Neocitec

INFORMAÇÕES AO PACIENTE – Neocitec

A vinorelbina, substância ativa de Neocitec , é um antineoplásico citostático, da família dos alcalóides da Vinca. O ditartarato de vinorelbina é um pó amorfo com coloração branco- amarelada e fórmula empírica C 45H 54N 4O 8• 2 C 4H 6O 6.

Neocitec  (ditartarato de vinorelbina) interfere com o equilíbrio dinâmico existente entre a tubulina e o microtúbulo. Os alcalóides da Vinca geralmente apresentam pequenas diferenças de mecanismo de ação, causadas em parte pelos diferentes modos de interação com as proteínas associadas aos microtúbulos.
A vinorelbina age através da inibição da polimerização da tubulina. A atividade antitumoral da vinorelbina é causada principalmente pela sua interação com a tubulina, levando a uma inibição da mitose na fase da metáfase. Ela age preferencialmente sobre os microtúbulos mitóticos e não afeta os microtúbulos axonais a não ser em altas concentrações. O poder espiralizante da tubulina é inferior ao da vincristina.
Estas características conferem à vinorelbina a eficácia desejada, com menor toxicidade neurológica. A vinorelbina bloqueia a mitose na fase G2 + M e provoca a morte celular durante a interfase ou no próximo ciclo de mitose. Como acontece com outros alcalóides da Vinca, a vinorelbina também pode interferir com os seguintes mecanismos: metabolismo do AMP cíclico, da glutadiona e de aminoácidos; atividade de transporte da calmodulina Ca++ ATPase dependente; respiração celular e biossíntese de ácidos nucléicos e lipídios.

Distribuição: Neocitec (ditartarato de vinorelbina) apresenta captação tissular intensa e prolongada. Após a administração intravenosa, a concentração plasmática de vinorelbina decai de modo trifásico. O declínio inicial rápido é causado pela distribuição da droga para os compartimentos periféricos, seguido da metabolização e da excreção da droga durante as fases subsequentes. A fase terminal prolongada é causada pelo efluxo relativamente lento da vinorelbina, a partir dos compartimentos periféricos. A meia- vida da fase terminal varia de 27,7 a 40 horas e o clearance médio varia de 0,97 L/h/Kg a 1,26 L/h/Kg. O volume de distribuição (steady-state) da vinorelbina varia de 25,4 L/kg a 40,1 L/kg. A taxa de ligação da vinorelbina às proteínas plasmáticas, em pacientes com câncer, variou de 79,6% a 91,2%. A vinorelbina liga-se fortemente às plaquetas e linfócitos, glicoproteína ácida-á1, à albumina e às lipoproteínas. A média da fração de vinorelbina livre foi de 0,135 (variação de 0,088 a 0,204). Devido à alta taxa de ligação da vinorelbina às plaquetas, a fração de vinorelbina ligada no sangue foi de 98,3%. A ligação da vinorelbina às proteínas plasmáticas não foi alterada pela presença de cisplatina, 5-fluorouracil ou doxorrubicina.
Metabolização: Os alcalóides da Vinca são metabolizados, principalmente por via hepática, através das isoenzimas do citocromo P450, sub- grupo CYP3A. O metabolismo destas drogas pode ser prejudicado em pacientes com disfunção hepática ou que estejam em tratamento concomitante com inibidores potentes destas enzimas. Os efeitos da presença de disfunção hepática e/ou renal em pacientes recebendo vinorelbina não foram avaliados, mas com base na experiência com outros agentes antitumorais derivados dos alcalóides da Vinca, recomenda-se a adoção de ajustes de doses em pacientes com disfunção hepática. Foram identificados dois metabólitos da vinorelbina em humanos, a N-óxido-vinorelbina e deacetilvinorelbina. A deacetilvinorelbina é o principal metabólito da vinorelbina em humanos e possui atividade antitumoral similar à vinorelbina.
Estudos pré- clínicos sobre a distribuição da vinorelbina, realizados em camundongos e macacos, demonstram que a vinorelbina marcada radioativamente distribui-se amplamente pelo corpo após uma injeção intravenosa. Altas quantidades de radioatividade foram detectadas no fígado, baço, rins, pulmões e timo; enquanto quantidades moderadas foram verificadas no coração e nos músculos. A detecção de radioatividade no cérebro e na medula óssea foi mínima.
Eliminação: A vinorelbina sofre metabolização hepática substancial em humanos. A excreção fecal é preponderante em razão da intensa eliminação biliar. Estudos realizados em animais revelaram que cerca de 28,5% da dose de vinorelbina é excretada inalterada através da bile, com pequenas quantidades de deacetilvinorelbina (menores que 5%).

