Noxafil

Princípio ativo: posaconazol

NOXAFIL®

posaconazol 40 mg/mL

suspensão oral

FORMA FARMACÊUTICA E APRESENTAÇÃO

NOXAFIL (posaconazol) é apresentado na forma de suspensão oral branca de liberação imediata e com essência de cereja.

Uso oral.

Embalagem com 1 frasco com 105 mL.

Uso adulto e pediátrico (acima de 13 anos de idade)

Cada mL da suspensão oral de NOXAFIL (posaconazol) contém 40 mg de posaconazol.

Componentes inativos: polissorbato 80, simeticona, benzoato de sódio, citrato de sódio diidratado, ácido cítrico monoidratado, glicerol, xantina, glicose líquida, dióxido de titânio e água purificada com sabor artificial de cereja.

INFORMAÇÕES AO PACIENTE

Leia com cuidado a bula antes de começar a tomar esse remédio.

? Guarde a bula do medicamento. Você pode precisar lê-la novamente.

? Se você tiver dúvidas adicionais, pergunte a seu médico ou a seu farmacêutico.

? Esse remédio foi prescrito para você. Não o recomende a outras pessoas. Ele pode fazer mal a elas, mesmo que os sintomas delas sejam semelhantes aos seus.

? Caso, quaisquer dos efeitos colaterais se tornem sérios, ou caso você observe um efeito colateral qualquer que não consta na bula, favor, comunicar-se com o seu médico ou seu farmacêutico.

COMO ESTE MEDICAMENTO FUNCIONA?

NOXAFIL pertence a um grupo de medicamentos chamados agentes antifúngicos triazólicos. Esses medicamentos são usados para prevenir e tratar uma grande variedade de infecções fúngicas. NOXAFIL age destruindo ou interrompendo o crescimento de alguns tipos de fungos que podem causar infecções em humanos.

POR QUE ESTE MEDICAMENTO FOI INDICADO?

Noxafil pode ser usado para prevenir infecções fúngicas em pacientes nos quais o sistema imune possa estar debilitado por causa de outros medicamentos ou doenças.

O NOXAFIL pode ser utilizado para tratar os seguintes tipos de infecções fúngicas em adultos:

– Infecções causadas por fungos da família Aspergillus que não tenham apresentado melhora durante o tratamento com os medicamentos antifúngicos anfotericina B ou itraconazol, ou quando foi necessária a interrupção do tratamento com este medicamento;

– Infecções causadas por fungos da família Fusarium que não tenham apresentado melhora durante o tratamento com anfotericina B, ou quando foi necessária a interrupção do tratamento com este medicamento;

– Infecções por fungos que causam as doenças conhecidas como cromoblastomicose e micetoma e que não tenham apresentado melhora durante o tratamento com itraconazol ou quando foi necessária a interrupção do tratamento com este medicamento;

– Infecções causadas por fungos chamados Coccidioides que não tenham apresentado melhora durante o tratamento com um ou mais dos seguintes medicamentos: anfotericina B, itraconazol ou fluconazol, ou quando foi necessária a interrupção do tratamento com estes medicamentos.

– Infecções na área bucal ou na garganta (conhecidas como "candidíase/sapinho") causadas por fungos chamados Candida, consideradas como infecções iniciais.

QUANDO NÃO DEVO USAR ESTE MEDICAMENTO? Não use o NOXAFIL:

– Se você for alérgico (hipersensível) ao posaconazol ou a qualquer um dos outros ingredientes de NOXAFIL.

– Se você estiver tomando medicamentos que contêm alcalóides do ergot (usados para tratar enxaqueca). O posaconazol pode aumentar o nível desses medicamentos no sangue, podendo levar a importantes reduções do fluxo sanguíneo para algumas partes do corpo e comprometer os tecidos.

– Se você estiver tomando qualquer um dos seguintes medicamentos, o posaconazol pode aumentar os níveis deles no sangue, podendo levar a distúrbios bastante sérios no ritmo cardíaco:

– terfenadina (usado para tratar alergias)

– astemizol (usado para tratar alergias)

– cisaprida (usado para tratar problemas estomacais)

– pimozida (usado para tratar sintomas do transtorno de Tourette)

– halofantrina (usado para tratar malária)

– quinidina (usado para tratar ritmos anormais do coração)

– Se você estiver tomando sinvastatina, lovastatina, atorvastatina e alguns dos medicamentos semelhantes (chamados inibidores da HMG-CoA redutase ou estatinas) que são usados para tratar níveis elevados de colesterol no sangue.

Favor consultar a seção "Ingestão com outros medicamentos:" para informações sobre outros medicamentos que podem interagir com o NOXAFIL.

Tome um cuidado especial com o NOXAFIL:

Peça orientações a seu médico ou seu farmacêutico antes de tomar qualquer medicamento. Além dos medicamentos mencionados acima que não devem ser tomados conjuntamente com o posaconazol devido ao risco de alterações do ritmo cardíaco, há outros medicamentos que aumentam o risco desse tipo de alteração quando tomados com o posaconazol. Sempre relate ao seu médico sobre todos os medicamentos que você estiver tomando (com ou sem prescrição).

Relate a seu médico:

– Se você já teve uma reação alérgica a outros medicamentos da família azol ou triazol. Eles incluem cetoconazol, fluconazol, itraconazol e voriconazol;

– Se você tem ou já teve problemas de fígado (hepático). Talvez seja necessária a realização de exames de sangue especiais enquanto você estiver usando o NOXAFIL;

– Se você tem problemas nos rins (renal) e está tomando medicamentos que afetam os rins;

– Se você apresentar diarréia ou vômito grave, já que essas condições podem limitar a eficácia de Noxafil

– Se já lhe disseram que você tem qualquer um dos seguintes problemas de saúde:

– Traçado anormal do ritmo do coração em exames (ECG), o que indica um problema chamado intervalo QTc longo;

– Fraqueza no músculo cardíaco ou insuficiência cardíaca;

– Batimento cardíaco muito reduzido;

– Qualquer perturbação do ritmo cardíaco;

– Qualquer problema com as quantidades de potássio, magnésio ou cálcio no seu sangue.

Gravidez:

Informe seu médico se você estiver grávida ou achar que está grávida antes de começar a tomar NOXAFIL. Não use NOXAFIL durante a gravidez, a menos que o seu médico lhe diga que você deve fazê-lo. Se você for uma mulher em idade fértil, use métodos anticoncepcionais eficazes enquanto estiver tomando NOXAFIL. Comunique seu médico imediatamente se engravidar enquanto estiver usando NOXAFIL.

Amamentação:

Não amamente se estiver sendo tratada com NOXAFIL.

Dirigir e operar máquinas:

Não há informações sobre os efeitos de NOXAFIL sobre a capacidade de dirigir ou operar máquinas. Informe seu médico caso apresente qualquer evento que possa vir a causar problemas ao dirigir ou operar máquinas, como sonolência ou visão turva.

Informações importantes sobre alguns dos ingredientes do NOXAFIL:

NOXAFIL contém aproximadamente 1,75 g de glicose por 5 mL da suspensão. Você não deve tomar esse medicamento se tiver uma doença chamada má absorção de glicose-galactose e deve considerar essa quantidade de glicose, se precisar monitorar a sua ingestão de açúcar por alguma razão.

Ingestão de NOXAFIL com alimento ou bebida:

Cada dose de NOXAFIL deve ser ingerida com alimentos. Caso você não consiga tolerar uma alimentação regular (associada a um aumento da absorção oral do medicamento), tome com suplementos nutricionais. Veja também "COMO DEVO USAR ESTE MEDICAMENTO?"

Ingestão com outros medicamentos:

Informe seu médico ou farmacêutico se você estiver tomando ou tiver tomado recentemente outros medicamentos, mesmo os comprados sem prescrição médica.

Veja acima, em "Não use o NOXAFIL", a lista de medicamentos que você não pode ingerir enquanto estiver tomando NOXAFIL.

Nos casos em que você estiver tomando NOXAFIL e outros medicamentos forem simultaneamente administrados, podem ser necessários cuidados especiais.

Certos medicamentos podem elevar (possivelmente aumentando o risco de efeitos colaterais) ou reduzir (possivelmente causando diminuição da eficácia) os níveis de posaconazol no sangue.

