivo em ensaios usando cromossomoscelulares germinativos de camundongos, cromossomos de medula espinhal de hamsterchinês e gene de traço letal recessivo ligado ao sexo da Drosophila.
Os resultados foram positivos apenas nos ensaios de troca de cromátide irmã in vitro(clastogenicidade) e nos ensaios de célula de linfoma de camundongo (mutagenicidade),utilizando-se concentrações de hidroclorotiazida de 43 a 1.300 µg/mL e no ensaio de nãodisjunção de Aspergillus nidulans a uma concentração não especificada.
A hidroclorotiazida não apresentou efeitos adversos sobre a fertilidade de camundongos eratos de ambos os sexos em estudos nos quais as espécies foram expostas, pela dieta, adoses de até 100 e 4 mg/kg, respectivamente, antes do acasalamento e durante toda agestação.
RESULTADOS DE EFICÁCIA
Em estudos clínicos realizados com mais de 2.750 pacientes, 1.230 pacientes foramtratados com olmesartana medoxomila (2,5 mg a 40 mg) e hidroclorotiazida (12,5 a 25 mg).
Vinte e quatro horas após as doses únicas diárias das associações em dose fixa deolmesartana medoxomila e hidroclorotiazida, respectivamente, 20 mg e 12,5 mg, 40 mg e12,5 mg ou 40 mg e 25 mg produziram reduções na pressão arterial média (ajustada aoplacebo) de: PA diastólica de 8 a 17 mmHg e PA sistólica 14 a 24 mmHg.
A olmesartana medoxomila (10 mg ou 20 mg) associada a 25 mg de hidroclorotiazida foiavaliada em um estudo comparativo à hidroclorotiazida (25 mg) no tratamento de portadoresde hipertensão primária moderada a grave, que não estavam adequadamente controlados(PA diastólica sentado de 100 a 120 mmHg). A adição de olmesartana medoxomilaproporcionou um efeito redutor em 24 horas (PA diastólica/PA sistólica) de 17 a 20 mmHg.
Em um estudo de titulação de dose, a adição de 12,5 mg de hidroclorotiazida a 40 mg deolmesartana medoxomila resultou em uma redução adicional da pressão arterial(sistólica/diastólica) de 6 a 13 mmHg e com o aumento da dose para 25 mg resultou emuma redução adicional de 5 a 9 mmHg.
Seis outros estudos com duração mínima de seis meses permitiram a adição dehidroclorotiazida para pacientes que não eram adequadamente controlados na monoterapiacom olmesartana medoxomila. A adição de 12,5 mg de hidroclorotiazida e posterior titulaçãopara 25 mg reduziu ainda mais a pressão arterial sistólica e diastólica.
O aparecimento do efeito anti-hipertensivo ocorreu em 1 semana e foi máximo após 4 semanas. Após administração oral de hidroclorotiazida, o aumento de diurese ocorreu nas primeiras 2 horas e foi máximo em aproximadamente 4 horas e duração de ação diuréticade 6 a 12 horas.
Em estudos a longo prazo por até 2 anos, o efeito redutor da pressão arterial da associaçãofoi mantido. O efeito anti-hipertensivo foi independente da idade ou sexo e a resposta globalà combinação foi semelhante para pacientes negros e não-negros. Não foram observadasmudanças significativas na freqüência cardíaca com o tratamento em combinação no estudocontrolado por placebo.
INDICAÇÕES
Olmetec® HCT (olmesartana medoxomila/hidroclorotiazida) é indicado para o tratamento dahipertensão arterial. Esta associação em dose fixa não é indicada para o tratamento inicial.
CONTRA-INDICAÇÕES
Olmetec® HCT (olmesartana medoxomila/hidroclorotiazida) é contra-indicado em pacienteshipersensíveis aos componentes da fórmula ou a outros medicamentos derivados dasulfonamida; durante a gestação; pacientes com insuficiência renal grave (depuração decreatinina menor que 30 mL/min) ou em anúria.
MODO DE USAR
Olmetec® HCT (olmesartana medoxomila/hidroclorotiazida) deve ser administrado por viaoral, devendo o comprimido ser engolido inteiro, com água, uma vez ao dia.
