Princípio ativo: plerixafor
MOZOBIL®
plerixafor
I) IDENTIFICAÇÃO DO MEDICAMENTO
Nome comercial: MOZOBIL Denominação Comum Brasileira (DCB): plerixafor Forma farmacêutica: solução injetável Via de administração: injeção subcutânea
Apresentação comercializada: cartucho contendo 1 frasco-ampola de vidro com capacidade de 2,0 mL com 1,2 mL de solução injetável.
USO ADULTO
Composição:
Cada frasco com capacidade de 2,0 mL com 1,2 mL de solução injetável de MOZOBIL contém:
plerixafor…..24 mg/1,2mL (20 mg/mL)
Excipientes: cloreto de sódio, água para injeção, ácido clorídrico e hidróxido de sódio, se necessário para ajuste de pH, entre 6,0 e 7,5.
II) INFORMAÇÕES AO PACIENTE
1. AÇÃO DO MEDICAMENTO
A substância ativa de MOZOBIL é plerixafor. Esta substância, plerixafor, é um bloqueador reversível e específico do receptor que está presente em muitas células do corpo, mas particularmente nas células-tronco hematopoiéticas. Estas células dão origem a todas as células do sangue: células vermelhas (que transportam oxigênio dos pulmões para os tecidos), células brancas (que lutam contra as infecções) e plaquetas (que interrompem a hemorragia).
No caso das células-tronco hematopoiéticas, este receptor amarra as células hematopoiéticas na medula óssea. Se esta ligação é quebrada, as células hematopoiéticas irão migrar para a corrente sanguínea nos seus vasos sanguíneos (artérias e veias), onde poderão ser coletadas pelo processo de aférese (procedimento médico que consiste na passagem de sangue através de um aparato que separa as células de interesse (no seu caso as células-tronco hematopoiéticas) e retorna as demais células para a circulação sanguínea).
MOZOBIL irá melhorar a liberação ou ?mobilização? das células-tronco hematopoiéticas para a corrente sanguínea, permitindo sua coleta por aférese. Em seguida essas células serão congeladas e estocadas até serem transplantadas de volta em você quando precisar delas para regenerar sua medula óssea e sangue.
Em estudos conduzidos com MOZOBIL, foi utilizado também o fator estimulante de colônia de granulócitos (G-CSF), outro medicamento que é usado para ?mobilizar? células-tronco para a corrente sanguínea.
2. INDICAÇÕES DO MEDICAMENTO
MOZOBIL é indicado, em combinação com o fator estimulante de colônia de granulócitos (G-CSF) para aumentar a mobilização de células tronco hematopoiéticas (que darão origem a outras células sanguíneas) para o sangue periférico, para coleta e posterior transplante autólogo (onde o sangue retirado do próprio paciente é transplantado de volta para seu organismo) em pacientes com linfoma não- Hodgkin (tumor originado de célula linfóide) ou mieloma múltiplo (câncer maligno originário de células da medula óssea).
3. RISCOS DO MEDICAMENTO
Contra-indicações:
Nenhuma conhecida até o momento.
Advertências:
MOZOBIL não deve ser usado para mobilização e coleta de células-tronco hematopoiéticas em pacientes com leucemia devido à possibilidade de mobilização de células tumorais leucêmicas junto com as células-tronco hematopoiéticas, o que resulta na contaminação do produto coletado na aférese e impossibilita o posterior transplante do sangue coletado neste paciente.
Precauções Gerais:
Durante o tratamento com MOZOBIL com o fator estimulante de colônia de granulócitos (G-CSF) seu médico deverá solicitar a realização de exames laboratoriais de sangue, para monitorar a contagem de células brancas e plaquetas, e evitar possíveis complicações em seu sangue.
Seu médico deve dar especial atenção se você é um paciente com linfoma não-Hodgkin ou mieloma múltiplo quando MOZOBIL e o G-CSF (fator estimulante de colônia de granulócitos) forem usados, pois é possível que as células tumorais também sejam liberadas da medula óssea para o sangue coletado.
Converse com seu médico imediatamente se você observar vermelhidão na pele, inchaço ao redor dos olhos, respiração ofegante ou falta de ar, sentir tontura ao levantar ou sentar, sentir fraqueza ou sensação de desmaio, dor na parte superior esquerda do abdome e/ou dor escapular ou no ombro, pois pode ser necessário um tratamento para estes sintomas.
Informe o seu médico se você estiver tomando ou tomou recentemente quaisquer medicamentos, incluindo aqueles obtidos sem receita médica.
MOZOBIL deve ser administrado somente por via subcutânea.
MOZOBIL pode ser administrado da mesma forma a pacientes idosos e a outros adultos jovens, respeitando-se as dosagens e orientações do médico.
MOZOBIL deve ser usado com cuidado em pacientes com doença renal moderada ou grave.
Não há experiência clínica realizada com MOZOBIL em pacientes pediátricos.
Não há dados suficientes para utilização de MOZOBIL em mulheres grávidas ou que amamentam. Mulheres que possam engravidar devem utilizar métodos anticoncepcionais eficientes; consulte seu médico para saber qual é o método mais apropriado no seu caso. MOZOBIL não deve ser usado durante a gravidez e amamentação, a menos que o seu médico acredite que os benefícios justifiquem o risco para o feto/bebê.
ESTE MEDICAMENTO NÃO DEVE SER UTILIZADO POR MULHERES GRÁVIDAS SEM ORIENTAÇÃO MÉDICA. INFORME IMEDIATAMENTE SEU MÉDICO EM CASO DE SUSPEITA DE GRAVIDEZ.
INFORME AO MÉDICO OU CIRURGIÃO-DENTISTA O APARECIMENTO DE REAÇÕES INDESEJÁVEIS.
INFORME AO SEU MÉDICO OU CIRURGIÃO-DENTISTA SE VOCÊ ESTÁ FAZENDO USO DE ALGUM OUTRO MEDICAMENTO.
NÃO USE MEDICAMENTO SEM O CONHECIMENTO DO SEU MÉDICO. PODE SER PERIGOSO PARA A SUA SAÚDE.
4. MODO DE USO Aparência
MOZOBIL é uma solução isotônica estéril, sem conservantes, límpida, incolor a amarelo pálido e com pH neutro.