Os medicamentos que podem reduzir o nível de posaconazol no sangue incluem:

– Rifabutina e rifampicina (usados para tratar certas infecções). Se você já estiver sendo tratado com rifabutina, a contagem sanguínea e alguns possíveis efeitos colaterais da rifabutina deverão ser monitorados.

– Alguns medicamentos usados para tratar ou prevenir convulsões, como fenitoína, carbamazepina, fenobarbital, primidona.

– Medicamentos usados para diminuir a acidez estomacal, tais como cimetidina e ranitidina ou omeprazol e medicamentos semelhantes chamados de inibidores da bomba de prótons.

O NOXAFIL pode elevar (possivelmente aumentando o risco de efeitos colaterais) os níveis sanguíneos de outros medicamentos. Esses incluem:

– Vincristina, vimblastina e outros alcalóides da vinca (usados no tratamento do câncer).

– Ciclosporina (usado em cirurgia de transplantes).

– Tacrolimo e sirolimo (usados em cirurgia de transplantes).

– Rifabutina (usado no tratamento de certas infecções).

– Medicamentos usados no tratamento de HIV, chamados inibidores de protease (incluindo lopinavir e atazanavir, que são dados com ritonavir) e inibidores não nucleosídeos da transcriptase reversa (INNTRs).

– Midazolam, triazolam, alprazolam e alguns medicamentos semelhantes, chamados benzodiazepínicos (usados como sedativos ou relaxantes musculares).

– Diltiazem, verapamil, nifedipina, nisoldipina, além de outros medicamentos chamados bloqueadores do canal de cálcio (usados para tratar pressão arterial alta).

– Digoxina (usado para tratar insuficiência cardíaca).

– Sulfoniluréias, como glipizida (usados no tratamento de taxas elevadas de açúcar no sangue).

Atenção: Este medicamento contém Açúcar (glicose líquida), portanto, deve ser usado com cautela em portadores de diabetes.

Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica.

Este medicamento é contra-indicado na faixa etária pediátrica abaixo de 13 anos de idade.

Informe ao médico ou cirurgião-dentista o aparecimento de reações indesejáveis.

Informe ao seu médico ou cirurgião-dentista se você está fazendo uso de algum outro medicamento.

Não use medicamento sem o conhecimento do seu médico. Pode ser perigoso para a sua saúde.

COMO DEVO USAR ESTE MEDICAMENTO?

O NOXAFIL é uma suspensão oral de 105 mL, de cor branca, com sabor de cereja, apresentada em frascos de vidro âmbar. Cada frasco vem com uma colher-medida que permite fazer dosagens de 2,5 e 5 mL da suspensão oral. Agite antes de usar.

O NOXAFIL só deve ser usado conforme determinado pelo seu médico. Ele vai monitorar sua resposta e seu estado clínico relativos ao medicamento a fim de determinar por quanto tempo você deverá tomar NOXAFIL e se serão necessárias mudanças na dosagem diária.

Indicação I Dose

Tratamento de Infecções Fúngicas refratárias

Tome 400 mg (duas colheres de 5 mL) da suspensão duas vezes ao dia com alimento ou com um suplemento nutricional, caso você não consiga tolerar uma alimentação regular. Se você não conseguir ingerir alimento ou suplemento nutricional, seu médico irá orientá-lo a tomar 200 mg (uma colher de 5 mL) quatro vezes ao dia.

Tratamento inicial da candidíase

No primeiro dia de tratamento, tome 200 mg (uma colher de 5 mL) uma vez. Após o primeiro dia, tome 100 mg (2,5 mL) uma vez ao dia com alimento ou suplemento nutricional, caso você não consiga tolerar uma alimentação regular.

Prevenção de Infecções Fúngicas sérias

Tome 200 mg (uma colher de 5 mL) três vezes ao dia com alimento ou suplemento nutricional, caso você não consiga tolerar alimentos regularmente.

Se você esquecer de tomar NOXAFIL:

Se você se esqueceu de tomar uma dose, tome-a assim que se lembrar e continue o tratamento como antes. Entretanto, se já for quase hora de tomar uma dose nova, tome essa dose de acordo com o horário programado. Não tome uma dose dupla para compensar aquela que você esqueceu.

Siga a orientação de seu médico, respeitando sempre os horários, as doses e a duração do tratamento.

Não interrompa o tratamento sem o conhecimento do seu médico.

Não tome o medicamento com o prazo de validade vencido. Antes de tomar, observe o aspecto do medicamento.

QUAIS OS MALES QUE ESTE MEDICAMENTO PODE CAUSAR?

Como todo medicamento, o NOXAFIL pode causar efeitos colaterais, embora nem todo mundo os apresente:

Efeitos colaterais comuns (que ocorrem em pelo menos 1 em cada 100 pacientes):

Dor de cabeça, tontura, dormência ou formigamento; Sonolência;

Náusea (sentindo náusea ou com náusea), perda de apetite, dor estomacal, diarréia, transtorno estomacal, vômito, flatulência, boca seca

Testes anormais da função hepática

Exantema

Fraqueza, cansaço

Diminuição no número de glóbulos brancos (o que pode aumentar o risco de infecções)

Febre

Níveis anormais de sais (íons) no sangue.

Efeitos colaterais incomuns (que ocorrem em pelo menos 1 em cada 1.000 pacientes):

Anemia, baixos números das células chamadas plaquetas que ajudam na coagulação do sangue, baixos números de alguns tipos de glóbulos brancos, aumento das glândulas linfáticas

Reação alérgica

Níveis elevados de glicose no sangue

Distúrbios da sensação ou do movimento, tremor, crises

Problemas no ritmo cardíaco, incluindo batimento cardíaco acelerado (palpitações), achados anormais nos testes cardíacos (como ECGs que mostram o ritmo cardíaco)

Pressão sangüínea alta ou baixa

Inflamação do pâncreas

Inflamação do fígado, dano hepático, icterícia (cor amarela da pele ou dos olhos)

Problemas com a função renal, insuficiência renal Distúrbio da menstruação Visão turva

Perda de cabelo, coceira Úlceras bucais

Calafrio, sensação geral de mal-estar ou de fraqueza

Dor por todo o corpo, incluindo músculos e articulações, dor nas costas

Retenção de líquidos, níveis alterados do medicamento

Efeitos colaterais raros (que ocorrem em pelo menos 1 em cada 10.000 pacientes):

Pneumonia e outro dano pulmonar

Baixos números de todas as células do sangue, desordens da coagulação sangüínea, sangramento

Reações alérgicas graves, incluindo extenso exantema vesiculoso e descamação da pele

Função comprometida da glândula adrenal Função cerebral alterada, desmaio

Dor, fraqueza, dormência ou formigamento do braço ou da perna Depressão

Visão dupla, um ponto cego ou negro no campo visual Problemas de audição

Insuficiência cardíaca ou ataque cardíaco, distúrbios no ritmo cardíaco Derrame, coágulos sangüíneos no cérebro, membros ou pulmões Sangramento intestinal

Insuficiência hepática, aumento do fígado e do baço, sensibilidade do fígado

Exantema vesiculoso, extensas descolorações em púrpura da pele causadas por sangramento subcutâneo

Inflamação renal

Dor na mama

Inchaço da face ou da língua.

Atenção: este é um medicamento novo e, embora as pesquisas tenham indicado eficácia e segurança aceitáveis para comercialização, efeitos indesejáveis e não conhecidos podem ocorrer. Neste caso, informe seu médico.

O QUE FAZER SE ALGUÉM USAR UMA GRANDE QUANTIDADE DESTE MEDICAMENTO DE UMA SÓ VEZ?

Se você tomar mas NOXAFIL do que devera: se você estiver preocupado de que talvez tenha tomado medicamento demais, contate seu médico ou profissional de saúde imediatamente.

ONDE E COMO DEVO GUARDAR ESTE MEDICAMENTO?

Este medicamento deve ser conservado em temperatura ambiente (entre 15°C e 30°C). Não congele.

Não use este produto se a data de validade na embalagem externa estiver vencida.

Caso tenha sobrado um pouco da suspensão no frasco e já se passaram mais de quatro semanas depois que o frasco foi aberto, não use o medicamento. Devolva o frasco com o restante da suspensão para o seu farmacêutico.

"Todo medicamento deve ser mantido fora do alcance das crianças."

