Nimegon Met

Princípios ativos: metformina, sitagliptina

NIMEGON MET™

SCHERING-PLOUGH INDÚSTRIA FARMACÊUTICA LTDA.

Comprimidos Revestidos 50/500 mg, 50/850 mg, 50/1.000 mg

IDENTIFICAÇÃO  DO MEDICAMENTO

NIMEGON MET™

fosfato de sitagliptina/cloridrato  de metformina

APRESENTAÇÕES

NIMEGON MET™ é apresentado em comprimidos revestidos de 50/500 mg, 50/850 mg ou 50/1.000 mg em caixas com 28 e 56 comprimidos.

USO ORAL USO ADULTO COMPOSIÇÃO

Ingredientes ativos:

NIMEGON MET™ comprimido contém 64,25 mg de fosfato de sitagliptina e cloridrato de metformina equivalente a: 50 mg de sitagliptina como base livre e 500 mg de cloridrato de metformina (NIMEGON MET™ 50 mg/500 mg), 850 mg de cloridrato de metformina (NIMEGON MET™ 50 mg/850 mg) ou 1.000 mg de cloridrato de metformina (NIMEGON MET™ 50 mg/1.000 mg). Ingredientes inativos:

Celulose microcristalina, povidona, laurilsulfato de sódio, estearilfumarato de sódio, macrogol, álcool polivinílico, talco, dióxido de titânio, óxido férrico (vermelho) e óxido férrico   (preto).

INFORMAÇÕES TÉCNICAS AOS PROFISSIONAIS DE  SAÚDE

1. INDICAÇÕES

NIMEGON MET™ é indicado como terapia inicial em pacientes com diabetes mellitus tipo 2 para melhorar o controle glicêmico quando dieta e exercícios não proporcionam controle glicêmico   adequado.

NIMEGON MET™ é indicado como adjuvante à dieta e à prática de exercícios para melhorar o controle glicêmico de pacientes com diabetes mellitus tipo 2 inadequadamente controlados com metformina ou sitagliptina isoladamente ou para pacientes que já começaram      o tratamento combinado com sitagliptina e metformina em comprimidos    separados.

NIMEGON MET™ é indicado como parte da terapia de combinação tripla com uma sulfonilureia como adjuvante à dieta e exercícios   em pacientes com diabetes mellitus tipo 2 inadequadamente controlado com qualquer dois destes três agentes: metformina, sitagliptina    ou uma sulfonilureia.

NIMEGON MET™ é indicado como parte da terapia de combinação tripla com um agonista de PPARg (isto é, tiazolidinedionas) como adjuvante à dieta e exercícios em pacientes com diabetes mellitus tipo 2 inadequadamente controlado com qualquer dois destes três  agentes: metformina, sitagliptina ou um agonista de   PPARg.

NIMEGON MET™ é indicado em pacientes com diabetes mellitus tipo 2 como adjuvante à dieta e exercícios para melhorar o controle glicêmico em combinação com  insulina.

2.  RESULTADOS DE EFICÁCIA

Em estudos clínicos, a coadministração de sitagliptina e metformina proporcionou significativa melhora do controle glicêmico em pacientes com diabetes mellitus tipo 2. Não foram conduzidos estudos clínicos de eficácia com a combinação de sitagliptina e metformina, entretanto foi demonstrada a bioequivalência deste medicamento com os comprimidos de sitagliptina e cloridrato de metformina  coadministrados.

Sitagliptina e metformina como terapia inicial em pacientes com diabetes mellitus tipo 2

Um total de 1.091 pacientes com diabetes tipo 2 com a glicemia não controlada com dieta e exercícios participaram de um estudo      fatorial, randomizado, duplo-cego, controlado com placebo, de 24 semanas de duração e desenhado para avaliar a segurança e a eficácia    da terapia inicial com a combinação de sitagliptina e metformina. Números aproximadamente iguais de pacientes foram randomizados    para receber a terapia inicial com placebo; 100 mg de sitagliptina uma vez ao dia, 500 mg ou 1.000 mg de metformina duas vezes ao dia    ou 50 mg de sitagliptina duas vezes ao dia em combinação com 500 mg ou 1.000 mg de metformina duas vezes ao dia.

A terapia inicial com a combinação de sitagliptina e metformina proporcionou melhoras significativas da hemoglobina A1C (HbA1c), glicemia plasmática de jejum (GPJ) e glicemia pós-prandial (GPP) de 2 horas em comparação com placebo, metformina isoladamente     ou sitagliptina isoladamente (p<0,001; Tabela 1, Figura 1). Uma melhora da glicemia plasmática de jejum, com redução quase máxima   foi atingida em 3 semanas (primeira avaliação após o início da terapia) e manteve-se ao longo de todo o estudo de 24 semanas. As

medidas de função das células beta, HOMA-β e da razão pró-insulina/insulina também mostraram maior melhora com a coadministração    de sitagliptina  e metformina  em comparação com qualquer monoterapia isoladamente. Os  efeitos  sobre lípides foram geralmente    neutros. A redução de peso corporal nos grupos que receberam sitagliptina em combinação com metformina foi similar à dos grupos que receberam somente metformina ou placebo. Reduções médias da HbA1c em relação ao período basal em comparação com o placebo       foram geralmente maiores para pacientes com valores maiores de HbA1c inicial. A melhora da HbA1c foi geralmente consistente nos  subgrupos definidos por sexo, idade, raça ou IMC no período basal. As reduções médias da HbA1c em relação ao período basal para  pacientes que não estavam recebendo um agente antidiabético ao ingressar no estudo foram: sitagliptina 100 mg uma vez ao dia,

-1,06%; metformina 500 mg 2x/dia, -1,09%; metformina 1.000 mg 2x/dia, -1,24%; sitagliptina 50 mg 2x/dia com metformina 500 mg

2x/dia, -1,59%; sitagliptina 50 mg 2x/dia com metformina 1000 mg 2x/dia, -1,94%; pacientes recebendo placebo, -0,17%.

Figura 1: Alteração média no valor basal da HbA1c durante 24 semanas com sitagliptina e metformina, isoladamente e em combinação, como terapia inicial em pacientes com diabetes mellitus tipo    2†

† Quadrados mínimos médios ajustados para terapia antidiabética anterior e valor basal da população de todos os pacientes tratados.

 

Placebo

Sitagliptina 100 mg 1x/dia

Metformina 500 mg 2x/dia

Sitagliptina 50 mg 2x/dia + metformina 500 mg 2x/dia

Metformina

1.000 mg 2x/dia

Sitagliptina 50 mg 2x/dia

+

metformina

1.000 mg 2x/dia

HbA1c (%)

N = 165

N = 175

N = 178

N = 183

N = 177

N = 178

Valor basal (médio)

8,68

8,87

8,90

8,79

8,68

8,76

Alteração em relação ao valor basal  (média

0,17

-0,66

-0,82

-1,40

-1,13

-1,90

Diferença do placebo (média  ajustada‡)

–

-0,83§

-0,99§

-1,57§

-1,30§

-2,07§

Pacientes (%) atingindo HbA1c   <7%

15 (9,1)

35 (20,0)

41 (23,0)

79 (43,2)

68 (38,4)

118 (66,3)

Glicemia de Jejum  (mg/dL)

N = 169

N = 178

N = 179

N = 183

N = 179

N = 180

Valor basal (médio)

196,3

201,4

205,2

203,9

197,0

196,7

Alteração em relação ao valor basal  (média

5,8

-17,5

-27,3

-47,1

-29,3

-63,9

Diferença do placebo (média  ajustada‡)

–

-23,3§

-33,1§

-52,9§

-35,1§

-69,7§

Glicemia Pós-Prandial de 2 horas  (mg/dL)

N = 129

N = 136

N = 141

N = 147

N = 138

N = 152

Valor basal (médio)

276,8

285,4

292,7

291,8

283,4

286,9

Alteração em relação ao valor basal  (média

0,3

-51,9

-53,4

-92,5

-78,0

-116,6

Diferença do placebo (média  ajustada‡)

 

-52,2§

-53,7§

-92,8§

-78,3§

-116,9§

Peso  corporal (kg)?

N = 167

N = 175

N = 179

N = 184

N = 175

N = 178

Valor basal (médio)

90,1

85,9

88,1

90,0

89,4

88,2

Alteração em relação ao valor basal  (média

-0,9

0,0

-0,9

-0,6

-1,1

-1,3

Diferença do placebo (média  ajustada‡)

 

0,9¶

0,1#

0,4#

-0,1#

-0,3#

 

Tabela 1: Parâmetros glicêmicos e peso corporal na visita final (estudo de 24 semanas)para sitagliptina e metformina, isoladamente e em combinação, como terapia   inicial†

†  População de todos os pacientes tratados (análise da população de intenção de    tratar).

‡ Quadrados mínimos médios ajustados para status de terapia antidiabética anterior e valor no período basal.

• p<0,001 em comparação com placebo.

? População de Todos os Pacientes conforme Tratados (APaT), excluindo dados após terapia de resgate glicêmico.

¶  p=0,005 em comparação com  placebo.

#  Não estatisticamente significativo (p³0,05) em comparação com   placebo.

Além disso, esse estudo incluiu pacientes (N=117) com hiperglicemia mais grave (HbA1c >11% ou glicemia >280 mg/dL) que foram   tratados com sitagliptina 50 mg em regime aberto em associação com metformina 1.000 mg duas vezes ao dia. Neste grupo de pacientes,      a HbA1c basal média foi de 11,15%, a glicemia de jejum média de 314,4 mg/dL e a glicemia pós-prandial de 2 horas 441,0 mg/dL. Após      24 semanas, foram observadas reduções médias em relação ao período basal de -2,94% para HbA1c, -126,7 mg/dL na glicemia de jejum e

-207,9 mg/dL na glicemia pós-prandial de 2 horas. Nesta coorte aberta, um modesto aumento de peso corporal de 1,3 kg foi observado   em 24 semanas.

Terapia adjuvante de sitagliptina em pacientes não controlados adequadamente somente com metformina

Dois estudos clínicos duplos-cegos e controlados com placebo, que envolveram pacientes com diabetes mellitus tipo 2, avaliaram a segurança e a eficácia da coadministração de sitagliptina e metformina. Em ambos os estudos, os pacientes com controle glicêmico inadequado que recebiam doses estáveis de metformina ≥ 1.500 mg foram distribuídos de modo randômico para receber 100 mg de sitagliptina por dia ou placebo em adição ao tratamento com metformina que vinha sendo utilizado.

Em um estudo, 701 pacientes receberam 100 mg de sitagliptina ou placebo uma vez ao dia durante 24 semanas. Em comparação à        adição de placebo ao tratamento em andamento com metformina, a adição de sitagliptina melhorou significativamente os níveis de HbA1c (-0,65%),  a glicemia de jejum (-25,4 mg/dL) e a glicemia pós-prandial de 2 horas (-50,6 mg/mL) (veja figura 2 e Tabela 2). Essa      melhora na  HbA1c em comparação com placebo não foi afetada pelo valor basal de HbA1c, pelo tratamento antidiabético prévio, pelo       sexo, pela idade, pelo IMC basal, pela duração do diabetes, pela presença de síndrome metabólica ou pelos índices-padrão de resistência      à insulina (HOMA-IR) ou de secreção de insulina (HOMA-β). Em comparação com pacientes que receberam placebo, os pacientes que tomaram sitagliptina demonstraram discretas reduções de colesterol total, colesterol não HDL e triglicérides. Observou-se diminuição semelhante do peso corporal em ambos os grupos de   tratamento.

 

Tabela 2: Parâmetros glicêmicos e peso corporal na visita final (estudo de 24 semanas) para sitagliptina como terapia adjuvante   em pacientes com controle glicêmico inadequado com   metformina†

 

Sitagliptina 100 mg 1x/dia + metformina

Placebo + metformina

HbA1c (%)

N= 453

N= 224

Valor basal (média)

7,96

8,03

Alteração em relação ao valor basal (média   ajustada**)

-0,67

-0,02

Diferença para o placebo + metformina (média   ajustada**)

-0,65§

 

Pacientes (%) que atingiram HbA1c <  7%

213 (47,0)

41 (18,3)

Glicemia de jejum  (mg/dL)

N= 454

N= 226

Valor basal (média)

170,0

173,5

Alteração em relação ao valor basal (média   ajustada**)

-16,9

8,5

Diferença para o placebo + metformina (média   ajustada**)

-25,4§

 

Glicemia pós-prandial – 2 horas  (mg/mL)

N= 387

N= 182

Valor basal (média)

274,5

272,4

Alteração em relação ao valor basal (média   ajustada**)

-62,0

-11,4

Diferença para o placebo + metformina (média   ajustada**)

-50,6§

 

Peso corporal (kg)

N= 399

N= 169

Valor basal (média)

86,9

87,6

Alteração em relação ao valor basal (média   ajustada**)

-0,7

-0,6

Diferença para o placebo + metformina (média   ajustada**)

-0,1¶

 

†População de todos os pacientes tratados (análise de intenção de    tratar).