Neocitec (ditartarato de vinorelbina) é indicado para o tratamento das seguintes condições:
•  Câncer de pulmão de células não pequenas.
•  Câncer de mama.

•  Neocitec (ditartarato de vinorelbina) é contra- indicado em pacientes com histórico de hipersensibilidade severa à vinorelbina.
•  Neocitec (ditartarato de vinorelbina) não deve ser usado em pacientes com contagem de neutrófilos menor que 1.000 células/mm3.
•  Neocitec (ditartarato de vinorelbina) não deve ser administrado em pacientes com insuficiência hepática grave, não relacionada à progressão do tumor.
•  Neocitec (ditartarato de vinorelbina) é contra- indicado durante a gravidez e/ou amamentação.

Neocitec (ditartarato de vinorelbina) deve ser administrado somente sob supervisão de um médico com experiência na utilização de agentes quimioterápicos. Recursos de suporte apropriados devem estar disponíveis, devido à possibilidade da ocorrência de reações de hipersensibilidade.
Pacientes tratados com Neocitec (ditartarato de vinorelbina) devem ser monitorados frequentemente para se detectar a ocorrência de mielossupressão, tanto durante quanto após o tratamento. A ocorrência de granulocitopenia é dose- limitada e o nadir dos granulócitos ocorre entre o sétimo e o décimo dia após a administração de vinorelbina. A contagem dos granulócitos geralmente volta ao normal em sete a 14 dias.
Durante a terapia com vinorelbina, devem ser realizadas contagens de sangue (total e diferencial) e os resultados revisados antes de cada administração de Neocitec (ditartarato de vinorelbina). Em caso de granulocitopenia (menos que 1.000/mm3), deve- se adiar a administração de um novo ciclo de tratamento, até a normalização das contagens, e o paciente deve ser acompanhado cuidadosamente para detectar a presença de febre e/ou infecções. O produto não deve ser administrado em pacientes com contagem de granulócitos menores do que 1.000 células / mm3.
Neocitec (ditartarato de vinorelbina) deve ser utilizado com extrema cautela em pacientes com possível comprometimento medular devido à realização de sessões prévias de quimioterapia e/ou radioterapia ou em pacientes que estejam em fase de recuperação medular devido aos efeitos de sessões prévias de quimioterapia. Neocitec (ditartarato de vinorelbina) não deve ser administrado concomitantemente à radioterapia cujos campos incluam o fígado.
A ocorrência de broncoespasmo ou de insuficiência respiratória aguda tem sido relatada após a administração de vinorelbina e de outros alcalóides da Vinca, principalmente quando é administrado concomitantemente com mitomicina. A ocorrência destes eventos pode necessitar de tratamento suplementar com oxigênio, broncodilatadores e/ou corticosteróides, particularmente na presença de disfunção respiratória pré- existente.
Em caso de insuficiência hepática, é conveniente reduzir a posologia de Neocitec (ditartarato de vinorelbina). Durante o tratamento com vinorelbina tem sido reportada a ocorrência de constipação grave (graus 3 a 4), íleo paralítico, obstrução intestinal, necrose e/ou perfuração intestinal.
A maioria dos efeitos adversos relacionados à administração de vinorelbina é reversível.
Caso ocorram efeitos adversos graves, a dose de Neocitec (ditartarato de vinorelbina) deve ser reduzida ou descontinuada e medidas corretivas apropriadas devem ser tomadas. O reinício do tratamento com Neocitec  (ditartarato de vinorelbina) deve ser realizado com cuidado para prevenir a recorrência da toxicidade.
Deve- se evitar qualquer contaminação acidental dos olhos com Neocitec (ditartarato de vinorelbina), pois há risco de irritação grave e ulceração da córnea se o produto for projetado sob pressão. Em caso de contato acidental com os olhos, estes devem ser lavados imediata e abundantemente com água.
Neocitec (ditartarato de vinorelbina) deve ser administrado exclusivamente por via intravenosa. É extremamente importante assegurar- se que a agulha foi corretamente introduzida na veia antes de começar a injeção de Neocitec(ditartarato de vinorelbina). Se houver extravasamento de Neocitec  (ditartarato de vinorelbina) no tecido adjacente à veia, pode provocar irritação considerável. Neste caso, é conveniente interromper a injeção e administrar o restante da dose em outra veia.
