Mitostate - Guia de Bulas

Princípio ativo: cloridrato de mitoxantrona

MITOSTATE ® Mitoxantrona (cloridrato)

FORMA FARMACÊUTICA E APRESENTAÇÕES:

Solução injetável para perfusão. Frasco-ampola âmbar, contendo 20 mg de mitoxantrona (expressos como base livre) em 10 mL de solução aquosa para administração intravenosa, apresentada em caixa contendo 1 frasco-ampola.

USO ADULTO

COMPOSIÇÃO DE MITOSTATE® INJETÁVEL:

Frasco-ampola de 10 mL

Cada 1 mL da solução injetável contém: Cloridrato de mitoxantrona ….. 2,33 mg* Excipientes q.s.p ….. 1 mL

* Correspondentes a 2 mg de mitoxantrona base livre.

Excipientes: Cloreto de sódio, acetato de sódio, ácido acético glacial R e água para injetáveis.

EXCLUSIVAMENTE PARA USO INTRAVENOSO

USO RESTRITO A HOSPITAIS

O produto deve ser armazenado em temperaturas variando entre 15°e 30°C e ao abrigo da luz.

O prazo de validade de MITOSTATE® é de 24 meses, contados a partir da data de fabricação impressa na embalagem externa do produto. Este produto não deve ser congelado.

INFORMAÇÕES AO PACIENTE:

Este produto, sendo de uso restrito a hospitais ou ambulatórios especializados e de emprego específico em neoplasias malignas, é exclusivamente manipulado por pessoal adequadamente treinado. Por esta razão, não consta na bula o item INFORMAÇÕES AO PACIENTE, tornado-se assim, uma atribuição do médico assistente o fornecimento destas segundo o seu próprio critério das necessidades.

INFORMAÇÕES TÉCNICAS:

A mitoxantrona é um antineoplásico pertencente à família das antracenodionas sintéticas. É um sólido higroscópico azul escuro, apresentado em solução aquosa estéril sob a forma de cloridrato de mitoxantrona, em quantidade equivalente a 2 mg/mL de sua base livre.

Cloridrato de mitoxantrona

Dicloridrato de 1,4-diidroxi-5,8-bis{[2-(2-hidroxietil) amino] etil] amino}-9,10-antraquinona

FARMACOLOGIA CLÍNICA:

Embora seu mecanismo de ação não tenha sido determinado, mitoxantrona é um agente DNA-reativo. Tem efeito citocida sobre células humanas cultivadas, proliferantes ou não, o que sugere ter uma falta de especificidade pela fase do ciclo celular. As características farmacocinéticas da mitoxantrona são: -clearence plasmático rápido; -longa meia-vida de eliminação sem modificação significativa no caso de alterações funcionais renais ou hepáticas; -concentrações tissulares persistentes. Os estudos farmacocinéticos em ratos, cães e macacos, que receberam mitoxantrona marcada por elementos radioativos, indicaram uma rápida e extensa distribuição, proporcional à dose, na maioria dos tecidos. Em ratos, a meia-vida de eliminação tissular da radioatividade variou de 20 a 25 dias, em comparação com a meia-vida plasmática de 12 dias. A mitoxantrona não atravessa a barreira hematoencefálica em grau apreciável. A distribuição para os testículos é mínima. Em ratas grávidas, a placenta demonstrou ser uma barreira eficaz. Após a administração intravenosa, a mitoxantrona se concentra, de maneira reversível, nos elementos figurados do sangue. A ligação às proteínas plasmáticas é de 78%. A concentração plasmática diminui rapidamente nas duas primeiras horas, e mais lentamente, a seguir. A eliminação pelas vias urinárias é lenta e baixa. A excreção biliar representa a principal via de eliminação. Apenas 20 a 32% da dose administrada são excretados em 5 dias, dos quais 2/3 no primeiro dia, tendo eliminação de 6 a 11% na urina e de 13 a 25% nas fezes.

INDICAÇÕES:

MITOSTATE® é indicado para a quimioterapia em pacientes com carcinoma da mama, incluindo doenças localmente avançadas ou metastáticas, leucemias agudas mielóides e linfomas não-Hodgkin.