**Média de quadrados mínimos ajustada pelo tratamento antidiabético anterior e valor no período basal.

• p<0,001 comparado com placebo + metformina.

%   População de todos os pacientes tratados, excluindo dados após a   terapia de resgate   glicêmico.

¶    Sem significância estatística (p≥ 0,05) comparado com placebo +   metformina.

Em um outro estudo, foi avaliada a glicemia plasmática em 24 horas. Vinte e oito pacientes receberam 50 mg de sitagliptina ou placebo duas vezes ao dia durante 4 semanas, em adição a um esquema com metformina (duas vezes ao dia). Após 4 semanas de tratamento, a diferença na eficácia na redução glicêmica foi avaliada como média ponderada da glicose (MPG) nas 24 horas, com base em múltiplas coletas de sangue, incluindo aquelas obtidas antes e após as refeições e durante à noite. A coadministração de sitagliptina 50 mg e metformina, duas vezes ao dia, diminuiu significativamente a média ponderada da glicose (MPG) nas 24 horas (-32,8 mg/dl) em comparação com o placebo coadministrado com metformina. Além disso, a coadministração de sitagliptina com metformina, em

comparação com a administração de placebo e metformina, diminuiu substancialmente a glicemia de jejum e demonstrou picos    glicêmicos menores após cada uma das três refeições (veja Figura 3). Nas avaliações glicêmicas realizadas pelo paciente, a  coadministração de sitagliptina e metformina também propiciou reduções significativas da glicemia em jejum média (-20,3 mg/dL), da média glicêmica em 7 pontos (-28,0 mg/dL) e na glicemia pós-prandial de 2 horas (-36,6 mg/dL), em  comparação com a administração    de placebo e  metformina.

 

Terapia adjuvante com sitagliptina adicionado a pacientes não controlados adequadamente com a combinação de metformina e glimepirida

No total, 441 pacientes com diabetes mellitus tipo 2 participaram de um estudo randomizado, duplo-cego, controlado com placebo, de       24 semanas de duração e desenhado para avaliar a eficácia de sitagliptina 100 mg uma vez ao dia em comparação ao placebo adicionado    ao tratamento com glimepirida (em monoterapia ou em combinação com metformina). Nesse estudo, 220 pacientes estavam recebendo a combinação de glimepirida (≥4 mg por dia) e metformina (≥1.500 mg ao dia); os resultados dos desfechos glicêmicos, incluindo HbA1c e glicemia de jejum, estão descritos a  seguir.

A combinação de sitagliptina, glimepirida e metformina proporcionou redução significativa da HbA1c

(-0,89%) e da glicemia de jejum (-20,7 mg/dL) em relação ao período basal em comparação ao tratamento com placebo (veja Tabela 3).    As reduções médias de HbA1c em relação ao período basal em comparação com placebo foram geralmente maiores para pacientes com valores basais de HbA1c mais altos. Os pacientes tratados com sitagliptina apresentaram um aumento modesto de peso corporal em comparação com os que receberam  placebo.

Tabela 3: Parâmetros glicêmicos e de peso corporal na visita final (estudo de 24 semanas) no estudo de sitagliptina ou placebo como tratamento de adição ao tratamento prévio com glimepirida    e metformina†

 

Sitagliptina 100 mg

+

glimepirida + metformina

Placebo + glimepirida + metformina +

     

HbA1c (%)

N = 115

N = 105

Valor basal (média)

8,27

8,28

Alteração em relação ao valor basal (média   ajustada‡)

-0,59

0,30

Diferença do placebo (média  ajustada‡)

-0,89§

 

Pacientes (%) atingindo HbA1C   <7%

26 (22,6)

1 (1,0)

Glicemia de jejum  (mg/dL)

N = 115

N = 109

Valor basal (média)

179,3

178,9

Alteração em relação ao valor basal (média   ajustada‡)

-7,8

12,9

Diferença do placebo (média  ajustada‡)

-20,7§

 

Peso  Corporal (kg)?

N = 102

N = 74

Valor basal (média)

86,5

84,6

Alteração em relação ao valor basal (média   ajustada‡)

0,4

-0,7

Diferença do placebo (média  ajustada‡)

1,1††

 

†  População de todos os pacientes tratados (uma análise de    intenção de tratar).

‡  Quadrados mínimos médios ajustados para status do tratamento antidiabético anterior e valor no período basal.

• p<0,001 em comparação com placebo.

? População de Todos os Pacientes conforme Tratados (APaT), excluindo dados após terapia de resgate glicêmico.

¶   p=0,007 em comparação com placebo.

Terapia de adição de sitagliptina em pacientes não controlados adequadamente com a combinação de metformina e rosiglitazona  No total, 262 pacientes com diabetes mellitus tipo 2 participaram de um estudo randomizado, duplo-cego, controlado com placebo, de        54 semanas e desenhado para avaliar a eficácia de sitagliptina em combinação com metformina e rosiglitazona. Os pacientes com      controle glicêmico inadequado com um regime estável de metformina (≥1.500 mg ao dia) e rosiglitazona (≥4 mg ao dia) foram randomizados para a adição de 100 mg de sitagliptina ou placebo, administrado uma vez ao dia. Foram avaliados parâmetros glicêmicos     no início e nas semanas 18 e  54.

Em combinação com a metformina e rosiglitazona, a sitagliptina proporcionou melhoras significativas da HbA1c, glicemia de jejum e glicemia pós-prandial de 2 horas em comparação com placebo adicionado a combinação de metformina e rosiglitazona (Tabela 4, Figura

4) na semana 18, com melhoras contínuas até o final do estudo. Os efeitos lipídicos foram geralmente neutros. Não houve nenhuma diferença significativa entre a sitagliptina    e o placebo na variação de peso corporal.

 

* Adicionada à terapia em andamento com metformina e   rosiglitazona.

 

Semana 18

Semana 54

 

Sitagliptina 100 mg + metformina + rosiglitazona

Placebo + metformina + rosiglitazona

Sitagliptina 100 mg + metformina + rosiglitazona

Placebo + metformina + rosiglitazona

HbA1c (%)

N = 168

N = 88

N = 168

N = 88

Valor basal (média)

8,81

8,73

8,81

8,73

Alteração em relação ao valor basal (média   ajustada‡)

-1,03

-0,31

-1,05

-0,28

Diferença vs placebo + rosiglitazona + metformina (média ajustada‡)

-0,72§

 

-0,77§

 

Pacientes (%) atingindo A1C  <7%

37 (22%)

8 (9%)

44 (26%)

12 (14%)

Glicemia de jejum  (mg/dL)

N = 169

N = 89

N = 169

N = 89

Valor basal (média)

182,1

183,5

182,1

183,5

Alteração em relação ao valor basal (média   ajustada‡)

-30,7

-11,7

-28,0

-10,7

Diferença vs placebo + rosiglitazona + metformina (média ajustada‡)

-19,0§

 

-17,4§

 

Glicemia Pós-Prandial de 2 horas  (mg/dL)

N = 142

N = 75

N = 147

N = 77

Valor basal (média)

257,8

249,5

256,6

247,7

Alteração em relação ao valor basal (média   ajustada‡)

-59,9

-22,0

-50,7

-16,6

Diferença vs placebo + rosiglitazona + metformina (média ajustada‡)

-37,9§

 

-34,1§

 

Peso  corporal (kg)?

N = 157

N = 79

N = 115

N = 40

Valor basal (média)

82,1

87,0

82,0

85,6

Alteração em relação ao valor basal (média   ajustada‡)

0,5

0,2

1,9

1,3

Diferença vs placebo + rosiglitazona + metformina (média ajustada‡)

0,3¶

 

0,6¶

   

Tabela 4: Parâmetros glicêmicos e peso corporal na semana 18 e semana 54 (visita final) para sitagliptina como terapia de adição a combinação de metformina e   rosiglitazona†

†  População de todos os pacientes tratados (análise de intenção de   tratar).

‡ Quadrados mínimos médios ajustados para status do tratamento antidiabético anterior e valor do período basal.

• p<0,001 em comparação com placebo + metformina + rosiglitazona.

? População de Todos os Pacientes conforme Tratados (APaT), excluindo dados após terapia de resgate glicêmico.

¶  Não estatisticamente significativo (p³0,05) em comparação com placebo + metformina + rosiglitazona.

Terapia de adição de sitagliptina a pacientes não controlados adequadamente com a combinação de metformina e insulina

No total, 641 pacientes com diabetes mellitus tipo 2 participaram de um estudo randomizado, duplo-cego, controlado com placebo, de    24 semanas de duração e desenhado para avaliar a eficácia de sitagliptina 100 mg uma vez ao dia em combinação com insulina.

Aproximadamente 75% dos pacientes também estavam utilizando metformina. Os pacientes recebendo insulina de ação prolongada ou intermediária ou pré-mistura (com ou sem metformina) foram randomizados para a adição de 100 mg de sitagliptina ou placebo. Os desfechos glicêmicos mensurados incluíram HbA1c, glicemia de jejum e glicemia pós-prandial de 2 horas.

A combinação de sitagliptina, metformina e insulina proporcionou melhoras significativas da HbA1c, glicemia de jejum e glicemia pós- prandial de 2 horas em comparação com o placebo (Tabela 5). A melhora da HbA1c no grupo que utilizou a sitagliptina em comparação  com aqueles que utilizaram placebo foi geralmente consistente entre os subgrupos analisados segundo sexo, idade, raça e IMC no    período basal, tempo de diabetes desde o diagnóstico, presença de síndrome metabólica ou índices-padrão de resistência à insulina (HOMA-IR) ou secreção de insulina (HOMA-β). Não houve nenhuma alteração significativa de peso corporal em relação ao período   basal em qualquer  subgrupo.

 

Sitagliptina 100 mg

+ insulina

+ metformina

Placebo

+ insulina

+ metformina

     

HbA1c (%)

N = 223

N = 229

Valor basal (média)

8,73

8,60

Alteração em relação ao valor basal (média   ajustada‡)

-0,66

-0,13

Diferença do placebo (média  ajustada‡)

-0,53?

 

Pacientes (%) atingindo HbA1C   <7%

32 (14,3)

12 (5,2)

Glicemia de jejum  (mg/dL)

N = 225

N = 229

Valor basal (média)

173,5

175,6

Alteração em relação ao valor basal (média   ajustada‡)

-22,2

-3,9

Diferença do placebo (média  ajustada‡)

-18,3?

 

Glicemia Pós-Prandial de 2 horas  (mg/dL)

N = 182

N = 189

Valor basal (média)

280,7

280,6

Alteração em relação ao valor basal (média   ajustada‡)

-39,0

1,5

Diferença do placebo (média  ajustada‡)

-40,4?

 

Peso Corporal (kg) ¶

N = 201

N = 200

Valor basal (média)

87,9

88,0

Alteração em relação ao valor basal (média   ajustada‡)

-0,1

0,0

Diferença do placebo (média  ajustada‡)

-0,1#

   

Tabela 5: Parâmetros glicêmicos e de peso corporal na visita final (estudo de 24 semanas) do estudo de sitagliptina como terapia    de adição à combinação com metformina e   insulina†

†  População de todos os pacientes tratados (uma análise de    intenção de tratar).

‡ Quadrados mínimos médios ajustados para uso de insulina na Visita 1 (pré-mistura vs. não-pré-mistura [ação intermediária ou prolongada]) e valor  basal.

• Interação de tratamento por estrato de insulina não foi significativa (p > 0,10).

? p<0,001 em comparação com placebo.

¶   População de Todos os Pacientes conforme Tratados (APaT),    excluindo dados após resgate glicêmico.

#   Não estatisticamente significativo (p³0,05) em comparação com   placebo.

Estudo controlado com agente ativo (glipizida) em combinação com    metformina

A manutenção prolongada do efeito foi avaliada em um estudo duplo-cego, controlado com glipizida, de 52 semanas em pacientes com diabetes mellitus tipo 2 e controle glicêmico inadequado com a monoterapia com metformina ≥1.500 mg/dia. Nesse estudo, os pacientes foram randomizados para a adição de sitagliptina 100 mg diariamente (N = 588) ou glipizida (N = 584) por 52 semanas. Os pacientes      que receberam glipizida receberam uma dose inicial de 5 mg/dia e depois foram titulados de acordo com a decisão do investigador a fim    de que atingissem uma meta de glicêmica <110 mg/dL no jejum, sem hipoglicemia significativa, durante as 18 semanas seguintes. Foi permitida uma dose máxima de 20 mg/dia para otimizar o controle glicêmico. Subsequentemente, a dose de glipizida deveria ser       mantida constante. A dose média de glipizida após o período de titulação foi de 10,3 mg.