Posaconazol é designado quimicamente como 4-[4-[4-[4-[[(3R,5R)-5-(2,4-difluorofenil] tetrahidro-5-(1H-1,2,4-triazol-1-ilmetil)-3-furanil]metoxi]fenil)-1-piperazinil] fenil]-2-[(1S,2S)-1-etil-2-hidroxipropil]-2,4-dihidro-3H-1,2,4-triazol-3-ona com uma fórmula empírica de C37H42F2N8O4 e um peso molecular de 700,8. A fórmula estrutural é:

Informações pré-clínicas

Assim como observado com outros agentes antifúngicos azólicos, também foram vistos efeitos relacionados com a inibição da síntese de hormônios esteróides em estudos de toxicidade com doses repetidas de posaconazol. Foram observados efeitos supressivos adrenais em estudos de toxicidade em ratos e cães em exposições iguais a ou maiores do que aquelas obtidas nas doses terapêuticas em humanos.

Estudos de reprodução e de desenvolvimento peri- e pós-natal foram conduzidos em ratos. Em exposições menores do que aquelas obtidas com as doses terapêuticas em humanos, o posaconazol provocou variações e deformações esqueléticas, distocia, aumento da duração da gestação, redução do tamanho médio da prole e da viabilidade pós-natal. Em coelhos, posaconazol foi embriotóxico em exposições maiores do que aquelas obtidas nas doses terapêuticas. Assim como é observado com outros agentes antifúngicos azólicos, esses efeitos sobre a reprodução foram considerados decorrentes de um efeito relacionado com o tratamento sobre a esteroidogênese.

Posaconazol não foi genotóxico em estudos in vitro e in vivo. Estudos de carcinogenicidade não revelaram perigos especiais para humanos.

INFORMAÇÕES TÉCNICAS AOS PROFISSIONAIS DE SAÚDE

Figura 1: Estrutura química do posaconazol.

CARACTERÍSTICAS FARMACOLÓGICAS

PROPRIEDADES FARMACOCINÉTICAS Absorção

Posaconazol é absorvido com um tmáx mediano de 3 horas (pacientes) e 5 horas (voluntários saudáveis). A farmacocinética do posaconazol é linear após a administração de doses únicas e múltiplas de até 800 mg. Não foram observados aumentos adicionais na exposição quando doses acima de 800 mg diários foram administradas em pacientes e em voluntários saudáveis. Alterações do pH não afetam a absorção de posaconazol.

Uma divisão da dose diária total de posaconazol (800 mg) em 400 mg duas vezes ao dia resulta em uma exposição 184% maior em relação à administração em uma vez ao dia nos pacientes.

Efeito do alimento sobre a absorção oral em voluntários saudáveis

A AUC do posaconazol é cerca de 2,6 vezes maior quando ele é administrado com uma refeição sem gordura ou suplemento nutricional (14 gramas de gordura) e 4 vezes maior quando é administrado com uma refeição rica em gordura (aproximadamente 50 gramas de gordura) em relação ao estado em jejum. Posaconazol deve ser administrado com alimento ou com um suplemento nutricional.

Distribuição

Posaconazol tem um volume aparente grande de distribuição (1,774 L), sugerindo extensa penetração nos tecidos periféricos. Posaconazol é altamente ligado a proteínas (>98,0%), predominantemente à albumina sérica.

Metabolismo

Posaconazol não tem nenhum metabólito circulante principal e é improvável que suas concentrações sejam alteradas pelos inibidores das enzimas CYP450. Dos metabólitos circulantes, a maioria é de conjugados de glicuronídeo do posaconazol sendo observadas somente quantidades mínimas de metabólitos oxidativos (mediados por CYP450). Os metabólitos excretados na urina e nas fezes respondem por aproximadamente 17% da dose radiomarcada administrada.

Excreção

Posaconazol é lentamente eliminado com uma meia-vida média (t1/2) de 35 horas (variação de 20 a 66 horas) e uma depuração corporal total (CI/F) de 32 L/h. Posaconazol é predominantemente excretado nas fezes (77% da dose radiomarcada) com o principal componente eliminado na forma da droga original (66% da dose radiomarcada). A depuração renal é uma via de eliminação menor, com 14% da dose radiomarcada sendo excretada na urina (<0,2% da dose radiomarcada é droga original). O estado estacionário é atingido após 7 a 10 dias da administração de doses múltiplas.

Resumo dos parâmetros farmacocinéticos médios em pacientes

Os achados farmacocinéticos gerais em ensaios clínicos tanto em voluntários saudáveis quanto em pacientes foram consistentes, no qual posaconazol foi lentamente absorvido e lentamente eliminado com um extenso volume de distribuição. Além disso, observou-se o fenômeno da absorção limitada quando da administração de uma dose de posaconazol de 800 mg/dia, tanto em voluntários saudáveis quanto em pacientes.

A exposição ao posaconazol após a administração de 400 mg duas vezes ao dia foi aproximadamente 3 vezes superior em voluntários saudáveis do que em pacientes, sem achados adicionais relativos à segurança nas concentrações maiores.

Farmacocinética em Populações Especiais

Pediátrica

Após a administração de 800 mg por dia de posaconazol na forma de uma dose dividida para o tratamento de infecções fúngicas invasivas, as concentrações plasmáticas mínimas médias de 12 pacientes com 8-17 anos de idade (776 ng/mL) foram semelhantes às concentrações de 194 pacientes com 18-64 anos de idade (817 ng/mL). Não há dados de farmacocinética disponíveis, referentes a pacientes pediátricos com menos de 8 anos de idade. No mesmo modo, nos estudos de profilaxia, a concentração média de posaconazol no estado estacionário (Cav) foi comparável entre dez adolescentes (13-17 anos de idade) com a Cav alcançada em adultos (>18 anos de idade).

Sexo

A farmacocinética de posaconazol é comparável em homens e mulheres. Nenhum ajuste na dosagem de Noxafil é necessário com base no sexo.

Geriátrcca

Observou-se um aumento na Cmáx (26%) e na AUC (29%) em indivíduos idosos (24 indivíduos > 65 anos de idade) em relação a indivíduos mais jovens (24 indivíduos com 18-45 anos de idade). Entretanto, em uma análise farmacocinética da população (Estudo 1899), a idade não influenciou a farmacocinética do posaconazol. Além disso, em ensaios de eficácia clínica, o perfil de segurança do posaconazol entre pacientes jovens e idosos foi semelhante. Portanto, não se requer nenhum ajuste de dose em decorrência da idade.

Etnias

Os resultados de um estudo de doses múltiplas em voluntários saudáveis (n=56) indicaram que houve somente um leve decréscimo (16%) na AUC e na Cmáx de posaconazol em indivíduos negros em relação a indivíduos brancos; portanto, nenhum ajuste de dose para diferentes etnias se faz necessário.

Insuficiência renal

Após a administração de dose única, não houve nenhum efeito de insuficiência renal leve e moderada (n=18, ICcr >20 mL/min/1,73 m2) sobre a farmacocinética de posaconazol; portanto, nenhum ajuste de dose é necessário. Em indivíduos com insuficiência renal grave (n=6, ICcr <20 mL/min/1,73 m2), a exposição de posaconazol foi altamente variável (96% CV) em comparação com a exposição nos outros grupos renais (<40% CV). Entretanto, como posaconazol não é significantemente eliminado pela via renal, não se espera um efeito de insuficiência renal grave sobre a farmacocinética de posaconazol, não sendo recomendado nenhum ajuste de dose. Posaconazol não é removido por hemodiálise.

Insuficiência hiepática

Em um número pequeno de indivíduos (n=12) estudados com insuficiência hepática (Child-Pugh classe A, B ou C), os valores de Cmáx geralmente diminuíram com a gravidade da disfunção hepática (545, 414 e 347 ng/mL para os grupos leve, moderado e grave, respectivamente), embora os valores de Cmáx (média 508 ng/mL) para os indivíduos normais tenham sido consistentes com os ensaios anteriores em voluntários saudáveis. Além disso, um aumento na meia-vida também foi associado com uma diminuição na função hepática (26,6, 35,3 e 46,1 horas para os grupos leve, moderado e grave, respectivamente), já que todos os grupos apresentaram valores de meia-vida mais longos do que os indivíduos com função hepática normal (22,1 horas). Em decorrência dos dados farmacocinéticos limitados em pacientes com insuficiência hepática, nenhuma recomendação para o ajuste de dose pode ser feita.

