Princípio ativo: cefepima
Maxcef
MAXCEF®
cloridrato de cefepima
pó para solução injetável
APRESENTAÇÃO – MAXCEF
MAXCEF® 500 mg ou MAXCEF® 1 g ou MAXCEF® 2 g pó para solução injetável é apresentado em embalagem com 1 frasco- ampola. MAXCEF® 500 mg e 1 g são acompanhados de ampola com 1,5 ml e 3,0 ml de diluente, respectivamente.
USO PEDIÁTRICO OU ADULTO
USO INTRAMUSCULAR OU INTRAVENOSO
COMPOSIÇÃO – MAXCEF
Cada frasco- ampola contém cloridrato de cefepima equivalente a 500 mg ou 1 g ou 2 g de cefepima, respectivamente, com aproximadamente 725 mg de L-arginina por grama de cefepima.
INFORMAÇÕES AO PACIENTE – MAXCEF
Ação esperada do medicamento: a eficácia de MAXCEF® é refletida pela melhora do estado geral do paciente com regressão dos sinais e sintomas da infecção.
Cuidados de armazenamento: a conservação do medicamento antes da reconstituição deve ser feita em temperatura ambiente até 30oC. Manter ao abrigo da luz.Como ocorre com outras cefalosporinas, a cor de MAXCEF® pode escurecer durante o armazenamento, porém a potência do produto não é afetada.
Após a reconstituição, a solução é estável por 24 horas em temperatura ambiente ou por 7 dias sob refrigeração (entre 2º e 8ºC).
Prazo de validade: ao adquirir o medicamento, confira sempre o prazo de validade impresso na embalagem externa do produto. NUNCA USE MEDICAMENTO COM PRAZO DE VALIDADE VENCIDO.
Gravidez e lactação: informe a seu médico a ocorrência de gravidez, na vigência do tratamento ou após o seu término. Informe seu médico se esta amamentando.
Cuidados de administração: siga a orientação do seu médico, respeitando sempre os horários, as doses e a duração do tratamento.
Interrupção do tratamento: não interrompa o tratamento sem o conhecimento do seu médico.
Reações adversas: informe a seu médico o aparecimento de reações desagradáveis durante o tratamento, tais como diarréia, erupções de pele, náuseas e vômitos.
TODO MEDICAMENTO DEVE SER MANTIDO FORA DO ALCANCE DAS CRIANÇAS.
Ingestão concomitante com outras substâncias: MAXCEF® pode ser administrado antes ou após as refeições. Assim como com os demais antibióticos, é desaconselhável a administração concomitante com bebida alcoólica.
Contra- indicações: MAXCEF® é contra-indicado para pacientes que tenham demonstrado reações prévias de hipersensibilidade a algum componente da formulação, a antibióticos da classe das cefalosporinas, a penicilinas ou a outros antibióticos betalactâmicos.
Precauções: informe a seu médico sobre qualquer medicamento que esteja usando, antes do início ou durante o tratamento com MAXCEF®.
NÃO TOME REMÉDIO SEM O CONHECIMENTO DE SEU MÉDICO. PODE SER PERIGOSO PARA A SUA SAÚDE.
INFORMAÇÕES TÉCNICAS
DESCRIÇÃO – MAXCEF
MAXCEF® (cloridrato de cefepima) pó para solução injetável é um antibiótico cefalosporínico de amplo espectro para administração intramuscular ou intravenosa.
MAXCEF® é uma mistura estéril de cloridrato de cefepima e L- arginina. A L-arginina, à concentração aproximada de 725 mg/g de cefepima, é adicionada para o controle do pH entre 4,0 e 6,0 da solução reconstituída. O cloridrato de cefepima é um pó branco a amarelo claro; a cor da solução reconstituída de MAXCEF® pode variar de incolor a âmbar.
FARMACOLOGIA CLÍNICA – MAXCEF
Adultos
As concentrações plasmáticas médias de cefepima observadas em adultos normais do sexo masculino em vários momentos após infusões únicas de 30 minutos com 500 mg, 1 g e 2 g estão resumidas na tabela 1. Após administração intramuscular, a cefepima é completamente absorvida. As concentrações plasmáticas médias de cefepima em vários momentos após administração única por via intramuscular também estão resumidas na Tabela 1.
TABELA 1
Concentrações plasmáticas médias de cefepima (mcg/ml) em pacientes adultos saudáveis do sexo masculino
Dose de cefepima 0,5h 1h 2h 4h 8h 12h
500 mg IV 38,2 21,6 11,6 5,0 1,4 0,2
1 g IV 78,7 44,5 24,3 10,5 2,4 0,6
2 g IV 163,1 85,8 44,8 19,2 3,9 1,1
500 mg IM 8,2 12,5 12,0 6,9 1,9 0,7
1 g IM 14,8 25,9 26,3 16,0 4,5 1,4
2 g IM 36,1 49,9 51,3 31,5 8,7 2,3
As concentrações de cefepima em tecidos específicos e nas secreções corpóreas estão apresentadas na tabela 2.