Posologia e Administração
Seu tratamento com MOZOBIL foi prescrito por um médico qualificado e experiente.
Seu médico determinará a dose certa para você, dependendo da sua altura, peso e bem-estar. MOZOBIL deve ser transferido para uma seringa e agulha adequadas para administração por via subcutânea. O médico irá inspecionar os frascos para verificar a presença de partículas ou alteração de cor da solução.
MOZOBIL é administrado geralmente por 2 a 4 dias consecutivos.
Caso você não use MOZOBIL na data agendada, seu médico lhe dirá quando o medicamento deverá ser administrado.
Consulte o seu médico se você tiver qualquer dúvida sobre o uso deste medicamento.
SIGA A ORIENTAÇÃO DO SEU MÉDICO, RESPEITANDO SEMPRE OS HORÁRIOS, AS DOSES E A DURAÇÃO DO TRATAMENTO.
NÃO INTERROMPA O TRATAMENTO SEM O CONHECIMENTO DO SEU MÉDICO.
NÃO USE O MEDICAMENTO COM O PRAZO DE VALIDADE VENCIDO. ANTES DE USAR OBSERVE O ASPECTO DO MEDICAMENTO.
5. REAÇÕES ADVERSAS
Como os demais medicamentos, MOZOBIL pode causar efeitos colaterais. Os efeitos colaterais mais comuns relacionados com os diversos sistemas de órgãos do corpo estão listados a seguir.
Sintomas Psiquiátricos comuns: Insônia.
Sintomas do Sistema Nervoso comuns: Dor de cabeça e tonturas.
Sintomas gastrointestinais muito comuns: Diarréia e náusea.
Sintomas gastrointestinais comuns: Flatulência, dor abdominal, vômito, distensão abdominal, boca seca, desconforto estomacal, constipação, dispepsia e hipoestesia (sensibilidade a estímulos diminuída) oral.
Sintomas gastrointestinais graves e raros em pacientes oncológicos: Diarréia, náuseas, vômito e dor abdominal.
Sintomas Músculo-Esqueléticos comuns: Artralgia (dores nas articulações) e dor músculo-esquelética.
Sintomas da Pele e Tecido Subcutâneo comuns: Hiperhidrose (suor em excesso) e eritema. Condições do Local da Administração muito comuns: Reações no local da injeção.
Sintomas Gerais comuns e Condições do Local de Administração: Fadiga e mal-estar. Sintomas cardíacos: Infarto do miocárdio – Embora, em estudos clínicos, alguns pacientes tenham sofrido infarto agudo do miocárdio, os dados sugerem que MOZOBIL não constitua um fator de risco independente em pacientes que também recebem G-CSF (fator estimulante de colônia de granulócitos).
Parestesia (sensação de formigamento e dormência): Comumente observada em pacientes oncológicos submetidos a transplante autólogo seguido de múltiplas intervenções da doença.
Fale com seu médico se você estiver preocupado com qualquer um destes efeitos colaterais.
Se algum dos efeitos colaterais se agravar ou se você perceber qualquer efeito colateral não mencionado nesta bula, informe seu médico imediatamente.
Atenção: ESTE É UM MEDICAMENTO NOVO E EMBORA AS PESQUISAS TENHAM INDICADO EFICÁCIA E SEGURANÇA ACEITÁVEIS PARA COMERCIALIZAÇÃO, EFEITOS INDESEJÁVEIS E NÃO CONHECIDOS PODEM OCORRER. NESTE CASO, INFORME O SEU MÉDICO.
6. CONDUTA EM CASO DE SUPERDOSE
Baseado em dados de um pequeno número de pacientes, a freqüência de problemas gastrointestinais, sensação de tontura ao levantar e sentar, sensação de fraqueza ou que vai desmaiar, podem ser maiores em doses superiores a dose recomendada de 0,24 mg/kg e até a dose de 0,48 mg/kg.
Se você acha que recebeu uma dose maior do que a recomendada, você deve falar com o seu médico imediatamente.
7. CUIDADOS DE CONSERVAÇÃO E USO
Conservar MOZOBIL em temperatura ambiente (temperatura entre 15 e 30°C).
Não usar o medicamento após o prazo de validade
TODO MEDICAMENTO DEVE SER MANTIDO FORA DO ALCANCE DAS CRIANÇAS.
III) INFORMAÇÕES TÉCNICAS AOS PROFISSIONAIS DE SAÚDE
1. CARACTERÍSTICAS FARMACOLÓGICAS
Mecanismo de Ação:
O plerixafor é um antagonista seletivo do receptor CXCR4 de quimiocinas e inibe a ligação de seu ligante cognato, o fator derivado de célula estromal-1a (SDF-1a), também conhecido como CXCL12.
O SDF-1a e o CXCR4 são reconhecidos por exercerem papéis reguladores chaves no trânsito e fixação de células-tronco hematopoiéticas humanas (CTHs) na medula óssea. Células-tronco hematopoiéticas expressam o CXCR4 e são conhecidas por migrarem para a medula óssea por um efeito de quimiotaxia do SDF-1a que é produzido localmente pelas células estromais da medula óssea. Uma vez na medula óssea, os receptores das células-tronco hematopoiéticas agem ajudando a ?ancorar? essas células à matriz da medula óssea, seja diretamente via SDF-1a ou através da indução de outras moléculas de adesão. A leucocitose induzida pelo plerixafor e as elevações nos níveis de células progenitoras hematopoiéticas circulantes são consideradas resultantes da quebra da ligação do CXCR4 ao seu ligante cognato, resultando no aparecimento tanto de células maduras quanto de células-tronco hematopoiéticas pluripotentes na circulação sistêmica.
As células CD34+ mobilizadas por MOZOBIL são funcionais e capazes de enxerto com capacidade de reprodução e repovoamento por longo prazo.
Propriedades farmacodinâmicas
O aumento na contagem de células CD34+ (células/mcL) no sangue periférico no dia da aférese, foi avaliado em dois estudos clínicos controlados por placebo em pacientes com linfoma não-Hodgkin e mieloma múltiplo (AMD3100-3101 e AMD3100-3102, respectivamente). Os dados sobre os aumentos na contagem de células CD34+ no período de 24 horas, iniciando-se no dia antes da primeira aférese e finalizando na manhã seguinte bem antes da primeira aférese estão resumidos na Tabela 1. Durante este período de 24 horas, uma dose única de MOZOBIL de 240 mcg/kg ou de placebo foi administrada 10 a 11 horas antes da aférese.