PROPRIEDADES FARMACODINÂMICAS Mecanismo de ação

Posaconazol é um inibidor potente da enzima lanosterol 14 alfa-demetilase, que catalisa uma etapa essencial na biossíntese de ergosterol. Conseqüentemente, posaconazol exibe atividade antifúngica de amplo espectro contra uma variedade de leveduras e fungos incluindo espécies de Candida (incluindo isolados de C. albicans resistentes a fluconazol, voriconazol e itraconazol, C. krusei e C. glabrata que são inerentemente menos susceptíveis a fluconazol e C. lusttaniae que é inerentemente menos susceptível a anfotericina B), Asperglllus (incluindo isolados resistentes a fluconazol, voriconazol, itraconazol e anfotericina B) e organismos previamente não considerados como sendo susceptíveis a azóis, como zigomicetos (por exemplo, espécies de Absidia, Mucor, Rhizopus e Rhizomucor). In vitro, posaconazol exibiu atividade fungicida contra espécies de Aspergillus, fungos dimórficos (Blastomyces dermatitidis, HHistoplasma capsu/atum, Penicillúum marneffei e Coccidioides immitss) e algumas espécies de Candida. Em modelos de infecção em animais, posaconazol foi ativo contra uma ampla variedade de infecções fúngicas causadas por fungos e leveduras. Entretanto, não houve nenhuma correlação consistente entre concentração inibitória mínima e eficácia.

Microbiologia

In vitro e em infecções clínicas, posaconazol mostrou ser ativo contra os seguintes microorganismos: espécies de Aspergillus (A. fumigatus, A. favus, A. terreus, A. nidulans. A. niger, A. ustus, A. ochraceus), espécies de Candida (C. albicans, C. glabrata, C. krusei, C. parapsilosis), Cryptococccus neoformans, Coccidioides immitis, Fonsecaea pedrosoi, Hisstoplasma capsu/atum, Pseudal/escheria boydii e espécies de Atternaria, Exophiáala, Fusaruum, Ramichiloridium, Rhizomucor, Mucor e Rhizopus.

Posaconazol também exibe atividade in vitro contra as seguintes leveduras e fungos: Candida dubliniensis, C. famata, C. guilliermondii, C. lusitaniae, C. kefyr, C. rugosa, C. tropicais, C. zeylanoides, C. inconspicua, C. lipolytica, C. norvegensis, C. pseudotropicalis, Cryptococcus laurentii, Kluyveromyces marxianus, Saccharomyces cerevisiae, Yarrowia lipolytica, espécies de Pichia e Trichosporon, Aspergillus sydowii, Bjerkandera adusta, Blastomyces dermatitidis, Epidermophyton floccosum, Paracoccidioises brasiliensis, Scedosporium apiospermum, Sporothrix schenckii, Wangiella dermatitidis e espécies de Absidia, Apophysomyces, Bipolaris, Curvuaaria, Mccrosporum, Paecilomyces, Penidllium e Trcchophyton. Entretanto, a segurança e a eficácia de posaconazol no tratamento de infecções clínicas decorrentes desses microorganismos não foram estabelecidas em ensaios clínicos.

Devem ser obtidos espécimes para cultura de fungos e outros estudos laboratoriais relevantes (incluindo histopatologia) antes da terapia para isolar e identificar o(s) organismo(s) causador(es). Pode ser instituída terapia antes que os resultados das culturas e de outros estudos laboratoriais sejam conhecidos. Entretanto, uma vez que esses resultados se tornam disponíveis, a terapia antifúngica deve ser ajustada apropriadamente.

Resistência ao Medicamento

As cepas de C. albicans resistentes ao posaconazol não puderam ser geradas no laboratório; mutantes laboratoriais espontâneos de Asperglllus fumigatus exibindo uma diminuição na susceptibilidade ao posaconazol surgiram em uma freqüência de 1×10-8 a 1×10-9. Isolados clínicos de Candida abbccans e Asperglllus fumigatus exibindo diminuições significantes na susceptibilidade de posaconazol são raros. Naqueles raros casos em que foi observada diminuição na susceptibilidade, não houve nenhuma clara correlação entre diminuição de susceptibilidade e falha clínica. Tem sido observado um sucesso clínico em pacientes infectados com organismos resistentes a outros azóis; consistente com essas observações, posaconazol foi ativo in vitro contra muitas cepas de Aspergillus e Candida que desenvolveram resistência a outros azóis e/ou anfotericina B. Pontos de corte para posaconazol não têm sido estabelecidos para nenhum fungo.

Combinações de Medicamentos Antifúngicos

Quando combinações de posaconazol com anfotericina B ou caspofungina foram testadas in vitro e in vivo, houve pouco ou nenhum antagonismo e, em alguns casos, houve um efeito aditivo. A significância clínica desses resultados é desconhecida.

RESULTADOS DE EFICÁCIA

Experiência clínica Aspergilose invasiva

Eficácia em pacientes com doença refratária ou intolerância a terapia prévia: A eficácia e o benefício de sobrevida do posaconazol oral para o tratamento de aspergilose invasiva em pacientes com doença refratária a anfotericina B (incluindo formulações lipossômicas) ou itraconazol ou em pacientes que eram intolerantes a esses medicamentos foram demonstrados em 107 pacientes incluídos em um ensaio com terapia de resgate. Os pacientes receberam 800 mg/dia de posaconazol em doses divididas. A maioria dos pacientes estava gravemente imunocomprometida com condições subjacentes, como malignidades hematológicas, incluindo transplante de medula óssea; transplante de órgão sólido; tumores sólidos e/ou AIDS. Um painel independente com especialistas revisou todos os dados dos pacientes, incluindo diagnóstico de aspergilose invasiva, refratariedade e intolerância à terapia prévia, e desfechos clínicos de modo cego e em paralelo comparados a um grupo controle externo de 86 pacientes tratados com terapia padrão, em sua maioria, ao mesmo tempo e nos mesmos locais que os pacientes arrolados no estudo com posaconazol. Um sucesso foi definido como resolução completa (resposta completa) ou uma melhora clinicamente significativa (resposta parcial) de todos os sinais, sintomas e achados radiográficos atribuíveis à infecção fúngica. Doença estável, não-progressiva e falha foram consideradas como um não-sucesso. A maioria dos casos de aspergilose foi considerada refratária tanto no grupo com posaconazol (88%) quanto no grupo de controle externo (79%).

Conforme mostrado na Tabela 1, uma resposta global de sucesso ao final do tratamento em 42% dos pacientes tratados com posaconazol foi observada em comparação a 26% do grupo externo (P=0,006).

TABELA 1. Eficácia global de posaconazol ao final do tratamento para aspergilose invasiva em comparação com um grupo de controle externo

POSACONAZOL

GRUPO DE CONTROLE EXTERNO

Resposta Geral

45/107 (42%)

22/86 (26%)

| RAZÃO DE PROBABILIDADES 4,06 (IC de 95%, 11,04) P=0,006

Sobrevivência no dia 365

(38%)

(22%)

Sucesso por Espécie

Todos micologicamente confirmados Aspergillus spp.*

34/76

(45%)

19/74

(26%)

A. fumigatus

12/29

(41%)

12/34

(35%)

A. favus

10/19

(53%)

3/16

(19%)

A. terreus

4/14

(29%)

2/13

(15%)

A. ngger

3/5

(60%)

2/7

(29%)

* inclui outras espécies menos comuns ou espécies desconhecidas

Um benefício de sobrevida de posaconazol em comparação ao tratamento padrão foi observado conforme mostrado na Figura 2 (p<0,001).

(linha cheia = curva de sobrevida com posaconazol; linha pontilhada = curva de sobrevida de outra terapia de resgate). Todos os eventos de não-mortalidade são considerados censurados.

FIGURA 2. Análise de Kaplan-Meier do Tempo de Sobrevida para Indivíduos com Patógeno Primário de Asperglllus

Outros patógenos fúngccos graves

Posaconazol tem se mostrado eficaz contra os seguintes patógenos adicionais quando outra terapia foi ineficaz ou quando o paciente desenvolveu intolerância à terapia prévia:

Candida: 11 dentre 23 pacientes responderam à terapia com posaconazol. Dos responsivos, 5 eram pacientes infectados por HIV com doença esofágica e 4 eram pacientes com candidemia. Além disso, em espécies não-albicans resistentes ao fluconazol, foi observado um sucesso terapêutico em 4/5 casos com infecção por C. krusei.