TABELA 2
Concentrações médias de cefepima em várias secreções corpóreas (mcg/ml) e tecidos (mcg/g)
em pacientes adultos saudáveis do sexo masculino
Tecido ou Fluido Dose IV Tempo médio da amostra, após dose (h) Concentração média
Urina 500 mg 0 – 4 292
1 g 0 – 4 926
2 g 0 – 4 3120
Bile 2 g 9,4 17,8
Fluido peritoneal 2 g 4,4 18,3
Fluido pustular 2 g 1,5 81,4
Mucosa brônquica 2 g 4,8 24,1
Escarro 2 g 4,0 7,4
Próstata 2 g 1,0 31,5
Apêndice 2 g 5,7 5,2
Vesícula biliar 2 g 8,9 11,9
A cefepima é metabolizada a N- metilpirrolidina, que é rapidamente convertida a N-óxido. A recuperação urinária da cefepima inalterada representa aproximadamente 85% das doses administradas; altas concentrações de cefepima inalterada são encontradas na urina. Menos de 1% da dose administrada é recuperada da urina como N-metilpirrolidina, 6,8% como N-óxido e 2,5% como um epímero de cefepima. A ligação da cefepima às proteínas séricas é em média de 16,4% e não depende da concentração no soro.
A meia- vida média de eliminação da cefepima é de aproximadamente 2 horas e não varia com relação a dose entre 250 mg a 2 g. Não houve acúmulo em indivíduos sadios recebendo doses intravenosas de até 2 g a cada 8 horas por um período de 9 dias. O “clearance” corpóreo total médio é de 120 ml/min. O “clearance” renal médio da cefepima é de 110 ml/min, sugerindo que a cefepima é eliminada quase que exclusivamente por mecanismos renais, principalmente por filtração glomerular.
Constatou- se que voluntários sadios com 65 anos de idade, ou mais, que receberam dose única de 1 g IV de cefepima, tiveram valores de área sob a curva (AUC) maiores e de “clearance” renal menores, quando comparados a pacientes mais jovens. O ajuste de dose em pacientes idosos é recomendado se a função renal estiver comprometida (ver Precauções e Posologia).
A farmacocinética da cefepima permaneceu inalterada em pacientes com disfunção hepática que receberam dose única de 1 g, e não apresentou alterações de significância clínica em pacientes com fibrose cística, não sendo, portanto, necessário alterar a dose de cefepima nesta população de pacientes.
Em pacientes com vários graus de insuficiência renal, a meia- vida de eliminação é prolongada, apresentando uma relação linear entre o “clearance” corpóreo total e o “clearance” da creatinina. Isto serve como base para recomendações de ajuste de dose neste grupo de pacientes (ver Posologia). A meia-vida média em pacientes com disfunção grave, que necessitam de diálise, é de 13 horas para hemodiálise e de 19 horas para diálise peritoneal contínua de ambulatório.
Pediátrico A farmacocinética da cefepima em doses múltiplas e em dose única foi avaliada em pacientes com idades entre 2 meses a 16 anos que receberam doses de 50 mg/kg administradas por infusão IV ou injeção IM; doses múltiplas foram administradas a cada 8 ou 12 horas durante pelo menos 48 horas.
As concentrações plasmáticas médias de cefepima após a primeira dose foram similares àquelas em estado de equilíbrio, com discreto acúmulo após repetidas doses.
Após injeção IM em estado de equilíbrio, a concentração plasmática média de 68 mcg/ml foi obtida depois de 0,75 hora. A média da concentração mínima, após injeção IM em estado de equilíbrio foi de 6,0 mcg/ml em 8 horas. A biodisponibilidade média foi de 82% após injeção IM. Outros parâmetros farmacocinéticos em lactentes e crianças não foram diferentes entre a primeira dose e determinações em estado de equilíbrio, independentemente do intervalo entre as doses (a cada 8 ou 12 horas). Também não houve diferenças farmacocinéticas entre os pacientes de diferentes idades ou entre pacientes do sexo masculino e feminino.
Após dose única IV, a média do “clearance” corpóreo total foi de 3,3 ml/min/kg e o volume médio de distribuição foi de 0,3 l/kg. A meia- vida média de eliminação foi de 1,7 horas. A recuperação urinária da cefepima inalterada foi de 60,4% da dose administrada e o “clearance” renal foi a principal via de eliminação com média de 2,0 ml/min/kg.
Concentrações de cefepima no líquido cefalorraquidiano e plasmático são apresentadas na tabela 3.
