Mycamine 100 mg - Guia de Bulas

Princípio ativo: micafungina

Mycamine

1. NOME DO MEDICAMENTO

Mycamine 100 mg pó para solução para perfusão

2. COMPOSIÇÃO QUALITATIVA E QUANTITATIVA

Cada frasco para injectáveis contém 100 mg de micafungina (sódica). Após a reconstituição, cada ml contém 20 mg de micafungina (sódica).

Excipientes:

Cada frasco para injectáveis de 100 mg contém 200 mg de lactose. Lista completa de excipientes, ver secção 6.1.

3. FORMA FARMACÊUTICA

Pó para solução para perfusão. Pó compacto de cor branca.

4. INFORMAÇÕES CLÍNICAS

4.1 Indicações terapêuticas

Mycamine é indicado em:

Adultos, adolescentes > 16 anos de idade e idosos:

– Tratamento de candidíase invasiva.

– Tratamento de candidíase esofágica em doentes para quem a terapêutica intravenosa é apropriada.

– Profilaxia de infecção por Candida em doentes submetidos a transplante de células estaminais hematopoiéticas ou doentes onde é esperada neutropenia (contagem absoluta de neutrófilos

< 500 células / ul) por 10 ou mais dias.

Crianças (incluindo recém-nascidos) e adolescentes < 16 anos de idade:

– Tratamento de candidíase invasiva.

– Profilaxia de infecção por Candida em doentes submetidos a transplante de células estaminais hematopoiéticas ou doentes onde é esperada neutropenia (contagem absoluta de neutrófilos

< 500 células / ul) por 10 ou mais dias.

A decisão de usar Mycamine deve ter em consideração um potencial risco de desenvolvimento de tumores hepáticos (ver secção 4.4). Por conseguinte, Mycamine só deve ser usado se outros antifúngicos não forem adequados.

4.2 Posologia e modo de administração

Deve ter-se em consideração a directiva oficial/nacional sobre o uso adequado de agentes antifúngicos.

O tratamento com Mycamine deve ser iniciado por um médico com experiência no tratamento de infecções fúngicas.

Antes da terapêutica devem ser obtidos espécimes para cultura de fungos e outros testes laboratoriais relevantes (incluindo histopatologia) para isolar e identificar o(s) organismo(s) em causa. A terapêutica pode ser instituída antes de serem conhecidos os resultados das culturas e de outros testes

laboratoriais. No entanto, assim que estes resultados estejam disponíveis, a terapia antifúngica deverá ser ajustada de acordo com os mesmos.

O regime de dosagem de Mycamine depende do peso corporal do doente, como indicado nas seguintes tabelas:

Utilização em adultos, adolescentes > 16 anos de idade e idosos

Indicação

Peso corporal > 40 kg

Peso corporal < 40 kg

Tratamento de candidíase invasiva

100 mg/dia*

2 mg/kg/dia*

Tratamento de candidíase esofágica

150 mg/dia

3 mg/kg/dia

Profilaxia de infecção por Candida

50 mg/dia

1 mg/kg/dia

*Se a resposta do doente não for adequada, por exemplo a persistência de culturas ou se a condição clínica não melhorar, a dose poderá ser aumentada para 200 mg/dia em doentes que pesem > 40 kg ou para 4 mg/kg/dia em doentes que pesem < 40 kg.

Duração do tratamento

Candidíase invasiva: A duração do tratamento de infecção por Candida deve ser, no mínimo, de 14 dias. O tratamento antifúngico deve continuar durante pelo menos uma semana após serem obtidas duas culturas sanguíneas negativas seguidas e após o desaparecimento dos sinais e sintomas clínicos de infecção.

Candidíase esofágica: Para o tratamento da candidíase esofágica, Mycamine deve ser administrado até, pelo menos, uma semana após o desaparecimento dos sinais e sintomas clínicos.

Profilaxia de infecções por Candida: Para a profilaxia de infecção por Candida, Mycamine deve ser administrado até pelo menos uma semana após a recuperação dos neutrófilos.

Utilização em crianças (incluindo recém-nascidos) e adolescentes < 16 anos de idade

Indicação

Peso corporal > 40 kg

Peso corporal < 40 kg

Tratamento de candidíase invasiva

100 mg/dia*

2 mg/kg/dia*

Profilaxia de infecção por Candida

50 mg/dia

1 mg/kg/dia

Duração do tratamento

Profilaxia de infecções por Candida: Para a profilaxia de infecção por Candida, Mycamine deve ser administrado até pelo menos uma semana após a recuperação dos neutrófilos. A experiência com Mycamine em doentes com menos de 2 anos de idade é limitada.

Género/Raça

Não são necessários ajustes na dose baseados no género ou na raça (ver secção 5.2). Utilização em doentes com insuficiência hepática

Não são necessários ajustes na dose em doentes com insuficiência hepática ligeira ou moderada (ver secção 5.2). Neste momento, os dados disponíveis são insuficientes para a utilização do Mycamine em doentes com insuficiência hepática grave e a sua utilização nestes doentes não é recomendada (ver secção 4.4 e 5.2).

Utilização em doentes com insuficiência renal

Não são necessários ajustes na dose em doentes com insuficiência renal (ver secção 5.2).

Após a reconstituição e a diluição, a solução deve ser administrada por perfusão intravenosa durante aproximadamente 1 hora. Perfusões mais rápidas podem resultar em reacções mediadas pela histamina mais frequentes.