POSOLOGIA
Em pacientes cuja pressão arterial está inadequadamente controlada por olmesartanamedoxomila ou por hidroclorotiazida em monoterapia, pode-se substituir por Olmetec® HCT(olmesartana medoxomila/hidroclorotiazida) conforme a titulação de dose, de formaindividualizada.
O efeito anti-hipertensivo de Olmetec® HCT é crescente na seguinte ordem deconcentrações dos princípios ativos, respectivamente, olmesartanamedoxomila/hidroclorotiazida: 20 mg e 12,5 mg; 40 mg e 12,5 mg; 40 mg e 25 mg.Dependendo da resposta da pressão arterial, a dose pode ser titulada a intervalos de 2 a 4semanas.
Olmetec® HCT deve ser administrado uma vez ao dia, com ou sem alimentos e pode serassociado a outros anti-hipertensivos, conforme a necessidade. Não se recomenda aadministração de mais de 1 comprimido ao dia.
Substituição: a associação pode ser substituída pelos seus princípios ativos isoladamente. Adose diária máxima recomendada de olmesartana medoxomila é de 40 mg e dehidroclorotiazida é de 50 mg.
Pacientes com insuficiência renal: as doses recomendadas podem ser seguidas, contantoque o clearance de creatinina seja maior que 30 mL/min.
Pacientes com insuficiência hepática: não é necessário ajuste de dose.
ADVERTÊNCIAS
GERAIS
Hidroclorotiazida: todos os pacientes em tratamento com diuréticos tiazídicos devem serobservados quanto aos sinais clínicos de desequilíbrio hidroeletrolítico como hiponatremia,alcalose hipoclorêmica e hipocalemia, entre outros. Devem ser realizadas, em intervalosadequados, determinações dos eletrólitos séricos para detectar qualquer desequilíbriopossível. Essas determinações séricas (e também urinárias) podem ser necessárias quandoo paciente estiver vomitando ou com reposição volêmica parenteral.
Os sinais e sintomas de desequilíbrio hidroeletrolítico, independentemente da causa,consistem em boca seca, sede, fraqueza, letargia, sonolência, inquietação, confusão,convulsões, dores musculares ou cãibras, fadiga muscular, hipotensão, oligúria, taquicardiae distúrbios gastrintestinais como náuseas e vômitos.
A hipocalemia pode ocorrer especialmente pela diurese intensa, na presença de cirrose ouapós tratamento prolongado.
A interferência na ingestão adequada de eletrólitos pode também contribuir parahipocalemia, que pode provocar arritmias cardíacas e pode também sensibilizar ouexacerbar a resposta do coração aos efeitos tóxicos produzidos pelos digitálicos (porexemplo, irritabilidade ventricular aumentada).
Apesar de qualquer deficiência de cloreto ser geralmente imperceptível e não precisar detratamento específico, exceto sob circunstâncias extraordinárias (como em doença hepáticaou doença renal), a reposição pode ser necessária para o tratamento de alcalosemetabólica.
Pode ocorrer hiponatremia dilucional em pacientes edemaciados em clima quente; otratamento apropriado é a restrição de água, ao invés da administração de sódio, exceto emcasos raros nos quais a hiponatremia esteja provocando risco à vida. No caso de depleçãoconstatada de sódio, deve-se efetuar a sua reposição.
O tratamento com diuréticos tiazídicos pode precipitar a ocorrência de hiperuricemia oucrises de gota em alguns pacientes.
Em diabéticos, pode ser necessário ajuste na dose de insulina ou dos hipoglicemiantesorais. Pode ocorrer hiperglicemia com diuréticos tiazídicos. Dessa maneira, pode semanifestar a diabetes melito latente durante o tratamento com a hidroclorotiazida.
Os efeitos anti-hipertensivos do medicamento podem ser maiores em pacientes submetidosà simpatectomia.
Se ocorrer piora da função renal, o tratamento deve ser interrompido pelo risco de uso dahidroclorotiazida nesses casos.