Carcinogenicidade, mutagenicidade e problemas de fertilidade :
O potencial carcinogênico da vinorelbina ainda não foi corretamente avaliado. A vinorelbina demonstrou afetar o número e a estrutura de cromossomos in vivo (foi demonstrada a presença de poliploidia em células de medula óssea de hamsters chineses e de positividade para o teste de micronúcleo em camundongos). A vinorelbina não demonstrou mutagenicidade no Teste de Ames e apresentou resultados inconclusivos no teste para o lócus TK em linfomas de ratos. O significado dos resultados destes testes de curta duração para os seres humanos ainda não é completamente conhecidos.
A vinorelbina não afetou a fertilidade significativamente, quando foi administrada a ratos, tanto em um regime de administração semanal quanto em regime de administração em dias alternados. Entretanto, a administração de duas doses por semana, por 13 a 26 semanas, em ratos, resultou num decréscimo da espermatogênese e da secreção vesicular prostática / seminal.
Gravidez :
A vinorelbina pode causar dano fetal se administrada a mulheres grávidas. Uma única dose de vinorelbina demonstrou potencial embriotóxico e/ou fetotóxico em camundongos e coelhos. Caso Neocitec (ditartarato de vinorelbina) seja utilizado durante a gravidez ou se a paciente engravidar enquanto está em tratamento com esta droga, a mesma deve ser alertada sobre o potencial de danos para o feto. Mulheres em período fértil devem ser alertadas a evitar a gravidez durante o tratamento com Neocitec(ditartarato de vinorelbina).
Lactação:
Não se conhece ao certo o grau de excreção de vinorelbina no leite humano. Entretanto, como muitas drogas são excretadas no leite humano e a vinorelbina potencialmente pode causar eventos adversos em crianças, recomenda- se que a lactação seja descontinuada em mulheres que estejam em tratamento com Neocitec (ditartarato de vinorelbina).
Uso em pacientes pediátricos:
A segurança e a efetividade da vinorelbina ainda não foi estabelecida em crianças.

Medicamentos que causam discrasias sanguíneas: Os efeitos leucopênicos da vinorelbina podem ser aumentados pelo uso concomitante ou recente de outras substâncias que causem os mesmos efeitos. Caso seja necessário ajustar a dose de vinorelbina, este ajuste deve ser baseado nas contagens sanguíneas de acompanhamento.
Radioterapia: O uso concomitante pode aumentar o grau de mielossupressão causado pela vinorelbina ou pela radioterapia.
Cisplatina: Apesar da farmacocinética da vinorelbina não ser influenciada pelo uso concomitante de cisplatina, a incidência de toxicidade, especialmente granulocitopenia, é significativamente maior com o uso concomitante de vinorelbina e cisplatina, quando em comparação com a administração de vinorelbina como agente único.  
Mitomicina: Reações pulmonares agudas têm sido reportadas quando a vinorelbina é usada em conjunto com mitomicina. A vinorelbina deve ser utilizada com cuidado em combinação com a mitomicina.
Vacinas: Administração concomitante da vinorelbina com vacinas de vírus vivos ou mortos deve ser evitada, pois os mecanismos de defesa podem estar suprimidos pela terapia com vinorelbina e a produção de anticorpos do paciente pode estar diminuída. O intervalo entre a descontinuação do medicamento que causa imunossupressão e a restauração da resposta do paciente à vacina depende da intensidade e do tipo de medicação utilizada e da doença de base, além de outros fatores. A interação da vinorelbina com vacinas de vírus vivos, além de apresentar as mesmas características da interação deste medicamento com vacinas de vírus mortos, ainda pode potencializar a replicação dos vírus e promover o aumento dos efeitos adversos da vacina. Pacientes com leucemia em remissão não devem receber vacinas de vírus vivos até, no mínimo, três meses após a última quimioterapia. Além disso, a imunização com a vacina oral contra o vírus da poliomielite deve ser postergada nas pessoas próximas ao paciente, especialmente nos familiares.
Paclitaxel: O uso concomitante e sequencial de vinorelbina e paclitaxel pode resultar em neuropatia; portanto, recomenda- se a monitorização constante dos sintomas de neuropatia.

