Princípio ativo: bussulfano
Myleran®
bussulfano
FORMA FARMACÊUTICA E APRESENTAÇÃO
Comprimidos revestidos.
Frascos contendo 25 comprimidos.
COMPOSIÇÃO
Cada comprimido contém: bussulfano ….. 2 mg excipientes* ….. q.s.p. ….. 1 comprimido *lactose, amido, estearato de magnésio, hipromelose, dióxido de titânio e triacetina.
USO ADULTO
INFORMAÇÕES AO PACIENTE
Ação esperada do medicamento: Myleran® é indicado no tratamento da leucemia granulocítica crônica. Myleran® contém um ingrediente ativo denominado bussulfano e é usado para o tratamento de certos distúrbios do sangue. Myleran® pertence a uma classe de medicamentos chamados “”citotóxicos””, utilizados como parte de um tratamento chamado “”quimioterapia””, basicamente para controlar e ajudar a normalizar a multiplicação das células sangüíneas.
Cuidados de armazenamento: mantenha o medicamento na embalagem original. Conservar abaixo de 25°C.
Prazo de validade: o prazo de validade é de 3 anos, contados a partir da data de fabricação impressa na embalagem externa do produto, juntamente com o número do lote. Não utilize medicamentos fora do prazo de validade, pois o efeito desejado pode não ser obtido.
Gravidez e lactação: quando um dos parceiros estiver em tratamento com Myleran®, deve-se evitar a gravidez. Sempre que possível, deve-se evitar o uso de Myleran® durante a gravidez, particularmente durante o primeiro trimestre. Informe ao seu médico a ocorrência de gravidez na vigência do tratamento ou após o seu término. Recomenda-se que as pacientes em tratamento com este medicamento não amamentem ao seio.
Cuidados de administração: siga a orientação de seu médico respeitando sempre os horários, as doses e a duração do tratamento. Os comprimidos de Myleran® não devem ser partidos ou mastigados. Myleran® é um agente citotóxico ativo para uso somente sob supervisão de médicos experientes na administração de tais agentes.
Este medicamento não deve ser partido ou mastigado.
Medicamentos imunossupressores podem ativar focos primários de tuberculose. Os médicos que acompanham pacientes sob imunossupressão devem estar alertas quanto à possibilidade de surgimento de doença ativa, tomando, assim, todos os cuidados para o diagnóstico precoce e tratamento.
Interrupção do tratamento: não interrompa o tratamento sem o conhecimento do seu médico.
Reações adversas: informe ao seu médico sobre o aparecimento de reações desagradáveis, como vômitos, fadiga, náuseas ou diarréia.
TODO MEDICAMENTO DEVE SER MANTIDO FORA DO ALCANCE DAS CRIANÇAS.
Ingestão concomitante de outras substâncias: informe ao seu médico sobre qualquer outro medicamento que tenha usado antes ou que esteja usando durante o tratamento. Enquanto estiver em tratamento com Myleran®, não tome nenhum outro medicamento sem o consentimento do seu médico. Alguns medicamentos podem influenciar ou terem sua eficácia influenciada pelo uso de Myleran® como: fenitoína, itraconazol, metronidazol e ciclofosfamida.
A imunização com vacinas contendo microorganismos vivos não é recomendada em imunodeficientes.
Contra-indicações: o uso de Myleran® é contra-indicado para pacientes com hipersensibilidade conhecida ao bussulfano ou a qualquer componente da fórmula.
Capacidade para dirigir e operar máquinas: não existem estudos sobre o efeito deste medicamento na capacidade para dirigir veículos e operar máquinas.
NÃO TOME MEDICAMENTO SEM O CONHECIMENTO DE SEU MÉDICO. PODE SER PERIGOSO PARA SUA SAÚDE.
INFORMAÇÕES TÉCNICAS
Propriedades farmacodinâmicas
O bussulfano é um agente alquilante bifuncional. Presume-se que seu mecanismo de ação seja através da ligação ao DNA, tendo sido isolados derivados di-guanil, porém a ligação cruzada entre as cadeias ainda não foi demonstrada de modo conclusivo.