Demonstrou-se que os diuréticos tiazídicos aumentam a excreção urinária de magnésio, resultando em hipomagnesemia, ou reduzem a excreção urinária de cálcio, além de provocar elevação discreta e inconstante do cálcio sérico, sem alteração prévia da calcemia. A hipercalcemia significativa pode ser evidência de hiperparatireoidismo. O uso de tiazídicosdeve ser interrompido antes da dosagem dos hormônios paratireóides.
Pode ocorrer aumento nos níveis de colesterol e triglicérides pelo tratamento com diuréticostiazídicos.
A hidroclorotiazida atravessa a barreira placentária e aparece no sangue do cordãoumbilical. Há risco de icterícia fetal ou neonatal, trombocitopenia e outras reações adversasque ocorreram em adultos.
Olmesartana medoxomila/hidroclorotiazida: em um estudo clínico duplo-cego de diversasdoses de olmesartana medoxomila/hidroclorotiazida, a incidência de hipocalemia (potássiosérico < 3,4 mEq/L) em hipertensos foi de 2,1%; a incidência de hipercalemia (potássiosérico > 5,7 mEq/L) foi de 0,4%. Nenhum paciente interrompeu o tratamento devido aosaumentos ou reduções no potássio sérico. Em geral, a associação de olmesartanamedoxomila/hidroclorotiazida não teve nenhum efeito sobre o potássio sérico.
Hipotensão sintomática: pacientes que estejam recebendo Olmetec® HCT devem seradvertidos que podem sentir tontura, especialmente durante os primeiros dias de uso, e queisto deve ser informado ao médico assistente. Caso ocorra uma síncope, interromper eavaliar o tratamento.
Todos os pacientes devem ser advertidos que a ingestão insuficiente de líquidos, sudoreseexcessiva, diarréia ou vômitos podem levar a uma queda excessiva na pressão arterial, comas mesmas conseqüências da tontura e da síncope.
Hipotensão em pacientes com depleção de volume ou de sal: em pacientes com o sistemarenina-angiotensina-aldosterona ativado, tais como pacientes com depleção de volume e/oude sódio (por exemplo, aqueles sendo tratados com altas doses de diuréticos), pode ocorrerhipotensão sintomática como com qualquer bloqueador do receptor de angiotensina. Otratamento deve começar sob supervisão médica rígida. Se ocorrer hipotensão, o pacientedeve ser colocado na posição supina e, se necessário, deve ser feita reidratação cominfusão intravenosa de solução fisiológica. Quando os desequilíbrios hidroeletrolíticostiverem sido corrigidos, o tratamento pode ser continuado normalmente, sem dificuldades. Aresposta hipotensora transitória não é uma contra-indicação ao tratamento subseqüentecom Olmetec® HCT.
Insuficiência hepática: os diuréticos tiazídicos devem ser utilizados com cuidado empacientes com função hepática prejudicada ou doença hepática progressiva, visto quepequenas alterações no equilíbrio hidroeletrolítico podem precipitar coma hepático.
Função renal diminuída: em conseqüência da inibição do sistema renina-angiotensinaaldosterona, pode-se prever mudanças na função renal em indivíduos susceptíveis tratadoscom olmesartana medoxomila. Em pacientes cuja função renal possa depender da atividadedesse sistema (por exemplo, ICC), o tratamento com inibidores da ECA e antagonistas dosreceptores de angiotensina tem sido associado com oligúria e/ou azotemia progressiva e,raramente, com insuficiência renal aguda e/ou morte. O mesmo pode ocorrer com pacientestratados com olmesartana medoxomila.
Em estudos clínicos com inibidores da ECA em pacientes com estenose unilateral ou bilateral da artéria renal, foram relatados aumentos da creatinina e/ou da uréia séricas. Não houve uso de longo prazo de olmesartana medoxomila em pacientes nessas condições,mas pode-se esperar resultados semelhantes.
Os diuréticos tiazídicos devem ser usados com cuidado em doença renal grave. Empacientes com doença renal, pode-se precipitar a azotemia. Os efeitos cumulativos domedicamento podem se manifestar em pacientes com função renal diminuída.
