Princípio ativo: benfotiaminaMilgamma®

 Benfotiamina

 Uso adulto

 Formas farmacêuticas e apresentações – MILGAMMA é indicado para uso oral. MILGAMMA 150 mg apresenta-se em embalagem com 10 ou 30 drágeas.

 Composição – Cada drágea de MILGAMMA 150 mg contém 150 mg de benfotiamina. Componentes inativos: Celulose microcristalina, talco, povidona, dióxido de silício coloidal, gordura hidrogenada, croscarmelose sódica, goma laca, sacarose, carbonato de cálcio, dióxido de titânio, goma arábica, amido de milho, glicerol, macrogol, polissorbato 80, cera montanglicol, água e álcool etílico.

 Informações ao pacienteComo este medicamento funciona? MILGAMMA (benfotiamina) é um profármaco da vitamina B1, que é uma substância essencial e desempenha um papel vital nos processos metabólicos do organismo. A benfotiamina ajuda a prevenir as consequências danosas dos níveis aumentados de glicose em pacientes diabéticos, inibindo o acúmulo de substâncias tóxicas e reduzindo os principais sintomas da polineuropatia diabética como as dores e sensações de formigamento nas pernas. MILGAMMA também apresenta efeitos benéficos em casos de polineuropatia alcoólica. A melhora dos sintomas é observada após aproximadamente 3 semanas do início do uso do medicamento, sendo mais acentuada após a 6a semana de tratamento. Por que este medicamento foi indicado? MILGAMMA é usado para o tratamento da polineuropatia sintomática associada ao diabetes e ao consumo excessivo de bebidas alcoólicas, que se manifestam principalmente na forma de dores e sensações de formigamento nas pernas em pacientes diabéticos e alcoólicos, respectivamente. Quando não devo usar este medicamento? Não utilize MILGAMMMA se você já teve qualquer alergia ou alguma reação incomum a qualquer um dos componentes da fórmula do produto. Advertências: Uso durante a gravidez e amamentação: Não existe nenhum dado disponível sobre o uso da benfotiamina na gravidez e durante a lactação. Embora efeitos danosos não tenham sido constatados, ainda assim MILGAMMA não deve ser usado durante a gravidez e lactação. Se você estiver grávida, o uso deste medicamento só será justificável para o tratamento de uma deficiência documentada de vitamina B1. Portanto, você deverá usar MILGAMMA somente se seu médico considerar inquestionavelmente necessário. A vitamina B1 passa para o leite materno. Se você estiver amamentando, a ingestão deste medicamento somente será justificável para o tratamento de deficiência documentada de vitamina B1. Portanto, você deverá usar MILGAMMA somente se o seu médico considerar inquestionavelmente necessário. Uso em crianças: A segurança e a eficácia em crianças e adolescentes de até 18 anos não foram estabelecidas. Uso em idosos: Esquemas normais de dosagem são recomendados para o idoso. Atenção diabéticos: Contém açúcar. No entanto, a quantidade de açúcar presente nas drágeas de MILGAMMA não eleva a glicemia de maneira clinicamente relevante. Precauções: Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas e por crianças e jovens com idade inferior a 18 anos sem orientação médica ou do cirurgião-dentista. Interações medicamentosas: A tiamina é desativada pelo 5-fluorouracil (uma substância para o tratamento de câncer) uma vez que o 5-fluorouracil inibe competitivamente a fosforilação da tiamina a tiamina pirofosfato. Até o momento, não houve relato de outras interações medicamentosas ou de interações de alimentos com MILGAMMA. Converse com o seu médico sobre outros medicamentos que esteja tomando ou pretende tomar, pois poderá interferir na ação de MILGAMMA. Nos estudos clínicos, não foram observadas alterações nos exames laboratoriais com o uso de MILGAMMA (glicemia, hemoglobina glicada, enzimas hepáticas, ureia, creatinina, hemograma, sódio, potássio, proteínas plasmáticas, excreção de proteína na urina). Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica ou do cirurgião-dentista. Este medicamento não deve ser utilizado por crianças menores de 18 anos de idade. Informe ao médico ou cirurgião-dentista o aparecimento de reações indesejáveis. Informe ao seu médico ou cirurgião-dentista se você está fazendo uso de algum outro medicamento. Como devo usar este medicamento? Aspecto físico: Verifique se o medicamento que você adquiriu possui as seguintes características: MILGAMMA Drágeas são de cor branca, redondos e de superfície lisa. Características organolépticas: MILGAMMA não apresenta características organolépticas específicas. Dosagem: Tome MILGAMMA seguindo rigorosamente as instruções desta bula. Você deve confirmar com o seu médico se não tiver certeza. As informações a seguir devem ser aplicadas, exceto se seu médico tiver prescrito MILGAMMA de outra forma. Siga as