As bases para o efeito seletivo único de Myleran® sobre a granulocitopoiese não estão completamente definidas. Embora não seja curativo, Myleran® é muito efetivo na redução da massa total de granulócitos, alivia os sintomas da doença e melhora o estado clínico do paciente. Myleran® demonstrou ser superior à irradiação esplênica, quando avaliado pelos tempos de sobrevida e de manutenção dos níveis de hemoglobina, e é tão eficaz quanto a irradiação no controle do tamanho do baço.
Propriedades farmacocinéticas
Absorção
A área sob a curva (ASC) e os picos de concentração plasmática (Cmax) do bussulfano apresentam uma reação dose dependente linear. Após administração de uma dose única oral de 2 mg do bussulfano, a ASC e o Cmax foram 125 ± 17 ng.h/mL e 25 ± 5ng/mL, respectivamente.
O intervalo de tempo entre a administração de bussulfano e a sua detecção no plasma pode chegar a 2 horas.
A biodisponibilidade oral do Myleran® mostrou uma variação entre 47% e 103% (média 80%) em adultos.
Tratamento com altas doses
O produto foi testado tanto por cromatografia líquida gasosa com detecção por captura de elétrons como por cromatografia líquida de alta performance (HPLC).
Após a administração oral de altas doses de bussulfano (1mg/kg a cada 6 horas por 4 dias), a ASC e
o Cmax em adultos apresentaram grande variação, sendo de 8260 ng.h/mL (variando de 2484 a 21090) e 1047 ng/mL (variando de 295 a 2558), respectivamente quando foi medido por HPLC e 6135 ng.h/mL (variando 3978 a 12304) e 1980 ng/mL (variando 894 a 3800), respectivamente usando cromatografia gasosa.
Distribuição
O volume de distribuição do bussulfano é de 0,064 ± 0,12 L/kg em adultos.
O bussulfano demonstrou penetrar no líquor, quando administrado em doses elevadas, em níveis comparáveis àqueles encontrados no plasma, com uma proporção líquor/plasma de 1,3:1. A distribuição saliva/plasma do bussulfano foi de 1,1:1.
A ligação, de forma reversível, do bussulfano às proteínas plasmáticas varia de desprezível a aproximadamente 55%. A ligação irreversível da droga às células sangüíneas e às proteínas plasmáticas foi de 47% e de 32%, respectivamente.
Metabolismo
O metabolismo do bussulfano envolve a reação com a glutationa, que ocorre por via hepática e é mediada pela glutationa-S-transferase.
Foram identificados metabólitos urinários do bussulfano, como 3-hidroxissulfolano, óxido1-tetrahidropenteno e sulfolano, em pacientes tratados com doses elevadas de bussulfano.
Eliminação
A meia-vida do bussulfano é de 2,3 a 2,8 horas. O clearance do bussulfano em pacientes adultos demonstraram o clearance do bussulfano de 2,4 a 2,6 mL/min/Kg. Houve uma redução no tempo de meia-vida de eliminação do bussulfano com a repetição da dose, sugerindo que o bussulfano aumenta potencialmente seus próprios metabólitos.
Uma quantidade muito pequena (1 a 2%) de bussulfano inalterado é excretada na urina.
Populações de pacientes especiais
Crianças
Há uma grande variação intra-individual (22 a 120%, média: 67%) da biodisponibilidade oral do bussulfano em crianças.
O clearance plasmático do bussulfano foi de 2 a 4 vezes maior em crianças do que em adultos, quando receberam 1 mg/kg a cada 6 horas por 4 dias. A dosagem para crianças, de acordo com a área de superfície corporal, mostrou valores de ASC e Cmax similares aos observados em adultos. A ASC em crianças abaixo de 15 anos mostrou ser a metade da ASC observada em adultos e em crianças abaixo de 3 anos mostrou ser um quarto da ASC em adultos.
O volume de distribuição de bussulfano em crianças é de 1,15 ± 0,52 L/kg.