Zygomycosis: Sucesso terapêutico à terapia com posaconazol foi observado em 7/13 dos pacientes com infecções por zigomicetos. Locais de infecção incluíaram os seios paranasais, pulmão e pele. A maioria dos pacientes apresentou malignidades hematológicas de base, metade dos quais requerendo um transplante de medula óssea. Metade dos pacientes foi admitida com intolerância à terapia prévia, sendo a outra metade como resultado de uma doença refratária à terapia anterior. Foram observados três pacientes com doença disseminada, um dos quais apresentando um sucesso terapêutico após falha de terapia com anfotericina B.

Fusarium spp.: 11 dentre 24 pacientes tratados com posaconazol apresentaram sucesso terapêutico. Quatro dos responsivos apresentavam uma doença disseminada e um paciente tinha doença localizada no olho; o restante apresentava uma variedade de locais com infecção. Sete de 24 pacientes exibiam uma neutropenia profunda no período inicial. Além disso, 3/5 dos pacientes com infecção decorrente a F. solani, que é tipicamente resistente à maioria dos agentes antifúngicos, foram tratados com sucesso.

Cryptococcus: 15 dentre 31 pacientes foram tratados com posaconazol apresentaram sucesso. A maioria dos pacientes estava infectada por HIV e com meningite criptocócica refratária.

Chromoblastomycosis/Mycetoma: 9 dentre 11 pacientes foram tratados com sucesso com posaconazol. Cinco desses pacientes tinham cromoblastomicose decorrente de Fonsecaea pedrosoi e 4 tinham micetoma causados por Madurella mycetomatis (1) e M.grisea (3). Em outros agentes de cromoblastomicose e de micetoma, posaconazol não foi avaliado.

Coccidioidomicose

Posaconazol demonstrou eficácia no tratamento primário de coccidioidomicose não-meníngea em 15 pacientes clinicamente avaliáveis em um estudo aberto, não-comparativo para receber 400 mg diários de posaconazol por 6 meses. A maioria dos pacientes, apesar disso, saudáveis, apresentavam infecções em uma variedade de locais. Uma resposta satisfatória (definida como uma melhora de, pelo menos, 50% no escore de Cocos segundo definido pelo grupo de ensaio de Coccidioidomicose da BAMSG – Bacteriology andMicology Study Group) foi observada em 12 dentre 15 pacientes (80%) após uma média de 4 meses de tratamento com posaconazol. Em um estudo aberto, distinto e não-comparativo, a segurança e a eficácia de 400 mg de posaconazol duas vezes ao dia foram avaliadas em 16 pacientes com infecção coccidioidomicose refratária ao tratamento padrão. A maioria havia sido tratada com anfotericina B (incluindo formulações de lipídios) e/ou itraconazol ou fluconazol durante meses a anos antes do tratamento com posaconazol. Ao final do tratamento com posaconazol, uma resposta satisfatória (resolução completa ou parcial de sinais e sintomas presentes no período inicial), conforme determinada por um painel independente, foi alcançada em 11/16 (69%) dos pacientes. Um paciente com doença no SNC que havia apresentado falha terapêutica com fluconazol teve um resultado bem-sucedido após 12 meses de terapia com posaconazol.

Tratamento de Candidaase Orofarnngea (COF) susceptível a Azóis

Um estudo randomizado, duplo-cego e controlado foi completado em pacientes infectados por HIV com candidíase orofaríngea susceptível a azóis. A variável de eficácia primária foi a taxa de sucesso clínico (definido como cura ou melhora) após 14 dias de tratamento. Os pacientes foram tratados com suspensão oral de posaconazol ou fluconazol (ambos – posaconazol e fluconazol – foram administrados conforme a seguir: 100 mg duas vezes ao dia por 1 dia seguidos por 100 mg uma vez ao dia por 13 dias).

As taxas de resposta clínica e micológica do estudo acima estão mostradas na Tabela 2 abaixo.

Posaconazol e fluconazol demonstraram taxas de sucesso clínico equivalentes no Dia 14, bem como também 4 semanas após o final do tratamento. Entretanto, posaconazol demonstrou uma resposta micológica sustentada significantemente melhor do que fluconazol.

Tabela 2. Taxas de Sucesso Clínico e Taxas de Resposta Micológica em Candidíase Orofaríngea

Resultado

Posaconazol

Fluconazol

Taxa de Sucesso Clínico no Dia 14

91,7% (155/169)

92,5% (148/160)

Taxa de Sucesso Clínico 4 Semanas Após o Final do Tratamento

68,5% (98/143)

61,8% (84/136)

Taxa de Resposta Micológica 4 Semanas Após o Final do Tratamento*

40,6% (41/101)

26,4% (24/91)

* Estatisticamente significante (P=0,0376)

A taxa de sucesso clínico foi definida como o número de casos avaliados tendo uma resposta clínica (cura ou melhora) dividido pelo número total de casos elegíveis para análise.

A taxa de resposta micológica foi definida como sucesso micológico (<20 UFC/mL) dividido pelo número total de casos elegíveis para análise.

Tratamento de Candidíase Orofarnngea Refratária a Azóss (COFr) (Estudos 330 e 298)

O parâmetro primário de eficácia no Estudo 330 foi a taxa de sucesso clínico (cura ou melhora) após 4 semanas de tratamento. Os pacientes infectados por HIV foram tratados com 400 mg de posaconazol duas vezes ao dia com uma opção de tratamento adicional durante um período de manutenção de 3 meses. Uma taxa de sucesso clínico de 75% (132/176) e uma taxa de resposta micológica (<20 UFC/mL) de 36,5% (46/126) foram alcançadas após 4 semanas de tratamento com posaconazol. As taxas de sucesso clínico variaram de 71% a 100%, incluindo essas porcentagens, para todas as espécies de Candida resistentes a azóis identificadas no Período Inicial, incluindo C. gaabrata e C. krusei.

Do total de pacientes tratados nesse estudo, 43 apresentavam candidíase esofágica refratária a azóis, isoladamente ou em combinação com COF. Todos os pacientes com candidíase esofágica (EC) refratária a azóis tiveram a EC confirmada por endoscopia no período inicial. A taxa de sucesso clínico após 4 semanas foi de 74,4%.

No Estudo 298, o resultado de eficácia primário foi a taxa de sucesso clínico (cura ou melhora) após 3 meses de tratamento. Um total de 100 pacientes infectados por HIV com COF e/ou EC foi tratado com 400 mg de posaconazol duas vezes ao dia por até 15 meses. Sessenta desses pacientes haviam sido previamente tratados no Estudo 330. Uma taxa de sucesso clínico geral de 85,6% (77/90) (cura ou melhora) foi conseguida após 3 meses de tratamento com posaconazol; 80,6% (25/31) para indivíduos previamente não tratados.

A exposição média ao posaconazol baseada nos dias reais de dose foi de 102 dias (variação: 1544 dias). Sessenta e sete por cento (67%, 10/15) dos pacientes tratados com posaconazol por, pelo menos, 12 meses permaneceram com uma resposta clínica bem sucedida até a última avaliação.

Dos pacientes tratados no Estudo 298, 15 com EC refratária a azóis haviam sido previamente tratados no Estudo 330. Sessenta e sete por cento (67%, 10/15) foram considerados curados ao final do tratamento e 33% (5/15) foram considerados compatíveis com uma melhora. Para esses pacientes, as durações de tratamento variaram de 81 a 651 dias.

Profilaxia de Infecções Fúngicas Invasivas (IFIs) (Estudos 316 e 1899)

Dois estudos grandes, randomizados e controlados foram conduzidos usando posaconazol como profilaxia para a prevenção de IFIs entre pacientes com alto risco.

O estudo 316 foi um ensaio randomizado, duplo-cego que comparou a suspensão oral de posaconazol (200 mg três vezes ao dia) com cápsulas de fluconazol (400 mg uma vez ao dia) como profilaxia contra infecções fúngicas invasivas em receptores de TCTH (transplante de células-tronco hematopoiéticas) alogênicos com doença do enxerto versus o hospedeiro (DEVH). O desfecho primário de eficácia foi a incidência de IFIs comprovadas/prováveis à décima sexta semana pós-randomização conforme determinado por um painel independente, externo e cego de especialistas. Um desfecho secundário chave foi a incidência de IFIs comprovadas/prováveis durante o período do tratamento (primeira dose até a última dose da medicação em estudo + 7 dias). A duração média da terapia foi comparável entre os dois grupos de tratamento (80 dias, posaconazol; 77 dias, fluconazol).