TABELA 3
Média (desvio padrão – DP) das concentrações no líquido cefalorraquidiano (LCR) e
plasmático (PL), e índice LCR/PL da cefepima em lactentes e crianças.*
Horário da Coleta (h) N Concentração Plasmática (mcg/ml) Concentração no LCR (mcg/ml) Índice LCR/PL
0,5 7 67,1 (51,2) 5,7 (7,3) 0,12 (0,14)
1 4 44,1 (7,8) 4,3 (1,5) 0,10 (0,04)
2 5 23,9 (12,9) 3,6 (2,0) 0,17 (0,09)
4 5 11,7 (15,7) 4,2 (1,1) 0,87 (0,56)
8 5 4,9 (5,9) 3,3 (2,8) 1,02 (0,64)
* Pacientes com idades entre 3,1 meses a 14,7 anos, com média de idade (DP) de 2,9 (3,9) anos. Pacientes com suspeita de infecção no SNC foram tratados com cefepima, 50 mg/kg, administrada por infusão IV de 5 a 20 minutos a cada 8 horas. Amostras de sangue e de LCR foram coletadas de pacientes selecionados, aproximadamente em 0,5, 1, 2, 4 e 8 horas após o final da infusão no 2º ou 3º dia de terapia com a cefepima.
Melhora clínica foi observada com o uso de cefepima no tratamento da exacerbação de infecções pulmonares agudas em pacientes com fibrose cística (n=24, idade média de 15 anos, variando de 5 a 47 anos de idade). A terapia antibacteriana pode não alcançar a erradicação bacteriológica nesta população de pacientes. Não foram observadas alterações clinicamente relevantes na farmacocinética da cefepima em pacientes com fibrose cística.
MICROBIOLOGIA – MAXCEF
A cefepima é um agente bactericida que age por inibição das sínteses da parede celular bacteriana. A cefepima tem amplo espectro de atividade contra grande variedade de bactérias Gram- positivas e Gram-negativas, incluindo a maioria das cepas resistentes aos aminoglicosídeos ou às cefalosporinas de terceira geração. A cefepima é altamente resistente à hidrólise pela maioria das betalactamases e tem baixa afinidade por betalactamases cromossomicamente codificadas, exibindo rápida penetração nas células bacterianas Gram-negativas.
Em estudos usando Escherichia coli e Enterobacter cloacae, a cefepima demonstrou máxima afinidade à proteína de ligação de penicilina (PLP) 3, seguida pela PLP 2 e, então, pelas PLPs 1a e 1b. A ligação à PLP 2 ocorre com afinidade significativamente mais alta do que com outras cefalosporinas parenterais, o que pode aumentar sua atividade antibacteriana. A afinidade moderada da cefepima pelas PLPs 1a e 1b também pode contribuir para sua atividade bactericida total.
A cefepima mostrou- se bactericida pela análise da relação tempo-inibição (curva de inibição) e pela determinação das concentrações bactericidas mínimas (CBM) para uma ampla variedade de bactérias. O índice CBM/CIM (concentração inibitória mínima) não foi maior que 2 para a maioria (mais de 80%) dos isolados de todas as espécies Gram-positivas e Gram-negativas analisadas. O sinergismo com os aminoglicosídeos foi demonstrado in vitro, principalmente com isolados de Pseudomonas aeruginosa.
A cefepima mostrou- se ativa contra a maioria das cepas dos seguintes microrganismos:
Gram- positivos aeróbios:
Staphylococcus aureus (incluindo cepas produtoras de betalactamase), Staphylococcus epidermidis (incluindo cepas produtoras de betalactamase), outros estafilococos entre os quais S. hominis e S. saprophyticus.
Streptococcus pyogenes (estreptococos do Grupo A), Streptococcus agalactiae (estreptococos do Grupo B), Streptococcus pneumoniae (incluindo cepas de resistência intermediária à penicilina com CIM de 0,1 a 1 ìg/ml), outros estreptococos beta- hemolíticos (Grupos C, G, F), S. bovis (Grupo D), estreptococos Viridans.
NOTA: A maioria das cepas de enterococos, por exemplo Enterococcus faecalis, e estafilococos resistentes à metilcilina, são resistentes à maioria das cefalosporinas, inclusive à cefepima.
Gram- negativos aeróbios:
Pseudomonas sp., entre os quais P. aeruginosa, P. putida e P. stutzeri
Escherichia coli
Klebsiella sp., entre os quais K. pneumoniae, K. oxytoca e K. ozaenae
Enterobacter sp., entre os quais E. cloacae, E. aerogenes, E. agglomerans e E. sakazakii
Proteus sp., entre os quais P. mirabilis e P. vulgaris
Aeromonas hydrophila
Capnocytophaga sp.
Citrobacter sp., entre os quais C. diversus e C. freundii
Campylobacter jejuni
Gardnerella vaginalis
Haemophilus ducreyi, Haemophilus influenzae (incluindo cepas produtoras de betalactamase), Haemophilus parainfluenzae
Hafnia alvei
Morganella morganii
Moraxella catarrhalis (Branhamella catarrhalis) (incluindo cepas produtoras de betalactamase)
Neisseria gonorrhoeae (incluindo cepas produtoras de betalactamase), Neisseria meningitidis
Providencia sp., entre os quais P. rettgeri e P. stuartii
Salmonella sp., Serratia, entre os quais S. marcescens e S. liquefaciens
Shigella sp.