Quando o bussulfano é administrado em doses de 1mg/kg a cada 6 horas durante 4 dias, a razão líquor:plasma demonstrou ser 1,02:1. Entretanto, quando a dose administrada foi de 37,5mg/m2 a cada 6 horas por 4 horas, a razão foi de 1,39:1.
Pacientes obesos
O clearance do bussulfano aumenta em obesos. A dose baseada na área de superfície corporal ou ajustada ao peso corporal ideal deve ser considerada na obesidade.
INDICAÇÕES TERAPÊUTICAS Myleran® é indicado para o tratamento da leucemia granulocítica crônica. CONTRA-INDICAÇÕES Myleran® não deve ser utilizado em pacientes que já tenham demonstrado resistência ao tratamento
com bussulfano ou que tenham apresentado reação de hipersensibilidade ao bussulfano ou a qualquer outro componente da formulação.
PRECAUÇÕES E ADVERTÊNCIAS
MYLERAN® É UM AGENTE CITOTÓXICO ATIVO PARA USO APENAS SOB SUPERVISÃO DE MÉDICOS EXPERIENTES NA ADMINISTRAÇÃO DE TAIS AGENTES.
A imunização com vacinas contendo microorganismos vivos tem o potencial de causar infecções em pacientes imunodeficientes. Desta forma, não é recomendada a imunização com vacinas elaboradas com microorganismos vivos.
Myleran® deve ser descontinuado caso se desenvolva toxicidade pulmonar (veja Reações adversas).
Geralmente, Myleran® não deve ser administrado em conjunto com radioterapia, nem logo após seu término.
Myleran® não é efetivo em casos de transformação blástica.
Caso seja necessário administrar anestesia a pacientes com possível toxicidade pulmonar pelo bussulfano, deve-se manter a concentração de oxigênio inspirado tão baixa quanto a segurança permitir e dar atenção especial aos cuidados respiratórios pós-operatórios.
Hiperuricemia e/ou hiperuricosúria não são ocorrências incomuns em pacientes com leucemia granulocítica crônica e devem ser corrigidas antes do início do tratamento com Myleran®. Durante o tratamento, o risco de hiperuricemia e de nefropatia por ácido úrico deve ser evitado pela profilaxia adequada, a qual inclui hidratação e uso de alopurinol.
Tratamento com doses convencionais
Pacientes que estão utilizando concomitantemente itraconazol com doses convencionais de Myleran® devem ser monitorados para sinais de toxicidade pelo bussulfano e semanalmente devem ser realizadas contagens sangüíneas (veja Interações Medicamentosas).
Tratamento com altas doses
Se forem prescritas altas doses de Myleran®, os pacientes devem fazer profilaticamente tratamento anticonvulsivante, de preferência com benzodiazepínicos, ao invés de fenitoína (veja Reações Adversas e Interações Medicamentosas).
A administração concomitante de itraconazol ou metronidazol com altas doses de Myleran® está associada ao aumento do risco de toxicidade pelo bussulfano (veja Interações Medicamentosas). A co-administração de metronidazol e Myleran® não é recomendada. A co-administração de itraconazol com altas doses de Myleran® deve ser baseada na avaliação risco/benefício.
Houve uma redução da incidência de doença hepática veno-oclusiva e de outras toxicidades dosedependentes em pacientes tratados com altas doses de Myleran® e ciclofosfamida quando a primeira dose de ciclofosfamida foi dada com mais de 24 horas após a última dose de Myleran® .
Monitoramento
Deve ser dada atenção à contagem sangüínea durante o tratamento, para evitar a possibilidade de mielossupressão excessiva e o risco de aplasia irreversível da medula óssea (veja Reações Adversas).
Mutagenicidade
Foram observadas várias aberrações cromossômicas em células de pacientes que estavam tomando Myleran® .
Carcinogenicidade
Com base em testes de curta duração, Myleran® foi classificado como potencialmente carcinogênico pelo IARC (Agência Internacional em Pesquisa do Câncer). A Organização Mundial de Saúde conclui que há uma relação causal entre a exposição a Myleran® e o câncer.