Ambos os tratamentos resultaram em uma melhora estatisticamente significativa do controle glicêmico em relação ao período basal.      Após 52 semanas, a redução da HbA1c em relação ao período basal foi de 0,67% para a sitagliptina 100 mg ao dia e 0,67% para a      glipizida, confirmando a eficácia equivalente dos dois agentes. A redução da glicemia de jejum foi de 10,0 mg/dL para a sitagliptina e      7,5 mg/dL para a glipizida. Em uma análise post-hoc, os pacientes com HbA1c mais elevada no período basal (≥9%) em ambos os grupos apresentaram maiores reduções de HbA1c (sitagliptina,  -1,68%;  glipizida,  -1,76%). Nesse estudo, a razão de pró-insulina para insulina,    um marcador da eficiência da síntese e liberação de insulina, melhorou no grupo que utilizou a sitagliptina e se deteriorou no grupo com      o tratamento com glipizida. A incidência de hipoglicemia no grupo de sitagliptina (4,9%) foi significativamente menor que no grupo da glipizida (32,0%). Os pacientes tratados com sitagliptina apresentaram uma redução média significativa de peso corporal em relação ao período basal em comparação com um ganho de peso significativo em pacientes que receberam a glipizida (-1,5 kg versus +1,1 kg).

Cloridrato de metformina

O UKPDS, um estudo randômico e prospectivo, estabeleceu os benefícios em longo prazo do controle intensivo da glicemia no diabetes mellitus tipo 2. A análise dos resultados de pacientes com sobrepeso que receberam metformina após insucesso da dieta isoladamente mostrou:

• Significativa redução do risco absoluto de qualquer complicação relacionada ao diabetes no grupo da metformina (29,8 eventos/1.000 paciente-anos) versus somente dieta (43,3 eventos/1.000 paciente-anos), p= 0,0023, e versus os grupos combinados que receberam sulfonilureias ou insulina em monoterapia (40.1  eventos/1.000 paciente-anos), p= 0,0034.
• Significativa redução do risco absoluto de morte relacionada ao diabetes: metformina, 7,5 eventos/1.000 paciente-anos e somente dieta, 12,7 eventos/1.000 paciente-anos, p=  0,017.
• Significativa redução do risco absoluto de mortalidade total: metformina, 13,5 eventos/1.000 paciente-anos versus somente dieta, 20,6 eventos/1.000 paciente-anos (p= 0,011) e versus os grupos combinados que receberam sulfonilureias ou insulina em monoterapia, 18,9 eventos/1.000 paciente-anos  (p= 0,021).
• Significativa redução no risco absoluto de infarto do miocárdio: metformina, 11 eventos/1.000 paciente-anos, somente dieta, 18 eventos/1.000 paciente-anos  (p= 0,01).

Estudo de adição da sitagliptina ao tratamento com metformina e    um agonista de PPARg

Em um estudo controlado com placebo de 54 semanas, sitagliptina 100 mg uma vez ao dia como terapia aditiva a combinação de metformina com rosiglitazona proporcionou melhoras significativas em comparação com o placebo na semana 18, com melhoras mantidas até o final do estudo: HbA1c (semana 18, -0,72%; semana 54, -0,77%), glicemia de jejum (-19,0 mg/dL, -17,4 mg/dL), e glicemia pós-prandial de 2 horas (-37,9 mg/dL, -34,1 mg/dL). Os efeitos lipídicos foram geralmente neutros. Não houve nenhuma diferença significativa entre a sitagliptina e o placebo com relação a alteração de peso corporal.

Estudo de sitagliptina em adição a insulina com ou sem   metformina

Um estudo controlado com placebo de 24 semanas foi desenhado para avaliar a eficácia e a segurança da sitagliptina em terapia de combinação aditiva com insulina. Aproximadamente 75% dos pacientes também estavam utilizando metformina. A combinação de sitagliptina (100 mg/dia), metformina e insulina proporcionou significativa redução em relação ao valor basal na HbA1c (-0,53%) e glicemia de jejum (- 18,3 mg/ml) em comparação com o placebo. A melhora global da HbA1c foi geralmente consistente entre os  subgrupos definidos por sexo, idade, raça, IMC no início do estudo,l tempo de diabetes desde o diagnóstico, presença de síndrome metabólica ou índices-padrão de resistência à insulina (HOMA-IR) ou secreção de insulina (HOMA-β). Não houve nenhuma alteração significativa no peso corporal em relação ao peso inicial basal em qualquer um dos grupos.

3.  CARACTERÍSTICAS FARMACOLÓGICAS Mecanismo de ação

NIMEGON MET™ combina dois agentes antidiabéticos com mecanismos de ação complementares para melhorar o controle da      glicemia em pacientes com diabetes mellitus tipo 2: fosfato de sitagliptina, um inibidor da dipeptidil peptidase 4 (DPP-4) e cloridrato de metformina, membro da classe das  biguanidas.

Fosfato de sitagliptina: o fosfato de sitagliptina é membro de uma classe de agentes antidiabéticos orais denominada inibidores da dipeptidil peptidase 4 (DPP-4), que melhoram o controle glicêmico em pacientes com diabetes mellitus tipo 2 por meio do aumento dos níveis de hormônios incretina ativos. Os hormônios incretina, inclusive o peptídeo-1 glucagon símile (GLP-1) e o peptídeo   insulinotrópico dependente de glicose (GIP), são liberados pelo intestino ao longo do dia e seus níveis aumentam em resposta a uma refeição. As incretinas são parte de um sistema endógeno envolvido na regulação fisiológica da homeostase da glicose. Quando as concentrações sanguíneas de glicose estão normais ou elevadas, o GLP-1 e o GIP aumentam a síntese e a liberação de insulina pelas  células β pancreáticas por meio de vias sinalizadoras intracelulares que envolvem o AMP cíclico. O tratamento com GLP-1 ou com inibidores da DPP-4 em modelos animais com diabetes mellitus tipo 2 demonstrou melhorar a responsividade das células β à glicose circulante e estimular a biossíntese e a liberação de insulina. Com níveis de insulina mais altos, a captação tecidual de glicose é  aumentada. Além disso, o GLP-1 modula a hipersecreção de glucagon pelas células α pancreáticas. A redução das concentrações de glucagon, associada a níveis mais altos de insulina, resulta em maior captação tecidual de glicose, redução da produção hepática de   glicose e consequente redução da glicemia. Os efeitos de GLP-1 a GIP são dependentes de glicose quando as concentrações sanguíneas    de glicose estão baixas, não são observadas estimulação da liberação de insulina e supressão da secreção de glucagon pelo GLP-1. Para ambos GLP-1 e GIP, a estimulação da liberação da insulina é melhorada com o aumento da glicose acima da concentração normal.

Além disso, o GLP-1 e o GIP não impedem a resposta normal do glucagon à hipoglicemia. A atividade do GLP-1 e do GIP é limitada      pela enzima DPP-4, que hidrolisa rapidamente os hormônios incretina para gerar produtos inativos. A sitagliptina evita a hidrólise dos hormônios incretina pela DPP-4, aumentando consequentemente as concentrações plasmáticas das formas ativas de GLP-1 e GIP. Ao aumentar os níveis de incretina ativa, a sitagliptina aumenta a liberação de insulina e diminui os níveis de glucagon de forma dependente    da glicose. Em pacientes com diabetes mellitus tipo 2 com hiperglicemia, essas alterações nos níveis de insulina e de glucagon resultam     em níveis mais baixos de hemoglobina A1c (HbA1c) e concentrações mais baixas da glicemia de jejum e pós-prandial. Esse mecanismo dependente de glicose é diferente do mecanismo das sulfonilureias, que aumenta a secreção da insulina mesmo quando os níveis de     glicose são baixos, e       podem levar à hipoglicemia em pacientes com diabetes mellitus tipo 2 e em indivíduos normais. Embora a

sitagliptina seja um inibidor potente e altamente seletivo da enzima DPP-4, ela não inibe as enzimas estreitamente relacionadas DPP-8    ou DPP-9. A inibição da DPP-8 ou da DPP-9, mas não da DPP-4, está associada à toxicidade nos modelos animais pré-clínicos e a alteração da função imunológica in  vitro.

Cloridrato de metformina: a metformina é um agente antidiabético que melhora a tolerância à glicose em pacientes com diabetes   mellitus tipo 2, diminuindo a glicemia de jejum e pós-prandial. Farmacologicamente, o mecanismo de ação é diferente de outras classes     de agentes antidiabéticos orais. A metformina diminui a produção hepática de glicose, diminui a absorção da glicose pelo intestino e melhora a sensibilidade à insulina, aumentando a captação e a utilização periférica da glicose. Diferentemente das sulfonilureias, a metformina não causa hipoglicemia em pacientes com diabetes mellitus tipo 2 ou indivíduos normais (exceto em circunstâncias     especiais, veja ADVERTÊNCIAS E PRECAUÇÕES, Cloridrato de metformina) e não causa hiperinsulinemia. O tratamento com metformina não altera a secreção de insulina, embora os níveis de insulina em jejum e a resposta de insulina ao longo do dia possam, na verdade, diminuir.

Farmacocinética NIMEGON MET™

Os resultados de um estudo de bioequivalência  em indivíduos saudáveis demonstraram que os comprimidos combinados de sitagliptina      e metformina 50 mg/500 mg e 50 mg/1.000 mg são bioequivalentes à coadministração das doses correspondentes de fosfato de     sitagliptina e cloridrato de metformina em comprimidos individuais. Como a bioequivalência é demonstrada por meio da combinação de comprimidos da mínima e máxima dose disponível, a bioequivalência é conferida com a combinação em comprimido único para a dose     de 50 mg/850 mg.

Absorção

Fosfato de sitagliptina: a biodisponibilidade absoluta da sitagliptina é de aproximadamente 87%. A coadministração de uma refeição  rica em gorduras com fosfato de sitagliptina não exerceu    efeito na farmacocinética.

Cloridrato de metformina: a biodisponibilidade do comprimido de 500 mg de cloridrato de metformina administrado em jejum é de aproximadamente 50–60%. Estudos que utilizaram comprimidos de 500 mg a 1.500 mg e 850 mg a 2.550 mg de cloridrato de      metformina indicaram que há falta de proporcionalidade da dose com titulações crescentes do medicamento, o que se deve à absorção diminuída em vez de alternância na eliminação. O alimento diminui a magnitude e atrasa ligeiramente a absorção da metformina, como mostrado por diminuição de aproximadamente 40% na média do pico de concentração plasmática (Cmáx), diminuição de 25% na área sob      a curva (ASC) da concentração plasmática versus tempo e prolongamento de 35 minutos do tempo para atingir as concentrações   plasmáticas máximas após a administração de um único comprimido de 850 mg de metformina com alimento, quando comparado com administração em jejum de um comprimido com a mesma concentração. A importância clínica desses decréscimos não é conhecida.

Distribuição

Fosfato de sitagliptina: após uma dose única de 100 mg de sitagliptina administrada por via intravenosa a indivíduos sadios, o volume médio de distribuição no estado de equilíbrio é de aproximadamente 198 litros. A fração da sitagliptina que se liga reversivelmente às proteínas plasmáticas é pequena  (38%).

Cloridrato de metformina: o volume de distribuição da metformina após dose única de um comprimido de 850 mg de cloridrato de metformina administrado via oral foi de 654 ± 358 L, em média. A ligação da metformina às proteínas plasmáticas é insignificante, diferentemente das sulfonilureias, cuja porcentagem de ligação proteica é de mais de 90%. A metformina se distribui nos eritrócitos     mais provavelmente em função do tempo. Com os esquemas posológicos e as doses clínicas usuais dos comprimidos de cloridrato de metformina, a concentração plasmática da metformina no estado de equilíbrio é alcançada em 24-48 horas e é geralmente < 1 mcg/mL. Durante estudos clínicos controlados, os níveis máximos de metformina no plasma não excederam 5 mcg/mL, mesmo com as doses máximas.

Metabolismo

Fosfato de sitagliptina: a sitagliptina é eliminada principalmente de forma inalterada na urina; o metabolismo é uma via de menor importância. Aproximadamente 79% da sitagliptina é excretada inalterada na    urina.