Para instruções de reconstituição, ver secção 6.6.

4.3 Contra-indicações

Hipersensibilidade à substância activa ou a qualquer um dos excipientes.

4.4 Advertências e precauções especiais de utilização

Efeitos hepáticos:

Observou-se em ratos o desenvolvimento de foci de hepatócitos alterados (FHA) e tumores hepatocelulares após um período de tratamento de 3 meses ou mais. O limiar identificado para o desenvolvimento de tumores nos ratos situa-se, aproximadamente, no intervalo da exposição clínica. A relevância desta descoberta para a utilização terapêutica em seres humanos não pode ser excluída. A função hepática deve ser monitorizada cuidadosamente durante o tratamento com micafungina. Para minimizar o risco de regeneração adaptativa e, potencialmente, a subsequente formação de tumores hepáticos, recomenda-se a descontinuição precoce, no caso de uma subida significativa e persistente das ALT/AST. O tratamento com micafungina deve ser efectuado após uma cuidadosa avaliação do risco/benefício, especialmente em doentes com insuficiência hepática grave ou doenças hepáticas crónicas, conhecidas por representarem condições pré-neoplásicas, como a fibrose hepática avançada, cirrose, hepatite viral, doença hepática neonatal ou deficiências enzimáticas congênitas, ou a receber uma terapêutica concomitante com propriedades hepatotóxicas e/ou genotóxicas.

O tratamento da micafungina esteve associado a uma insuficiência significativa da função hepática (subida das ALT, AST ou bilirrubina total > 3 vezes o limite normal superior) tanto em voluntários saudáveis como em doentes. Nalguns doentes, foram registados casos de disfunção hepática mais grave, hepatite ou falência hepática, incluindo casos fatais. Os doentes pediátricos < 1 ano de idade podem ser mais propensos a lesões hepáticas (ver secção 4.8).

Durante a administração de micafungina poderão ocorrer reacções anafilactóides, incluindo choque. Se ocorrerem estas reacções, a perfusão de micafungina deve ser descontinuada e administrado o tratamento adequado.

Foram notificados casos raros de hemolise, que incluem hemolise intravascular aguda ou anemia hemolítica, em doentes tratados com micafungina. Durante a terapêutica com micafungina, os doentes que desenvolvam sinais clínicos ou laboratoriais de hemolise, deverão ser monitorizados atentamente quanto a sinais de agravamento destas patologias e avaliados relativamente ao risco/benefício da continuação da terapêutica com micafungina.

A micafungina pode causar problemas renais, falha renal e testes de função renal anormais. Os doentes devem ser atentamente monitorizados relativamente a sinais de agravamento da função renal.

A administração concomitante de micafungina e anfotericina B desoxicolato deve apenas ser utilizada quando os benefícios superam claramente os riscos, com monitorização apertada para a toxicidade da anfotericina B desoxicolato (ver secção 4.5).

A incidência de algumas reacções adversas foi mais elevada nos doentes pediátricos do que nos doentes adultos (ver secção 4.8).

Este medicamento de uso intravenoso contém lactose. Os doentes com problemas hereditários raros de intolerância à galactose, a deficiência de lactase de Lapp ou má absorção de glucose-galactose não devem utilizar este medicamento.

4.5 Interacções medicamentosas e outras formas de interacção

A micafungina tem um baixo potencial de interacção com medicamentos metabolizados pelas vias mediadas pelo CYP3A.

Foram realizados estudos de interacção medicamentosa em seres humanos saudáveis para avaliar o potencial de interacção entre a micafungina e micofenolato de mofetil, ciclosporina, tacrolímus, prednisolona, sirolímus, nifedipina, fluconazol, ritonavir, rifampicina, itraconazol, voriconazol e anfotericina B. Nestes estudos, não foi observada prova de alteração da farmacocinética da micafungina. Não são necessários ajustes da dose quando estes medicamentos são administrados concomitantemente. A exposição (AUC) do itraconazol, sirolímus e nifedipina foi ligeiramente aumentada (22%, 21% e 18%, respectivamente), na presença da micafungina.

A administração concomitante de Mycamine e anfotericina B desoxicolato foi associada a um aumento de 30% da exposição à anfotericina B desoxicolato. Uma vez que este aumento pode ter significância clínica, a co-administração deve apenas ser utilizada quando os benefícios superam claramente os riscos, com monitorização apertada para a toxicidade da anfotericina B desoxicolato (ver secção 4.4).

Os doentes a receber sirolímus, nifedipina ou itraconazol combinado com Mycamine devem ser monitorizados em relação à toxicidade do sirolímus, nifedipina ou itraconazol e a dosagem de sirolímus, nifedipina ou itraconazol deverá ser reduzida, se necessário.

4.6 Gravidez e aleitamento

Não existem dados relativos à utilização de micafungina em mulheres grávidas. Nos estudos em animais, a micafungina atravessou a barreira placentária e foi observada toxicidade reprodutiva (ver secção 5.3). Desconhece-se o risco potencial para o ser humano.

Mycamine não deve ser utilizado durante a gravidez, a menos que tal seja claramente necessário.

Não se sabe se a micafungina é excretada no leite humano materno. Os estudos em animais revelaram excreção de micafungina no leite materno. A decisão de continuar/descontinuar o aleitamento ou continuar/descontinuar a terapêutica com Mycamine deve ser tomada, tendo em conta o benefício do aleitamento materno para o bebé e o benefício da terapêutica com Mycamine para a mãe.