Yersinia enterocolitica.
NOTA: a cefepima é inativa contra muitas cepas de Stenotrophomonas maltophilia (anteriormente conhecida como Xanthomonas maltophilia e Pseudomonas maltophilia) e Acinetobacter sp.
Anaeróbios:
Bacteroides sp.
Clostridium perfringens
Fusobacterium sp.
Mobiluncus sp.
Peptostreptococcus sp.
Prevotella melaninogenica (anteriormente conhecida como Bacteroides melaninogenicus)
Veillonella sp..
NOTA: a cefepima é inativa contra Bacteroides fragilis e Clostridium difficile.
TESTES DE SENSIBILIDADE – MAXCEF
·· TÉCNICAS DE DIFUSÃO Resultados laboratoriais de testes de sensibilidade com disco único padronizado, usando- se discos de 30 mcg de cefepima, conforme determinação do “National Committee for Clinical Laboratory Standards (NCCLS)”, devem ser interpretados de acordo com o seguinte critério:
Diâmetro do halo (mm) Interpretação
> 18 (S) Sensível
15 – 17 ( I ) Intermediário
< 14 (R) Resistente
“Sensível” indica que o patógeno é, provavelmente, inibido por concentrações plasmáticas que são geralmente alcançadas.
“Intermediário” indica que o organismo é sensível quando altas doses são usadas ou quando a infecção está confinada a tecidos e fluidos (p.ex.: fluido intersticial e urina), nos quais altos níveis de antibióticos são atingidos.
“Resistente” indica que é improvável que a concentração de antibiótico que se atinge seja inibitória e outra terapia deve ser indicada.
A sensibilidade dos microrganismos deve ser avaliada com discos de cefepima, que tem- se mostrado ativa in vitro contra certas cepas resistentes a outros discos de betalactamase. O disco de cefepima não deve ser utilizado para avaliar a sensibilidade frente à outras cefalosporinas. Procedimentos padronizados de controle de qualidade preconizam o uso de cepas controle.
·· TÉCNICAS DE DILUIÇÃO
Usando- se métodos padronizados de diluição ou equivalentes (ex.: E-test?), os valores da Concentração Inibitória Mínima (CIM) obtidos devem ser interpretados de acordo com o seguinte critério:
CIM (mcg/ml) Interpretação
< 8 (S) Sensível
16 ( I ) Intermediário
> 32 (R) Resistente
Assim como as técnicas de difusão, as técnicas de diluição preconizam o uso de cepas controle.
INDICAÇÕES – MAXCEF
Adultos
MAXCEF® é indicado no tratamento, em adultos, das infecções relacionadas a seguir, quando causadas por bactérias sensíveis à cefepima:
Infecções do trato respiratório inferior, incluindo pneumonia e bronquite.
Infecções complicadas do trato urinário, incluindo pielonefrite e infecções não- complicadas.
Infecções da pele e estruturas cutâneas.
Infecções intra- abdominais, incluindo peritonite e infecções do trato biliar.
Infecções ginecológicas.
Septicemia
Tratamento empírico em pacientes neutropênicos febris. A cefepima, como monoterapia, está indicada para o tratamento empírico em pacientes neutropênicos febris. Em pacientes com alto risco para infecções graves (pacientes com história recente de transplante medular, com hipotensão, com doença hematológica maligna ou neutropenia severa, prolongada) a monoterapia antimicrobiana pode não ser apropriada. Não há dados suficientes que comprovem a eficácia da monoterapia com a cefepima, nestes pacientes.
Pediátricos
MAXCEF® é indicado no tratamento, em pacientes pediátricos, das infecções relacionadas a seguir, quando causadas por bactérias sensíveis à cefepima:
Pneumonia
Infecções complicadas do trato urinário, incluindo pielonefrite e infecções não- complicadas.
Infecções da pele e estruturas cutâneas.
Septicemia
Tratamento empírico em pacientes neutropênicos febris. A cefepima, como monoterapia, está indicada para o tratamento empírico em pacientes neutropênicos febris. Em pacientes com alto risco para infecções graves (pacientes com história recente de transplante medular, com hipotensão, com doença hematológica maligna ou neutropenia severa, prolongada) a monoterapia antimicrobiana pode não ser apropriada. Não há dados suficientes que comprovem a eficácia da monoterapia com a cefepima, nestes pacientes.
Meningite bacteriana
Cultura e testes de sensibilidade devem ser realizados quando apropriados para se determinar a sensibilidade do patógeno à cefepima. A terapia empírica com MAXCEF® pode ser instituída antes de se conhecer os resultados dos testes de sensibilidade; entretanto, a antibioticoterapia deverá ser ajustada de acordo com os resultados, assim que eles estiverem disponíveis.