instruções para uso já que, do contrário, o medicamento poderá não agir conforme o esperado. Adultos: Exceto se prescrito em outra dose, o início do tratamento deve ser feito com 300 mg a 450 mg de benfotiamina por dia, dependendo da gravidade da neuropatia, durante pelo menos 4 a 8 semanas (1 drágea de MILGAMMA 150 mg, 2 a 3 vezes ao dia). Após este período inicial, o tratamento de manutenção deve ser baseado na resposta terapêutica. Exceto se prescrito em outra dose, recomenda-se 150 mg de benfotiamina ao dia (1 drágea de MILGAMMA 150 mg, uma vez ao dia). Idosos: Não há necessidade de ajuste de dose em pacientes idosos. Pacientes com comprometimento renal: Não há necessidade de ajuste de dose em pacientes com insuficiência renal. Pacientes com comprometimento hepático: Não há necessidade de ajuste de dose em pacientes com insuficiência hepática. Via de administração: Tome as drágeas com um copo de água, independentemente das refeições. Duração de uso: A duração da administração de MILGAMMA é determinada pela resposta terapêutica. Converse com o seu médico se sentir que o efeito do MILGAMMA está forte demais ou fraco demais. Como usar: MILGAMMA é indicado para uso oral e deve ser utilizado de acordo com as instruções do item Dosagem. Se você esqueceu de tomar a dose recomendada de MILGAMMA: Continue tomando MILGAMMA como antes, nos horários habituais e tente sempre tomá-lo regularmente. Siga a orientação do seu médico, respeitando sempre os horários, as doses e a duração do tratamento. Não interrompa o tratamento sem o conhecimento do seu médico. Não use o medicamento com o prazo de validade vencido. Antes de usar observe o aspecto do medicamento. Este medicamento não pode ser partido ou mastigado. Quais os males que este medicamento pode causar? Assim como qualquer medicamento, MILGAMMA pode ter efeitos colaterais que podem não ocorrer em todas as pessoas em tratamento com ele. Os seguintes dados de frequência formam a base para a avaliação dos efeitos colaterais: Muito comum: Mais de 1 a cada 10 pacientes tratados Comum: Menos de 1 em 10, porém mais de 1 a cada 100 pacientes tratados. Ocasional: Menos de 1 em 100, porém mais de 1 a cada 1.000 pacientes tratados. Raro: Menos de 1 em 1.000, porém mais de 1 a cada 10.000 pacientes tratados. Muito raro: Menos de 1 a cada 10.000 pacientes tratados, inclusive casos desconhecidos. Efeitos colaterais ou sinais significativos aos quais você deve estar atento e tomar providências quando você for afetado: Se você tiver qualquer um dos efeitos colaterais listados a seguir, pare de tomar MILGAMMA e consulte o seu médico assim que possível. Transtornos do sistema imunológico: Muito raros: Reações de hipersensibilidade, como erupções cutâneas, urticária, reações anafiláticas. Transtornos gastrintestinais: Nos estudos clínicos com a benfotiamina, transtornos gastrintestinais como náuseas e outras queixas gastrintestinais foram documentadas em casos isolados. Entretanto, a frequência não foi significantemente diferente daquela dos grupos tratados com placebo. Uma relação causal com a benfotiamina ainda não foi suficientemente elucidada e pode ser dose-dependente. Junto com os efeitos necessários para seu tratamento, os medicamentos podem causar efeitos não desejados. Apesar de nem todos estes efeitos colaterais ocorrerem, você deve procurar atendimento médico caso algum deles ocorra. Atenção: Este é um medicamento novo e, embora as pesquisas tenham indicado eficácia e segurança aceitáveis para comercialização, efeitos indesejáveis e desconhecidos podem ocorrer. Neste caso, informe o seu médico. O que fazer se alguém usar uma grande quantidade deste medicamento de uma só vez? Este medicamento deve ser usado somente na dose recomendada. Se você utilizar grande quantidade deste medicamento, procure imediatamente auxílio médico levando a bula do produto. Sintomas: Pelo fato de a administração ser por via oral e pela grande variedade de doses, os sintomas de superdose são desconhecidos até o momento. O que fazer antes de procurar auxílio médico: Deve-se evitar a provocação de vômitos e a ingestão de alimentos ou bebidas. O mais indicado é procurar um serviço médico, tendo em mãos a embalagem do produto e, de preferência, sabendo-se a quantidade exata de medicamento ingerida. Pode-se, alternativamente, solicitar auxílio ao Centro de Assistência. Toxicológica da região, o qual deve fornecer as orientações para a superdose em questão. Onde e como devo guardar este medicamento? MILGAMMA deve ser guardado em sua embalagem original em local com temperatura ambiente (15°C a 30°C). O prazo de validade de MILGAMMA encontra-se gravado na embalagem externa. Em caso de vencimento, inutilize o produto.