Foi observada toxicidade testicular em estudos realizados em animais (ver secção 5.3). A micafungina pode ter o potencial de afectar a fertilidade masculina nos humanos.

4.7 Efeitos sobre a capacidade de conduzir e utilizar máquinas

Não foram estudados os efeitos sobre a capacidade de conduzir e utilizar máquinas. No entanto, podem ocorrer reacções adversas que podem influenciar a capacidade de conduzir e utilizar máquinas (ver secção 4.8).

4.8 Efeitos indesejáveis

O perfil de segurança de micafungina é baseado em 3 028 doentes tratados com micafungina em ensaios clínicos: 2 002 doentes com infecções por Candida (incluindo candidemia, candidíase invasiva e candidíase esofágica), 375 com aspergilose invasiva (maioritariamente infecções refractárias) e 651 para a profilaxia de infecções fúngicas sistémicas.

Os doentes tratados com micafungina nos estudos clínicos representam uma população com um estado de saúde crítico e que requerem múltiplos medicamentos, incluindo quimioterapia antineoplásica, potentes imunossupressores sistémicos e antibióticos de largo espectro. Estes doentes tinham uma

grande variedade de patologias subjacentes complexas, tais como malignidades hematológicas e infecção por VIH, ou eram receptores de transplante e/ou tratados nos cuidados intensivos. Os doentes tratados profilaticamente com micafungina foram aqueles que, tendo sido submetidos a transplante de células estaminais hematopoiéticas (HSCT), apresentavam alto risco de contraírem infecções fúngicas.

Um total de 32,2% dos doentes sofreu reacções adversas à medicação. As reacções adversas mais frequentemente notificadas foram náuseas (2,8%), fosfatase alcalina sanguínea elevada (2,7%), flebite (2,5%, maioritariamente em doentes infectados com VIH e com cateteres periféricos), vómitos (2,5%) e aspartato aminotransferase elevada (2,3%). Não foram observadas diferenças clínicas significativas quando a informação de segurança foi analisada por género ou raça.

Na tabela seguinte, as reacções adversas encontram-se listadas pelo sistema de classificação de órgãos e pelo termo MedDRA adequado. Dentro de cada grupo de frequência, os efeitos indesejáveis encontram-se apresentados por ordem de gravidade decrescente.

Classe de sistemas de órgãos

Frequentes

> 1/100, < 1/10

Pouco frequentes

> 1/1.000, < 1/100

Raros

> 1/10.000, < 1/1.000

Desconhecido

(não pode ser calculado a partir dos dados disponíveis)

Doenças do sangue e do sistema linfático

leucopenia, neutropenia, anemia

pancitopenia, trombocitopenia, eosinofilia, hipoalbuminemia

anemia hemolítica, hemolise (ver secção 4.4)

Doenças do

sistema

imunitário

reacção anafiláctica / anafilactóide (ver secção 4.4), hipersensibilidade

Doenças endócrinas

hiperhidrose

Doenças do metabolismo e da nutrição

hipocalemia,

hipomagnesemia,

hipocalcemia

hiponatremia, hipercaliemia, hipofosfatemia, anorexia

Perturbações do foro psiquiátrico

insónia, ansiedade, confusão

Doenças do sistema nervoso

cefaleia

sonolência, tremores, tonturas, disgeusia

Cardiopatias

taquicardia, palpitações, bradicardia

Vasculopatias

flebite

hipotensão, hipertensão, rubor

choque

Doenças respiratórias, torácicas e do mediastino

dispneia

Doenças gastrintestinais

náuseas, vómitos, diarreia, dor abdominal

dispepsia, obstipação

Classe de sistemas de

Frequentes

> 1/100, < 1/10

Pouco frequentes

> 1/1.000, < 1/100

Raros

> 1/10.000,

Desconhecido

(não pode ser

órgãos

< 1/1.000

calculado a partir dos dados disponíveis)

Afecções

fosfatase alcalina

falência hepática (ver

lesão

hepatobiliares

sanguínea elevada,

secção 4.4), gama-

hepatocelular,

aspartato

glutamiltransferase

incluindo

aminotransferase

elevada, icterícia,

casos fatais

elevada, alanina

colestase,

(ver secção

aminotransferase

hepatomegalia,

4.4)

elevada, bilirrubina

hepatite

sanguínea elevada

(incluindo,

hiperbilirubinemia),

teste de função hepática anormal

Afecções dos tecidos cutâneos e subcutâneos

erupção cutânea

urticária, prurido, eritema

erupção cutânea tóxica

Doenças renais e urinárias

creatinina sanguínea elevada, ureia sanguínea elevada, falência renal agravada

insuficiência renal (ver secção 4.4), falência renal aguda

Perturbações gerais e

pirexia, calafrios

trombose no local da administração,

alterações no

inflamação no local

local de administração

da perfusão, dor no local da administração, edema periférico

Exames

complementares de diagnóstico

lactato desidrogenase sanguínea aumentado

Sintomas do tipo alérgico possíveis

Sintomas, como erupção cutânea e calafrios, foram notificados em ensaios clínicos. A maioria foi de intensidade ligeira a moderada e não limitou o tratamento. Reacções graves (por exemplo, reacção anafilactóide: 0,2%, 6/3 028) foram pouco frequentemente notificadas durante a terapêutica com micafungina e apenas em doentes com patologias subjacentes graves (por exemplo, SIDA em estado avançado, neoplasias) que requeriam múltipla medicação concomitante.