Tabela 1: Aumento em Número de Vezes na Contagem de Células CD34+ Sanguíneas Periféricas Após a Administração de MOZOBIL
MOZOBIL e G-CSF (fator estimulante de colônia de granulócitos)
Placebo e G-CSF (fator estimulante de colônia de granulócitos)
Aumento -Mediana
Aumento -Média (DP)
Aumento -Mediana
Aumento -Média (DP)
AMD3100-3101
5,0 vezes
6,1 vezes (5.4)
1,4 vezes
1,9 vezes (1.5)
AMD3100-3102
4,8 vezes
6,4 vezes (6.8)
1,7 vezes
2,4 vezes (7.3)
Nos estudos de farmacodinâmica com MOZOBIL em voluntários sadios, o pico de mobilização de células CD34+ foi observado entre 6 e 9 horas após a administração. Nos estudos de farmacodinâmica com MOZOBIL em conjunto com o G-CSF em voluntários sadios foi observada uma elevação sustentada na contagem de células CD34+ no sangue periférico de 4 e 18 horas após a administração de MOZOBIL com um pico de resposta entre 10 e 14 horas.
Não há nenhuma indicação de efeito de prolongamento do intervalo QT/QTc de MOZOBIL em doses únicas de até 0,40 mg/kg. Em um estudo randomizado cruzado, duplo-cego, 48 indivíduos saudáveis receberam dose única subcutânea de MOZOBIL (0,24 mg/kg e 0,40 mg/kg) e placebo. As concentrações máximas de 0,40 mg/kg de MOZOBIL foram aproximadamente 1,8 vezes maiores que as concentrações máximas, após a dose única subcutânea de 0,24 mg/kg.
Propriedades farmacocinéticas
A farmacocinética de dose única do plerixafor 240 mcg/kg foi avaliada em pacientes com linfoma não-Hodgkin e mieloma múltiplo após o pré-tratamento com G-CSF (10 mcg/kg uma vez ao dia por 4 dias consecutivos). O plerixafor apresentou uma cinética linear na faixa de dosagem entre 40 mcg/kg e 240 mcg/kg. A análise farmacocinética da população mostrou um aumento da exposição ao plerixafor (AUC 0-24H) com o aumento do peso dos pacientes. Há poucos dados do perfil farmacocinético do plerixafor em pacientes com mais de 160 kg de peso, dessa forma, a dose nestes pacientes deverá ser limitada a este peso corpóreo, ou seja, doses de 40 mg/dia se CLCR (clearance de creatinina) > 50 mL/mim e 27 mg/dia se CLCR < 50 mL/min. Os dados clínicos não mostraram influência da idade ou da etnia no perfil farmacocinético do plerixafor.
Absorção
Plerixafor é rapidamente absorvido após injeção subcutânea com pico de concentrações alcançados em aproximadamente 30-60 minutos.
Distribuição
Plerixafor se liga moderadamente às proteínas plasmáticas humanas (até 58%). O volume de distribuição aparente de plerixafor em humanos é de 0,3 L/kg demonstrando que o plerixafor é amplamente confinado, mas não limitado, ao espaço fluido extravascular. Esta observação é considerada consistente com os resultados de estudos não-clínicos de distribuição conduzidos com 14C-plerixafor. Estudos conduzidos em ratos indicam que plerixafor é rapidamente distribuído na maioria dos tecidos, com exceção do cérebro, músculos, pâncreas, tecido adiposo renal, glândulas salivares, medula espinhal e testículos. As maiores concentrações teciduais observadas foram em cartilagens, rins, fígado e baço.
Metabolismo
Plerixafor não é metabolizado in vitro usando microssomos hepáticos humanos ou hepatócitos humanos primários e não apresenta atividade inibitória in vitro sobre as principais enzimas de metabolização de drogas do sistema CYP450 (1A2, 2A6, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 e 3A4/5). Em estudos in vitro com hepatócitos humanos, plerixafor não induziu as enzimas CYP1A2, CYP2B6, e CYP3A4. Estes dados sugerem que plerixafor possui um potencial baixo de envolvimento em interações medicamentosas com drogas P450-dependentes.
Eliminação
A principal via de eliminação do plerixafor é urinária. Após a dose de 0,24 mg/kg em voluntários sadios com função renal normal, aproximadamente 70% da dose foi excretada na urina em sua forma inalterada durante as primeiras 24 horas após a administração. A meia-vida plasmática é de 3 a 5 horas. Plerixafor não agiu como substrato ou inibidor de glicoproteina P em estudos in vitro com modelos de célula MDCKII e MDCKII-MDR1.
Disfunção Renal
Após uma dose única de 0,24 mg/kg de MOZOBIL, o clearance de plerixafor foi reduzido em indivíduos com diferentes graus de disfunção renal e foi positivamente correlacionado com o ClCr. Os valores médios da área sob a curva AUC0-24 de plerixafor em indivíduos com insuficiência renal leve (ClCr 51-80 mL/min), moderada (ClCr 31-50 mL/min) e grave (ClCr < 30 mL/min) foram de 5410, 6780 e 6990 ng x h/mL, respectivamente, os quais foram maiores do que a exposição observada em indivíduos sadios com função renal normal (5070 ng x h/mL). O comprometimento renal não teve efeito na Cmáx. (ver POSOLOGIA).
Sexo
A análise de farmacocinética na população mostrou que não há efeito do sexo sobre a farmacocinética de plerixafor.
Idade
A análise de farmacocinética na população mostrou que não há efeito da idade sobre a farmacocinética de plerixafor.
Dados de segurança não clínicos
Carcinogênese
Estudos de carcinogenicidade com plerixafor não foram realizados.
Mutagênese
Plerixafor não causou dano ao DNA em teste in vitro de mutação bacteriana (teste de Ames em Salmonella); nem em um teste de aberração cromossômica in vitro usando células ovarianas de hamster Chinês e nem em um teste micronuclear in vivo em medula óssea de ratos.