O estudo 1899 foi um estudo randomizado, cego para o avaliador que comparou a suspensão oral de posaconazol (200 mg três vezes ao dia) com suspensão de fluconazol (400 mg uma vez ao dia) ou solução oral de itraconazol (200 mg duas vezes ao dia) como profilaxia contra IFIs em pacientes neutropênicos que estavam recebendo quimioterapia citotóxica para leucemia mieloide aguda ou síndromes mielodisplásicas. O desfecho primário de eficácia foi a incidência de IFIs comprovadas/prováveis conforme determinado por um painel independente, cego e externo de especialistas durante o período de tratamento. Um resultado secundário principal foi a incidência de IFIs comprovadas/prováveis com 100 dias após a randomização. A duração média de terapia foi comparável entre os dois grupos de tratamento (29 dias, posaconazol; 25 dias, fluconazol/itraconazol).

Em ambos os estudos de profilaxia, a aspergilose foi a infecção subjacente mais comum. Houve um número significantemente menor de infecções subjacente por Aspergillus em pacientes recebendo profilaxia com posaconazol em comparação com pacientes do controle recebendo fluconazol ou itraconazol. Veja os resultados de ambos os estudos na Tabela 3.

Tabela 3. Resultados de Estudos Clínicos da Profilaxia de Infecções Fúngicas Invasivas

Estudo | Posaconazol Controlea

Valor de p

Proporção (%) de Pacientes Com IFIs Comprovadas/Prováveis

Período no Tratamentob

1899d

7/304 (2) 25/298 (8)

0,0009

316e

7/291 (2) 22/288 (8)

0,0038

Período de Tempo Fixoc

1899d

14/304 (5) 33/298 (11)

0,0031

316d

16/301 (5) 27/299 (9)

0,0740

Proporção (%) de Pacientes Com Aspergilose Comprovada/Provável

Período no Tratamentob

1899d

2/304 (1) 20/298 (7)

0,0001

316e

3/291 (1) 17/288 (6)

0,0013

Período de Tempo Fixoc

1899d

4/304 (1) 26/298 (9)

<0,0001

316d

7/301 (2) 21/299 (7)

0,0059

FLU = fluconazol; ITZ = itraconazol; POS = posaconazol. a: FLU/ITZ (1899); FLU (316).

b: Em 1899, esse foi o período de randomização até a última dose da medicação em estudo mais 7 dias; no estudo 316, foi o período da primeira dose até a última dose da medicação em estudo mais 7 dias.

c: No estudo 1899, esse foi o período da randomização até 100 dias após a randomização; em 316, foi o período do dia inicial até 111 dias após o período inicial. d: Todos Randomizados e: Todos Tratados

No Estudo 1899, foi observada uma diminuição significativa na mortalidade por todas as causas em favor de posaconazol [POS 49/304 (16%) vs. FLU/ITZ 67/298 (22%) p=0,048]. Baseando-se nas estimativas de Kaplan-Meier, a probabilidade de sobrevivência até o dia 100 pós-randomização foi significantemente maior para os receptores de posaconazol; esse benefício de sobrevivência foi demonstrado quando a análise considerou morte por todas as causas (P=0,0354) (Figura 3) assim como mortes relacionadas com IFI (P=0,0209).

D 10 20 30 40 50 60 70 80 90 100

Tempo d<j RdndomiZdÇdO até d Norte durante os Prir~eiroE 100 Cid5 d pdrtii dd RdndomiidÇdO

Figura 3. Mortalidade por todas as causas no Estudo 1899 (POS vs. FLU/ITZ; P=0,0354)

No Estudo 316, a mortalidade global foi semelhante (POS, 25%; FLU, 28%); entretanto, a proporção de mortes relacionadas com IFI foi significantemente menor no grupo POS (4/301) em comparação com o grupo FLU (12/299; P=0,0413).

INDICAÇÕES

Noxafil (posaconazol) é indicado para uso no tratamento das seguintes infecções fúngicas em pacientes com 13 anos de idade ou mais:

Candidíase orofaríngea, incluindo pacientes com doença que é refratária a itraconazol e fluconazol. A refratariedade é definida como progressão de infecção ou falha relacionada com a melhora após um mínimo de 7 dias desde o recebimento de doses terapêuticas prévias de terapia antifúngica eficaz.

Aspergilose invasiva em pacientes com doença refratária a anfotericina B, itraconazol ou voriconazol, ou em pacientes intolerantes a esses medicamentos. A refratariedade é definida como progressão de infecção ou falha relacionada com a melhora após um mínimo de 7 dias de doses terapêuticas prévias da terapia antifúngica eficaz.

Candidíase esofágica ou candidemia em pacientes com doença refratária a anfotericina B, fluconazol ou itraconazol, ou em pacientes intolerantes a esses medicamentos. A refratariedade é definida como progressão da infecção ou falha em melhorar após um período de tratamento mínimo (fungemia persistente: 3 dias; infecções não-fungicas: 7 dias; candidíase esofágica: 14 dias) de doses terapêuticas prévias de terapia antifúngica eficaz.

Fusariose, zigomicose, criptococcose, cromoblastomicose e micetoma em pacientes com doença refratária à outra terapia, ou pacientes intolerantes de outra terapia.

Coccidioidomicose.

NOXAFIL também é indicado para a profilaxia de infecções fúngicas invasivas, incluindo tanto leveduras e fungos, em pacientes com 13 anos de idade ou mais com alto risco de desenvolvimento dessas infecções, como pacientes com neutropenia prolongada ou receptores de transplante de células-tronco hematopoiéticas (TCTH).

CONTRA-INDICAÇÕES

Posaconazol é contra-indicado para pacientes com hipersensibilidade conhecida a posaconazol ou a qualquer componente do produto.

Embora não tenha sido estudada in vitro ou in vivo, a co-administração dos substratos de CYP3A4, terfenadina, astemizol, cisaprida, pimozida ou quinidina com posaconazol é contra-indicada uma vez que concentrações plasmáticas maiores desses medicamentos podem levar à prolongação do segmento QT e a ocorrências raras de torsade de pointes.

Embora não tenha sido estudado in vitro ou in vivo, posaconazol pode aumentar as concentrações plasmáticas de alcalóides do ergot, o que pode levar a ergotismo. A co-administração de posaconazol e alcalóides de ergot é contra-indicada.

MODO DE USAR (E CUIDADOS DE CONSERVAÇÃO DEPOIS DE ABERTO)

Noxafil deve ser administrado com uma refeição ou com 240 mL de um suplemento nutricional. A suspensão oral deve ser agitada antes de cada uso.

Este medicamento deve ser conservado em temperatura ambiente (entre 15°C e 30°C). Não congelar. Não utilizar o produto após quatro semanas da sua abertura.

Tabela 4. Dose Recomendada de acordo com a Indicação

Indicação I Dose e Duração de terapia

Infecções Fúngicas Invasivas Refratárias (IFI)/Pacientes Intolerantes com IFI

400 mg (10 mL) duas vezes ao dia. Em pacientes que não podem tolerar uma refeição ou um suplemento nutricional, Noxafil deve ser administrado em uma dose de 200 mg (5 mL) quatro vezes por dia.

A duração da terapia deve ser baseada na gravidade da doença subjacente, recuperação de imunossupressão e resposta clínica.

Coccidioidomicose

400 mg (10 mL) duas vezes ao dia. Em pacientes que não podem tolerar uma refeição ou um suplemento nutricional, Noxafil deve ser administrado em uma dose de 200 mg (5 mL) quatro vezes por dia.

A duração da terapia deve ser baseada na gravidade da doença subjacente, recuperação de imunossupressão e resposta clínica.

Candidíase orofaríngea

Dose de ataque de 200 mg (5 mL) uma vez por dia no primeiro dia, depois 100 mg (2,5 mL) uma vez ao dia por 13 dias.

Candidíase Orofaríngea ou Esofágica Refratária

400 mg (10 mL) duas vezes ao dia. A duração da terapia deve ser baseada na gravidade da doença subjacente e a resposta clínica do paciente.