Reacções adversas hepáticas

A incidência total de reacções adversas hepáticas, em doentes tratados com micafungina em ensaios clínicos, foi de 8,6% (260/3 028). A maioria das reacções adversas hepáticas foi ligeira e moderada. As reacções mais frequentes foram aumentos na fosfatase alcalina (FA) (2,7%), AST (2,3%), ALT (2,0%), bilirrubina sanguínea (1,6%) e teste de função hepática anormal (1,5%). Poucos doentes (1,1%; 0,4% graves) descontinuaram o tratamento devido a um evento hepático. Casos de disfunção hepática grave ocorreram pouco frequentemente (ver secção 4.4).

Reacções no local da administração

Nenhuma reacção adversa no local da administração limitou o tratamento. Doentes pediátricos

A incidência de algumas reacções adversas (descritas na seguinte tabela) foi mais elevada em doentes pediátricos do que em doentes adultos. Adicionalmente, os doentes pediátricos < 1 ano de idade tiveram duas vezes mais frequentemente uma subida nas ALT, AST e FA do que os doentes pediátricos mais velhos (ver secção 4.4). A razão mais provável para estas diferenças foram as diferentes condições subjacentes, comparativamente aos adultos ou doentes pediátricos mais velhos, observadas nos ensaios clínicos. No início do estudo, a proporção de doentes pediátricos com neutropenia era muito superior à de doentes adultos (40,2% de crianças e 7,3% de adultos, respectivamente), assim como com HSCT alogénico (29,4% e 13,4%, respectivamente) e malignidade hematológica (29,1% e 8,7%, respectivamente).

Doenças do sangue e do sistema linfático

frequentes trombocitopenia

Cardiopatias

frequentes taquicardia Vasculopatias

frequentes hipertensão, hipotensão

Afecções hepatobiliares

frequentes hiperbilirrubinemia, hepatomegalia

Doenças renais e urinárias

frequentes falência renal aguda, ureia sanguínea elevada

4.9 Sobredosagem

Foram administradas, em ensaios clínicos, doses diárias repetidas até 8 mg/kg (dose máxima total 896 mg) em doentes adultos sem ser notificada qualquer toxicidade que limitasse a dose. Foi notificado um caso de dosagem errada de 7,8 mg/kg/dia, durante 7 dias, num doente recém-nascido. Não foram associadas nenhumas reacções adversas a esta dosagem elevada. Não há experiência de sobredosagens de micafungina. Em caso de sobredosagem, devem ser administradas medidas de apoio gerais e um tratamento sintomático. A micafungina liga-se fortemente às proteínas e não é dialisável.

5. PROPRIEDADES FARMACOLÓGICAS 5.1 Propriedades farmacodinâmicas

Grupo farmacoterapêutico: Outros antimicóticos para utilização sistémica, código ATC: J02AX05 Mecanismo de acção

A micafungina inibe de forma não competitiva a síntese do 1,3-p-D-glucano que é um componente essencial da parede dos fungos. O 1,3-p-D-glucano não se encontra presente em células de mamíferos. A micafungina demonstra actividade fungicida contra a maioria das espécies de Candida e proeminentemente inibe activamente o crescimento da hifa das espécies Aspergillus.

Relação farmacocinética/farmacodinâmica

No modelo de aspergilose pulmonar no ratinho, foi encontrada uma interacção farmacodinâmica sinérgica ou aditiva entre a micafungina e anfotericina B (imunossupressão com hidrocortisona, infecção intranasal com Aspergillus fumigatus).

Mecanismo(s) de resistência

Como acontece com todos os agentes antimicrobianos, foram notificados casos de reduzida sensibilidade e resistência e não pode ser excluída uma resistência cruzada com outras equinocandinas.

A reduzida sensibilidade às equinocandinas esteve associada a mutações no gene Fks1 que codifica para uma importante subunidade do glucano sintase.

Breakpoints

Os testes de sensibilidade foram realizados com alterações de acordo com os métodos do Clinical and Laboratory Standards Institute (CLSI) M27-A2 (espécies Candida) e M38-A (espécies Aspergillus), respectivamente. Até à data, ainda não haviam sido estabelecidas técnicas padronizadas de testes de sensibilidade a inibidores da síntese do 1,3-p-D-glucano e os resultados dos testes de sensibilidade não se correlacionam necessariamente com o resultado clínico.

Apesar de não terem sido estabelecidos quaisquer breakpoints de concentração mínima inibitória (MIC – Minimum Inhibitory Concentration) para as equinocandinas, uma MIC de < 2 mg/l abrange > 99% de todos os isolados clínicos de Candida spp. sem bisseccionar qualquer grupo de espécie e representa uma concentração que é facilmente mantida durante o intervalo da dosagem. Neste intervalo de MIC, as infecções causadas por Candida spp. respondem normalmente à terapêutica.

A prevalência da resistência pode variar geograficamente e com tempo para as espécies seleccionadas, e é desejável ter informações locais sobre a resistência, especialmente quando se trata de infecções graves. Esta informação é apenas um guia para as probabilidades dos microrganismos serem sensíveis ou não à micafungina. Onde aplicável, a informação sobre o intervalo europeu da resistência adquirida para microrganismos individuais está indicada entre parêntesis.