Comprometimento da Fertilidade
Os efeitos potenciais de plerixafor na fertilidade masculina e feminina e no desenvolvimento pós-natal não foram avaliados nos estudos não-clínicos. Em estudos conduzidos para medir a distribuição de 14C-plerixafor, não houve evidência de acúmulo nos testículos. A realização da espermatogênese medida em um estudo de toxicidade de doses repetidas de 28 dias em ratos não revelou qualquer anormalidade considerada relacionada a plerixafor. Nenhuma evidência histopatológica de toxicidade aos órgãos reprodutivos masculinos ou femininos foi observada em estudos de toxicidade de doses repetidas.
Toxicologia
Dose Única: A injeção única por via IV (intravenosa) ou SC (subcutânea) de plerixafor em ratos e camundongos induziu um rápido início (<2 horas) de efeitos transitórios, mas graves, neuromusculares, tipo sedativos (hipoatividade), dispnéia, decúbito ventral ou lateral e/ou espasmos. A recuperação completa dos principais sinais ocorreu dentro de 4 horas após a administração de plerixafor. Em camundongos, óbitos foram observados após doses de > 14 mg/kg por via SC e > 5 mg/kg por via IV. A maior dose onde não se observa efeito tóxico (NOAEL) foi de 2 mg/kg por via SC e< 2 mg/kg por via IV. Em ratos, óbitos foram observados após doses de > 40 mg/kg por via SC e > 5 mg/kg por via IV.
Doses Repetidas: Em estudos de doses repetidas em ratos e cães com doses de uma ou duas vezes ao dia, injeções SC de plerixafor induziram sinais clínicos adversos, similares aos observados nos estudos de dose única em camundongos e ratos. O início desses sinais clínicos ocorreu entre 15 min. e 1h após a injeção SC de plerixafor; entretanto, diferente dos estudos de doses únicas, os sinais não foram geralmente observados até depois que aproximadamente 5 a 8 doses SC diárias de plerixafor foram administradas em ratos ou cães. Efeitos adicionais de plerixafor consistentemente notados em estudos de doses múltiplas em animais incluíram leucocitose e excreção urinária aumentada de cálcio e magnésio em ratos e cães, e diarréia e taquicardia em cães. Nenhuma alteração na pressão arterial relacionada a plerixafor ou em traçados de ECG foi notada nas doses toleradas. Evidências histopatológicas de hematopoese extramedular foram observadas no fígado, baço e ocasionalmente em outros órgãos de ratos e/ou cães. Pesos ligeiramente aumentados do baço foram observados em ratos. Estes achados foram considerados como sendo uma extensão da ação farmacológica de plerixafor para mobilizar células-tronco hematopoiéticas e/ou leucócitos. Exceto pela irritação no local da injeção SC, nenhuma mudança histopatológica toxicologicamente significante foi observada. A toxicidade dose-limitante em estudos com ratos e cães com doses de uma e duas vezes ao dia por 28 dias foi a mortalidade e os sinais clínicos adversos graves do tipo neuromusculares observados dentro das primeiras 1 a 2 horas após a dose. A dose diária máxima total tolerada foi aproximadamente 2 vezes maior em ratos e cães quando plerixafor foi administrado por via SC duas vezes ao dia quando comparada com um esquema de dose de uma vez ao dia. A dose máxima tolerada em um esquema de dose de uma e duas vezes ao dia em ratos foi de
11.4 mg/kg/dia e 12 mg/kg BID (24 mg/kg/dia), respectivamente. A dose máxima tolerada em cães em um esquema de dose de uma e duas vezes ao dia foi de 4.0 mg/kg/dia e 4.0 mg/kg BID (8.0 mg/kg/dia), respectivamente.
In vitro, a atividade geral do receptor demonstrou que plerixafor, em uma concentração (5 mcg / ml) várias vezes superior ao nivel sistêmico humano, tem afinidade de ligação moderada ou forte por outros receptores localizados predominantemente nas terminações nervosas pré-sinápticas no Sistema Nervoso Central e/ou no Sistema Nervoso Periférico (canais de cálcio do tipo N, canais de potássio SKCA, H3 da histamina, acetilcolina muscarínicos M1 e M2, adrenérgicos a1B e a2C, neuropeptídeo Y/Y1 e receptores de glutamato poliaminas NMDA). A relevância clínica destes achados não é conhecida.
Toxicidade Reprodutiva: SDF-1a e o CXCR4 exercem funções importantes no desenvolvimento embrio-fetal. Plerixafor mostrou causar reabsorções aumentadas, diminuição no peso fetal, retardo no desenvolvimento esquelético e aumento das anormalidades fetais em ratos e coelhos. Modelos animais também sugerem modulação da hematopoiese fetal, vascularização, e desenvolvimento cerebelar através da SDF-1a e do CXCR4. A maior dose onde não se observa efeito tóxico (NOAEL) do plerixafor em ratos e coelhos (3 mg/kg/dia e 0,6 mg/kg/dia, respectivamente) são aproximadamente 2,0 e 0,8 vezes a dose humana recomendada de 0,24 mg/kg/dia (8,9 mcg/m2/dia). Não há estudos clínicos adequados e bem controlados em mulheres grávidas usando MOZOBIL
2. RESULTADOS DE EFICÁCIA
A eficácia e segurança do MOZOBIL em conjunto com G-CSF em pacientes com linfoma não-Hodgkin e mieloma múltiplo foram avaliadas em dois estudos de Fase 3 controlados com placebo (Estudos AMD3100-3101 e AMD3100-3102). Os pacientes foram randomizados para receber MOZOBIL 240 mcg/kg ou placebo a cada noite anterior a aférese. Todos os pacientes receberam diariamente doses matinais de G-CSF 10 mcg/kg por 4 dias antes da primeira dose de MOZOBIL ou placebo e a cada manhã anterior a aférese. Duzentos e noventa e oito (298) pacientes com linfoma não-Hodgkin (LNH) foram incluídos nas análises de eficácia primária no estudo AMD3100-3101. A média de idade foi de 55,1 anos (29-75) e 57,5 anos (22-75) nos grupos controlados com MOZOBIL e placebo, respectivamente, e 92,6% (276/298) dos indivíduos eram caucasianos. Trezentos e dois (302) pacientes com Mieloma Múltiplo foram incluídos nas análises de eficácia primária no estudo AMD3100-3102. A média de idade foi de 58,2 anos (28-75) e 58,5 anos (28-75) nos grupos controlados com MOZOBIL e placebo, respectivamente, e 81% (245/302) dos indivíduos eram caucasianos.