Devido ao seu amplo espectro de atividade bactericida contra bactérias Gram- positivas e Gram-negativas, MAXCEF® pode ser usado como monoterapia antes da identificação do(s) patógeno(s). Em pacientes sob risco de infecções mistas de aeróbios-anaeróbios, particularmente se bactérias não-sensíveis à cefepima estiverem presentes (ver Microbiologia), terapia inicial concomitante com um agente antianaeróbio é recomendada antes que o patógeno seja conhecido. Uma vez que estes resultados estiverem disponíveis, a terapia concomitante com MAXCEF® e outros agentes anti-infecciosos pode ou não ser necessária, dependendo da suscetibilidade do microrganismo.
CONTRA-INDICAÇÕES – MAXCEF
MAXCEF® É CONTRA- INDICADO PARA PACIENTES QUE TENHAM DEMONSTRADO REAÇÕES PRÉVIAS DE HIPERSENSIBILIDADE A ALGUM COMPONENTE DA FORMULAÇÃO, A ANTIBIÓTICOS DA CLASSE DAS CEFALOSPORINAS, A PENICILINAS OU A OUTROS ANTIBIÓTICOS BETALACTÂMICOS.
PRECAUÇÕES – MAXCEF
OS ANTIBIÓTICOS DEVEM SER ADMINISTRADOS COM CAUTELA A QUALQUER PACIENTE QUE TENHA DEMONSTRADO ALGUMA FORMA DE ALERGIA, PRINCIPALMENTE A MEDICAMENTOS. SE OCORRER REAÇÃO ALÉRGICA COM MAXCEF®, DESCONTINUAR O MEDICAMENTO E TRATAR O PACIENTE ADEQUADAMENTE. REAÇÕES GRAVES DE HIPERSENSIBILIDADE PODEM EXIGIR A ADMINISTRAÇÃO DE EPINEFRINA OU OUTRA TERAPIA DE SUPORTE.
COLITE PSEUDOMEMBRANOSA FOI RELATADA VIRTUALMENTE COM TODOS OS ANTIBIÓTICOS DE AMPLO ESPECTRO, INCLUSIVE A CEFEPIMA; PORTANTO, É NECESSÁRIO CONSIDERAR ESTE DIAGNÓSTICO EM PACIENTES QUE DESENVOLVEM DIARRÉIA EM ASSOCIAÇÃO COM O USO DE ANTIBIÓTICOS. CASOS LEVES DE COLITE PODEM RESPONDER SIMPLESMENTE À DESCONTINUAÇÃO DA DROGA; CASOS MODERADOS A GRAVES PODEM NECESSITAR DE CONDUTA MAIS ESPECÍFICA.
COMO OCORRE COM OUTROS ANTIBIÓTICOS, O USO DE MAXCEF® PODE RESULTAR EM SUPERCRESCIMENTO DE ORGANISMOS NÃO SENSÍVEIS. NA OCORRÊNCIA DE SUPERINFECÇÃO DURANTE A TERAPIA, MEDIDAS APROPRIADAS DEVEM SER TOMADAS.
EM PACIENTES COM DISFUNÇÃO RENAL , COMO REDUÇÃO DA ELIMINAÇÃO URINÁRIA DECORRENTE DE INSUFICIÊNCIA RENAL (“CLEARANCE” DE CREATININA MENOR QUE 60ml/min) OU OUTRAS CONDIÇÕES QUE POSSAM COMPROMETER A FUNÇÃO URINÁRIA, A DOSE DE MANUTENÇÃO DE CEFEPIMA DEVE SER AJUSTADA PARA COMPENSAR O ÍNDICE MENOR DE ELIMINAÇÃO RENAL (ver Posologia e Farmacologia Clínica). EVENTOS ADVERSOS GRAVES, INCLUINDO ENCEFALOPATIA, CONVULSÕES, MIOCLONIA, E/OU INSUFICIÊNCIA RENAL, FORAM RELATADOS NA EXPERIÊNCIA PÓS- COMERCIALIZAÇÃO EM PACIENTES COM DISFUNÇÃO RENAL QUE NÃO RECEBERAM DOSES AJUSTADAS DE MAXCEF® (ver REAÇÕES ADVERSAS). A FUNÇÃO RENAL DEVE SER CUIDADOSAMENTE MONITORADA SE DROGAS COM POTENCIAL NEFROTÓXICO, COMO AMINOGLICOSÍDEOS E DIURÉTICOS POTENTES FOREM ADMINISTRADOS COM MAXCEF®.
Carcinogênese, Mutagênese e Comprometimento da Fertilidade
NENHUM ESTUDO PROLONGADO EM ANIMAIS FOI CONDUZIDO PARA SE AVALIAR O POTENCIAL CARCINOGÊNICO. OS TESTES IN VITRO E IN VIVO PARA GENOTOXICIDADE MOSTRARAM QUE CEFEPIMA NÃO É GENOTÓXICO. NÃO FOI OBSERVADO COMPROMETIMENTO DA FERTILIDADE EM RATOS.