Profilaxia de Infecções Fúngicas Invasivas

200 mg (5 mL) três vezes ao dia. A duração de terapia se baseia na recuperação da neutropenia ou imunossupressão.

O aumento da dose diária total acima de 800 mg não aumenta a exposição ao NOXAFIL.

Uso em comprometimento renal: Nenhum ajuste de dose é requerido para disfunção renal e o posaconazol não é significantemente eliminado pela via renal, um efeito da gravidade da insuficiência renal sobre a farmacocinética de posaconazol não é esperada e nenhum ajuste de dose é recomendado.

Uso em comprometimento hepático: Existem dados farmacocinéticos limitados em pacientes com insuficiência hepática; portanto, nenhuma recomendação para ajuste de dose pode ser feita. No número restrito de indivíduos estudados que tinham insuficiência hepática, houve um aumento na meia-vida com uma redução na função hepática.

Uso em Pediatria: Segurança e eficácia em adolescentes e crianças abaixo da idade de 13 anos não foram estabelecidas.

ADVERTÊNCIAS Precauções

Hipersensibilidade: Não há informações a respeito de sensibilidade cruzada entre posaconazol e outros agentes antifúngicos azólicos. Deve-se ter precaução ao prescrever posaconazol em pacientes com hipersensibilidade a outros azóis.

Toxicidade Hepática: Em ensaios clínicos, houve casos sem freqüência de reações hepáticas (por exemplo, elevações de leves a moderadas em ALT, AST, fosfatase alcalina, bilirrubina total e/ou hepatite clínica). As elevações em testes de função hepática foram geralmente reversíveis na descontinuação da terapia e, em alguns casos, esses testes normalizaram sem interrupção do medicamento e raramente exigiram descontinuação do mesmo. Raramente, reações hepáticas mais graves (incluindo casos que resultaram em morte), foram relatadas em pacientes com condições médicas subjacentes sérias (por exemplo, malignidade hematológica) durante o tratamento com posaconazol.

Prolongação de QT: Alguns azóis foram associados à prolongação do intervalo QT. Os resultados de uma análise múltipla de ECG ajustada pelo tempo em voluntários saudáveis não mostrou nenhum aumento na média do intervalo QTc. No entanto, posaconazol não deve ser administrado com medicamentos que conhecidamente prolongam o intervalo QTc e são metabolizados por

CYP3A4.

Os distúrbios de eletrólitos, especialmente aqueles envolvendo níveis de potássio, magnésio ou cálcio, devem ser monitorados e corrigidos conforme a necessidade antes e durante a terapia com posaconazol.

Abuso e dependência do fármaco: não há potencial de abuso conhecido para posaconazol.

Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica.

USO EM IDOSOS, CRIANÇAS E OUTROS GRUPOS DE RISCO

Veja "Farmacocinética em Populações Especiais"

Uso Durante a Gravidez e a Lactação:

Não existem informações suficientes sobre o uso do posaconazol em mulheres grávidas. Estudos em animais mostraram toxicidade reprodutiva. Posaconazol mostrou causar má-formação esquelética em ratos com exposições menores do que aquelas obtidas em doses terapêuticas em humanos. Em coelhos, posaconazol foi embriotóxico em exposições maiores do que aquelas obtidas com as doses terapêuticas. O risco potencial para humanos é desconhecido. Posaconazol deve ser usado na gravidez somente se o benefício em potencial justificar o risco em potencial ao feto.

Posaconazol é excretado no leite de ratas lactantes. A excreção de posaconazol em leite materno humano não foi investigada. Posaconazol não deve ser usado por mães lactantes a não ser que o benefício claramente supere o risco ao bebê.

INTERAÇÕES MEDICAMENTOSAS

Efeitos de outros medicamentos sobre o posaconazol:

Posaconazol é metabolizado por meio da glicuronidação por UDP (enzimas fase 2) e é um substrato para efluxo de p-glicoproteína (P-gp). Portanto, inibidores ou indutores dessas vias de depuração podem afetar concentrações plasmáticas de posaconazol.

Rifabutina (300 mg uma vez ao dia) diminuiu a Cmáx (concentração plasmática máxima) e a AUC (área sob a curva concentração plasmática/tempo) de posaconazol em 43% e 49%, respectivamente. O uso concomitante de posaconazol e rifabutina deve ser evitado a não ser que o benefício ao paciente supere o risco.

Fenitoína (200 mg uma vez ao dia) diminuiu a Cmáx e a AUC de posaconazol em 41% e 50%, respectivamente. O uso concomitante de posaconazol e fenitoína deve ser evitado, a não ser que o benefício para o paciente supere o risco.

Cimetidina (400 mg duas vezes ao dia) diminuiu a Cmáx e a AUC de posaconazol (200 mg uma vez ao dia) cada em 39%. O uso concomitante de posaconazol e cimetidina deve ser evitado a não ser que o benefício supere o risco.

Antagonistas dos receptores H2, inibidores de bomba de próton (IBPs) e antiácidos:

Nenhum efeito clinicamente relevante sobre a biodisponibilidade de posaconazol foi observado quando administrado com um antiácido, antagonistas de receptores H2 tirando a cimetidina ou inibidores de bomba de prótons; portanto, não é necessário nenhum ajuste de dose de posaconazol quando usado concomitantemente com esses produtos.

Glipizida: (10 mg dose única) não teve nenhum efeito clinicamente significante sobre a Cmáx e a AUC de posaconazol.

Efavirenz: (400 mg uma vez ao dia) diminuiu a Cmáx e a AUC do posaconazol em 45% e 50%, respectivamente. O uso concomitante de posaconazol e efavirenz deve ser evitado a não ser que o benefício ao paciente supere o risco.

Efeitos de posaconazol sobre outros medicamentos:

Posaconazol não é metabolizado em uma extensão clinicamente significativa por meio do sistema de citocromo P450. Entretanto, posaconazol é um inibidor de CYP3A4 e, assim, os níveis plasmáticos de medicamentos que são metabolizados por meio dessa via enzimática pode aumentar quando administrado com posaconazol.

Alcalóides de ergot: Embora não tenha sido estudado in vitro ou in vivo, posaconazol pode aumentar a concentração plasmática de alcalóides de ergot (ergotamina e diidroergotamina), o que pode levar a ergotismo. A co-administração de posaconazol e de alcalóides de ergot é contra-indicada.

Alcalóides da vinca: Embora não tenha sido estudado in vitro ou in vivo, posaconazol pode aumentar a concentração plasmática de alcalóides de vinca (por exemplo, vincristina e vimblastina), o que pode levar a neurotoxicidade. Portanto, recomenda-se que o ajuste de dose de alcalóides de vinca seja considerado.

Ciclosporina: Em pacientes com transplante cardíaco recebendo doses estáveis de ciclosporina, 200 mg de posaconazol, uma vez ao dia, acarretou em um aumento da concentração de ciclosporina, requerendo a redução da sua dose. Quando iniciar o tratamento com posaconazol em pacientes já recebendo ciclosporina, a dose de ciclosporina deve ser reduzida (por exemplo, até cerca de três quartos da dose atual). Depois disso, os níveis sangüíneos de ciclosporina devem ser monitorados cuidadosamente durante a co-administração. Na descontinuação do tratamento com posaconazol, a dose de ciclosporina deve ser ajustada conforme a necessidade.

Tacrolimo: Posaconazol aumentou a Cmáx e a AUC de tacrolimo (0,05 mg/kg dose única) em 121% e 358%, respectivamente. Quando iniciar o tratamento de posaconazol em pacientes já recebendo tacrolimo, a dose de tacrolimo deve ser reduzida (cerca de um terço da dose atual). Depois disso, níveis de sangue de tacrolimo devem ser cuidadosamente monitorados durante a co-administração e na descontinuação de posaconazol, e a dose de tacrolimo deve ser ajustada conforme a necessidade.

Sirolimo: A administração de dose repetida de posaconazol oral (400 mg duas vezes ao dia por 16 dias) aumentou a Cmáx e a AUC de sirolimo (2 mg dose única), uma média de 6,7 vezes e 8,9 vezes, respectivamente, em indivíduos saudáveis. Quando iniciar a terapia em pacientes já tomando sirolimo, a dose de sirolimo deve ser reduzida (por exemplo, até cerca de 1/10 da dose atual) com monitoramento freqüente das concentrações mínimas de sirolimo no sangue total. As concentrações de sirolimo devem ser mensuradas ao início, durante a co-administração ao término do tratamento com posaconazol, devendo as doses de sirolimo serem ajustadas apropriadamente.