Hematológicas (ver item PRECAUÇÕES E ADVERTÊNCIAS)
Granulocitopenia é a maior toxicidade dose- dependente de Neocitec (ditartarato de vinorelbina). Em geral, ela é reversível e não cumulativa. O tempo médio para o nadir é de sete a dez dias após a administração da dose, com a recuperação das contagens dos granulócitos acontecendo nos sete a 14 dias seguintes. Anemia e trombocitopenia também foram observadas nos pacientes recebendo Neocitec (ditartarato de vinorelbina).  
Reações neurológicas
Neuropatia periférica de intensidade leve a moderada, caracterizada por parestesia e hiperestesia, foram as toxicidades neurológicas mais relatadas com a administração de vinorelbina. Perda do reflexo profundo do tendão ocorreu em menos de 5% dos pacientes. O desenvolvimento de neuropatia periférica grave foi pouco frequente (1%) e geralmente foi reversível após a descontinuação do medicamento.
Reações cutâneas
Alopecia foi reportada em 12% dos pacientes e usualmente foi leve. Como outros agentes anti- tumorais derivados da Vinca, a vinorelbina também é moderadamente vesicante. Reações nos locais de injeção, incluindo eritema, dor no local e alteração na cor da veia ocorreu em aproximadamente 1/3 dos pacientes e foi grave em 5%. A ocorrência de flebite química ao longo da veia próxima ao local da injeção foi reportada em 10% dos pacientes.
Reações gastrintestinais
A ocorrência de náuseas de intensidade leve a moderada foi relatada em 34% dos pacientes tratados com vinorelbina. A ocorrência de náuseas intensas foi incomum (menos que 2% dos pacientes). A administração profilática de antieméticos em pacientes tratados unicamente com vinorelbina não foi adotada como rotina. Devido à baixa incidência de náuseas e vômitos intensos em pacientes tratados unicamente com vinorelbina, o uso de antagonistas serotoninérgicos em geral não foi necessário. Constipação foi relatada em 29% dos pacientes, com a ocorrência de íleo paralítico em 1% dos pacientes. A ocorrência de vômitos, diarréia, anorexia e estomatites foi geralmente de intensidade leve a moderada e foi relatada em menos de 20% dos pacientes tratados com vinorelbina.
Reações hepáticas
Foram observadas elevações transitórias nos níveis plasmáticos das enzimas hepáticas, sem manifestação de sintomas clínicos.
Reações cardiovasculares
Dores no peito foram reportadas em 5% dos pacientes. A maioria dos relatos foi de pacientes que apresentavam histórico de tumor toráxico de doença cardiovascular prévia. Não foram relatados episódios de infarto do miocárdio.
Outros eventos clínicos
Foi relatada a ocorrência de fadiga de intensidade leve a moderada em 27% dos pacientes. Com o acúmulo das doses de vinorelbina, houve tendência de agravamento do quadro. Outros eventos tóxicos que foram relatados em menos de 5% dos pacientes incluíram dor no maxilar, mialgia, artralgia e rash. A ocorrência de cistite hemorrágica e da síndrome da secreção inapropriada de HAD foi reportada em menos que 1% dos pacientes.