Uso na gestação
ESTUDOS DE REPRODUÇÃO EM CAMUNDONGOS, RATOS E COELHOS NÃO MOSTRARAM EVIDÊNCIAS DE DANO FETAL; NO ENTANTO, NÃO HÁ ESTUDOS ADEQUADOS E BEM CONTROLADOS COM MULHERES GRÁVIDAS. PELO FATO DE OS ESTUDOS DE REPRODUÇÃO EM ANIMAIS NÃO SEREM SEMPRE PROGNÓSTICOS DA RESPOSTA HUMANA, ESTA DROGA DEVERÁ SER USADA DURANTE A GRAVIDEZ SOMENTE SE CLARAMENTE NECESSÁRIO.
Uso na lactação
A CEFEPIMA É EXCRETADA NO LEITE HUMANO EM CONCENTRAÇÕES MUITO BAIXAS. DEVE SER FEITA COM MUITA CAUTELA A ADMINISTRAÇÃO DE CEFEPIMA A UMA LACTANTE.
Trabalho de parto
O USO DE CEFEPIMA DURANTE O TRABALHO DE PARTO NÃO FOI ESTUDADO. O TRATAMENTO, NESTE CASO, DEVE SER REALIZADO SOMENTE QUANDO CLARAMENTE NECESSÁRIO.
Uso geriátrico
NOS ESTUDOS CLÍNICOS, OS PACIENTES GERIÁTRICOS QUE RECEBERAM A DOSE COMUMENTE RECOMENDADA PARA ADULTOS MOSTRARAM EFICÁCIA CLÍNICA E SEGURANÇA COMPARÁVEIS À EFICÁCIA CLÍNICA E SEGURANÇA EM PACIENTES ADULTOS NÃO- GERIÁTRICOS. HOUVE DISCRETO AUMENTO DA MEIA-VIDA DE ELIMINAÇÃO E MENOR VALOR DO “CLEARANCE” RENAL QUANDO COMPARADOS COM OS DE PESSOAS MAIS JOVENS. AJUSTES DE DOSE SÃO RECOMENDADOS SE A FUNÇÃO RENAL ESTIVER COMPROMETIDA (ver Posologia).
Dirigir/Operar Máquinas
O EFEITO DE MAXCEF® SOBRE PACIENTES DIRIGINDO VEÍCULOS OU OPERANDO MÁQUINAS NÃO FOI ESTUDADO.
REAÇÕES ADVERSAS – MAXCEF
MAXCEF® É GERALMENTE BEM- TOLERADO. EM ESTUDOS CLÍNICOS (N=5.598), OS EVENTOS ADVERSOS MAIS COMUNS FORAM OS SINTOMAS GASTRINTESTINAIS E AS REAÇÕES DE HIPERSENSIBILIDADE. EVENTOS ADVERSOS CONSIDERADOS COMO DE DEFINIDA, PROVÁVEL OU POSSÍVEL RELAÇÃO A MAXCEF® ESTÃO RELACIONADOS A SEGUIR.
OS EVENTOS ADVERSOS QUE OCORRERAM A UMA INCIDÊNCIA DE 0,1 A 1% (EXCETO ONDE OBSERVADO) FORAM:
Hipersensibilidade: ERUPÇÕES EM PELE (1,8%), PRURIDO, URTICÁRIA.
Gastrintestinais: NÁUSEAS, VÔMITOS, CANDIDÍASE ORAL, DIARRÉIA (1,2%), COLITE (inclusive COLITE PSEUDOMEMBRANOSA).
Sistema Nervoso Central: DOR DE CABEÇA.
Outros: FEBRE, VAGINITE, ERITEMA.
EVENTOS QUE OCORRERAM ENTRE 0,05% – 0,1% FORAM: DOR ABDOMINAL, CONSTIPAÇÃO, VASODILATAÇÃO, DISPNÉIA, TONTURA, PARESTESIA, PRURIDO GENITAL, DISFUNÇÃO DE PALADAR, CALAFRIOS E CANDIDÍASE INESPECÍFICA.
EVENTOS DE SIGNIFICÂNCIA CLÍNICA QUE OCORRERAM COM INCIDÊNCIA INFERIOR A 0,05% INCLUEM ANAFILAXIA E CONVULSÕES.
REAÇÕES NO LOCAL DA ADMINISTRAÇÃO DA INFUSÃO IV OCORRERAM EM 5,2% DOS PACIENTES; ESTAS REAÇÕES FORAM: FLEBITE (2,9%) E INFLAMAÇÃO (0,1%). A ADMINISTRAÇÃO INTRAMUSCULAR DE MAXCEF® FOI MUITO BEM- TOLERADA; APENAS 2,6% DOS PACIENTES APRESENTARAM DOR OU INFLAMAÇÃO NO LOCAL DA APLICAÇÃO.