No estudo AMD3100-3101, 59,3% dos pacientes com LNH (linfoma não-Hodgkin) que receberam MOZOBIL e G-CSF atingiram o endpoint primário da coleta de > 5 X 106 células CD34+/Kg do sangue periférico em quatro ou menos sessões de aférese, comparado com 19,6% dos pacientes que receberam placebo e G-CSF (fator estimulante de colônia de granulócitos) (p< 0,001). Os resultados secundários de mobilização de células CD34+ foram compatíveis com o endpoint primário (Tabela 2).
Tabela 2: Resultados de Eficácia do Estudo AMD3100-3101 – Mobilização de células CD34+ em Pacientes com LNH (linfoma não-Hodgkin)
Endpoint de Eficácia
MOZOBIL e G-CSF (n=150)
Placebo e G-CSF (n=148)
Valor-pa
Pacientes que atingiram > 5 X 106 células/kg em < 4 aféreses diárias
89 (59,3%)
29 (19,6%)
<0,001
Pacientes que atingiram >2 X 106 células/kg em < 4 aféreses diárias
130 (86,7%)
70 (47,3%)
<0,001
aValor-p calculado usando o teste do Q
ui-quadrado de Pearson
A mediana do número de dias para alcançar o endpoint primário de > 5X 106 células CD34+/kg foi de 3 dias para o grupo do MOZOBIL e não avaliável para o grupo do placebo (Figura 1).
No estudo AMD3100-3102, 71,6% dos pacientes com Mieloma Múltiplo que receberam MOZOBIL e G-CSF alcançaram o endpoint primário de coleta de > 6 X 106 células CD34+/Kg do sangue periférico em duas ou menos sessões de aférese, comparado com 34,4% dos pacientes que foram mobilizados com placebo e G-CSF (p<0,001). Os resultados secundários de mobilização de células CD34+ foram compatíveis com o endpoint primário (Tabela 3).
Tabela 3: Resultados de Eficácia do Estudo AMD3100-3102- Mobilização de células CD34+ em Pacientes com MM (mieloma múltiplo)
Endpoint de Eficácia
MOZOBIL e G-CSF (n=148)
Placebo e G-CSF (n=154)
Valor-pa
Pacientes que atingiram > 6 X 106 células/kg em < 2 aféreses diárias
106 (71,6%)
53 (34,4%)
<0,001
Pacientes que atingiram > 6 X 106 células/kg em < 4 aféreses diárias
112 (75,7%)
79 (51,3%)
<0,001
Pacientes que atingiram >2 X 106 células/kg em < 4 aféreses diárias
141 (95,3%)
136 (88,3%)
0,031
aValor-p calculado usando a estatística de Cochran-Mantel-Haenszel impedido pela
contagem basal de plaquetas
A mediana do número de dias para se alcançar o endpoint primário de > 6 X 106 células CD34+/kg foi de 1 dia para o grupo do MOZOBIL e de 4 dias para o grupo do placebo (Figura 2).
Figura 2: Resultados de Eficácia do Estudo AMD3100-3102 – Dias de Aféreses Necessários para Coleta de > 6 X 106 células/kg em Pacientes com MM a (mieloma múltiplo)
aPorcentual determinado pelo método Kaplan Meier; Valor-p calculado baseado no teste log-rank estratificado pela contagem basal de plaquetas
Para pacientes transplantados nos estudos de Fase 3, o tempo para o enxerto de neutrófilos e plaquetas e a durabilidade do enxerto até 12 meses pós-transplante foi similar entre os grupos tratados com MOZOBIL e tratados com placebo. O tempo médio para o enxerto de neutrófilos foi de 10 dias no estudo AMD3100-3101 e 11 dias no estudo AMD3100-3102 (p = 0,360 e 0,690, respectivamente) e para o enxerto de plaquetas foi de 20 dias no estudo AMD3100-3101 e 18 dias no estudo AMD3100-3102 (p= 0,630 e 0,180, respectivamente). Nenhuma diferença na durabilidade do enxerto foi observada entre os grupos com MOZOBIL e placebo no estudo AMD3100-3101 ou AMD3100-3102.
A eficácia e segurança de MOZOBIL em conjunto com o G-CSF no linfoma não-Hodgkin, doença de Hodgkin e Mieloma Múltiplo também foram avaliadas em dois estudos auxiliares de Fase 2 (Estudos AMD3100-2101 e AMD3100-2106). Nestes estudos, pacientes com LNH, com doença de Hodgkin, ou com Mieloma Múltiplo receberam MOZOBIL na dose de 0,24 mg/kg na noite ou na manhã anterior a aférese. Os pacientes receberam doses diárias pela manhã de G-CSF de 10 mcg/kg por 4 dias antes da primeira dose de MOZOBIL e a cada manhã antes da aférese. Os dados de mobilização e enxerto para esses estudos foram similares aos dados de estudos da Fase 3.
Referências:
AMD3100-3101: Estudo multicêntrico, randomizado, duplo cego, controlado por placebo comparativo de AMD3100(240 ^g/Kg) mais G-CSF (10 ^g/Kg) versus G-CSF (10 ^g/Kg)
mais placebo para mobilizar e coletar > 5 * 106 CD34+ células/Kg em pacientes com
linfoma não-Hodgkin para transplante autólogo.
AMD3100-3102: Estudo multicêntrico, randomizado, duplo cego, controlado por placebo comparativo de AMD3100 (240 ^g/Kg) mais G-CSF (10 ^g/Kg) versus G-CSF (10 ^g/Kg)
mais placebo para mobilizar e coletar > 6 * 106 CD34+ células/Kg em pacientes com
mieloma múltiplo para transplante autólogo.
AMD3100-2101: Comparação do número de células CD34+ no sangue periférico coletada para transplante em pacientes com mieloma múltiplo e linfoma não-Hodgkin com o regime de mobilização de AMD3100 mais G-CSF ou G-CSF sozinho e medida do sucesso de mobilização de células CD34+ mobilizadas por AMD3100 mais G-CSF em pacientes com mieloma múltiplo e linfoma não-Hodgkin
AMD3100-2106: Tratamento com AMD3100 adicionado ao regime de mobilização de G-CSF para aumentar o número de células do sangue periférico em pacientes com doença de Hodgkin.