 Todo medicamento deve ser mantido fora do alcance das crianças.

 Informações técnicas aos profissionais de saúde

 Características farmacológicas – Investigações experimentais e clínicas demonstraram que a benfotiamina evita a ativação de importantes vias metabólicas induzidas por hiperglicemia. A benfotiamina também aumenta a atividade da transcetolase, uma enzima que promove a ligação entre a via glicolítica e a via da pentose-fosfato e que, já se demonstrou, apresenta uma atividade subnormal em pacientes diabéticos. Em condições de hiperglicemia, existe um aumento das concentrações de frutose-6-fosfato e gliceraldeído-3-fosfato, compostos que fazem parte da via glicolítica e que, em excesso, ativam as principais vias bioquímicas implicadas na patogênese das complicações vasculares, quais sejam, as vias da hexosamina, da formação de produtos finais de glicação avançada (AGEs) e da proteína quinase C (PKC). O aumento da atividade da transcetolase ativada pela benfotiamina desvia a frutose-6-fosfato e o gliceraldeído-3-fosfato da via glicolítica para a via da pentose-fosfato, diminuindo a ativação das vias relacionadas ao desenvolvimento das complicações crônicas do diabetes. Estudos em animais já demonstraram que a benfotiamina evita lesões em órgãos induzidas por hiperglicemia, prevenindo o desenvolvimento de retinopatia (1) e de nefropatia (2) sendo considerada, desta forma, um tratamento direcionado para a etiopatogenia das complicações crônicas. Adicionalmente, a benfotiamina apresenta efeitos benéficos na restauração da angiogênese reparadora e na inibição da apoptose vascular. Além disso, deve ser considerado que a deficiência de vitamina B1 pode levar a sérios distúrbios neurológicos (beribéri), na forma de neuropatias com distúrbios sensoriais (dor, formigamento, ou perda da sensação nas mãos e pés), emaciação muscular com perda de função ou paralisia das extremidades inferiores, potenciais danos cerebrais e óbito. A deficiência de tiamina experimental produzida por má assimilação de tiamina e/ou pelo tratamento com piritiamina, um antagonista da tiamina, é um modelo experimental com animais clássico de doenças neurodegenerativas no homem. Assim, a benfotiamina apresenta especial importância no tratamento de neuropatias. Propriedades farmacocinéticas: A benfotiamina é um profármaco da vitamina B1. Após administração oral, a benfotiamina sofre desfosforilação e forma no intestino a S-benzoiltiamina (SBT) lipossolúvel pela ação das fosfatases. A SBT é absorvida com maior eficiência que os derivados hidrossolúveis da tiamina porque a absorção é realizada por difusão passiva da molécula lipossolúvel, ao passo que, no caso da tiamina, há o envolvimento de um duplo mecanismo de transporte dose-dependente, que consiste em uma absorção ativa energia-dependente e Na+-dependente de quantidades abaixo de 2 mmol com cinética de saturação e difusão passiva quando doses maiores são administradas. Portanto, maiores concentrações sanguíneas e tissulares de tiamina são obtidas pelo uso da benfotiamina, em comparação com a tiamina hidrossolúvel, quando são administradas doses comparativamente menores. A dissociação do grupo benzoíla, através do qual a tiamina origina-se por fechamento do anel, é realizada na mucosa intestinal e outras barreiras celulares contendo tioesterases. Já durante a passagem através da mucosa, os compostos com grupos sulfidrila, como a cisteína e a glutationa, podem causar uma rápida redução intracelular de alitiaminas a tiamina. Dentro das células, a tiamina é então convertida por fosforilação pelas tiaminaquinases em coenzima ativa difosfato de tiamina (TDP) bem como em monofosfato de tiamina (TMP) e trifosfato de tiamina (TTP). Concentrações intracelulares substancialmente maiores de tiamina e das coenzimas ativas são obtidas com a benfotiamina do que com os derivados hidrossolúveis da tiamina administrados por via oral. A tiamina excedente dos depósitos tissulares e das necessidades coenzimáticas é rapidamente depurada pelos rins e excretada na urina na forma inalterada, livre ou fosforilada, ou como metabólitos, inclusive as frações de pirimidina e tiazol.