Câncer da mama

Mitoxantrona demonstrou particular atividade no câncer metastático da mama. Utilizado isoladamente, permite obter uma taxa de resposta de 40% nas pacientes não tratadas anteriormente, e de 20% nas pacientes anteriormente tratadas por diferentes quimioterapias. Na associação de outros agentes anti-cancerosos, a mitoxantrona permite aumentar a taxa e a magnitude destas respostas.

Leucemias Agudas Mielóides

Empregada isoladamente, a mitoxantrona permite obter uma taxa de resposta completa de 30 a 50% nos pacientes em recidiva.

A associação de outros antineoplásicos, como a citosina arabinóide, permite aumentar esta taxa de resposta.

Linfomas não-Hodgkin

Em monoquimioterapia, permite obter uma taxa de resposta de 30 a 40% nos linfomas resistentes às terapêuticas anteriores. A associação a outros produtos antineoplásicos permite aumentar esta taxa de resposta. Esta eficácia foi notada em todas as formas histológicas de linfomas não-Hodgkin (malignidade reduzida, média ou elevada).

CONTRA-INDICAÇÕES:

-Pacientes que demonstraram anteriormente hipersensibilidade ao seu uso. -Mulheres grávidas ou em fase de lactação. -Pacientes com cardiopatia grave, disfunção hepática grave, disfunção renal grave, mielodepressões graves preexistentes e naqueles com discrasias sangüíneas graves preexistentes. No caso do aparecimento de uma nítida diminuição da função ventricular esquerda (anomalias eletrocardiográficas ou diminuição da fração de ejeção ventricular esquerda) fazendo prever a instalação de uma insuficiência cardíaca, está contraindicado o prosseguimento na utilização da mitoxantrona.

PRECAUÇÕES E ADVERTÊNCIAS:

Recomenda-se a utilização de luvas, óculos protetores e aventais durante a preparação e a administração de MITOSTATE®. Deve-se tomar cuidado para se evitar o contato da mitoxantrona com a pele, membranas mucosas ou os olhos.

A mitoxantrona NÃO deve ser misturada com outras drogas na mesma infusão.

Equipamentos e derrames em superfícies ambientais podem ser limpos usando-se uma solução aquosa de hipoclorito de cálcio (5,5 partes de hipoclorito de cálcio em 13 partes por peso de água para cada 1 parte por peso de MITOSTATE®). Absorva a solução restante com gaze ou toalhas e livre-se destas de modo seguro. Equipamento de segurança apropriado, como óculos e luvas, devem ser usados ao se lidar com soluções de hipoclorito de cálcio.

Por produzir mielossupressão (vide REAÇÕES ADVERSAS), a mitoxantrona deve ser usada com cuidado em pacientes com mal estado geral ou com mielossupressão preexistente. Têm sido relatados casos de alterações cardíacas funcionais, incluindo insuficiência cardíaca congestiva e reduções na fração de ejeção ventricular esquerda. Esses eventos cardíacos ocorreram quase que exclusivamente em pacientes submetidos anteriormente a um tratamento com antraciclinas, ou a radioterapia mediastinal, ou com doenças cardíacas preexistentes. A monitorização cardíaca é aconselhável nesses pacientes. Um acompanhamento cardiológico deverá ser efetuado durante o tratamento quando: -o paciente receber uma dose cumulativa que ultrapasse 160 mg/m2; -o paciente tenha recebido anteriormente antraciclinas ou outras drogas cardiotóxicas ou radioterapia mediastinal; -o paciente possui um comprometimento cardíaco ou risco de ordem cardiológica. Sugere-se que a monitoração cardíaca seja também realizada naqueles pacientes cujas terapias excedam a 12 aplicações de mitoxantrona, pois, a experiência com tratamentos prolongados é limitada.

O uso de mitoxantrona pode dar uma coloração azul esverdeada à urina durante 24 horas após a administração. Os pacientes devem ser avisados de que isso é de se esperar durante a terapia ativa.

A segurança do uso de mitoxantrona na gravidez não foi estabelecida. Não há nenhuma informação disponível a respeito da presença de mitoxantrona no leite de mães em fase de amamentação.

Hemogramas completos devem ser realizados, em série, durante os períodos de tratamento. Podem ser necessários ajustes de dose baseados nesses hemogramas. Os exames hematológicos (contagem globular e plaquetária) e testes de função renal, devem ser sistematicamente acompanhados antes e durante o tratamento. A manipulação da mitoxantrona deve ser rigorosamente estéril e cuidadosa devido à sua possível absorção cutânea e/ou mucosa.