3. INDICAÇÕES
MOZOBIL é indicado, em combinação com o fator estimulante de colônia de granulócitos (G-CSF), para aumentar a mobilização de células tronco hematopoiéticas (CTH) para o sangue periférico, para coleta e posterior transplante autólogo em pacientes com linfoma não-Hodgkin ou mieloma múltiplo (ver POSOLOGIA).
4. CONTRA-INDICAÇÕES
Nenhuma conhecida até o momento.
5. MODO DE USAR E CUIDADOS DE CONSERVAÇÃO DEPOIS DE ABERTO
MOZOBIL é uma solução isotônica estéril, sem conservantes, límpida, de incolor a amarelo pálido, com pH neutro, fornecido para uso único em frascos-ampola de 2,0 mL de vidro incolor (Tipo I) , vedados com tampa de borracha e lacre de alumínio com tampa plástica flip-off. Cada frasco é envasado para dispensar 1,2mL.
MOZOBIL é fornecido como uma formulação pronta para o uso. O conteúdo do frasco-ampola deve ser transferido para uma seringa e agulha apropriadas para a administração subcutânea. Os frascos devem ser inspecionados visualmente quanto à presença de material particulado e alteração da coloração antes da administração, e não devem ser utilizados se houver material particulado ou se a cor da solução estiver alterada.
Cada frasco de MOZOBIL é destinado para uso único somente. Qualquer conteúdo remanescente do medicamento após a injeção deve ser descartado.
O tratamento com MOZOBIL deve ser iniciado após o paciente ter recebido fator estimulante de colônia de granulócitos (G-CSF) uma vez ao dia, por quatro dias. MOZOBIL deve ser administrado aproximadamente 11 horas antes da aférese por até quatro dias.
6. POSOLOGIA
Dose recomendada e administração
A dose recomendada de MOZOBIL é de 0,24 mg/Kg de peso corpóreo, por dia, por administração subcutânea. MOZOBIL deve ser administrado de 6 a 11 horas antes do inicio de cada aférese após 4 dias de tratamento com G-CSF. MOZOBIL deve ser administrado por enfermeiros, médicos ou outros profissionais de saúde.
MOZOBIL tem sido freqüentemente usado por 2 a 4 dias consecutivos. Em estudos clínicos, foi usado por até 7 dias consecutivos.
O peso corpóreo atual do paciente será utilizado para se calcular o volume de MOZOBIL a ser administrado. Cada frasco fornece 1,2 mL da solução injetável com 20mg/mL de plerixafor, e o volume a ser administrado nos pacientes será calculado a partir da seguinte equação:
0,012 x peso corpóreo atual do paciente (em kg) = dose a ser administrada (em mL)
Em estudos clínicos, a dose de MOZOBIL foi calculada baseada no peso corpóreo em pacientes com até 175% do peso corpóreo ideal. A dose de MOZOBIL e o tratamento de pacientes pesando mais que 175% do peso corpóreo ideal não foram investigados.
Devido ao aumento da exposição com o aumento do peso corpóreo, a dose de MOZOBIL não deve exceder 40 mg/dia.
O peso usado para calcular o volume de MOZOBIL deve ser obtido em até uma semana da primeira dose de MOZOBIL.
Medicamentos concomitantes recomendados
Em estudos clínicos fundamentais que apóiam o uso de MOZOBIL, todos os pacientes receberam doses diárias, pela manhã, de G-CSF de 10 mcg/Kg por 4 dias antes da primeira dose de MOZOBIL e em cada manhã antes da aférese (vide RESULTADOS DE EFICÁCIA).
Diretrizes para Modificação de Dose
Pacientes com insuficiência renal moderada e grave (ClCr s 50 mL/min) devem reduzir a dose de MOZOBIL em um terço, para 160 mcg/kg.
Se a dose for reduzida em 1/3 em pacientes com insuficiência renal moderada ou grave, é esperado exposição sistêmica similar comparado a indivíduos com função renal normal. Dados clínicos com este ajuste de dose em pacientes com insuficiência renal são limitados. Devido ao aumento da exposição com o aumento do peso corpóreo, a dose de MOZOBIL não deve exceder 27 mg/dia, se o clearence de creatinina < 50mL/min.
A seguinte fórmula (Cockroft-Gault) pode ser utilizada para estimar o ClCr:
Homens: Clearance de creatinina (mL/min) = peso (kg) x (140 – idade em anos)
72 x creatinina sérica (mg/dL)
Mulheres: Clearance de creatinina (mL/min) = 0,85 x valor calculado para homens
Não há informações suficientes para fazer recomendações de dose para pacientes em hemodiálise.
7. ADVERTÊNCIAS E PRECAUÇÕES
Mobilização de Células Tumorais em Pacientes com Leucemia
Em um programa de uso compassivo, MOZOBIL e G-CSF foram administrados em pacientes com leucemia mielóide aguda e leucemia de plasmócitos. Em algumas instâncias, esses pacientes apresentaram um aumento no número de células leucêmicas circulantes. Para o propósito de mobilização de CTH (células tronco hematopoiéticas), MOZOBIL pode causar a mobilização de células leucêmicas e contaminação subseqüente do produto de aférese. Por esta razão, MOZOBIL não é destinado a mobilização de CTH e coleta em pacientes com leucemia.
Efeitos Hematológicos
Leucocitose: A administração de MOZOBIL em conjunto com o G-CSF aumenta os leucócitos circulantes bem como populações de CTH. A contagem de leucócitos deve ser monitorada durante o uso de MOZOBIL. O julgamento clínico deve ser exercido quando se estiver administrando MOZOBIL em pacientes com contagens de neutrófilos no sangue periférico acima 50.000 células/ mcL.
Trombocitopenia: A trombocitopenia é uma complicação conhecida da aférese e tem sido observada em pacientes que estão recebendo MOZOBIL. A contagem de plaquetas deve ser monitorada em todos pacientes que recebem MOZOBIL e posteriormente são submetidos à aférese.