 Resultados de eficácia – A eficácia da benfotiamina foi avaliada em pacientes diabéticos tipo 1 e tipo 2 com polineuropatia em um estudo randomizado, duplo-cego, controlado por placebo no qual os pacientes receberam 400 mg/dia de benfotiamina ao longo de um período de três semanas. O escore de neuropatia melhorou significantemente, e o efeito mais pronunciado foi uma diminuição significante da queixa de dor nos pacientes tratados com benfotiamina em relação ao placebo (3). Um estudo aberto e randomizado de duração de 6 semanas analisou a eficácia terapêutica de 120 mg/dia de benfotiamina em diabéticos portadores de neuropatia periférica dolorosa avaliada pela sensação dolorosa, sensação vibratória e pelo valor do limiar de percepção de corrente no nervo peroneal. Na avaliação de 6 semanas, observou-se melhora significante na sensação vibratória e no valor do limiar de percepção de corrente, assim como uma diminuição significante na sensação dolorosa (4). A eficácia e a segurança da benfotiamina foram avaliadas em um estudo de vigilância pós-comercialização, aberto, multicêntrico, de duração de nove semanas onde um total de 1.154 diabéticos tipo 1 (14%) e tipo 2 (86%) portadores de polineuropatia sintomática foram submetidos ao exame clínico e a um teste de percepção de vibração a entrada no estudo (semana 0), ao final da 3a semana, ao final da 6 semana e ao final da 9a semana do estudo. A prescrição de MILGAMMA 150 seguiu a situação clínica dos pacientes, por decisão do médico. A dosagem usual foi: inicial por 3 semanas, 1 comprimido revestido 2 vezes ao dia (= 300 mg de benfotiamina), seguida depois por 50% dos pacientes com 1 comprimido revestido 2 vezes ao dia (= 300 mg) e 50% dos pacientes com 1 comprimido revestido 1 vez ao dia (= 150 mg). O número de pacientes com queimação nos pés, entorpecimento e/ou parestesia caiu de 97,2% para 33,6% ao final do estudo. A melhora foi estabelecida principalmente após as 6a e 9a semanas do tratamento. O efeito da benfotiamina foi dose-dependente, pois com 150 mg/dia de benfotiamina, a proporção de pacientes sintomáticos diminuiu de 95,6% no início para 41,3% ao final (-54,3%), enquanto com 300 mg/dia de benfotiamina, diminuiu 66,2% (de 97,2% para 31,0%). Não foram reportados eventos adversos com a utilização da benfotiamina (5). Um estudo duplo-cego, placebo controlado, de fase III também avaliou a eficácia e a segurança da benfotiamina no tratamento da polineuropatia diabética, no qual 165 pacientes portadores de polineuropatia diabética simétrica distal foram randomizados para um dos três grupos de tratamento: benfotiamina 600 mg/dia, benfotiamina 300 mg/dia ou placebo. Cento e trinta e três pacientes foram considerados na análise por intenção de tratamento (ITT) e 125 na análise da população per protocolo (PP). Após seis semanas de tratamento, o desfecho primário (Escore de Sintoma da Neuropatia) diferiu significantemente entre os grupos de tratamento na análise PP. A melhora foi mais pronunciada na maior dose de benfotiamina e aumentou com a duração do tratamento. O tratamento foi bem tolerado em todos os grupos (6). A eficácia da benfotiamina no tratamento da polineuropatia alcoólica foi analisada em um estudo randomizado, controlado por placebo, duplo-cego, com duração de 8 semanas no qual a benfotiamina foi utilizada na dose de 320 mg/dia durante as semanas 1 a 4 e 120 mg durante as semanas 5 a 8. Observou-se uma melhora significante na percepção da vibração, na função motora e no escore global de neuropatia (7).