Morbidade e mortalidade fetal/neonatal: os medicamentos que agem diretamente sobre osistema renina-angiotensina-aldosterona podem causar morbidade e morte fetal e neonatalquando administrados a gestantes, assim como os diuréticos tiazídicos. Quando a gravidezé detectada, a administração de Olmetec® HCT deve ser interrompida o mais rapidamentepossível.
Como não há experiência clínica com o seu uso em gestantes, o medicamento é contraindicado durante a gestação.
Não foram observados efeitos teratogênicos quando o Olmetec® HCT foi administrado acamundongos prenhes em doses orais de até 1.625 mg/kg/dia (110 vezes a dose humanarecomendada máxima de olmesartana medoxomila/hidroclorotiazida numa base em mg/m²)ou ratas prenhes em doses orais de 1.625 mg/kg/dia (220 vezes numa base em mg/m²).
Uso durante a Gravidez: pacientes do sexo feminino em idade fértil devem ser informadassobre as conseqüências da exposição no segundo e terceiro trimestres de gravidez amedicamentos que atuam sobre o sistema renina-angiotensina-aldosterona e devem serinformadas também que estas conseqüências não parecem ser resultado da exposiçãointra-uterina ao medicamento que tenha sido limitada ao primeiro trimestre.
Olmetec® HCT é um medicamento classificado na categoria de risco de gravidez C(primeiro trimestre) e D (segundo e terceiro trimestres). Portanto, este medicamentonão deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica ou do cirurgiãodentista.
Uso durante a Lactação: a olmesartana é secretada em concentração baixa no leite deratas lactantes, mas não se sabe se é excretada no leite humano. Os diuréticos tiazídicosaparecem no leite humano. Devido ao potencial para eventos adversos sobre o lactente,deve-se tomar uma decisão sobre interromper a amamentação ou interromper o uso deOlmetec® HCT, levando em conta a importância do medicamento para a mãe.
USO EM IDOSOS, CRIANÇAS E OUTROS GRUPOS DE RISCO
Uso em Crianças e em Pacientes Idosos
Não foram estabelecidas a segurança e a eficácia em crianças.
Do número total de pacientes em todos os estudos clínicos de hipertensão com aassociação, 18,3% tinham 65 anos ou mais e não foram observadas diferenças na eficáciaou segurança entre os idosos e os mais jovens. Porém, não pode ser descartada a maiorsensibilidade de alguns indivíduos mais idosos.
INTERAÇÕES MEDICAMENTOSAS
Olmesartana medoxomila: não foram relatadas interações medicamentosas significativasem estudos nos quais a olmesartana medoxomila foi co-administrada com hidroclorotiazida,digoxina ou varfarina em voluntários saudáveis. A biodisponibilidade da olmesartana não foisignificativamente alterada pela co-administração de antiácidos (hidróxido de alumínio ehidróxido de magnésio). A olmesartana medoxomila não é metabolizada e nem interfere nosistema do CYP450; portanto, não são esperadas interações com medicamentos queinibem, induzem ou são metabolizados por essas enzimas.
Hidroclorotiazida: quando administrados simultaneamente, os fármacos abaixo podeminteragir com os diuréticos tiazídicos:
Álcool, barbituratos ou narcóticos: pode ocorrer potencialização da hipotensão ortostática;
Medicamentos antidiabéticos (agentes orais e insulina): pode ser necessário o ajuste dedose do medicamento antidiabético;
Outros medicamentos anti-hipertensivos: efeito aditivo ou potencialização;
Resinas (colestiramina e colestipol): a absorção da hidroclorotiazida é prejudicada napresença de resinas de troca aniônica. Doses únicas de colestiramina ou colestipol se ligamà hidroclorotiazida e reduzem sua absorção pelo trato gastrintestinal em até 85 ou 43%,respectivamente;
Corticosteróides, hormônio adrenocorticotrófico (ACTH): depleção de eletrólitosintensificada, particularmente hipocalemia;
Aminas vasopressoras (por exemplo, norepinefrina): possível resposta diminuída a aminasvasopressoras, mas não o suficiente para impedir seu uso;
Relaxantes de musculatura esquelética, não despolarizantes (por exemplo, tubocurarina):possível resposta aumentada ao relaxante muscular.