AS ANORMALIDADES NOS TESTES LABORATORIAIS QUE OCORRERAM DURANTE ESTUDOS CLÍNICOS EM PACIENTES COM VALORES BASAIS NORMAIS FORAM TRANSITÓRIAS. AQUELAS QUE OCORRERAM COM INCIDÊNCIA ENTRE 1% E 2% (EXCETO ONDE OBSERVADO) FORAM: ELEVAÇÕES NA ALANINA AMINOTRANSFERASE (3,6%), ASPARTATO AMINOTRANSFERASE (2,5%), FOSFATASE ALCALINA, BILIRRUBINA TOTAL, ANEMIA, EOSINOFILIA, TEMPO DE PROTROMBINA PROLONGADO, TEMPO DE TROMBOPLASTINA PARCIAL (2,8%) E TESTE DE COOMBS POSITIVO SEM HEMÓLISE (18,7%). ELEVAÇÕES TRANSITÓRIAS DE NITROGÊNIO URÉICO PLASMÁTICO E/OU CREATININA SÉRICA E TROMBOCITOPENIA TRANSITÓRIA FORAM OBSERVADAS EM 0,5% A 1% DOS PACIENTES. LEUCOPENIA TRANSITÓRIA E NEUTROPENIA TAMBÉM FORAM CONSTATADAS (<0,5%). DURANTE A EXPERIÊNCIA DE PÓS- COMERCIALIZAÇÃO, AGRANULOCITOSE FOI RARAMENTE RELATADA. DURANTE A EXPERIÊNCIA DE PÓS- COMERCIALIZAÇÃO, FORAM RELATADOS ENCEFALOPATIA, CONVULSÕES, MIOCLONIA, E/OU INSUFICIÊNCIA RENAL, EM PACIENTES COM PROBLEMAS RENAIS QUE RECEBERAM CEFEPIMA SEM AJUSTE DE DOSE (ver Precauções). DEVIDO A NATUREZA NÃO CONTROLADA DESSES RELATOS ESPONTÂNEOS, UM RELACIONAMENTO CAUSAL AO MAXCEF® NÃO FOI DETERMINADO.
OS SEGUINTES EVENTOS ADVERSOS E TESTES LABORATORIAIS ALTERADOS FORAM RELATADOS PARA OS ANTIBIÓTICOS DA CLASSE DAS CEFALOSPORINAS: SÍNDROME DE STEVENS- JOHNSON, ERITEMA MULTIFORME, NECRÓLISE EPIDÉRMICA TÓXICA, NEFROPATIA TÓXICA, ANEMIA APLÁSTICA, ANEMIA HEMOLÍTICA, HEMORRAGIA E TESTES FALSO-POSITIVOS PARA GLICOSÚRIA.
A SEGURANÇA DE MAXCEF® EM LACTENTES E CRIANÇAS É SIMILAR À OBSERVADA EM ADULTOS. OS EVENTOS ADVERSOS MAIS FREQUENTEMENTE RELATADOS E CONSIDERADOS RELACIONADOS A MAXCEF®, EM ESTUDOS CLÍNICOS, FORAM ERUPÇÕES CUTÂNEAS.
POSOLOGIA – MAXCEF
MAXCEF® pode ser administrado por via intravenosa ou por via intramuscular. A dose e a via de administração variam de acordo com a sensibilidade do patógeno, com a gravidade da infecção, com a função renal e com a condição geral do paciente.
Adultos
Um guia para as doses de MAXCEF® em adultos com função renal normal é apresentado na Tabela 4.
TABELA 4
Esquema de Dosagem Recomendado em Adultos com Função Renal Normal(acima de 12 anos de idade)*
Gravidade da Infecção Dose e Via de Administração Intervalo da dose
Infecções leves a moderadas do trato urinário 500 mg a 1 g IV ou IM A cada 12 horas
Outras infeções leves a moderadas, diferentes das infecções do trato urinário 1 g IV ou IM A cada 12 horas
Infecções graves 2 g IV A cada 12 horas
Infecções muito graves ou com risco de vida 2 g IV A cada 8 horas
* A duração normal do tratamento é de 7 a 10 dias; entretanto, infecções mais graves podem necessitar de tratamento mais prolongado. Para o tratamento empírico de neutropenia febril, a duração prevista da terapia é de 7 dias ou até a resolução da neutropenia.
Lactentes e crianças (1 mês a 12 anos de idade com função renal normal)
Doses comumente recomendadas :
Pneumonia, infecções do trato urinário, infecções da pele e estruturas cutâneas : Pacientes com mais de 2 meses de idade e peso corpóreo ? 40kg: 50 mg/kg a cada 12 horas durante 10 dias. Para infecções mais graves o intervalo entre as doses a cada 8 horas pode ser usado.