Incompatibilidades Maiores

Na ausência de estudo de compatibilidade, recomenda-se administrar o produto isoladamente, e não associá-lo a outras substâncias. A mistura numa mesma seringa, ou num equipo de perfusão, de mitoxantrona e de heparina, pode originar um precipitado, com perda do produto.

INTERAÇÕES MEDICAMENTOSAS:

-Recomenda-se que MITOSTATE® não seja misturado com outras drogas na mesma infusão. -Pode elevar a concentração de ácido úrico sangüíneo se tomado concomitantemente com alopurinol, colchicina ou probenecida. -Pode aumentar o risco de cardiotoxicidade do paciente, tratado previamente com daunorrubicina, doxorrubicina ou radioterapia. -Medicamentos que causam discrasias sangüíneas podem aumentar seus efeitos leucopênicos e/ou trombocitopênicos. -Outros mielodepressores podem causar mielodepressão aditiva. -Pode causar imunodepressão excessiva, com risco de pseudolinfoma, se tomado com ciclosporina. -Por ter capacidade de suprimir os mecanismos de defesa normais, pode diminuir a resposta de anticorpos do paciente quando tomado com vacinas de vírus mortos ou potencializar a replicação do vírus de vacinas fabricadas com vírus atenuados, aumentando os efeitos adversos do vírus da vacina e diminuindo a resposta de anticorpos do paciente. Deve-se, então, aguardar um intervalo de 3 meses a 1 ano entre as aplicações das duas medicações.

REAÇÕES ADVERSAS:

Raramente são importantes ou severas. Mitoxantrona é clinicamente bem tolerada, demonstrando uma baixa incidência global de eventos adversos, especialmente os de natureza grave, irreversível ou causadora de risco de vida. As seguintes reações adversas foram relatadas:

Hematológicas

Um certo grau de leucopenia deve ser esperado após as doses recomendadas de mitoxantrona. Todavia, a supressão da contagem de leucócitos abaixo de 1.000 mm3 é rara. Com a aplicação das doses a cada 21 dias, a leucopenia geralmente é transitória, alcançando seu nadir* cerca de 10 dias após a dose, com a recuperação geralmente ocorrendo por volta do 21º dia. Pode ocorrer trombocitopenia igualmente reversível. Foram relatados raros casos de anemia. A mielossupressão pode ser mais grave e prolongada em pacientes submetidos, anteriormente, a uma extensa quimioterapia ou radioterapia, ou em pacientes debilitados.

* Nadir = Ponto onde ocorre maior depressão.

Gastrintestinais

Os efeitos colaterais mais comumente encontrados são náuseas e vômitos, embora na maioria dos casos eles sejam leves (OMS Grau 1) e transitórios. Outras reações adversas, ocasionalmente relatadas, incluem anorexia, diarréia, sangramento gastrointestinal e estomatite/mucosite.

Cardiovasculares

Só são clinicamente significativos, ocasionalmente, e incluem redução da fração de ejeção ventricular esquerda (determinada por ecocardiografia ou pelo MUGA), alterações do ECG e arritmias agudas. Insuficiência cardiaca congestiva tem sido relatada e tem geralmente respondido bem ao tratamento com digitálicos e/ou diuréticos. Experimentalmente, a cardiotoxicidade da mitoxantrona é extremamente fraca, o que é confirmado pela clínica, já que menos de 1,5% dos pacientes tratados com mitoxantrona apresentaram sinais de toxicidade cardíaca (insuficiência cardíaca, diminuição do índice de ejeção sistólica). Dentre estes pacientes, 70% apresentavam fatores predisponentes (administrações anteriores de antraciclinas, radioterapias mediastinais, cardiopatias). Doses cumulativas de 160 mg/m2 (nos pacientes sem fatores de risco) e 120 mg/m2 (nos pacientes que apresentam fatores de risco), podem ser utilizadas. Insuficiência cardíaca congestiva tem sido relatada.

Alopécia

A alopécia pode ocorrer, mais freqüentemente de mínima intensidade, sendo reversível à cessação da terapia. Por outro lado, em associação com outros agentes antineoplásicos conhecidos por causarem este efeito, a alopécia é mais intensa.