Lítio: de maneira geral, não deve ser administrado com diuréticos pois estes reduzem adepuração renal do lítio e provocam um alto risco de toxicidade por lítio.
Medicamentos antiinflamatórios não-esteróides: em alguns pacientes, a administração deum agente antiinflamatório não-esteróide pode reduzir os efeitos diuréticos, natriuréticos eanti-hipertensivos dos diuréticos de alça, poupadores de potássio e tiazídicos. Portanto,quando do uso concomitante com Olmetec® HCT (olmesartanamedoxomila/hidroclorotiazida), deve-se observar com cuidado o efeito alcançado.
Alterações em exames laboratoriais
Em estudos clínicos controlados, mudanças clinicamente importantes nos parâmetroslaboratoriais raramente foram associadas à administração da combinação.
Hemoglobina e hematócrito: uma redução maior que 20% no hematócrito foi observada em0,4% (apenas 1 paciente), dos pacientes de olmesartana medoxomila/hidroclorotiazida, emcomparação com nenhum dos pacientes tratados com placebo. Nenhum paciente foiexcluído do estudo devido à anemia.
Enzimas hepáticas: elevações das enzimas hepáticas e/ou bilirrubina sérica foramobservadas com pouca freqüência.
Três pacientes foram retirados dos estudos clínicos por uma elevação de enzimashepáticas; nestes pacientes, já havia elevação antes do tratamento.
Creatinina e uréia séricas: pequenos aumentos da uréia e da creatinina séricas foramobservados infreqüentemente. Nenhum paciente teve a administração interrompida devido aisso.
REAÇÕES ADVERSAS A MEDICAMENTOS
Olmesartana medoxomila/hidroclorotiazida: avaliou-se a segurança em 1.243hipertensos; o tratamento foi bem tolerado, com incidência de eventos adversos semelhantea do placebo. Os eventos geralmente foram leves, transitórios e não relacionados com asdoses, tal como sua freqüência.
A análise do sexo, idade e grupos raciais não demonstrou diferenças entre os pacientestratados com olmesartana medoxomila/hidroclorotiazida e os tratados com placebo. Osíndices de desistência dos pacientes hipertensos tratados com a associação por causa deeventos adversos em todos os estudos foram de 2,0% (25/1.243) comparado aos 2,0%(7/342) dos pacientes dos grupos tratados com placebo.
Em um estudo clínico controlado por placebo, os eventos adversos com olmesartanamedoxomila/hidroclorotiazida que ocorreram em freqüência maior que 2%, e maisfreqüentemente na combinação do que no placebo, independentemente da relação domedicamento, estão descritos, respectivamente, para os grupos OM-HCT (n=247) / placebo(n=42) / OM (n=125) / HCT (n=88): vertigem (% = 9/2/1/8), infecção do trato respiratóriosuperior (% = 7/0/6/7), hiperuricemia (% = 4/2/0/2) e náusea (% = 3/0/2/1).
Relatou-se, ainda, cefaléia e infecção do trato urinário com freqüência maior que 2%, igualou menor ao grupo placebo.
Outros eventos adversos relatados com incidência maior que 1,0%, atribuídos ou não aotratamento:
Sistema nervoso/psiquiátrico: vertigem, insônia;
Digestivo: dor abdominal, dispepsia, gastrenterite, diarréia; aumento de AST, ALT e gama-GT;
Músculo-esquelético: artrite, artralgia, mialgia;
Sistema respiratório: faringite, tosse, rinite, sinusite, bronquite;
Sistema urinário: urina anormal, hematúria;
Metabólico e nutricional: hiperlipidemia, aumento de CPK, hiperglicemia;
Pele: exantema;
Inespecífico: dor no tórax, fadiga, sintomas de gripe, dor nas costas, edema periférico, dor,ferimento auto-infligido.