Espécies frequentemente sensíveis [intervalos de MIC na Europa, mg/ll_

Candida albicans [0,007-0,25] Candida glabrata [0,007-0,12] Candida tropicalis [0,007-0,12] Candida krusei [0,015-0,12] Candida kefyr [0,03-0,06] Candida parapsilosis [0,12-2] Candida guilliermondii [0,5] Candida lusitaniae [0,12-0,25] Candida spp. [0,015-0,5]

(incluindo C. famata, C. dubliniensis, C. lipolytica, C. pelliculosa, C. rugosa, C. stellatoidea e C. zeylanoides)

Aspergillus fumigatus Aspergillus flavus Aspergillus niger Aspergillus terreus Aspergillus nidulans Aspergillus versicolor

A forma micelial do fungo dimórfico (por exemplo, Histoplasma capsulatum, Blastomyces dermatitidis, Coccidioides immitis)

Espécies para as quais a resistência adquirida pode ser um problema Nenhuma

Organismos resistentes de forma inerente

Cryptococcus spp.

Pseudallescheria spp.

Scedosporium spp.

Fusarium spp.

Trichosporon spp.

Zygomycetes spp.

Informação de estudos clínicos

Candidemia e Candidíase Invasiva: a micafungina (100 mg/dia ou 2 mg/kg/dia) foi tão eficaz e melhor tolerada do que a anfotericina B lipossómica (3 mg/kg) como tratamento de primeira linha da candidemia e candidíase invasiva num estudo aleatório, duplamente cego, multinacional de não-inferioridade. A micafungina e a anfotericina B lipossómica foram administradas durante um período médio de 15 dias (intervalo de 4 a 42 dias em adultos; 12 a 42 dias em crianças). A não-inferioridade foi provada em doentes adultos, e foram demonstrados resultados similares nas subpopulações pediátricas (incluindo recém-nascidos e bebés prematuros). Os achados de eficácia foram consistentes, independentemente da espécie de Candida causadora da infecção, do local primário da infecção e do estado de neutropenia (ver Tabela). Durante o tratamento, a micafungina demonstrou uma menor diminuição média no pico da taxa de filtração glomerular estimada (p<0,001) e uma menor incidência de reacções relacionadas com a perfusão (p=0,001) do que a anfotericina B lipossómica.

Sucesso Global do Tratamento por Protocolo, Estudo de Candidíase Invasiva

Micafungina

Anfotericina B lipossómica

% Diferença [95% IC]

n (%)

Doentes Adultos

Sucesso Global do Tratamento

202

181 (89,6)

190

170 (89,5)

0,1 [-5,9; 6,1] f

Sucesso Global do Tratamento por Estado de Neutropenia

Neutropenia na linha de base

18 (75,0)

12 (80,0)

0,7 [-5,3; 6,7] J

Sem neutropenia na linha de base

178

163 (91,6)

175

158 (90,3)

Doentes Pediátricos

Sucesso Global do Tratamento

35 (72,9)

38 (76,0)

-2,7 [-17,3;

< 2 anos

21 (80,8)

24 (77,4)

11,9] §

Bebés prematuros

7 (70,0)

6 (66,7)

Recém-nascidos (0 dias a < 4

7 (100)

4 (80)

semanas)

2 a 15 anos

14 (63,6)

14 (73,7)

Adultos e Crianças Combinados, Sucesso Global do Tratamento por espécies de Candida

Candida albicans

102

91 (89,2)

89 (90,8)

Espécies não-albicans: U todas

151

133 (88,1)

140

123 (87,9)

C. tropicalis

54 (91,5)

49 (96,1)

C. parapsilosis

41 (85,4)

35 (79,5)

C. glabrata

19 (82,6)

14 (82,4)

C. krusei

8 (88,9)

6 (85,7)

f Taxa de micafungina menos a taxa de anfotericina B lipossómica, intervalo de confiança bilateral de

95 % para a diferença na taxa de sucesso global baseada na aproximação normal de grandes amostras.

J Ajustado para o estado de neutropenia; objectivo primário.

§ A população pediátrica não foi dimensionada de forma a testar a não-inferioridade.

U A eficácia clínica também foi observada (< 5 doentes) nas seguintes espécies Candida: C. guilliermondii,

C. famata, C. lusitaniae, C. utilis, C. inconspicua e C. dubliniensis.

Candidíase Esofágica: Num estudo aleatório e duplamente cego, que comparou a micafungina com o fluconazol, no tratamento de primeira linha de candidíase esofágica, 518 doentes receberam, pelo menos, uma dose do medicamento em estudo. A duração mediana do tratamento foi de 14 dias e a dose diária mediana foi de 150 mg para a micafungina (N=260) e 200 mg para o fluconazol (N=258). No fim do tratamento, foi observado um grau endoscópico de 0 (cura endoscópica) em 87,7% (228/260) e 88,0% (227/258) dos doentes nos grupos da micafungina e do fluconazol, respectivamente (IC 95% para a diferença: [-5,9%; 5,3%]). O limite inferior do IC 95% foi acima da margem de não-inferioridade predefinida de -10%, provando a não-inferioridade. A natureza e a incidência de reacções adversas foram similares entre os dois grupos de tratamento.