 Indicações – MILGAMMA é usado para o tratamento da polineuropatia diabética e da polineuropatia alcoólica sintomáticas.

 Contraindicações – MILGAMMA é contraindicado para pacientes que já tiveram qualquer alergia ou alguma reação incomum a qualquer um dos componentes da fórmula do produto.

 Modo de usar e cuidados de conservação depois de aberto – Seguir as instruções em Posologia.

 PosologiaAdultos: Exceto se prescrito em outra dose, o início do tratamento deve ser feito com 300 mg a 450 mg de benfotiamina, dependendo da gravidade da neuropatia, durante pelo menos 4 a 8 semanas (1 drágea de MILGAMMA 150 mg, 2 a 3 vezes ao dia). Após este período inicial, o tratamento de manutenção deve ser baseado na resposta terapêutica. Exceto se prescrito em outra dose, recomenda-se 150 mg de benfotiamina ao dia (1 drágea de MILGAMMA 150 mg, uma vez ao dia). Crianças e adolescentes de até 18 anos: A segurança e a eficácia em crianças e adolescente de até 18 anos não foram estabelecidas. Idosos: Não há necessidade de ajuste de dose em pacientes idosos. Pacientes com comprometimento renal: Não há necessidade de ajuste de dose em pacientes com insuficiência renal. Pacientes com comprometimento hepático: Não há necessidade de ajuste de dose em pacientes com insuficiência hepática. A duração da administração é determinada pela resposta terapêutica. As drágeas devem ser tomadas com um copo de água, independentemente das refeições. Em caso de esquecimento de dose, o paciente deve continuar tomando MILGAMMA como antes, nos horários habituais.

 Advertências – Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas, lactantes, por crianças e jovens com idade inferior a 18 anos sem orientação médica ou do cirurgião-dentista. Atenção: Este medicamento contém açúcar, portanto, deve ser usado com cautela em portadores de diabetes. Cada drágea de MILGAMMA 150 mg contém 0,071 grama de açúcar. Considerando que 1 grama de açúcar eleva a glicemia em aproximadamente 0,003 g/dl (8), a ingestão da dose máxima de benfotiamina (3 drágeas de 150 mg) resulta em um consumo de açúcar que não eleva a glicemia de maneira clinicamente relevante. Uso em idosos, crianças e outros grupos de risco: Uso durante a gravidez e lactação: Não existe nenhuma experiência disponível sobre o uso da benfotiamina na gravidez e durante a lactação. Embora efeitos danosos não tenham sido constatados, ainda assim MILGAMMA não deve ser usado durante a gravidez e lactação. Na gravidez e lactação, a administração diária recomendada de vitamina B1 é de 1,4 a 1,6 mg. Esta dose poderá ser maior somente se a paciente apresentar uma deficiência comprovada de vitamina B1, porque até o momento não foi documentada a segurança da administração de uma dose maior que a recomendada. A vitamina B1 passa para o leite materno. Categoria B para a gravidez segundo a FDA (Food and Drug Administration). Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica ou do cirurgião-dentista. Uso pediátrico: A segurança e a eficácia em crianças e adolescentes de até 18 anos não foram estabelecidas. Uso em idosos: Não há necessidade de ajuste de dose em pacientes idosos.