Foi relatado edema facial em 2 de 1.243 pacientes recebendo o medicamento. Não serelatou angioedema com o uso de olmesartana medoxomila ou olmesartanamedoxomila/hidroclorotiazida, como foi o caso de outros antagonistas dos receptores deangiotensina II.
Olmesartana medoxomila: em mais de 0,5% (dentre 3.100 hipertensos), relatou-setaquicardia e hipercolesterolemia, relacionadas ou não ao tratamento ativo em monoterapia.
Hidroclorotiazida: abaixo estão outros eventos adversos relatados com a hidroclorotiazida,sem relação de causalidade:
Sistema nervoso/psiquiátrico: inquietação;
Sentidos: visão embaçada (transitória), xantopsia;
Digestivo: pancreatite, icterícia (icterícia colestática intra-hepática), sialadenite, cãibras,irritação gástrica;
Músculo-esquelético: espasmo muscular;
Hematológico: anemia aplástica, agranulocitose, leucopenia, anemia hemolítica,trombocitopenia;
Sistema urinário: insuficiência renal, disfunção renal, nefrite intersticial;
Hipersensibilidade: púrpura, fotossensibilidade, urticária, angiite necrosante (vasculite evasculite cutânea), febre, dificuldade respiratória inclusive pneumonite e edema pulmonar,reações anafiláticas. Reações de hipersensibilidade à hidroclorotiazida podem ocorrer empacientes com ou sem histórico de alergia ou asma brônquica, mas são mais prováveis empacientes asmáticos. Os diuréticos tiazídicos provocam exacerbação ou ativação de lúpuseritematoso sistêmico;
Metabólico e nutricional: hiperglicemia, glicosúria, hiperuricemia;
Pele: eritema multiforme (inclusive síndrome de Stevens-Johnson), dermatite esfoliativa(inclusive necrólise epidérmica tóxica);
Inespecífico: fraqueza.
ATENÇÃO: ESTE É UM MEDICAMENTO NOVO E, EMBORA AS PESQUISAS TENHAMINDICADO EFICÁCIA E SEGURANÇA ACEITÁVEIS PARA COMERCIALIZAÇÃO,EFEITOS INDESEJÁVEIS E NÃO CONHECIDOS PODEM OCORRER.
SUPERDOSE
Olmesartana medoxomila: os dados disponíveis com relação à superdose em sereshumanos são limitados. As manifestações mais prováveis de superdose são hipotensão etaquicardia; pode ocorrer bradicardia se houver estimulação parassimpática (vagal). No caso de hipotensão sintomática, o tratamento de suporte deve ser iniciado. Não se sabe ainda sea olmesartana é passível de remoção por diálise.
Hidroclorotiazida: os sinais e sintomas mais comuns de superdose observados em humanos são aqueles causados pela depleção de eletrólitos (hipocalemia, hipocloremia, hiponatremia) e desidratação resultante da diurese excessiva. A hipocalemia pode acentuar o risco de arritmias cardíacas no caso de uso concomitante de digitálicos. Não se sabe ograu de remoção de hidroclorotiazida por hemodiálise.
ARMAZENAGEM
Olmetec® HCT (olmesartana medoxomila/hidroclorotiazida) deve ser conservado emtemperatura ambiente (entre 15 e 30°C).
PARTE IV
DIZERES LEGAIS
MS ? 1.0216.0169
Farmacêutica Responsável: Raquel Oppermann ? CRF-SP nº 36144
VENDA SOB PRESCRIÇÃO MÉDICA.
Número do lote e data de fabricação: vide embalagem externa.
Produto fabricado por:
Daiichi Sankyo Brasil Farmacêutica Ltda.
Barueri ? SP
Embalado por:
Boehringer Ingelheim do Brasil Química e Farmacêutica Ltda.
Itapecerica da Serra ? SP
Distribuído por:
LABORATÓRIOS PFIZER LTDA.
Av. Monteiro Lobato, 2270 CEP 07190-001 ? Guarulhos ? SP CNPJ nº 46.070.868/0001-69 Indústria brasileira.
Fale Pfizer 0800-167575www.pfizer.com.br
Marca registrada sob licença de Daiichi Sankyo Co. ? Tóquio ? Japão