Profilaxia: A micafungina foi mais eficaz do que o fluconazol na prevenção de infecções fúngicas invasivas numa população de doentes com elevado risco de desenvolver uma infecção fúngica sistémica (doentes submetidos a transplante de células estaminais hematopoiéticas [HSCT], num

estudo aleatório, duplamente cego e multicêntrico). O sucesso do tratamento foi definido como a ausência de uma infecção fúngica sistémica provada, provável ou suspeita até ao final do tratamento e a ausência de uma infecção fúngica sistémica provada ou provável até ao fim do estudo. A maioria dos doentes (97%, N=882) tinha neutropenia na linha de base (< 200 neutrófilos/uL). A neutropenia persistiu por um período mediano de 13 dias. Houve uma dose diária fixa de 50 mg (1,0 mg/kg) para a micafungina e de 400 mg (8 mg/kg) para o fluconazol. A duração média do tratamento foi de 19 dias para a micafungina e de 18 dias para o fluconazol na população adulta (N=798), e de 23 dias para ambos os grupos de tratamento na população pediátrica (N=84).

A taxa de sucesso do tratamento foi estatística e significativamente superior na micafungina do que no fluconazol (1,6% versus 2,4% de infecções surgidas). O surgimento de infecções por Aspergillus foi observado em 1 versus 7 doentes e o surgimento de infecções comprovadas ou prováveis por Candida foi observado em 4 versus 2 doentes, nos grupos da micafungina e do fluconazol, respectivamente. As outras infecções que surgiram foram causadas por Fusarium (1 e 2 doentes, respectivamente) e Zygomycetes (1 e 0 doentes, respectivamente). A natureza e a incidência de reacções adversas foram similares entre os dois grupos de tratamento.

5.2 Propriedades farmacocinéticas

Absorção

A micafungina é um medicamento administrado por via intravenosa.

A farmacocinética é linear no intervalo de dose diária de 12,5 mg a 200 mg e 3 mg/kg a 8 mg/kg. Não existem provas de acumulação sistémica com a administração repetida e o estado estacionário é geralmente atingido entre 4 a 5 dias.

Distribuição

Após administração intravenosa, as concentrações de micafungina mostram um declínio biexponencial. O medicamento é rapidamente distribuído pelos tecidos. Na circulação sistémica, a micafungina liga-se fortemente às proteínas plasmáticas (> 99%), maioritariamente à albumina. A ligação à albumina é independente da concentração de micafungina (10-100 ug/ml).

O volume de distribuição no estado estacionário (Vss) foi aproximadamente de 18-19 litros. Metabolismo

A micafungina inalterada é o principal componente na circulação sistémica. Foi demonstrado que a micafungina é metabolizada em vários componentes; destes, foram detectados na circulação sistémica, o M-1 (forma catecol), o M-2 (forma metoxi de M-1) e o M-5 (hidroxilação na cadeia lateral) da micafungina. A exposição a estes metabolitos é baixa e os metabolitos não contribuem para a eficácia global da micafungina.

Embora a micafungina seja um substrato para o CYP3A in vitro, a hidroxilação pelo CYP3A não é uma importante via de metabolização da micafungina in vivo.

Eliminação e excreção

O tempo médio de semivida terminal é aproximadamente de 10-17 horas e mantém-se consistente em doses até 8 mg/kg e após administrações únicas e repetidas. A depuração total em sujeitos saudáveis e doentes adultos foi de 0,15-0,3 ml/min/kg e é independente da dose após administração única e repetida.

Após uma dose única intravenosa de 14C-micafungina (25 mg) em voluntários saudáveis, 11,6% da radioactividade foi recuperada na urina e 71,0% nas fezes, ao longo de 28 dias. Estes dados indicam que a eliminação da micafungina é maioritariamente não renal. Foram detectados apenas vestígios dos metabolitos M-1 e M-2 no plasma, e o metabolito M-5, o mais abundante, corresponde a um total de 6,5% relativamente ao composto que lhe deu origem.

Populações especiais

Doentes pediátricos: Em doentes pediátricos, os valores da AUC foram proporcionais à dose num intervalo de 0,5-4 mg/kg. A depuração foi influenciada pela idade, com os valores médios de depuração em crianças mais novas (2-11 anos) aproximadamente 1,3 vezes superiores aos de crianças

mais velhas (12-17 anos). As crianças mais velhas tiveram valores de depuração semelhantes aos apurados em doentes adultos. A depuração média nos bebés prematuros (idade gestacional aproximada de 26 semanas) é aproximadamente 5 vezes superior à dos adultos.

Idosos: Quando administrada uma dose de 50 mg, como perfusão única, durante 1 hora, a farmacocinética da micafungina no idoso (idades 66-78 anos) foi semelhante à dos indivíduos jovens (20-24 anos). Não é necessário um ajuste da dose nos idosos.

Doentes com insuficiência hepática: Num estudo realizado com doentes com insuficiência hepática moderada (Score 7-9 de "Child-Pugh"), (n=8), a farmacocinética da micafungina não diferiu significativamente da farmacocinética em sujeitos saudáveis (n=8). Por conseguinte, não são necessários ajustes na dose para doentes com insuficiência hepática ligeira a moderada. Num estudo realizado em doentes com insuficiência hepática grave (Score 10-12 de "Child-Pugh"), (n=8), verificaram-se menores concentrações plasmáticas da micafungina e maiores concentrações plasmáticas do metabolito hidróxido (M-5) comparadas com sujeitos saudáveis (n=8). Estes dados são insuficientes para suportar uma recomendação de dose em doentes com insuficiência hepática grave.