Reações alérgicas

Hipotensão, urticária e exantema foram relatados, ocasionalmente.

Reações cutâneas

Flebite não foi descrita com frequência no sítio de perfusão. Houve raros relatos de necrose de tecido após o extravasamento.

Outros

Foram assinalados, ocasionalmente, outros efeitos colaterais como dispnéia, fadiga e fraqueza, picos febris, raros aumentos reversíveis das transaminases, da creatinina e da uréia sangüínea, além de efeitos neurológicos inespecíficos. Uma coloração verde-azulada da urina e/ou da esclerótica pode ocorrer durante o tratamento.

Alterações em valores de exames laboratoriais

Têm sido observadas, raramente, por exemplo, elevação dos níveis de enzimas hepáticas, elevação do nível sérico de creatinina e BUN (nitrogênio uréico sangüíneo).

POSOLOGIA:

MITOSTATE® deve ser diluído em pelo menos 50 mL de Cloreto de Sódio 0,9% para injeção ou Dextrose a 5% para injeção. Esta solução deve ser introduzida lentamente numa perfusão venosa em curso. A dose inicial recomendada para o uso como agente único é de 14 mg/m2 da área de superfície corporal, dada como uma dose intravenosa única, que pode ser repetida a intervalos de 21 dias. Uma dose inicial menor (12 mg/m2 ou menos) é recomendada em pacientes com reservas medulares inadequadas devido a uma terapia anterior ou a um mal estado geral.

Quando usada em quimioterapia combinada com outro agente mielossupressor, a dose inicial de mitoxantrona deve ser reduzida de 2 a 4 mg/m2 abaixo das doses recomendadas para uso como agente único.

Câncer de mama e linfomas não-Hodgkin

Devem ser administradas quantidades de 12 a 14 mg/m2 de superfície corporal, em administração intravenosa única, em intervalos de 21 a 28 dias. A dose inicial poderá ser repetida em caso de recuperação hematológica (leucócitos e plaquetas) conveniente antes da administração posterior.

Leucemias Mielóides Agudas

Em monoquimioterapia a dose eficaz é de 10 a 12 mg/m2/dia, durante 5 dias, em administração endovenosa com duração de 10 a 15 minutos. Em poliquimioterapia e em função das drogas utilizadas o mesmo esquema poderá ser utilizado ou substituído por uma administração nas mesmas doses durante 3 dias. Se um segundo ciclo estiver indicado, a mesma combinação com as mesmas doses diárias é recomendada, mas com administração de MITOSTATE® durante 2 dias consecutivos somente. A modificação da dose e o estabelecimento do tempo de aplicação das doses subseqüentes devem ser determinados pelo julgamento clínico, dependendo do grau e da duração da mielossupressão. Se no 21º dia as contagens de leucócitos e plaquetas tiverem voltado a níveis adequados, as doses anteriores geralmente podem ser repetidas.

NOTAS: – Após a preparação da infusão, as soluções de MITOSTATE® mantêm a potência por 72 horas. Entretanto, a porção não usada do frasco de infusão de MITOSTATE® deve ser jogada fora após 48 horas.

–: Com técnicas assépticas adequadas, alíquotas da solução podem ser retiradas do frasco-ampola (embalagem original) por um período de sete (7) dias à temperatura ambiente, ou quatorze (14) dias no refrigerador.
–: Caso ocorra um extravasamento, a administração deve ser interrompida imediatamente e reiniciada em outra veia. As propriedades não vesicantes da mitoxantrona reduzem ao mínimo a possibilidade de necrose tissular local, celulite ou vesicação após extravasamento. Uma coloração azul transitória dos tecidos pode ocorrer se a droga for extravasada.
–: Embora nenhum problema imprevisto tenha sido encontrado quando a mitoxantrona é usada em combinação com outras terapias antineoplásicas, os dados são limitados; por causa disso, MITOSTATE®, em terapia combinada, deve ser usado com cautela até que se obtenha maior experiência.

SUPERDOSAGEM:

Não há nenhum antídoto específico conhecido para a mitoxantrona. Uma toxicidade hemopoiética, gastrointestinal, hepática ou renal pode ser observada dependendo da dose administrada e das condições físicas do paciente. Nos casos de doses excessivas, o paciente deve ser bem controlado e o tratamento deve ser sintomático e de apoio.