Foi observada displasia epitelial disseminada em pacientes tratados com Myleran® por longos períodos, com algumas das alterações assemelhando-se a lesões pré-cancerosas.
Alguns tumores malignos foram relatados em pacientes que haviam recebido tratamento com Myleran® .
Há evidências crescentes de que Myleran®, juntamente com outros agentes alquilantes, seja leucemogênico. Em um estudo prospectivo controlado, no qual Myleran® foi administrado por dois anos como adjuvante à cirurgia para câncer de pulmão, o acompanhamento a longo prazo mostrou um aumento da incidência de leucemia aguda quando comparado ao grupo tratado com placebo. A incidência de tumores sólidos não aumentou.
Medicamentos imunossupressores podem ativar focos primários de tuberculose. Os médicos que acompanham pacientes sob imunossupressão devem estar alertas quanto à possibilidade de surgimento de doença ativa, tomando, assim, todos os cuidados para o diagnóstico precoce e tratamento.
Gravidez e lactação
Como acontece com todos os quimioterápicos citotóxicos, deve-se aconselhar a adoção de medidas contraceptivas quando um dos parceiros estiver em tratamento com Myleran®. Sempre que possível, deve-se evitar o uso de Myleran® durante a gravidez, particularmente durante o primeiro trimestre. Em cada caso, o benefício esperado do tratamento da mãe deve ser comparado aos possíveis riscos ao feto.
Poucos casos de anormalidades congênitas, não necessariamente associadas ao uso de Myleran®, foram descritos e a exposição durante o terceiro trimestre de gravidez pode estar associada ao crescimento intra-uterino prejudicado. Entretanto, também foram descritas muitos casos de recémnascidos aparentemente normais após a exposição ao bussulfano in útero, mesmo durante o primeiro trimestre de gravidez.
Estudos em animais em tratamento com bussulfano demonstraram toxicidade reprodutiva. O risco potencial para humanos é desconhecido.
Não se sabe se Myleran® ou seus metabólitos são excretados no leite humano. As mães em tratamento com Myleran® não devem amamentar seus filhos.
Efeitos na capacidade para dirigir e operar máquinas
Não existem estudos sobre o efeito do bussulfano na capacidade de dirigir veículos e de operar máquinas. Um efeito prejudicial nestas atividades não pode ser previsto a partir da farmacologia da droga.
Este medicamento não deve ser partido ou mastigado.
INTERAÇÕES MEDICAMENTOSAS
A imunização com vacinas contendo microorganismos vivos não é recomendada em imunodeficientes (veja Precauções e Advertências).
A toxicidade pulmonar pode ser exarcerbada com o uso concomitante de outros agentes citotóxicos (veja Reações Adversas).
A administração de fenitoína a pacientes recebendo altas doses de Myleran® pode resultar em redução do efeito mieloablativo.
A administração de itraconazol reduz o clearance de bussulfano em aproximadamente 20%, com correspondente aumento dos níveis plasmáticos de bussulfano em pacientes recebendo altas doses de Myleran®. Os níveis plasmáticos de bussulfano aumentam em aproximadamente 80% com o uso concomitante de metronidazol. Conseqüentemente, altas doses de Myleran® em combinação com itraconazol ou metronidazol estão associadas com o aumento do risco de toxicidade por bussulfano. O fluconazol não teve efeito no clearance do bussulfano (veja Precauções e Advertências).
Houve uma redução da incidência de doença hepática veno-oclusiva e outras toxicidades dosedependentes em pacientes tratados com altas doses de Myleran® e ciclofosfamida quando a primeira dose de ciclofosfamida foi dada com mais de 24 horas após a última dose de Myleran® .
REAÇÕES ADVERSAS
Não existem dados clínicos recentes que possam ser usados para determinar a freqüência das reações adversas. A incidência de reações adversas pode variar de acordo com a dose administrada e com o uso concomitante de outros agentes terapêuticos.
As freqüências foram definidas como: muito comuns (?1/10), comuns (?1/10,