Doentes com insuficiência renal: A insuficiência renal grave (Taxa de Filtração Glomerular [TFG] < 30 ml/min) não influencia significativamente a farmacocinética da micafungina. Não é necessário ajustar a dose em doentes com insuficiência renal.

Género/Raça: O género e a raça (caucasiana, negra e oriental) não influenciam significativamente os parâmetros farmacocinéticos de micafungina. Não é necessário ajustar a dose relativamente ao género ou raça.

5.3 Dados de segurança pré-clínica

O desenvolvimento de foci de hepatócitos alterados (FAH) e tumores hepatocelulares nos ratos esteve dependente tanto da dose como da duração do tratamento com a micafungina. Os FAH registados após um tratamento de 13 semanas ou mais, persistiram depois de um período de retirada de 13 semanas e desenvolveram-se em tumores hepatocelulares, após um período sem tratamento, que abrangeu a esperança de vida dos ratos. Não se realizaram estudos padrão de carcinogenicidade, mas o desenvolvimento dos FAH foi avaliado nos ratos fêmeas, decorridos até 20 e 18 meses após a cessação de um tratamento de 3 e 6 meses, respectivamente. Em ambos os estudos, foi observado um aumento das incidências/números dos tumores hepatocelulares após o período sem tratamento de 18 e 20 meses, no grupo da dose mais elevada de 32 mg/kg/dia, assim como no grupo de dose mais baixa (apesar de não ser estatisticamente significativo). A exposição plasmática, no suposto limiar para o desenvolvimento de tumores nos ratos, (i.e., a dose onde não foram detectados quaisquer FAH ou tumores hepáticos) situou-se no mesmo intervalo que a exposição clínica. Desconhece-se a relevância do potencial hepatocarcinogénico da micafungina para a utilização terapêutica em seres humanos.

A toxicologia da micafungina, após uma administração intravenosa repetida em ratos e/ou cães, demonstrou respostas adversas no fígado, no tracto urinário, nos glóbulos vermelhos e nos órgãos reprodutores masculinos. Os níveis de exposição, em que tais efeitos não ocorreram (NOAEL), situaram-se no mesmo intervalo, comparativamente aos níveis da exposição clínica, ou num intervalo inferior. Consequentemente, pode ser esperada a ocorrência destas respostas adversas com o uso clínico da micafungina em humanos.

Em testes padrão de segurança farmacológica, os efeitos cardiovasculares e de libertação de histamina da micafungina em doses elevadas foram evidentes e foram aparentemente dependentes do tempo acima do limite superior. O prolongamento do tempo de perfusão, reduzindo o pico de concentração plasmática, reduziu aparentemente estes efeitos.

Nos estudos realizados sobre a toxicidade de dose repetida nos ratos, os sinais de hepatotoxicidade consistiram num aumento das enzimas hepáticas e em alterações degenerativas dos hepatócitos, acompanhadas por sinais de regeneração compensatória. No cão, os efeitos hepáticos consistiram num

aumento do peso e hipertrofia centrolobular; não tendo sido observadas quaisquer alterações degenerativas dos hepatócitos.

Nos ratos, foi observada a vacuolação do epitélio pélvico renal, assim como a vacuolação e espessamento (hiperplasia) do epitélio da bexiga, em estudos de 26 semanas com doses repetidas. Num segundo estudo de 26 semanas, a hiperplasia das células de transição na bexiga tiveram uma incidência muito mais baixa. Estes achados mostraram reversibilidade durante um período de seguimento de 18 meses. A duração da administração da micafungina, nestes estudos com ratos (6 meses), excede a duração habitual da administração da micafungina em doentes (ver secção 5.1).

A micafungina hemolisou o sangue do coelho, in vitro. Nos ratos, foram observados sinais de anemia hemolítica após uma injecção repetida em bólus de micafungina. Nos estudos realizados em cães com doses repetidas, não foi observada anemia hemolítica.

Nos estudos da toxicidade reprodutiva e do desenvolvimento, foi registado um peso reduzido das crias à nascença. Nos coelhos, ocorreu um aborto com 32 mg/kg/dia. Os ratos machos, tratados por via intravenosa durante 9 semanas, demonstraram vacuolação das células do epitélio do ducto do epidídimo, aumento de peso do epidídimo e um número reduzido de células espermáticas (em 15 %). No entanto, em estudos de 13 e 26 semanas, estas alterações não ocorreram. Nos cães adultos, observou-se atrofia dos túbulos seminíferos com vacuolação do epitélio seminífero e diminuição do esperma nos epidídimos, após um tratamento prolongado (39 semanas), mas não após 13 semanas de tratamento. Nos cães jovens, o tratamento de 39 semanas, dependendo da dose, não induziu lesões nos testículos e nos epidídimos, no fim do tratamento, mas, após um período sem tratamento de 13 semanas, foi registado um aumento dependente da dose destas lesões nos grupos de recuperação tratados. Não foi observada qualquer limitação na fertilidade feminina ou masculina, nos estudos de fertilidade e de desenvolvimento embrionário precoce nos ratos.

A micafungina não foi mutagénica nem clastogénica, quando avaliada numa bateria de testes padrão in vivo e in vitro, incluindo um estudo in vitro sobre a síntese inesperada do ADN, utilizando hepatócitos de ratos.