Neocitec (ditartarato de vinorelbina) deve ser administrado exclusivamente por via intravenosa.
A dose inicial de Neocitec (ditartarato de vinorelbina) em geral é de 25 mg/m² a 30 mg/m2, administrados semanalmente, através de injeção intravenosa lenta (seis a dez minutos). Esta dose deve ser ajustada de acordo com a tolerabilidade hematológica.
Em regimes de poliquimioterapia, a dose e a frequência de utilização de Neocitec (ditartarato de vinorelbina) devem ser definidas de acordo com o protocolo a ser seguido. Neocitec (ditartarato de vinorelbina) foi utilizado, nas mesmas doses, em combinação com 120 mg/m2 de Cisplatina, duas vezes por mês (dias 01 e 29), a cada seis semanas.
Não são necessários ajustes de dose em pacientes com insuficiência renal. Em caso de desenvolvimento de toxicidade, de intensidade moderada a grave, Neocitec (ditartarato de vinorelbina) deve ser descontinuado. A dose de Neocitec (ditartarato de vinorelbina) deve ser ajustada de acordo com a o grau de insuficiência hepática e comprometimento hematológico.

Modificações de dose em casos de toxicidade hematológica:
A contagem de granulócitos deve ser maior ou igual a 1.000 células/mm3 antes da administração de Neocitec  (ditartarato de vinorelbina). Os ajustes na dose devem ser baseados nas contagens de granulócitos obtidas no dia do tratamento, de acordo com os seguintes valores:
1.500 granulócitos/mm3 ou mais : administrar 30 mg/m2 de Neocitec (ditartarato de vinorelbina)
1.000 a 1.499 granulócitos / mm3: administrar 15 mg/m2 de Neocitec (ditartarato de vinorelbina)
Menos de 1.000 granulócitos / mm3: não administrar Neocitec  (ditartarato de vinorelbina). Repetir o hemograma (contagem de granulócitos) após uma semana. Caso três doses consecutivas de Neocitec  (ditartarato de vinorelbina) não possam ser administradas devido às baixas contagens de granulócitos, recomenda- se a descontinuação do tratamento.

Pacientes que experimentaram episódios de febre e/ou sepsis com granulocitopenia durante a terapia com Neocitec (ditartarato de vinorelbina), ou descontinuaram duas doses semanais consecutivas do medicamento, devido à ocorrência de granulocitopenia, devem receber doses subsequentes de 22,5 mg/m2 do produto (para contagens de granulócitos maiores ou iguais a 1.500 células/mm3) ou 11,25 mg/m2 (para contagens de granulócitos de 1.000 a 1.499 células/mm3).

Modificações de doses em caso de insuficiência hepática:
Neocitec (ditartarato de vinorelbina) deve ser administrado cuidadosamente em pacientes com insuficiência hepática. Ajustes na dose do produto em pacientes que desenvolverem hiperbilirubinemia durante o tratamento devem ser baseados na taxa de bilirrubina total de acordo com os seguintes valores:
Bilirrubina total de 2 mg/dL ou menos: administrar 30 mg/m2 de Neocitec (ditartarato de vinorelbina).
Bilirrubina total de 2,1 a 3 mg/dL: administrar 15 mg/m2 de Neocitec (ditartarato de vinorelbina).
Bilirrubina total de 3 mg/dL ou mais: administrar 7,5 mg/m2 de Neocitec (ditartarato de vinorelbina).

Modificações de dose em casos de insuficiência hepática e toxicidade hematológica:

Em pacientes com toxicidade hematológica associada à doença hepática, deve- se administrar a menor dose preconizada de Neocitec (ditartarato de vinorelbina) determinada para os dois itens.