Após uma dose oral de [14C]sitagliptina, aproximadamente 16% da radioatividade foi excretada na forma de metabólitos de sitagliptina.

Seis metabólitos foram detectados em níveis-traço e não se espera que contribuam para a atividade inibitória de DPP-4 plasmática da sitagliptina. Estudos in vitro indicaram que a principal enzima responsável pelo metabolismo limitado da sitagliptina foi o citocromo P3A4, com contribuição do citocromo  P2C8.

Cloridrato de metformina: um estudo com dose única por via intravenosa em indivíduos normais demonstrou que a metformina é excretada inalterada na urina e não é metabolizada no fígado (nenhum metabólito foi identificado em humanos), nem excretada na bile.

Eliminação

Fosfato de sitagliptina: após a administração de uma dose de [14C]sitagliptina por via oral a indivíduos sadios, aproximadamente 100%    da radioatividade administrada foi eliminada na urina (87%) ou nas fezes (13%), uma semana após a administração. A t½ terminal

aparente após uma dose de 100 mg de sitagliptina por via oral foi de aproximadamente 12,4 horas e a depuração renal foi de cerca de  350 mL/min.

A eliminação da sitagliptina ocorre principalmente por excreção renal e envolve secreção tubular ativa. A sitagliptina é um substrato       para o transportador-3 aniônico orgânico humano (hOAT-3), que pode estar envolvido na eliminação renal da sitagliptina. A relevância clínica do hOAT-3 no transporte da sitagliptina não foi estabelecida. A sitagliptina também é um substrato da p-glicoproteína, que    também pode estar envolvida na mediação da eliminação renal da sitagliptina; no entanto a ciclosporina, um inibidor da p-glicoproteína,  não reduziu a depuração renal da  sitagliptina.

Cloridrato de metformina: a depuração renal é aproximadamente 3,5 vezes maior que a depuração da creatinina, o que indica que a secreção tubular é a principal rota de eliminação da metformina. Após a administração de uma dose oral, aproximadamente 90% do fármaco absorvido é eliminado por via renal nas primeiras 24 horas, com meia-vida de eliminação plasmática de aproximadamente 6,2 horas. No sangue, a meia-vida de eliminação é de aproximadamente 17,6 horas, sugerindo que a massa de eritrócitos pode ser um compartimento  de distribuição.

Características nos pacientes Diabetes mellitus tipo 2

Fosfato de sitagliptina: a farmacocinética da sitagliptina em pacientes com diabetes mellitus tipo 2 é, em geral, semelhante à de voluntários sadios

Cloridrato de metformina: na presença de função renal normal, não há diferenças entre a farmacocinética de metformina em dose     única ou em dose múltipla entre pacientes com diabetes mellitus  tipo 2 e indivíduos normais, nem há qualquer acúmulo de metformina   em ambos os grupos de doses clínicas   habituais.

Insuficiência renal NIMEGON MET™

NIMEGON MET™ não deve ser usado em pacientes com insuficiência renal (veja CONTRAINDICAÇÕES).

Fosfato de sitagliptina: Em comparação com os voluntários sadios de controle, observou-se aumento de aproximadamente 2 vezes na AUC plasmática da sitagliptina em pacientes com insuficiência renal moderada e aumento de aproximadamente 4 vezes em pacientes  com insuficiência renal grave e naqueles com IRT em   hemodiálise.

Cloridrato de metformina: em pacientes com função renal reduzida (com base em medidas de depuração de creatinina), a meia-vida sanguínea e plasmática de metformina é prolongada e a depuração renal é reduzida em proporção à redução da depuração da creatinina. Insuficiência hepática

Fosfato de sitagliptina: após a administração de uma dose única de 100 mg de fosfato de sitagliptina a pacientes com insuficiência hepática moderada (escore de Child-Pugh de 7 a 9), a AUC média e a Cmáx da sitagliptina aumentaram aproximadamente 21% e 13%, respectivamente, em comparação aos controles pareados sadios. Essas diferenças não são consideradas clinicamente significativas.

Não existe experiência clínica em pacientes com insuficiência hepática grave (escore de Child-Pugh >9). No entanto, como a sitagliptina      é eliminada principalmente por via renal, não se espera que a insuficiência hepática grave afete a farmacocinética da sitagliptina    Cloridrato de metformina: nenhum estudo de farmacocinética de metformina foi conduzido em pacientes com insuficiência hepática.   Sexo

Fosfato de sitagliptina: o sexo não exerceu efeito clinicamente significativo na farmacocinética da sitagliptina com base em uma análise composta dos dados de farmacocinética de estudos fase I e em uma análise dos dados de farmacocinética populacional de estudos fases I e II.

Cloridrato de metformina: os parâmetros farmacocinéticos de metformina não foram significativamente diferentes entre indivíduos normais e pacientes com diabetes tipo 2 quando analisados de acordo com o sexo. De forma similar, em estudos clínicos controlados em pacientes com diabetes tipo 2 o efeito antidiabético de metformina foi comparável em machos e fêmeas.

Pacientes idosos

Fosfato de sitagliptina: a idade não exerceu impacto clinicamente significativo na farmacocinética da sitagliptina com base em uma análise dos dados da farmacocinética populacional de estudos fases I e II. Os voluntários idosos (65 a 80 anos de idade) apresentaram concentrações plasmáticas de sitagliptina aproximadamente 19% mais altas em comparação com os voluntários mais jovens.

Cloridrato de metformina: dados limitados de estudos controlados de farmacocinética da metformina em indivíduos idosos saudáveis sugerem que a depuração plasmática total de metformina é reduzida, a meia-vida é prolongada e a Cmax é aumentada, quando      comparados a indivíduos jovens sadios. A partir desses dados, torna-se visível que a alteração na farmacocinética da metformina devido      à idade é explicada pela alteração na função   renal.

O tratamento com NIMEGON MET™ não deve ser iniciado em pacientes ≥80 anos de idade a menos que os valores de depuração de creatinina demonstrem que a função renal não está reduzida (veja ADVERTÊNCIAS E PRECAUÇÕES, Cloridrato de metformina). Pacientes pediátricos: não foram conduzidos estudos com a combinação de sitagliptina e metformina em pacientes pediátricos.

Raça

Fosfato de sitagliptina: a raça não exerceu efeito clinicamente significativo na farmacocinética da sitagliptina com base em uma       análise composta dos dados de farmacocinética de estudos fase I e em uma análise de dados de farmacocinética populacional de estudos fases I e II, que incluíram indivíduos brancos, hispânicos, negros, asiáticos e de outros grupos raciais.

Cloridrato de metformina: nenhum estudo de parâmetros farmacocinéticos da metformina foi conduzido de acordo com a raça. Em um estudo clínico controlado de metformina em pacientes com diabetes tipo 2, o efeito antidiabético foi comparável em brancos (n=249),  negros (n= 51),   e hispânicos (n=24).

Índice de massa corporal  (IMC)

Fosfato de sitagliptina: o índice de massa corporal não exerceu efeito clinicamente significativo na farmacocinética da sitagliptina com base em uma análise composta dos dados de farmacocinética de estudos fase I e em uma análise dos dados de farmacocinética    populacional de estudos fases I e  II.

Farmacodinâmica

Fosfato de sitagliptina: Geral: em pacientes com diabetes mellitus tipo 2, a administração de doses únicas de sitagliptina por via oral     leva à inibição da atividade enzimática da DPP-4 por um período de 24 horas, o que resulta em aumento de 2 a 3 vezes nos níveis  circulantes de GLP-1 e GIP ativos, aumento dos níveis plasmáticos de insulina e de peptídeo-C, redução das concentrações de glucagon,    da glicemia de jejum e dos picos de glicose após sobrecarga oral de glicose ou refeição.

Nos estudos clínicos fase III, com duração de 18 e 24 semanas, o tratamento com 100 mg/dia de sitagliptina em pacientes com diabetes mellitus tipo 2 melhorou significativamente a função da célula β, conforme avaliada por vários marcadores, inclusive HOMA-β (Modelo    de Avaliação de Homeostase – células β), razão pró-insulina:insulina e medidas de responsividade da célula β ao teste de tolerância à refeições seriadas. Nos estudos fase II, a administração de 50 mg de sitagliptina duas vezes ao dia proporcionou eficácia glicêmica semelhante em comparação com a dose de 100 mg uma vez ao   dia.

Em um estudo randômico, duplo-cego, duplo-mascarado, controlado com placebo, com quatro períodos cruzados de dois dias que   envolveu indivíduos adultos sadios, os efeitos nas concentrações plasmáticas das formas ativas e total de GLP-1 e nas concentrações de glicose após coadministração de sitagliptina e metformina foram comparados aos observados depois da administração de sitapliptina, metformina ou placebo isoladamente. A média ponderada da concentração de GLP-1 ativo incrementada 4 horas após alimentação aumentou aproximadamente 2 vezes depois da administração de sitagliptina isoladamente ou da metformina isoladamente, em   comparação com o placebo. O efeito nas concentrações de GLP 1 ativo após coadministração de sitagliptina e metformina foi aditivo e essas concentrações aumentaram aproximadamente 4 vezes em comparação com o placebo. A sitagliptina isoladamente aumentou as concentrações de GLP-1 ativo, provavelmente refletindo a inibição da DPP-4, enquanto a metformina isoladamente aumentou, em uma mesma extensão, as concentrações de GLP-1 ativo e total, sugerindo um mecanismo diferente para esse aumento, principalmente em consequência do aumento das concentrações de GLP-1 total. Os resultados do estudo também demonstraram que a sitagliptina, mas não      a metformina, aumenta as concentrações de GIP   ativo.

Nos estudos com indivíduos sadios, a sitagliptina não diminuiu a glicemia ou causou hipoglicemia, sugerindo que as ações insulinotrópicas e supressoras de glucagon do fármaco são dependentes da    glicose.

Efeitos na pressão arterial: em um estudo cruzado, randômico, controlado com placebo, conduzido em pacientes hipertensos que  recebiam um ou mais anti-hipertensivos (inclusive inibidores da enzima conversora de angiotensina, antagonistas da angiotensina II, bloqueadores dos canais de cálcio, betabloqueadores e diuréticos), a coadministração com sitagliptina foi geralmente bem tolerada.     Nesses pacientes, a sitagliptina exerceu efeito redutor discreto na pressão arterial; em comparação com o placebo, o tratamento com 100 mg/dia de sitagliptina reduziu a pressão arterial sistólica ambulatorial média de 24 horas em aproximadamente 2 mmHg. Não foram observadas reduções  em indivíduos normotensos.

Eletrofisiologia cardíaca: em um estudo cruzado, randômico e controlado com placebo, 79 indivíduos saudáveis receberam uma dose  única de 100 mg ou de 800 mg de sitagliptina (8 vezes a dose recomendada) por via oral e placebo. A dose recomendada de 100 mg não exerceu efeito no intervalo QTc, seja  no tempo em que a concentração plasmática era máxima ou em qualquer outro ponto durante o   estudo. Após a dose de 800 mg, a alteração máxima observada no intervalo QTc corrigida pelo placebo, três horas após a dose foi em   média de 8,0 milissegundos em relação aos valores basais; esse pequeno aumento não foi considerado clinicamente significativo. As concentrações plasmáticas máximas de 800 mg de sitagliptina foram aproximadamente 11 vezes mais altas do que as concentrações máximas após uma dose de 100 mg. Os pacientes com diabetes mellitus tipo 2 que receberam diariamente 100 mg (N= 81) ou 200 mg de sitagliptina (N= 63) não apresentaram alterações significativas no intervalo QTc com base nos dados de ECG obtidos no momento da concentração  plasmática  máxima esperada.

4.  CONTRAINDICAÇÕES

NIMEGON MET™ é contraindicado para pacientes  com:

1. Nefropatia ou disfunção renal, como níveis de creatinina sérica ≥1,5 mg/dL (homens), ≥1,4 mg/dL (mulheres) ou depuração anormal de creatinina, que podem também resultar de choque cardiovascular, infarto agudo do miocárdio e septicemia, por exemplo.
2. Hipersensibilidade conhecida ao fosfato de sitagliptina, ao cloridrato de metformina ou a qualquer outro componente de NIMEGON MET™ (veja ADVERTÊNCIAS E PRECAUÇÕES, Fosfato de sitagliptina, Reações de hipersensibilidade e REAÇÕES ADVERSAS,  Experiência pós-comercialização).
3. Acidose metabólica aguda  ou crônica, incluindo cetoacidose diabética, com ou sem coma.