6. INFORMAÇÕES FARMACÊUTICAS

6.1. Lista dos excipientes

Lactose mono-hidratada

Ácido cítrico anidro (para ajustar o pH)

Hidróxido de sódio (para ajustar o pH)

6.2 Incompatibilidades

Este medicamento não deve ser misturado ou co-administrado com outros medicamentos, excepto os mencionados na secção 6.6.

6.3 Prazo de validade

Frasco para injectáveis selado: 3 anos. Concentrado reconstituído no frasco para injectáveis:

A estabilidade química e física foi comprovada para até 48 horas, a 25°C, quando reconstituído com cloreto de sódio a 9 mg/ml (0,9%) de solução para perfusão ou glucose a 50 mg/ml (5%) de solução para perfusão.

Solução diluída para perfusão:

A estabilidade química e física foi comprovada para 96 horas, a 25°C, quando protegida da luz e quando diluída com cloreto de sódio a 9 mg/ml (0,9%) de solução para perfusão ou glucose a 50 mg/ml (5%) de solução para perfusão.

Mycamine não contém conservantes. Do ponto de vista microbiológico, as soluções reconstituídas e diluídas devem ser utilizadas de imediato. Se não forem utilizadas de imediato, os tempos de estabilidade e as condições prévias à utilização são da responsabilidade do utilizador e não deverão ser mais longas que 24 horas de 2 a 8°C, a menos que a reconstituição e diluição tenham sido realizadas em condições de assepsia controladas e validadas.

6.4 Precauções especiais de conservação

Frascos para injectáveis selados: Este medicamento não requer condições de armazenamento especiais. Condições de conservação do medicamento reconstituído e diluído, ver secção 6.3.

6.5 Natureza e conteúdo do recipiente

Frasco para injectáveis de 10 ml, de vidro do Tipo I, com uma rolha vedante de borracha de isobutileno-isopropeno (Teflon-laminado) e tampa exterior. O frasco para injectáveis está envolvido numa película protectora de raios UV.

Fornecido em embalagens de 1 frasco para injectáveis.

6.6 Precauções especiais de eliminação e manuseamento

Qualquer produto não utilizado ou resíduo deve ser eliminado de acordo com os requisitos locais.

Mycamine não deve ser misturado ou co-administrado com outros medicamentos, excepto aqueles mencionados abaixo. Utilizando técnicas de assepsia e à temperatura ambiente, Mycamine é reconstituído e diluído da seguinte forma:

1. A tampa de plástico deve ser removida do frasco e a rolha vedante desinfectada com álcool.

2. Cinco ml de cloreto de sódio a 9 mg/ml (0,9%) de solução para perfusão ou glucose a

50 mg/ml (5%) de solução para perfusão (tirado de uma garrafa/saco de 100 ml) deve ser asséptica e lentamente injectada em cada frasco para injectáveis, ao longo do lado da parede interna. Embora o concentrado faça espuma, deverão ser feitos todos os esforços para minimizar a quantidade de espuma criada. Deverão ser reconstituídos um número suficiente de frascos de Mycamine para obter a dose desejada (ver Tabela seguinte).

3. O frasco para injectáveis deve ser girado suavemente. NÃO AGITAR. O pó dissolver-se-á completamente. O concentrado deve ser imediatamente utilizado. O frasco para injectáveis é para uso único. Assim, por favor, elimine imediatamente qualquer concentrado reconstituído e não utilizado.

4. Todo o concentrado reconstituído deve ser retirado de cada frasco para injectáveis e reposto na garrafa/saco de perfusão de onde foi inicialmente tirado. A perfusão com a solução diluída deve ser utilizada de imediato. A estabilidade química e física de utilização foi comprovada para 96 horas, a 25°C, quando protegida da luz e diluída da forma acima descrita.

5. A garrafa/saco de perfusão deve ser suavemente invertida(o) de maneira a dispersar a solução diluída, mas NÃO agitar de forma a evitar a formação de espuma. Não utilizar, se a solução se encontrar turva ou precipitada.

6. A garrafa/saco de perfusão, que contém a solução com a perfusão diluída, deve ser colocada(o) num saco opaco que se possa fechar de forma a proteger da luz.

Preparação da solução para perfusão

Dose

Frascos de

Volume do

Volume

Perfusão padrão

(mg)

Mycamine

cloreto de sódio

(concentração)

(adicionada até

utilizados

(0,9%) ou

de pó reconstituído

100 ml)

(mg/frasco)

glucose (5%) a ser adicionado por frasco

Concentração final

1 x 50

5 ml

aprox. 5 ml (10 mg/ml)

0,5 mg/ml

100

1 x 100

5 ml

aprox. 5 ml (20 mg/ml)

1,0 mg/ml

150

1 x 100 + 1 x 50

5 ml

aprox. 10 ml

1,5 mg/ml

200

2 x 100

5 ml

aprox. 10 ml

2,0 mg/ml

Após a reconstituição e a diluição, a solução deve ser administrada por perfusão intravenosa durante uma hora, aproximadamente.

7. TITULAR DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO

Astellas Pharma Europe B.V.

Elisabethhof 19

2353 EW Leiderdorp Países Baixos

8. NÚMERO(S) DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO

EU/1/08/448/002

9. DATA DA PRIMEIRA AUTORIZAÇÃO/RENOVAÇÃO DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO

25/04/2008

10. DATA DA REVISÃO DO TEXTO

Informação pormenorizada sobre este medicamento está disponível na Internet, no site da Agência Europeia de Medicamentos (EMA) http://www.ema.europa.eu/.

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