Instruções de administração:

Neocitec (ditartarato de vinorelbina) deve ser administrado por via intravenosa. É extremamente importante que a agulha ou o cateter estejam adequadamente posicionados antes que Neocitec (ditartarato de vinorelbina) seja administrado. O extravasamento de Neocitec (ditartarato de vinorelbina) para o tecido periférico, durante a administração intravenosa da droga, pode causar considerável irritação, necrose do tecido local e/ou tromboflebite. Caso ocorra extravasamento, a aplicação deve ser descontinuada imediatamente e qualquer porção resultante da dose deve ser administrada através de outra veia. Como não existem procedimentos estabelecidos para o tratamento de lesões causadas pelo extravasamento de vinorelbina, pode- se utilizar os procedimentos padrão.
Como acontece com outros componentes tóxicos, deve- se ter cuidado ao manusear ou preparar as soluções de Neocitec  (ditartarato de vinorelbina), pois, reações cutâneas podem ocorrer devido à exposição acidental ao produto. O uso de luvas é recomendado durante o manuseio de Neocitec  (ditartarato de vinorelbina). Caso a solução de Neocitec (ditartarato de vinorelbina) entre em contato com a pele ou mucosa, deve-se lavar imediata e abundantemente o local atingido com água corrente e sabão. A ocorrência de irritação ocular grave tem sido relatada após a contaminação acidental com outros alcalóides da Vinca. Caso isso ocorra com Neocitec (ditartarato de vinorelbina), o olho atingido deve ser enxaguado imediata e abundantemente com água.

Preparo da solução de Neocitec  (ditartarato de vinorelbina):

A solução injetável de Neocitec  (ditartarato de vinorelbina) pode ser diluída tanto em uma seringa quanto em uma bolsa para administração intravenosa, usando- se uma das soluções diluentes recomendadas. A solução diluída de Neocitec (ditartarato de vinorelbina) deve ser administrada durante seis a dez minutos através do bocal de goma do cateter que administra o líquido de perfusão. Após o término da injeção intravenosa de Neocitec (ditartarato de vinorelbina) administrar mais 75 mL a 100 mL da solução diluente.

Seringa: a dose calculada de Neocitec (ditartarato de vinorelbina) deve ser diluída para uma concentração entre 1,5 mg/mL a 3,0 mg/mL. Pode ser utilizada tanto uma solução injetável de dextrose a 5% quanto uma solução injetável de cloreto de sódio a 0,9%.
Diluição em Bolsa IV: A dose calculada de Neocitec (ditartarato de vinorelbina) deve ser diluída até a obtenção de uma concentração entre 0,5 mg/mL a 2 mg/mL. Podem ser empregadas as seguintes soluções: Glicose a 5%, cloreto de sódio 0,9%, cloreto de sódio 0,45%, glicose a 5% + cloreto de sódio 0,45%, solução de Ringer e solução de Ringer lactato.

Estabilidade: Os frascos- ampola de Neocitec (ditartarato de vinorelbina) lacrados são estáveis por 72 horas à temperatura de até 25ºC. O frasco-ampola de Neocitec (ditartarato de vinorelbina) não deve ser congelado.

Não há nenhum antídoto conhecido para episódios de superdose com Neocitec (ditartarato de vinorelbina). Casos de superdose envolvendo quantidades de até 10 vezes as dosagens recomendadas têm sido reportados. Os efeitos tóxicos descritos foram relacionados com aqueles descritos no item REAÇÕES ADVERSAS, incluindo íleo paralítico, estomatite e esofagite. Aplasia de medula, sépsis e parestesia também foram reportadas. Caso ocorram episódios de superdose, medidas de suporte gerais devem ser administradas juntamente com transfusões sanguíneas, G- CSF (fator estimulante das colônias de granulócitos), e antibióticos assim que julgadas necessárias pelo médico responsável.
Outras medidas sintomáticas apropriadas deverão ser tomadas, quando necessárias.

Não foram observadas diferenças significativas entre a eficácia e a segurança de Neocitec (ditartarato de vinorelbina) em pacientes idosos e em adultos jovens. Contudo, alguns pacientes idosos podem ter uma maior sensibilidade ao serem tratados com Neocitec (ditartarato de vinorelbina). A farmacocinética da vinorelbina é similar em pacientes idosos e em adultos jovens.

VENDA SOB PRESCRIÇÃO MÉDICA
USO RESTRITO A HOSPITAIS
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