 Interações medicamentosas – Até o momento, não houve relato de interações medicamentosas ou de interações com alimentos com MILGAMMA. Nos estudos clínicos realizados com MILGAMMA, não foram observadas alterações nos exames laboratoriais avaliados (glicemia, hemoglobina glicada, enzimas hepáticas, ureia, creatinina, hemograma, sódio, potássio, proteínas plasmáticas, proteinúria). A tiamina é desativada pelo 5-fluorouracil uma vez que o 5-fluorouracil inibe competitivamente a fosforilação da tiamina a tiamina pirofosfato.

 Reações adversas a medicamentos – Qualquer avaliação de efeitos colaterais geralmente se baseia nas especificações de frequência da tabela.

 Tabela

Muito comum >= 10%

Comum >= 1% e < 10%

Ocasional >= 0,1% e < 1%

Raro >= 0,01% e < 0,1%

Muito raro < 0,01%, inclusive casos isolados

Transtornos do sistema imunológico: Muito raro: Reações de hipersensibilidade, como erupções cutâneas, urticária, reações anafiláticas. Transtornos gastrintestinais: Nos estudos clínicos com a benfotiamina, houve documentação de transtornos gastrintestinais como náuseas e outras queixas gastrintestinais em casos isolados. Entretanto, a frequência não foi significante em relação aos grupos tratados com placebo. Uma relação causal com a benfotiamina ainda não foi suficientemente elucidada e pode ser dose-dependente.

 Atenção – Este é um medicamento novo e, embora as pesquisas tenham indicado eficácia e segurança aceitáveis para comercialização, efeitos indesejáveis e desconhecidos podem ocorrer.

 Superdose – Pelo fato de a administração ser por via oral e pela grande variedade de doses, os sintomas de superdose são desconhecidos até o momento. Não há conduta específica no caso de superdose. Se sintomas de superdose ocorrerem, devem ser tratados sintomaticamente.

 Armazenagem – Conservar em temperatura ambiente (15°C a 30°C).

 Referências – 1. Hammes HP, Du X, Edelstein D, Taguchi T, Matsumura T, Ju Q, Lin J, Bierhaus A, Nawroth P, Hannak D, Neumaier M, Bergfeld R, Giardino I, Brownlee M. Benfotiamine blocks three major pathways of hyperglycemic damage and prevents experimental diabetic retinopathy. Nat Med 9:294-9, 2003. 2. Babaei-Jadidi R, Karachalias N, Ahmed N, Battah S, Thornalley PJ. Prevention of incipient diabetic nephropathy by high-dose thiamine and benfotiamine. Diabetes 52:2110-20, 2003. 3. Haupt E, Ledermann H, Köpcke W. Benfotiamine in the treatment of diabetic polyneuropathy – a three-week randomized, controlled pilot study (BEDIP study). Int J Clin Pharmacol Ther 43: 71-7, 2005. 4. Winkler G, Pál B, Nagybéganyi E, Ory I, Porochnavec M, Kempler P. Effectiveness of different benfotiamine dosage regimens in the treatment of painful diabetic neuropathy. Arzneimittelforschung 49: 220-4, 1999. 5. Schmidt J. Wirksamkeit von Benfotiamin bei diabetischer Neuropathie. Der Kassenarzt 14/15: 40-3, 2002. 6. Stracke H, Gaus W, Achenbach U et al. Benfotiamine in diabetic polyneuropathy (BENDIP): Results of a randomised, double blind, placebo-controlled clinical study. Exp Clin Endocrinol Diabetes 116: 1-6, 2008. 7. Woelk H, Lehrl S, Bitsch R, Köpcke W. Benfotiamine in treatment of alcoholic polyneuropathy: an 8-week randomized controlled study (BAP I Study). Alcohol Alcohol 33:631-8, 1998. 8. Gabriely I, Shamoon H. Hypoglycemia in diabetes: common, often unrecognized. Cleve Clin J Med. 2004; 71(4):335-42.

 Venda Sob Prescrição Médica.

 Fabricado por: Dragenopharm Apotheker Püschl GmbH – Alemanha.

 ® Marca Registrada.

 Central de Atendimento: 08000-117788.

 Registro no M.S. 1.0093.0267.

 Registrado e importado por:

MANTECORP Indústria Química e Farmacêutica S.A.

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