Rifabutina: Posaconazol aumentou a Cmáx e a AUC de rifabutina em 31% e 72%, respectivamente. O uso concomitante de posaconazol e rifabutina deve ser evitado a não ser que o benefício para o paciente supere o risco. Caso estes medicamentos sejam administrados concomitantemente, recomenda-se o monitoramento cuidadoso de contagens de sangue total e dos efeitos adversos relacionados ao aumento dos níveis de rifabutina (isto é, uveíte).

Midazolam: A administração da dose repetida de posaconazol oral (200 mg duas vezes ao dia por 7 dias) aumentou a Cmáx e a AUC de midazolam IV (0,4 mg dose única), em uma média de 1,3 a 4,6 vezes, respectivamente; 400 mg de Posaconazol duas vezes ao dia por 7 dias aumentaram a Cmáx e a AUC de midazolam IV em 1,6 a 6,2 vezes, respectivamente. Ambas as doses de posaconazol aumentaram a Cmáx e a AUC de midazolam oral (2 mg dose oral única) em 2,2 e 4,5 vezes, respectivamente. Além disso, posaconazol oral (200 mg ou 400 mg) prolongou a meia-vida terminal média de midazolam de 3-4 horas para 8-10 horas aproximadamente, durante a co-administração.

Recomenda-se que ajustes na dose de benzodiazepinas, metabolizadas por CYP3A4, sejam consideradas durante a co-administração com posaconazol.

Zidovudina (AZT), lamivudina (3TC), ritonavir, indinavir: estudos clínicos demonstraram que nenhum efeito clinicamente significante sobre zidovudina, lamivudina, ritonavir, indinavir foi observado quando esses medicamentos foram administrados com posaconazol; portanto, nenhum ajuste de dose é requerido para esses medicamentos.

Inibidores de protease HIV: Como inibidores de protease do HIV são substratos de CYP3A4, espera-se que posaconazol aumentará os níveis plasmáticos desses agentes antiretrovirais. A administração de dose repetida de posaconazol oral (400 mg duas vezes ao dia por 7 dias) aumentou a Cmáx e AUC de atazanavir (300 mg uma vez ao dia por 7 dias), em uma média de 2,6 a 3,7 vezes, respectivamente, em indivíduos saudáveis. A administração de doses repetidas de posaconazol oral (400 mg duas vezes ao dia por 7 dias) aumentou a Cmáx e AUC de atazanavir de maneira menos pronunciada quando administrado como um regime de reforço com ritonavir (300 mg de atazanavir mais 100 mg de ritonavir uma vez ao dia por 7 dias) com uma média de 1,5 a 2,5 vezes, respectivamente, em indivíduos saudáveis. O monitoramento freqüente para eventos adversos e toxicidade relacionada com agentes antiretrovirais que são substratos de CYP3A4 é recomendado durante a co-administração com posaconazol.

Os inibidores de HMG-CoA redutase metabolizados por CYP3A4: Embora não tenha sido estudadas nn vttro ou nn vivo, concentrações maiores de inibidores de HMG-CoA redutase no plasma podem ser associadas com rabdomiólise. Recomenda-se que o ajuste da dose de inibidores de HMG-CoA reductase seja considerado durante a co-administração.

Bloqueadores de canal de cálcio metabolizados por CYP3A4: Embora não tenha sido estudado in vitro ou in vivo, monitoramento freqüente para efeitos adversos e toxicidade relacionados com bloqueadores de canal de cálcio é recomendado durante a co-administração com posaconazol. O ajuste de dose de bloqueadores de canal de cálcio pode ser requerido.

Interferência nos exames laboratoriais: Desconhecida.

REAÇÕES ADVERSAS A MEDICAMENTOS

As reações adversas relacionadas com o medicamento observadas em 2.400 indivíduos recebendo doses de posaconazol são mostradas na Tabela 5. Cento e setenta e dois pacientes receberam a terapia com posaconazol por >6 meses; 58 deles receberam terapia com posaconazol por >12 meses.

As reações adversas mais freqüentemente relatadas em toda a população de voluntários saudáveis e pacientes foram náusea (6%) e dor de cabeça (6%).

Tabela 5: Reações adversas relacionadas com o tratamento (RARTs) relatadas nos indivíduos que receberam posaconazol e apresentadas por sistema corporal n=2.400

Inclui todos as RARTs com incidência de 1% ou altamente Comum (>1/100, <1/10)_,_

Distúrbios de sangue e do sistema linfático

Comum:

neutropenia

Distúrbios de metabolismo e nutrição

Comum:

anorexia

Distúrbios do sistema nervoso

Comum:

tontura, dor de cabeça, parestesia, sonolência

Distúrbios gastrintestinais

Comum:

dor abdominal, diarréia, dispepsia, flatulência, boca seca, náusea, vômito

Distúrbios hepatobiliares

Comum:

elevação de testes de função hepática (incluindo AST, ALT, fosfatase alcalina, GGT, bilirrubina)

Distúrbios de pele e de tecido subcutâneo

Comum:

exantema

Distúrbios gerais e condições no local de administração

Comum:

astenia, fadiga, pirexia (febre)

A notificação de eventos adversos sérios relacionados ao tratamento de 428 pacientes com infecções fúngicas invasivas (1% cada) incluiu concentração alterada de outros medicamentos, elevação de enzimas hepáticas, náusea, exantema e vômito. Eventos adversos sérios relacionados com o tratamento de 605 pacientes tratados com posaconazol para profilaxia (1% cada) foram notificados e incluíram bilirrubinemia, elevação de enzimas hepáticas, dano hepatocelular, náusea e vômito.

Eventos adversos incomuns e raros, clinicamente significativos e relacionados ao tratamento foram notificados durante os ensaios clínicos com posaconazol e incluíram insuficiência adrenal (a causalidade não foi confirmada), reações alérgicas e/ou de hipersensibilidade.

Durante o desenvolvimento clínico, houve um único caso de torsade de pointes em um paciente recebendo posaconazol. Esse relato envolveu um paciente seriamente doente com múltiplos fatores de risco potencialmente atribuíveis, geradores de confusão, tais como um histórico de palpitações, quimioterapia cardiotóxica recente, hipocalemia e hipomagnesemia.

Além disso, casos raros de síndrome urêmica hemolítica e púrpura trombocitopênica trombótica foram relatados primariamente entre pacientes que estavam recebendo ciclosporina ou tacrolimo concomitantemente para o tratamento de rejeição de transplante ou doença do enxerto vs.hospedeiro.

"Atenção: este é um medicamento novo e, embora as pesquisas tenham indicado eficácia e segurança aceitáveis para comercialização, efeitos indesejáveis e não conhecidos podem ocorrer. Neste caso, informe seu médico."

SUPERDOSE

Durante os ensaios clínicos, alguns pacientes receberam posaconazol em até 1600 mg/dia sem observação de eventos adversos que fossem diferentes do observado em doses inferiores. A superdosagem acidental foi observada em um paciente que tomou 1200 mg duas vezes ao dia por 3 dias. Nenhum evento adverso relacionado foi observado pelo investigador.

Posaconazol não é removido por hemodiálise.

ARMAZENAGEM

Este medicamento deve ser conservado em temperatura ambiente (entre 15°C e 30°C). Não congelar.

DIZERES LEGAIS

MS 1.6614.0011

Farm. Resp.: Bernardo Pinelli da Cunha – CRF-RJ 7.943 Importado por:

Schering-Plough Produtos Farmacêuticos Ltda. Rod. Washington Luiz, 4370, galpão A parte – Duque de Caxias – RJ CNPJ 07.845.173/0001-50

Fabricado por: Patheon Inc., Whitby, Ontário, Canadá Embalado por: Schering-Plough S.A., Hérouville St Clair, França

VENDA SOB PRESCRIÇÃO MÉDICA

® Marca Registrada

CCDS#4 10-2007

Noxafil15/ago/08

Central de Atendimento 08007702477

O número do lote, a data de fabricação e o término do prazo de validade encontram-se na embalagem externa deste produto.