Potencial para Mobilização de Células Tumorais em Pacientes com Linfoma não- Hodgkin e Mieloma Múltiplo
Quando MOZOBIL é usado em conjunto com o G-CSF para a mobilização de CTH em pacientes com linfoma não- Hodgkin ou mieloma múltiplo, as células tumorais poderiam potencialmente vir a ser liberadas da medula óssea e subseqüentemente coletadas no produto da leucoaférese. O efeito de potencial reinfusão de células tumorais não foi bem estudado. Porém, nos estudos clínicos de pacientes com linfoma não-Hodgkin (LNH) e mieloma múltiplo (MM), a mobilização de células tumorais não foi observada com MOZOBIL.
Reações Sistêmicas
Em estudos clínicos de MOZOBIL em oncologia, menos de 1% dos pacientes apresentou reações sistêmicas leves ou moderadas em aproximadamente 30 minutos após a administração de MOZOBIL. Os eventos incluíram um ou mais dos seguintes: urticária (n =
2), edema periorbital (n =2), dispnéia (n =1) ou hipóxia (n =1). Os sintomas geralmente responderam aos tratamentos (ex., anti-histamínicos, corticosteróides, hidratação ou suplementação de oxigênio) ou regrediram espontaneamente. Considerando o potencial para essas reações devem ser adotadas precauções apropriadas.
Reações vasovagais
Podem ocorrer reações vasovagais (hipotensão ortostática e/ou síncope) após injeções subcutâneas. Em estudos clínicos de MOZOBIL em oncologia e em voluntários sadios, menos de 1% dos indivíduos apresentou reações vasovagais (hipotensão ortostática e/ou síncope) após administração subcutânea de doses de MOZOBIL < 0,24 mg/kg. A maioria desses eventos ocorreu dentro de 1 hora após a administração de MOZOBIL. Considerando o potencial para essas reações devem ser adotadas precauções apropriadas.
Efeito Potencial no Tamanho do Baço
Pesos maiores absolutos e relativos do baço associados com a hematopoese extramedular foram observados após a administração prolongada (2 a 4 semanas) diária de plerixafor SC em ratos em doses aproximadamente 4 vezes superiores à dose recomendada para humanos. O efeito de MOZOBIL no tamanho do baço em pacientes não tem sido especificamente avaliado em estudos clínicos. A possibilidade de que MOZOBIL em conjunto com o fator de crescimento G-CSF possa causar esplenomegalia não deve ser excluída. Devido à rara ocorrência de ruptura esplênica após a administração de G-CSF, os pacientes recebendo MOZOBIL em conjunto com G-CSF que relataram dor abdominal superior esquerda e/ou dor escapular ou no ombro, devem ser avaliados quanto à integridade esplênica.
Efeitos sobre a habilidade de conduzir veículos e operar máquinas:
Nenhum estudo sobre da capacidade de dirigir e utilizar maquinários foi conduzido com MOZOBIL.
Gravidez Categoria de Risco: D. ESTE MEDICAMENTO NÃO DEVE SER UTILIZADO POR MULHERES GRÁVIDAS SEM ORIENTAÇÃO MÉDICA. INFORME IMEDIATAMENTE SEU MÉDICO EM CASO DE SUSPEITA DE GRAVIDEZ
MOZOBIL pode causar danos ao feto quando administrado em mulheres grávidas. O plerixafor foi teratogênico em animais. Não existem estudos clínicos adequados e bem controlados em mulheres grávidas usando MOZOBIL. Mulheres que possam engravidar devem ser aconselhadas a evitar a gravidez enquanto receberem tratamento com MOZOBIL. Se MOZOBIL for usado durante a gravidez, ou se a paciente tornar-se grávida durante o uso, a paciente deve estar ciente do risco potencial ao feto.
Lactação
Não é conhecido se o plerixafor é excretado no leite humano. Uma vez que muitos fármacos são excretados no leite humano, deve-se decidir sobre a descontinuação do aleitamento ou do tratamento com MOZOBIL, levando em conta a importância do tratamento para a mãe.
8. USO EM IDOSOS, CRIANÇAS E OUTROS GRUPOS DE RISCO Uso em idosos
Nos dois estudos clínicos de MOZOBIL controlados com placebo, 24% dos pacientes tinham > 65 anos de idade. Nenhuma diferença notável na incidência de reações adversas ao fármaco foi observada em pacientes idosos e mais jovens.
Uma vez que o plerixafor é excretado principalmente pelo rim, nenhum ajuste de dose é necessário em indivíduos idosos com função renal normal. Em geral, cuidados devem ser tomados na escolha da dose para pacientes idosos, uma vez que pacientes em idade avançada apresentam função renal diminuída. O ajuste de dose em pacientes idosos com ClCr < 50 mL/min é recomendado. (ver FARMACOCINÉTICA e POSOLOGIA)
Uso em crianças;
A segurança e eficácia de MOZOBIL em pacientes pediátricos não foram estabelecidas em estudos clínicos controlados.
Uso em pacientes com comprometimento renal:
Recomenda-se ajuste das doses em pacientes com ClCr < 50 mL/min (ver FARMACOCINÉTICA e POSOLOGIA).
9. INTERAÇÕES MEDICAMENTOSAS
Interações medicamento/medicamento:
Estudos in vitro mostraram que o plerixafor não é um substrato, inibidor ou indutor das enzimas do sistema citocromo P450 humano. Estudos formais de interações
medicamentosas não foram conduzidos. Em estudos in vitro plerixafor não agiu como
substrato ou inibidor de glicoproteína-P (ver FARMACOCINÉTICA).
Em estudos clínicos de pacientes com LNH (linfoma não-Hodgkin), a adição de rituximabe em um regime de mobilização com MOZOBIL e G-CSF não causou impacto na segurança
do paciente ou na produção de células CD34+.
Interações medicamento/ alimento:
Como MOZOBIL é administrado parenteralmente, as interações com alimentos e bebidas são consideradas improváveis.
Incompatibilidades farmacêuticas:
Na ausência de estudos de compatibilidade, MOZOBIL não deve ser misturado com outros produtos medicinais na mesma injeção.
Medicamento/ testes laboratoriais:
MOZOBIL não mostrou interferir com quaisquer testes clínicos laboratoriais de rotina.