NIMEGON MET™ deve ser descontinuado temporariamente em pacientes que serão submetidos a estudos radiológicos com administração de material de contraste iodado, porque o uso de tais produtos podem resultar em alteração aguda da função renal (veja ADVERTÊNCIAS E PRECAUÇÕES, Cloridrato de   metformina).

5.  ADVERTÊNCIAS E PRECAUÇÕES NIMEGON MET™

NIMEGON MET™ não deve ser utilizado por pacientes com diabetes tipo 1 ou para o tratamento de cetoacidose diabética.     Pancreatite: na experiência pós-comercialização houve relatos de pancreatite aguda, incluindo pancreatite hemorrágica ou necrosante  fatal e não fatal (veja REAÇÕES ADVERSAS, Experiência Pós-comercialização), em pacientes que tomaram sitagliptina. Como    esses relatos são feitos voluntariamente a partir de uma população de tamanho indeterminado, em geral não é possível estimar a sua frequência de maneira confiável ou estabelecer uma relação causal com a exposição ao medicamento. Os pacientes devem ser    informados do sintoma característico da pancreatite aguda: dor abdominal grave e persistente. A resolução da pancreatite foi observada após a descontinuação do tratamento com sitagliptina. Se houver suspeita de pancreatite, NIMEGON MET™ e outros medicamentos potencialmente suspeitos devem  ser interrompidos.

Monitoramento da função renal: sabe-se que a metformina e a sitagliptina são substancialmente excretadas pelos rins. O risco de acúmulo de metformina e de acidose láctica aumenta de acordo com o grau de disfunção renal. Assim, pacientes com níveis de   creatinina acima do limite normal para sua idade não devem receber NIMEGON MET™. Em pacientes com idade avançada,   NIMEGON MET™ deve ser titulado cuidadosamente para estabelecer a dose mínima com efeito adequado sobre a glicemia, porque o envelhecimento pode estar associado com redução da função renal. Em pacientes idosos, particularmente ≥80 anos de idade, a função renal deve ser monitorada  regularmente.

Antes de iniciar o tratamento com NIMEGON MET™ e ao menos anualmente a seguir, a função renal deve ser avaliada e considerada normal. Nos casos em que é previsto o desenvolvimento de disfunção renal, essa avaliação deve ser mais frequente e NIMEGON    MET™ deve ser descontinuado se houver evidência de comprometimento   renal.

Hipoglicemia em combinação com uma sulfonilureia ou insulina: como é típico com outros agentes antidiabéticos, quando a  sitagliptina foi utilizada em combinação com metformina, uma sulfonilureia ou insulina, medicamentos conhecidos por causarem hipoglicemia, a incidência de hipoglicemia induzida por sulfonilureia ou insulina aumentou em relação ao placebo em combinação com metformina, uma sulfonilureia ou insulina (veja REAÇÕES ADVERSAS). Portanto, para reduzir o risco de hipoglicemia induzida por sulfonilureia ou insulina, uma dose menor de sulfonilureia ou insulina pode ser considerada (veja POSOLOGIA E   ADMINISTRAÇÃO).

Fosfato de sitagliptina

Hipoglicemia quando sitagliptina é utilizada em combinação com uma sulfonilureia ou insulina: nos estudos clínicos de     sitagliptina como monoterapia e como parte do tratamento combinado com agentes não conhecidos por causar hipoglicemia (isto é, metformina ou um agonista PPARg (tiazolidinediona)), as incidências de hipoglicemia relatadas com sitagliptina foram semelhantes às observadas em pacientes que recebiam placebo. Como é típico com outros agentes antidiabéticos, quando a sitagliptina foi utilizada em combinação com uma sulfonilureia ou insulina, medicamentos que sabidamente causam hipoglicemia, a incidência de hipoglicemia induzida por sulfonilureia ou insulina aumentou acima da do placebo (veja REAÇÕES ADVERSAS). Portanto, para reduzir o risco de hipoglicemia induzida por sulfonilureia ou insulina, uma dose menor de sulfonilureia ou insulina pode ser considerada (veja  POSOLOGIA E MODO DE  USAR).

Reações de hipersensibilidade: após a comercialização, houve relatos de reações de hipersensibilidade graves em pacientes que receberam sitagliptina, um dos componentes de NIMEGON MET™. Essas reações incluem anafilaxia, angioedema e afecções cutâneas exfoliativas, inclusive síndrome de Stevens-Johnson. Uma vez que os relatos são voluntários e feitos por uma população de tamanho incerto, em geral não é possível estimar de forma confiável sua frequência ou estabelecer relação causal com a exposição ao    medicamento. O início dessas reações ocorreu nos primeiros 3 meses após o início do tratamento com sitagliptina e, em alguns relatos,  após a primeira dose. Se houver suspeita de uma reação de hipersensibilidade, deve-se descontinuar o uso de NIMEGON MET™,     avaliar outras possíveis causas para o evento e instituir outro tratamento para o diabetes (veja CONTRAINDICAÇÕES e REAÇÕES ADVERSAS,  Experiência pós-comercialização).

Cloridrato de metformina

Acidose láctica: a acidose láctica é uma complicação metabólica rara, porém grave, que pode ocorrer por acúmulo de metformina    durante o tratamento com NIMEGON MET™ (fosfato de sitagliptina /cloridrato de metformina); quando ocorre, é fatal em aproximadamente 50% dos casos. A acidose láctica também pode ocorrer em associação em várias situações fisiopatológicas, incluindo diabetes mellitus, e sempre que houver hipoperfusão e hipoxemia tecidual. A acidose láctica é caracterizada pela elevação dos níveis  séricos de lactato (> 5 mmol/L), diminuição do pH, distúrbios eletrolíticos com aumento do intervalo aniônico e aumento da relação lactato/piruvato. Quando a metformina é considerada causa da acidose láctica, são encontradas concentrações plasmáticas de      metformina geralmente > 5  mcg/mL.

A incidência de acidose láctica relatada em pacientes que recebem cloridrato de metformina é muito baixa (aproximadamente 0,03 casos/1.000 paciente-anos, com aproximadamente 0,015 casos fatais/1.000 paciente-anos). Em mais de 20.000 paciente-anos de     exposição à metformina em estudos clínicos, não houve relato de acidose láctica. Os casos relatados ocorreram principalmente em   pacientes com diabetes e insuficiência renal significativa, incluindo doença renal intrínseca e hipoperfusão renal, frequente em situações     de múltiplos problemas médico-cirúrgicos e múltiplas medicações concomitantes. Pacientes com insuficiência cardíaca congestiva com necessidade de manejo farmacológico,  em particular com insuficiência cardíaca congestiva aguda ou instável sob  risco de hipoperfusão      e hipoxemia, têm risco aumentado de acidose láctica; esse risco aumenta com o grau de disfunção renal e a idade do paciente. O risco de acidose láctica pode, portanto, ser significativamente reduzido por meio da monitoração regular da função renal em pacientes em uso de metformina e do uso da dose mínima eficaz. Em particular, o tratamento dos pacientes idosos deve ser acompanhado com monitoração cuidadosa da função renal. O tratamento com metformina não deve ser iniciado em pacientes com ≥80 anos de idade, a menos que as medidas da depuração de creatinina demonstrem que a função renal não está diminuída, pois esses pacientes são mais susceptíveis ao desenvolvimento de acidose láctica. Além disso, a metformina deve ser imediatamente descontinuada na presença de qualquer condição associada à hipoxemia, desidratação ou  septicemia. Uma  vez que o comprometimento da função hepática pode limitar      significativamente a capacidade de depurar o lactato, a metformina geralmente deve ser evitada em pacientes com evidência clínica ou laboratorial de hepatopatia. Os pacientes devem ser advertidos contra a ingestão excessiva de álcool, seja aguda ou crônica, quando estiverem utilizando metformina, pois o álcool potencializa os efeitos do cloridrato de metformina no metabolismo do lactato. Além     disso, a metformina deve ser temporariamente descontinuada antes de qualquer estudo com utilização de contraste intravascular e de qualquer  procedimento cirúrgico.

O início da acidose láctica frequentemente é sutil e acompanhado somente de sintomas inespecíficos, como mal-estar, mialgias,   desconforto respiratório, sonolência crescente e desconforto abdominal inespecífico. Pode haver hipotermia, hipotensão e bradiarritmias associadas quando a acidose for mais acentuada. O paciente e o seu médico devem estar cientes da importância de tais sintomas e o  paciente deve ser instruído a avisar o médico imediatamente se eles ocorrerem. A metformina deve ser descontinuada até a situação ser esclarecida. Eletrólitos séricos, cetonas, glicemia e, se indicado, pH sanguíneo, níveis de lactato e mesmo os níveis de metformina sanguíneos podem ser úteis. Uma vez que o paciente esteja estabilizado com qualquer dose de metformina, os sintomas gastrointestinais relacionados à metformina que comumente ocorrem no início do tratamento são improváveis. A ocorrência tardia de sintomas gastrointestinais pode ser causada pela acidose láctica ou por outra doença    grave.

Níveis de lactose plasmática venosa em jejum acima do limite superior da normalidade, porém menores que 5 mmol/L, em pacientes    que recebem metformina não indicam necessariamente acidose láctica iminente e podem ser explicados por outros mecanismos, como diabetes mal controlado ou obesidade, atividade física vigorosa ou problemas técnicos no manuseio das amostras.

Deve-se suspeitar de acidose láctica em qualquer paciente com diabetes e acidose metabólica sem evidência de cetoacidose (cetonúria e cetonemia).

A acidose láctica é uma emergência médica que deve ser tratada em ambiente hospitalar. Em pacientes com acidose láctica que estejam recebendo metformina, o fármaco deve ser descontinuado imediatamente e medidas de suporte gerais devem ser instituídas   imediatamente. Uma vez que o cloridrato de metformina é dialisável (com depuração de até 170 mL/min sob boas condições hemodinâmicas), a hemodiálise imediata é recomendada para correção da acidose e para remover a metformina acumulada. Tais     medidas frequentemente resultam em pronta reversão dos sintomas e recuperação (veja CONTRAINDICAÇÕES).

Hipoglicemia: a hipoglicemia não ocorre em pacientes que utilizem somente metformina sob circunstâncias normais, mas pode ocorrer quando a ingestão calórica for deficiente, quando exercícios vigorosos não forem compensados por suplementação calórica, durante uso concomitante de outros agentes antidiabéticos (como sulfonilureias e insulina) ou etanol. Idosos, debilitados ou pacientes malnutridos e aqueles com insuficiência adrenal ou pituitária ou intoxicação alcoólica são particularmente susceptíveis a efeitos hipoglicêmicos. A hipoglicemia pode ser mal reconhecida em idosos e em pessoas que estão tomando fármacos bloqueadores β-adrenérgicos.

Uso concomitante com medicamentos que podem afetar a função renal ou a distribuição da metformina: medicamento(s) concomitante(s) que podem afetar a função renal ou resultar em alterações hemodinâmicas significativas ou que podem interferir com a distribuição da metformina, como compostos catiônicos eliminados por secreção tubular renal (veja INTERAÇÕES MEDICAMENTOSAS, Cloridrato de metformina), devem ser utilizados com    cuidado.

Estudos radiológicos que envolvem o uso intravascular de materiais de contraste iodado (como urografia excretória,    colangiografia intravenosa, angiografia e tomografia de varredura computadorizada [TC] com contraste intravascular): estudos  com contrastes intravasculares de material iodado podem causar alteração aguda da função renal e foram associados à acidose láctica em pacientes que recebem metformina (veja  CONTRAINDICAÇÕES). Consequentemente, quando um desses estudos    estiver planejado,

NIMEGON MET™ deve ser temporariamente descontinuado antes ou no momento do procedimento, suspenso durante as 48 horas subsequentes e reinstituído somente após a função renal ter sido reavaliada e considerada normal.

Condições de hipóxia: choque cardiovascular de qualquer causa, insuficiência cardíaca congestiva, infarto agudo do miocárdio e outras afecções caracterizadas por hipoxemia foram associadas à acidose láctica e também podem causar azotemia pré-renal. Se tais eventos ocorrerem em pacientes que recebem NIMEGON MET™, o fármaco deve ser imediatamente descontinuado.

Procedimentos cirúrgicos: o uso de NIMEGON MET™ deve ser temporariamente suspenso antes de qualquer procedimento cirúrgico (exceto procedimentos menores, não associados à restrição de alimentos ou líquidos) e não deve ser reiniciado até que a ingestão oral  tenha sido retomada e a função renal avaliada e considerada   normal.