10. REAÇÕES ADVERSAS
Os dados de segurança para MOZOBIL em conjunto com o G-CSF em pacientes oncológicos foram obtidos a partir de dois estudos de Fase 3 (301 pacientes) controlados com placebo e em 10 estudos não controlados de Fase 2 (242 pacientes). Os pacientes foram primeiramente tratados com doses diárias de 0,24 mg/kg via injeção SC. A exposição a MOZOBIL nesses estudos variou de 1 a 7 dias consecutivos (mediana = 2 dias).
Nos dois estudos de Fase 3, com pacientes com LNH (linfoma não-Hodgkin) e MM ((mieloma múltiplo) AMD3100-3101 e AMD3100-3102, respectivamente)), um total de 301 pacientes foram tratados no grupo do MOZOBIL e G-CSF e 292 pacientes foram tratados no grupo do placebo e G-CSF. Os pacientes receberam doses diárias matinais de G-CSF de 10 mcg/kg por 4 dias antes da primeira dose de MOZOBIL ou placebo e em cada manhã antes da aférese. Os eventos adversos que ocorreram com maior freqüência com MOZOBIL do que com o placebo, e foram reportados como relacionados ao fármaco em >1% dos pacientes que receberam MOZOBIL durante a mobilização de CTH e a aférese, e antes da quimioterapia/ tratamento ablativo na preparação para o transplante, são mostrados na Tabela 4. A partir da quimioterapia/ tratamento ablativo na preparação para o transplante e em até 12 meses após o transplante, nenhuma diferença notável na incidência de eventos adversos foi observada com relação aos grupos em tratamento.
A Tabela 4 lista as reações adversas conforme o Dicionário Médico para Atividades Regulatórias (MedDRA) e a Classe por Sistema de Órgãos (SOC) organizadas por freqüência.
Tabela 4: Eventos Adversos Ocorridos com Maior Freqüência com MOZOBIL que com Placebo e Considerados Relacionados a MOZOBIL durante a Mobilização de CTH e a Aférese (Muito comum = > 1/10; Comum = > 1/100 a < 1/10).
Desordens Psiquiátricas
Comum
Insônia
Desordens do Sistema Nervoso
Comum
Dor de cabeça e vertigens
Desordens Gastrointestinais
Muito Comum
Diarréia e náusea
Comum
Flatulência, dor abdominal, vômito, distensão abdominal, boca seca, desconforto estomacal, constipação, dispepsia, hipoestesia oral
Desordens Musculoesqueléticas e d
e Tecido Conectivo
Comum
Artralgia e dor musculo-esquelética
Desordens da Pele e do Tecido Subcutâneo
Comum
Hiperidrose e eritema
Desordens Gerais e Condições do Local de Administração
Muito Comum
Reações no local da injeção
Comum
Fadiga e mal-estar.
As reações adversas relatadas em pacientes oncológicos que receberam MOZOBIL nos estudos controlados de Fase 3 e nos estudos não controlados, incluindo um estudo de Fase 2 de MOZOBIL como monoterapia para a mobilização de CTH, são similares.
Nenhuma diferença notável na incidência das reações adversas foi observada para pacientes oncológicos por doença, idade ou sexo.
Infarto do miocárdio
Em estudos clínicos, sete de 679 pacientes oncológicos apresentaram infarto do miocárdio após a mobilização de CTH com MOZOBIL e G-CSF. Todos os eventos ocorreram no mínimo 14 dias após a última administração de MOZOBIL. Além disso, duas pacientes oncológicas no programa de uso compassionado tiveram infarto do miocárdio após a mobilização de CTH com MOZOBIL e G-CSF. Um desses eventos ocorreu 4 dias após a última administração de MOZOBIL. A falta de relação temporal em 8de9 pacientes juntamente com o perfil de risco de pacientes com infarto do miocárdio não sugerem que MOZOBIL confere um risco independente para o infarto do miocárdio em pacientes que também receberam G-CSF.
Desordens gastrointestinais
Nos estudos clínicos de MOZOBIL em pacientes oncológicos, houve relatos raros de eventos gastrointestinais graves, incluindo diarréia, náusea, vômito e dor abdominal.
Parestesias
As parestesias são freqüentemente observadas em pacientes oncológicos submetidos a transplantes autólogos após intervenções de doenças múltiplas. Nos estudos de Fase 3 controlados com placebo, a incidência de parestesias foi de 20,6% e 21,2% nos grupos tratados com MOZOBIL e com placebo, respectivamente.
Atenção: ESTE É UM MEDICAMENTO NOVO E EMBORA AS PESQUISAS TENHAM INDICADO EFICÁCIA E SEGURANÇA ACEITÁVEIS PARA COMERCIALIZAÇÃO, EFEITOS INDESEJÁVEIS E NÃO CONHECIDOS PODEM OCORRER. NESTE CASO, INFORME O SEU MÉDICO.
11. SUPERDOSE
Com base nos dados limitados sobre a administração de doses acima da dose recomendada de 0,24 mg/kg e até a dose de 0,48 mg/kg por via subcutânea, é previsto que a frequência dos distúrbios gastrointestinais, das reações vasovagais, de hipotensão ortostática e/ou síncope, seja mais elevada.
12. ARMAZENAGEM
Armazenar MOZOBIL em temperatura ambiente (15°-30°C). NÃO USAR MOZOBIL após a data de validade indicada no rótulo.
Cada frasco de MOZOBIL é destinado para uso único somente. Qualquer conteúdo remanescente do medicamento após a injeção deve ser descartado.
IV) DIZERES LEGAIS
Reg. MS: 1.2543.0023
Farm. Resp.: Márcia R. Moscatelli – CRF-SP 18.713
Fabricado para:
Genzyme Corporation 500 Kendal Street Cambridge, MA 02142, EUA
Fabricado por:
Patheon UK Ltd.
Kingfisher Drive, Covingham
Swindon, Wiltshire, SN3 5BZ, Reino Unido
Embalado por:
Genzyme Ltd.
37 Hollands Road
Haverhill, Suffolk, CB9 8PU, Reino Unido
Importado por:
Genzyme do Brasil Ltda.
Rua Padre Chico, 224 – São Paulo – SP CEP: 05008-010 CNPJ: 68.132.950/0001-03 Indústria brasileira
SAC: 0800 77 123 73
USO RESTRITO A HOSPITAIS
VENDA SOB PRESCRIÇÃO MÉDICA
MOZOBIL é marca registrada da Genzyme Corporation.