Ingestão de álcool: sabe-se que o álcool potencializa o efeito da metformina no metabolismo do lactato. Consequentemente, os pacientes devem ser advertidos contra a ingestão excessiva de álcool, aguda ou crônica, enquanto estiverem recebendo NIMEGON MET™.

Comprometimento da função hepática: uma vez que a função hepática diminuída foi associada com alguns casos de acidose láctica, NIMEGON MET™ deve geralmente ser evitado por pacientes com evidências clínicas ou laboratoriais de doença hepática.

Vitamina B12: em estudos clínicos controlados de metformina com 29 semanas de duração, foi observada diminuição das concentrações séricas de vitamina B12, que eram previamente normais, para níveis abaixo do normal, sem manifestação clínica, em aproximadamente     7% dos pacientes. Tal diminuição, possivelmente por interferência na absorção de B12 mediada pelo fator intrínseco é, entretanto, muito raramente associada à anemia e parece ser rapidamente reversível com a descontinuação de metformina ou a suplementação de vitamina  B12. Recomenda-se avaliação anual dos parâmetros hematológicos para pacientes que recebem NIMEGON MET™ e qualquer  anormalidade observada deve ser apropriadamente investigada  e   manejada.

Certos indivíduos (aqueles com ingestão ou absorção inadequada de vitamina B12 ou cálcio) parecem ser predispostos ao desenvolvimento de níveis abaixo do normal de vitamina B12. Nesses pacientes, pode ser útil a avaliação rotineira da vitamina B12, a intervalos de 2-3 anos.

Alteração de estado clínico de pacientes com diabetes mellitus tipo 2 previamente controlado: um paciente com diabetes mellitus     tipo 2 bem controlado previamente com NIMEGON MET™ que desenvolve anormalidades laboratoriais ou doenças clínicas (especialmente doenças vagas ou obscuras) deve ser avaliado imediatamente quanto à evidência de cetoacidose ou acidose láctica. A avaliação deve incluir eletrólitos e cetonas séricos, glicemia e, se indicado, pH sanguíneo, lactato, piruvato e avaliação da concentração sérica de metformina. Se ocorrer qualquer forma de acidose, NIMEGON MET™ deve ser imediatamente interrompido e outras medidas corretivas apropriadas devem  ser implementadas.

Descontrole da glicemia: quando um paciente estabilizado em qualquer esquema antidiabético é exposto a situações de estresse, como febre, trauma, infecção ou cirurgia, pode ocorrer descontrole temporário do controle glicêmico. Nessas ocasiões, pode ser necessário interromper a administração de NIMEGON MET™ e administrar temporariamente insulina. NIMEGON MET™ pode ser reinstituído  após a resolução do episódio  agudo.

Gravidez: categoria de risco  B.

Este medicamento não  deve ser utilizado  por  mulheres grávidas sem orientação  médica ou do cirurgião-dentista.   NIMEGON MET™: não existem estudos adequados e bem controlados conduzidos em mulheres grávidas com a associação de fármacos presentes em NIMEGON MET™ ou seus componentes, portanto não se conhece a segurança de NIMEGON MET™ nessa população. O uso de NIMEGON MET™, assim como outros agentes antidiabéticos orais, não é recomendado na gravidez.

Não existem estudos em animais com a combinação de componentes presentes em NIMEGON MET™ para avaliar efeitos na reprodução. Os seguintes dados são baseados nos achados de estudos com sitagliptina ou metformina individualmente.

Fosfato de sitagliptina: a sitagliptina não foi teratogênica para ratos em doses orais de até 250 mg/kg ou para coelhos que receberam        até 125 mg/kg durante a organogênese (até 32 e 22 vezes, respectivamente a exposição humana com base na dose diária recomendada de  100 mg/dia para humanos adultos). Em ratos, observou-se discreto aumento da incidência de malformações das costelas fetais (ausência, hipoplasia e costelas flutuantes) com doses orais de 1.000 mg/kg/dia (aproximadamente 100 vezes a exposição em humanos com base       na dose diária recomendada de 100 mg/dia para humanos adultos). Na prole de ratos que receberam doses orais de 1.000 mg/kg/dia, foi observada discreta redução do peso corporal médio pré-desmame em ambos os sexos e ganho de peso corporal pós-desmame em       machos. No entanto, estudos de reprodução animal nem sempre são preditivos da resposta humana.

Cloridrato de metformina: a metformina não foi teratogênica em ratos e coelhos com doses de até 600 mg/kg/dia. Essa exposição representa cerca de 2-6 vezes a dose diária máxima recomendada para humanos, de 2.000 mg, com base nas comparações da área de superfície corporal de ratos e coelhos, respectivamente. A determinação das concentrações fetais demonstrou que a placenta é uma barreira parcial à  metformina.

Lactação: não foram conduzidos estudos em animais lactantes com a combinação dos componentes de NIMEGON MET™. Em estudos conduzidos com os componentes isoladamente, a sitagliptina e a metformina foram excretados no leite de ratas lactantes. Não se sabe se      a sitagliptina é excretada no leite humano, portanto NIMEGON MET™ não deve ser utilizado por uma mulher que esteja amamentando. Uso pediátrico: a segurança e a eficácia de NIMEGON MET™ em pacientes pediátricos com idade abaixo de 18 anos não foram estabelecidas.

Uso em idosos

NIMEGON MET™: uma vez que a sitagliptina e a metformina são substancialmente excretadas pelos rins e o envelhecimento pode     estar associado à redução da função renal, NIMEGON MET™ deve ser usado com cautela à medida que a idade aumenta. A seleção das doses deve ser feita com cautela e baseada no monitoramento cuidadoso e regular da função renal (veja ADVERTÊNCIAS E PRECAUÇÕES, Monitoramento da Função  Renal).

Fosfato de sitagliptina: nos estudos clínicos, a segurança e a eficácia da combinação de sitagliptina e metformina em idosos (≥65 anos

de idade) foram comparáveis às observadas em pacientes mais jovens (<65 anos de idade).

Cloridrato de metformina: estudos clínicos controlados com metformina não incluíram número suficiente de pacientes idosos para determinar se eles respondem diferentemente dos pacientes mais jovens, embora outros experimentos clínicos relatados não tenham mostrado diferença na resposta entre pacientes idosos e mais jovens. Sabe-se que a metformina é substancialmente excretada pelos rins     e, uma vez que o risco de reações adversas graves com esse fármaco é maior em pacientes com função renal diminuída, a metformina  deve ser utilizada    somente por pacientes com função renal normal (veja CONTRAINDICAÇÕES).

Insuficiência hepática

Fosfato de sitagliptina: em pacientes com insuficiência hepática moderada (escore de Child-Pugh de 7 a 9), a AUC média e a Cmáx da sitagliptina aumentaram aproximadamente 21% e 13%, respectivamente, em comparação aos controles pareados sadios, após administração de uma dose única de 100 mg de fosfato de sitagliptina. Essas diferenças não são consideradas clinicamente    significativas.

Não existe experiência clínica em pacientes com insuficiência hepática grave (escore de Child-Pugh > 9). No entanto, como a sitagliptina é eliminada principalmente por via renal, não se espera que a insuficiência hepática grave afete a farmacocinética da sitagliptina.

Cloridrato de metformina: não foram conduzidos estudos de farmacocinética da metformina em pacientes com insuficiência hepática. Insuficiência renal: NIMEGON MET™ não deve ser utilizado por pacientes com insuficiência renal (veja CONTRAINDICAÇÕES). Dirigir e operar máquinas: não foi realizado nenhum estudo sobre os efeitos da combinação de sitagliptina e metformina sobre a capacidade de dirigir e operar máquinas. No entanto, não se espera que NIMEGON MET™ afete a capacidade de dirigir veículos e     operar máquinas.

6.  INTERAÇÕES  MEDICAMENTOSAS

NIMEGON MET™ pode ser usado com ou sem   alimentos.

Sitagliptina  e metformina

A administração concomitante de doses múltiplas de sitagliptina (50 mg) e metformina (1.000 mg) administradas duas vezes ao dia não alterou significativamente a farmacocinética de nenhuma delas (sitagliptina ou metformina) em pacientes com diabetes mellitus tipo 2. Estudos farmacocinéticos de interação medicamentosa não foram realizados com a combinação de sitagliptina e metformina, embora tenham sido conduzidos com os componentes individuais de NIMEGON MET™, sitagliptina e metformina.

Fosfato de sitagliptina

Nos estudos de interação medicamentosa, a sitagliptina não exerceu efeitos clinicamente significativos na farmacocinética dos seguintes fármacos: metformina, rosiglitazona, glibenclamida, sinvastatina, varfarina e anticoncepcionais orais. Com base nesses dados, a    sitagliptina não inibe as isoenzimas do sistema do citocromo P450 3A4, 2C8 ou 2C9. Com base nos dados in vitro, também não é    esperado que a sitagliptina iniba as isoenzimas do sistema do citocromo P450 2D6, 1A2, 2C19 ou 2B6 ou induza a isoenzima 3A4.

Foram conduzidas análises de farmacocinética populacional em pacientes com diabetes mellitus tipo 2. Medicamentos coadministrados   não apresentaram um efeito clinicamente significativo sobre a farmacocinética da sitagliptina. Os medicamentos avaliados foram os que   são comumente administrados a pacientes com diabetes mellitus tipo 2 incluindo agentes hipolipemiantes (por exemplo, estatinas,    fibratos, ezetimiba), antiagregantes plaquetários (por exemplo, clopidogrel), anti-hipertensivos (por exemplo., inibidores da ECA, bloqueadores do receptor de angiotensina, betabloqueadores, bloqueadores do canal de cálcio, hidroclorotiazida), analgésicos e anti- inflamatórios não esteroidais (por exemplo, naproxeno, diclofenaco, celecoxibe), antidepressivos (por exemplo, bupropiona, fluoxetina, sertralina), anti-histamínicos (por exemplo, cetirizina), inibidores de bomba de próton (por exemplo, omeprazol, lansoprazol) e medicamentos para disfunção erétil (por exemplo,   sildenafila).

Houve discreto aumento na área sob a curva (AUC, 11%) e na média da concentração máxima do fármaco (Cmáx, 18%) da digoxina  quando coadministrado com sitagliptina; esses aumentos não parecem ser clinicamente significativos. Os pacientes em tratamento com digoxina devem ser monitorados de forma apropriada. A AUC e a Cmáx da sitagliptina aumentaram aproximadamente 29% e 68%, respectivamente, em indivíduos que receberam a coadministração por via oral de uma dose única de 100 mg de sitagliptina e uma dose única de 600 mg de ciclosporina, um potente inibidor da glicoproteína P. As alterações observadas na farmacocinética da sitagliptina     não parecem ser  clinicamente significativas.

Cloridrato de metformina

Glibenclamida: em um estudo de interação medicamentosa que utilizou dose única dos medicamentos em pacientes com diabetes

melllitus tipo 2, a coadministração de metformina e glibenclamida não resultou em qualquer alteração na farmacocinética ou

farmacodinâmica da metformina. Foram observadas diminuições na AUC e na Cmáx da glibenclamida, altamente variáveis. O fato de o estudo ter sido com dose única e a falta de correlação entre os níveis séricos de glibenclamida e os efeitos farmacodinâmicos tornam incerto o significado clínico dessa  interação.

Furosemida: em um estudo de interação medicamentosa com dose única de metformina e furosemida em indivíduos sadios, foi demonstrado que os parâmetros farmacocinéticos de ambos os componentes foram afetados pela administração concomitante. A furosemida aumentou a Cmáx da metformina no plasma e no sangue em 22% e a AUC no sangue em 15%, sem qualquer alteração significativa na depuração renal da metformina. Quando administrado com metformina, a Cmáx e a AUC da furosemida foi 31% e 12% menor, respectivamente, do que quando administrada isoladamente e a meia-vida terminal foi diminuída em 32%, sem qualquer    alteração significativa na depuração renal da furosemida. Não há informação disponível sobre a interação de metformina e furosemida, coadministradas  cronicamente.

Nifedipina: um estudo de interação medicamentosa com dose única de metformina-nifedipina em indivíduos sadios demonstrou que a coadministração da nifedipina aumentou a Cmáx e a AUC em 20% e 9%, respectivamente, e aumentou a quantidade excretada na urina. A  Tmáx e a meia-vida não foi afetada. A nifedipina parece aumentar a absorção da metformina. A metformina exerce efeitos mínimos na nifedipina.

Fármacos catiônicos: fármacos catiônicos (por exemplo, amilorida, digoxina, morfina, procaínamida, quinidina, quinina, ranitidina, triantereno, trimetoprima ou vancomicina) eliminados por secreção tubular renal teoricamente têm potencial para interagir com a  metformina pela competição por sistemas de transporte tubular renal comuns. Tal interação entre a metformina e cimetidina oral foi observada em voluntários saudáveis, tanto em dose única como em múltiplas doses,  em estudos de interação metformina-cimetidina,      com aumento de 60% no pico da metformina plasmática e na concentração sanguínea total e aumento de 40% na AUC da metformina no plasma e no sangue total. Não houve alteração na meia-vida de eliminação no estudo de dose única. A metformina não exerceu efeito na farmacocinética da cimetidina. Embora tais interações permaneçam teóricas (exceto para cimetidina), recomenda-se monitoramento cuidadoso do paciente e ajuste da dose de NIMEGON MET™ e/ou do fármaco catiônico para pacientes que estão tomando      medicamentos catiônicos excretados pelo sistema  secretório tubular proximal   renal.

Outros: determinados fármacos tendem a causar hiperglicemia e podem levar ao descontrole glicêmico. Esses incluem tiazidas e outros diuréticos, corticosteroides, fenotiazinas, hormônios tireoidianos, estrogênios, anticoncepcionais orais, fenitoína, ácido nicotínico, simpatomiméticos, bloqueadores dos canais de cálcio e isoniazida. Quando tais fármacos são administrados a pacientes em uso de NIMEGON MET™, o paciente deve ser rigorosamente observado para manter controle glicêmico adequado.

Em voluntários sadios, a farmacocinética da metformina e do propranolol e da metformina e do ibuprofeno não foram afetadas quando coadministrados em estudos de interação com dose   única.

A ligação da metformina às proteínas plasmáticas é insignificante e, consequentemente, é pouco provável a interação com fármacos altamente ligados a essas proteínas, como salicilatos, sulfonamidas, cloranfenicol e probenecida, em comparação com as sulfonilureias,  que se ligam extensivamente as proteínas   séricas.

7.  CUIDADOS DE ARMAZENAMENTO DO  MEDICAMENTO

Conservar em temperatura ambiente (entre 15ºC e 30º C). Prazo de validade: 24 meses após a data de fabricação impressa na embalagem.

Número de lote e datas de fabricação e validade: vide   embalagem.

Não use medicamento com o prazo de validade vencido. Guarde-o em sua embalagem original. Aparência:

• NIMEGON MET™ 50 mg/500 mg: comprimido revestido, de cor rosa claro, com formato de cápsula, com “”575″” gravado em uma face.
• NIMEGON MET™ 50 mg/850 mg: comprimido revestido, de cor rosa, com formato de cápsula, com “”515″” gravado  em uma face.
• NIMEGON MET™ 50 mg/1000 mg: comprimido revestido, de cor vermelha, com formato de cápsula, com “”577″” gravado em uma face.

Antes de usar, observe o aspecto do  medicamento.

Todo medicamento deve ser mantido fora do alcance das   crianças

1. POSOLOGIA E MODO DE USAR Geral

A posologia do tratamento antidiabético com NIMEGON MET™ deve ser individualizada com base no esquema terapêutico atual, na eficácia e na tolerabilidade, desde que não exceda a dose diária máxima recomendada de 100 mg de sitagliptina e 2.000 mg de metformina.

Em geral, NIMEGON MET™ deve ser administrado duas vezes ao dia durante as refeições, com aumento gradual da dose, para reduzir    os efeitos adversos gastrointestinais relacionados à   metformina.

Posologias recomendadas

A dose inicial de NIMEGON MET™ deve ser baseada no esquema terapêutico atual. NIMEGON MET™ deve ser administrado duas vezes ao dia, durante as refeições. As seguintes doses estão    disponíveis:

• 50 mg de sitagliptina/500 mg de cloridrato de  metformina;
• 50 mg de sitagliptina/850 mg de cloridrato de  metformina;
• 50 mg de sitagliptina/1.000 mg de cloridrato de  

Como terapia inicial

Para pacientes com diabetes mellitus tipo 2 cuja hiperglicemia não é controlada adequadamente somente com dieta e exercícios, a dose inicial recomendada de NIMEGON MET™ é de 50 mg de sitagliptina/500 mg de cloridrato de metformina duas vezes ao dia. Essa dose pode ser titulada até 50 mg de sitagliptina/1.000 mg de cloridrato de metformina, duas vezes ao dia.

Para pacientes não controlados adequadamente com metformina em    monoterapia

Para pacientes não controlados adequadamente somente com metformina, a dose inicial usual de NIMEGON MET™ deve ser igual a uma dose de 50 mg duas vezes ao dia (dose diária total de 100 mg) de sitagliptina mais a dose de metformina já utilizada.

Para pacientes não controlados adequadamente com sitagliptina em    monoterapia

Para pacientes não controlados adequadamente somente com sitagliptina, a dose inicial usual de NIMEGON MET™ deve ser de 50 mg    de sitagliptina/500 mg de cloridrato de metformina duas vezes ao dia. Essa dose pode ser titulada até 50 mg de sitagliptina/1.000 mg de cloridrato de metformina, duas vezes ao dia. A sitagliptina em monoterapia, com dose ajustada para insuficiência renal, não deve ser substituída por NIMEGON MET™  (veja  CONTRAINDICAÇÕES).

Para pacientes que substituirão o tratamento com sitagliptina e metformina isoladamente pela coadministração

Para pacientes que passarão a receber a coadministração de sitagliptina e metformina, NIMEGON MET™ pode ser iniciado com as doses de sitagliptina e metformina já usadas pelo   paciente.

Para pacientes não controlados adequadamente com terapia de combinação dupla com dois dos três agentes antidiabéticos a seguir: sitagliptina, metformina ou uma su   lfonilureia

A dose inicial usual de NIMEGON MET™ deve ser de 50 mg duas vezes ao dia (dose diária total de 100 mg). Na determinação da dose inicial do componente metformina, o grau do controle glicêmico do paciente e a dose atual (se houver) de metformina deve ser    considerada. Deve ser considerado o escalonamento gradual da dose para reduzir os eventos adversos gastrintestinais (GI) associados à metformina. Os pacientes atualmente tomando ou começando a tomar uma sulfonilureia podem precisar reduzir as doses de sulfonilureia para reduzir o risco de hipoglicemia induzida pela sulfonilureia (veja ADVERTÊNCIAS E PRECAUÇÕES).

Para pacientes inadequadamente controlados com terapia de combinação dupla com quaisquer dois dos três agentes antidiabéticos a seguir: sitagliptina, metformina ou um agonista de PPARg (isto é, tiazolidinedionas)

A dose inicial usual de NIMEGON MET™ deve proporcionar que a sitagliptina seja administrada como 50 mg 2x/dia (100 mg de dose diária total). Na determinação da dose inicial do componente metformina, o grau do controle glicêmico e a dose atual de metformina (se houver) devem ser consideradas. Escalonamento gradual da dose para reduzir as reações adversas gastrintestinais (GI) associadas à metformina deve ser  considerado.

Pacientes em terapia de combinação dupla com quaisquer dois dos três agentes antidiabéticos a seguir: sitagliptina, metformina   ou insulina

A dose inicial usual de NIMEGON MET™ deve proporcionar que a sitagliptina seja administrada como 50 mg 2x/dia (100 mg de dose diária total). Na determinação da dose inicial do componente metformina, o grau de controle glicêmico e a dose atual de metformina (se houver) devem ser consideradas. Escalonamento gradual da dose para reduzir as reações adversas gastrintestinais (GI) associadas à metformina deve ser considerado. Pacientes atualmente recebendo ou iniciando a terapia com insulina podem requerer doses menores de insulina para reduzir o risco de hipoglicemia (veja ADVERTÊNCIAS E    PRECAUÇÕES).

Não foram realizados estudos para avaliar especificamente a segurança e a eficácia da combinação de sitagliptina e metformina em pacientes previamente tratados com outros agentes antidiabéticos e que trocaram para a combinação. Qualquer mudança no tratamento    do diabetes tipo 2 deve ser feita com cautela e monitoramento apropriado, pois podem ocorrer alterações no controle glicêmico.

9.  REAÇÕES ADVERSAS

Em estudos clínicos controlados com placebo, que envolveram pacientes com diabetes mellitus tipo 2 em monoterapia com metformina,      a adição de 100 mg de fosfato de sitagliptina uma vez ao dia foi bem tolerada. A incidência global de efeitos adversos relatada em   pacientes em uso de sitagliptina e metformina foi semelhante à relatada em pacientes em uso de placebo e metformina.

Terapia de combinação com sitagliptina e metformina Terapia inicial

Em um estudo fatorial de 24 semanas, controlado com placebo, de terapia inicial com sitagliptina 50 mg duas vezes ao dia em combinação com metformina 500 ou 1.000 mg duas vezes ao dia, as reações adversas relacionadas ao medicamento relatadas em ³1%  dos pacientes que receberam a terapia de combinação (e maior que em pacientes que receberam placebo) são mostradas na Tabela 6.

Tabela 6: Terapia inicial com combinação de sitagliptina e   metformina:

reações adversas relacionadas ao medicamento relatadas em ³1% dos pacientes que receberam a terapia de combinação (e maior que em pacientes que receberam  placebo)†

 

Número de pacientes  (%)

 

Placebo

Sitagliptina 100 mg 1x/dia

Metformina

500 ou 1.000 mg  2x/dia††

Sitagliptina

50 mg 2x/dia + metformina

500 ou 1.000 mg  2x/dia††

 

N = 176

N = 179

N = 364

N = 372

Diarreia

2 (1,1)

0 (0,0)

12 (3,3)

13 (3,5)

Náuseas

1 (0,6)

0 (0,0)

9 (2,5)

6 (1,6)

Dispepsia

0 (0,0)

0 (0,0)

4 (1,1)

5 (1,3)

Flatulência

0 (0,0)

0 (0,0)

2 (0,5)

5 (1,3)

Vômitos

0 (0,0)

0 (0,0)

1 (0,3)

4 (1,1)

Cefaleia

0 (0,0)

1 (0,6)

4 (1,1)

5 (1,3)

Hipoglicemia

0 (0,0)

1 (0,6)

2 (0,5)

4 (1,1)

†   População de intenção de  tratar.

††  Dados agrupados para os pacientes que receberam as doses    menor e maior de metformina.

Terapia de adição à  metformina

Em um estudo de 24 semanas, controlado com placebo, de sitagliptina adicionada à terapia em andamento com metformina, 464     pacientes que recebiam metformina associaram 100 mg de sitagliptina uma vez ao dia e 237 pacientes receberam placebo e metformina.     O único evento adverso relacionado à medicação relatado a uma incidência ≥1% em pacientes que receberam sitagliptina e metformina foram náuseas (100 mg de sitagliptina    e metformina, 1,1% placebo e metformina, 0,4%).

Hipoglicemia e eventos adversos   gastrintestinais

Nos estudos controlados com placebo da terapia de combinação com sitagliptina e metformina, a incidência de hipoglicemia (independentemente da avaliação da causalidade pelo investigador) relatada em pacientes tratados com a combinação da sitagliptina e metformina foi similar à relatada para pacientes tratados com metformina e placebo. As incidências de reações adversas gastrintestinais pré-especificadas em pacientes tratados com a combinação de sitagliptina e metformina foram similares às relatadas para pacientes   tratados somente com metformina. Veja Tabela  7.

Tabela 7: Hipoglicemia e reações adversas gastrintestinais e intestinais pré-especificadas (independentemente da avaliação da causalidade pelo investigador) relatadas em pacientes que receberam a terapia    de combinação†

 

Número de pacientes  (%)

Estudo de sitagliptina e metformina como terapia   inicial

Estudo de sitagliptina como terapia adjuvante à metformina

Placebo

Sitagliptina 100 mg 1x/dia

Metformina 500 ou

1.000 mg 2x/dia

††

Sitagliptina

50 mg 2x/dia + metformina

500 ou 1.000 mg 2x/dia ††

Placebo + metformina

³1.500 mg diariamente

Sitagliptina 100 mg 1x/dia + metformina

³1.500 mg diariamente

N = 176

N = 179

N = 364

N = 372

N= 237

N= 464

Hipoglicemia

1 (0,6)

1 (0,6)

3 (0,8)

6 (1,6)

5 (2,1)

6 (1,3)

Diarreia

7 (4,0)

5 (2,8)

28 (7,7)

28 (7,5)

6 (2,5)

11 (2,4)

Náuseas

2 (1,1)

2 (1,1)

20 (5,5)

18 (4,8)

2 (0,8)

6 (1,3)

Vômitos

1 (0,6)

0 (0,0)

2 (0,5)

8 (2,1)

2 (0,8)

5 (1,1)

Dor abdominal†

4 (2,3)

6 (3,4)

14 (3,8)

11( 3,0)

9 (3,8)

10 (2,2)

†    No estudo da terapia inicial, desconforto abdominal foi incluído com dor   abdominal.

††  Dados agrupados para os pacientes que receberam as doses    menor e maior de metformina.

Em todos os estudos, as reações adversas de hipoglicemia foram baseadas em todos os relatos de hipoglicemia sintomática; uma medida concomitante de glicemia não foi  exigida.

Sitagliptina em combinação com metformina e uma   sulfonilureia

Em um estudo de 24 semanas, controlado com placebo, de sitagliptina 100 mg diariamente adicionada ao tratamento de combinação em andamento com glimepirida ≥4 mg ao dia e metformina ≥1.500 mg ao dia, as reações adversas relacionadas ao tratamento relatadas em

³1% dos pacientes tratados com sitagliptina (N=116) e mais comumente que em pacientes tratados com placebo (N=113) foram hipoglicemia (sitagliptina, 13,8%; placebo, 0,9%) e constipação (1,7%,    0,0%).

Sitagliptina em combinação com metformina e um agonista de   PPARg

Em um estudo controlado com placebo, de sitagliptina 100 mg ao dia adicionada ao tratamento de combinação em andamento com metformina e rosiglitazona, as reações adversas relacionadas ao medicamento relatadas até a semana 18 (análise primária) em ³1% dos pacientes tratados com sitagliptina (N=170) e mais comumente que em pacientes tratados com placebo (N=92) foram: cefaleia   (sitagliptina, 2,4%; placebo, 0,0%), diarreia (1,8%, 1,1%), náuseas (1,2%, 1,1%), hipoglicemia (1,2%, 0,0%), e vômitos (1,2%, 0,0%).     Na semana 54, as reações adversas relacionadas ao medicamento relatadas em ³1% dos pacientes tratados com sitagliptina e mais comumente que em pacientes tratados com placebo foram: cefaleia (2,4%, 0,0%), hipoglicemia (2,4%, 0,0%), infecção do trato   respiratório superior (1,8%, 0,0%), náuseas (1,2%, 1,1%), tosse (1,2%, 0,0%), infecção cutânea fúngica (1,2%, 0,0%), edema periférico

(1,2%, 0,0%) e vômitos (1,2%,  0,0%).

Sitagliptina em combinação com metformina e   insulina

Em um estudo de 24 semanas, controlado com placebo, de sitagliptina 100 mg ao dia adicionada ao tratamento de combinação já em andamento com metformina ≥1.500 mg diariamente e insulina, a única reação adversa relatada em ³1% dos pacientes tratados com sitagliptina (N=229) e mais comumente que em pacientes tratados com placebo (N=233) foi hipoglicemia (sitagliptina, 10,9%; placebo, 5,2%).

Não foram observadas alterações clinicamente significativas nos sinais vitais ou no ECG (incluindo no intervalo QTc) com a combinação de sitagliptina  e metformina.

Pancreatite

Em uma análise combinada de 19 estudos clínicos duplo-cegos que incluiu dados de 10.246 pacientes distribuídos de forma randômica    para receber sitagliptina 100 mg/dia (N = 5.429) ou controle correspondente (ativo ou placebo) (N = 4.817), a incidência de pancreatite aguda foi de 0,1 por 100 paciente-anos em cada grupo (4 pacientes com um evento em 4.708 paciente-anos para o grupo da sitagliptina e      4 pacientes com um evento em 3.942 paciente-anos para o grupo controle). (Veja ADVERTÊNCIAS E PRECAUÇÕES, Pancreatite). Reações adversas com  sitagliptina

Não houve nenhuma reação adversa relacionada ao medicamento relatada que tenha ocorrido com uma incidência ³1% em pacientes

recebendo sitagliptina.

A incidência global de hipoglicemia em pacientes que receberam sitagliptina associada a metformina foi semelhante à observada com placebo mais metformina (100 mg de sitagliptina e metformina, 1,3%; placebo e metformina, 2,1%). A incidência de eventos adversos gastrintestinais selecionados em pacientes que receberam sitagliptina e metformina também foi semelhante à observada com placebo e

metformina: náuseas (sitagliptina e metformina, 1,3%; placebo e metformina, 0,8%), vômitos (1,1%, 0,8%), dor abdominal (2,2%,

3,8%) e diarreia (2,4% e  2,5%).

A incidência de eventos adversos laboratoriais foi semelhante entre os pacientes que receberam sitagliptina e metformina (7,6%) em comparação à observada em pacientes que receberam placebo e metformina (8,7%). Não foram observadas alterações clinicamente significativa nos sinais vitais ou no ECG (inclusive no intervalo QTc) com o tratamento com sitagliptina e metformina.

Os eventos adversos mais comuns (> 5%) causados pela introdução da metformina foram diarreia, náuseas/vômitos, flatulência, desconforto abdominal, indigestão, astenia e   cefaleia.

Sitagliptina em combinação com metformina e um agonista de   PPAR:

Em um estudo controlado com placebo, de sitagliptina 100 mg/dia adicionada ao tratamento de combinação em andamento com metformina e rosiglitazona (sitagliptina, N=170; placebo, N=92), os eventos adversos relatados independentemente da avaliação de causalidade até a semana 18 (ponto de avaliação primário) em ³5% dos pacientes tratados com sitagliptina e mais comumente que em pacientes tratados com placebo foram: infecção do trato respiratório superior (sitagliptina, 5,9%; placebo, 5,4%) e nasofaringite (5,3%, 4,3%). Na semana 54, os eventos adversos relatados independentemente da avaliação de causalidade em ³5% dos pacientes tratados     com sitagliptina e mais comumente que em pacientes tratados com placebo foram: infecção do trato respiratório superior (sitagliptina, 16,5%; placebo, 6,5%), nasofaringite (10,6%, 9,8%), edema periférico (8,8%, 5,4%) e cefaleia (5,9%, 4,3%).

Não foram observadas alterações clinicamente significativas nos sinais vitais ou no ECG (incluindo no intervalo QTc) com a combinação de sitagliptina  e metformina.

Sitagliptina em combinação com metformina e   insulina

Em um estudo de 24 semanas, controlado com placebo, de sitagliptina 100 mg ao dia adicionada ao tratamento de combinação em andamento com metformina ≥1.500 mg/dia e insulina, a única reação adversa relacionada ao medicamento relatada em ³1% dos pacientes tratados com sitagliptina (N=229) e mais comumente que em pacientes tratados com placebo (N=233) foi hipoglicemia (sitagliptina,  10,9%;  placebo, 5,2%).

Experiência  pós-comercialização:

Foram identificadas reações adversas adicionais durante o uso pós-comercialização da combinação de sitagliptina e metformina ou sitagliptina, um dos componentes de NIMEGON MET™. Essas reações foram relatadas quando a combinação de sitagliptina e  metformina ou sitagliptina foram utilizados isoladamente e/ou em combinação com outros agentes antidiabéticos. Uma vez que os     relatos são voluntários e feitos por uma população de tamanho incerto, em geral não é possível estimar de forma confiável a frequência    ou estabelecer relação causal com a exposição ao medicamento. As reações de hipersensibilidade relatadas foram anafilaxia,    angioedema, erupção cutânea, urticária, vasculite cutânea e condições cutâneas exfoliativas, inclusive síndrome de Stevens-Johnson    (veja CONTRAINDICAÇÕES e ADVERTÊNCIAS E PRECAUÇÕES, Fosfato de sitagliptina, Reações de hipersensibilidade); pancreatite aguda, incluindo pancreatite necrozante e hemorrágica fatal e não-fatal (veja ADVERTÊNCIAS E PRECAUÇÕES, Pancreatite); piora na função renal, incluindo insuficiência renal aguda (algumas vezes com necessidade de diálise); infecção do   aparelho respiratório superior; nasofaringite; constipação; vômitos; cefaléia; artralgia, mialgia, dor nas extremidades, dor nas costas.

Achados de exames  laboratoriais

Fosfato de sitagliptina: A incidência de eventos adversos laboratoriais foi similar em pacientes tratados com sitagliptina e metformina (7,6%) comparada a pacientes tratados com placebo e metformina (8,7%). Além disso, em muitos, mas não em todos os estudos, foi observado discreto aumento no número de leucócitos (aproximadamente 200 células/microL de diferença versus   placebo; número    médio de leucócitos no período basal de aproximadamente 6.600 células/microL), decorrente de pequeno aumento de neutrófilos. Esta observação foi detectada em muitos, mas não em todos os estudos. Essas alterações nos parâmetros laboratoriais não são consideradas clinicamente  importantes.

Cloridrato de metformina: em estudos clínicos controlados com metformina e duração de 29 semanas, foi observada diminuição dos níveis séricos de vitamina B12 que eram previamente normais para níveis abaixo do normal, sem manifestações clínicas, em aproximadamente 7% dos pacientes. Tal decréscimo, possivelmente causado pela interferência na absorção da vitamina B12 via fator intrínseco, é, entretanto, muito raramente associado à anemia e parece ser rapidamente reversível com a descontinuação da metformina    ou com a suplementação de vitamina B12 (veja ADVERTÊNCIAS E PRECAUÇÕES, Cloridrato de metformina).

Atenção: este produto é um medicamento novo e, embora as pesquisas tenham indicado eficácia e segurança aceitáveis, mesmo   que indicado e utilizado corretamente, podem ocorrer eventos adversos imprevisíveis ou desconhecidos. Nesse caso, notifique os eventos adversos pelo Sistema de Notificações em Vigilância Sanitária – NOTIVISA, disponível em www.anvisa.gov.br/hotsite/notivisa/index.htm, ou para  a  Vigilância  Sanitária Estadual ou Municipal.

1. SUPERDOSE

Fosfato de sitagliptina: durante os estudos clínicos controlados em indivíduos sadios, doses únicas de até 800 mg de sitagliptina foram,   em geral, bem toleradas. Em um estudo com dose de até 800 mg de sitaglipitina foram observados aumentos mínimos do intervalo QTc,   não considerados clinicamente relevantes (veja CARACTERÍSTICAS FARMACOLÓGICAS, Farmacodinâmica, Eletrofisiologia cardíaca). Não existem experiências em estudos clínicos com doses acima de 800 mg. Em estudos de doses múltiplas de fase I, não

houve nenhuma reação adversa clínica relacionada à dose observada com sitagliptina com doses de até 600 mg por dia por períodos de   até 10 dias e de 400 mg por dia por períodos de até 28   dias.

No caso de superdose, é razoável empregar as medidas de suporte habituais, por exemplo, remoção de material não absorvido do trato gastrintestinal, monitoramento clínico (incluindo obtenção de um eletrocardiograma) e instituir terapia de suporte, se necessário.

A sitagliptina é modestamente dialisável. Nos estudos clínicos, aproximadamente 13,5% da dose foi removida durante uma sessão de hemodiálise de 3 a 4 horas. Pode ser considerada uma sessão de hemodiálise prolongada, se clinicamente apropriado. Ainda não se sabe     se a sitagliptina é dialisável por diálise   peritoneal.

Cloridrato de metformina: já ocorreu superdose de cloridrato de metformina, inclusive ingestão de quantidades acima de 50 g. Foi relatada hipoglicemia em aproximadamente 10% dos casos, mas não foi estabelecida associação causal com o cloridrato de metformina.   Foi relatada acidose láctica em aproximadamente 32% dos casos de superdose de metformina (veja ADVERTÊNCIAS E PRECAUÇÕES, Cloridrato de metformina). A metformina é dialisável, com depuração de até 170 mL/min sob boas condições hemodinâmicas. Consequentemente, a hemodiálise pode ser útil para remoção do fármaco acumulado em caso de suspeita de superdose com metformina.

Em caso de intoxicação ligue para 0800 722 6001, se você precisar de mais orientações. DIZERES LEGAIS

MS 1.0171.0203

Farm. Resp.: Cristina Matushima – CRF-SP nº 35.496

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Patheon Puerto Rico, Inc. Manatí, Porto Rico, EUA

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Merck Sharp & Dohme Farmacêutica Ltda. Rua 13 de Maio, 1.161 – Sousas, Campinas/SP

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SUPERA RX Medicamentos Ltda.

Rua Guará S/N, Quadra 04/05/06 Galpão 08 – Aparecida de Goiânia/GO Venda sob prescrição médica

NIMEGON  MET_BU02_042012_VPS

Esta bula foi atualizada conforme Bula Padrão aprovada pela Anvisa em   27/JUN/2014.