Septicemia, meningite bacteriana e tratamento empírico da neutropenia febril :
Pacientes com mais de 2 meses de idade e peso corpóreo ? 40kg: 50 mg/kg a cada 8 horas durante 7 – 10 dias.
A experiência com o uso de MAXCEF® em pacientes pediátricos com menos de 2 meses de idade é limitada. Embora esta experiência tenha sido alcançada usando- se a dose de 50 mg/kg, os dados farmacocinéticos obtidos em pacientes com mais de 2 meses de idade sugerem que a dose de 30 mg/kg a cada 8 horas ou a cada 12 horas podem ser consideradas para pacientes entre 1 e 2 meses de idade. A administração de MAXCEF® nestes pacientes deverá ser cuidadosamente controlada.
Para pacientes pediátricos com peso corpóreo acima de 40 kg, aplicam- se as doses recomendadas para adultos (ver Tabela 4). Em pacientes com mais de 12 anos e peso corpóreo que não ultrapasse 40kg a dose recomendada deverá ser a utilizada para pacientes com ? 40kg. A dose recomendada para pacientes pediátricos não deve exceder a dose máxima recomendada para adultos (2 g a cada 8 horas). A experiência com a administração intramuscular em pacientes pediátricos é limitada.
Pacientes com disfunção renal
A dose inicial de cefepima é a mesma dos pacientes com função renal normal. As doses de manutenção recomendadas de cefepima para pacientes com insuficiência renal são apresentadas na tabela 5.
TABELA 5
Esquema de doses de manutenção recomendadas em pacientes adultos com disfunção renal em relação à dose normal *
“CLEARANCE” DE CREATININA (ml/min) DOSE DE MANUTENÇÃO RECOMENDADA
>60 dose normal recomendada 500 mg a cada 12 horas 1 g a cada 12 horas 2 g a cada 12 horas 2 g a cada 8 horas
30 – 60 500 mg a cada 24 horas 1 g a cada 24 horas 2 g a cada 24 horas 2 g a cada 12 horas
11 – 29 500 mg a cada 24 horas 500 mg a cada 24 horas 1 g a cada 24 horas 2 g a cada 24 horas
? 10 250 mg a cada 24 horas 250 mg a cada 24 horas 500 mg a cada 24 horas 1 g a cada 24 horas
* A dose inicial é a mesma dos pacientes com função renal normal.
Quando somente o valor da creatinina sérica estiver disponível, pode- se usar a fórmula abaixo (equação de Cockcroft e Gault) para estimar o “clearance” da creatinina. A creatinina sérica deve representar um estado de equilíbrio hemodinâmico da função renal.
Homens :
“Clearance” da creatinina (ml/min) = peso (kg) X (140 – idade)
72 X creatinina sérica (mg/dl)
Mulheres: 0,85 X valor calculado usando- se a fórmula para homens
Pacientes submetidos à diálise :
Em pacientes submetidos à hemodiálise, aproximadamente 68% da quantidade total de cefepima presente no organismo no início da diálise será removida durante um período de 3 horas de diálise. Uma dose repetida equivalente à dose inicial deve ser administrada ao completar cada sessão de diálise. Em pacientes submetidos à diálise peritoneal contínua em ambulatório, a cefepima pode ser administrada nas mesmas doses recomendadas para pacientes com função renal normal, isto é, 500 mg, 1 g ou 2 g dependendo da gravidade da infecção, porém com intervalo entre as doses de 48 horas.
Crianças com disfunção renal :
Uma vez que a excreção urinária é a principal via de eliminação da cefepima em pacientes pediátricos (ver Farmacologia Clínica), o ajuste das doses de MAXCEF® deve ser considerado em pacientes com menos de 12 anos de idade portadores de disfunção renal.
A dose de 50 mg/kg em pacientes com idade entre 2 meses a 12 anos e a dose de 30 mg/kg em pacientes com 1 mês a 2 meses de idade são comparáveis à dose de 2 g em adultos. Como recomendado anteriormente na Tabela 5, os mesmos aumentos nos intervalos das doses e/ou reduções de doses devem ser usados. Quando somente o valor da creatinina sérica estiver disponível, o “clearance” de creatinina pode ser estimado utilizando- se os seguintes métodos :
“Clearance” da creatinina (ml/min/1,73m2) = 0,55 X altura (centímetros)
creatinina sérica (mg/dl)
ou
“Clearance” da creatinina (ml/min/1,73m2) = 0,52 X altura (centímetros) – 3,6
creatinina sérica (mg/dl)
Disfunção hepática
Não é necessário nenhum ajuste para pacientes com alterações da função hepática.
Preparação das soluções e administração
MAXCEF® pó deve ser reconstituído utilizando- se os volumes de diluentes descritos na Tabela 6; os diluentes a serem utilizados são identificados após a tabela a seguir.
TABELA 6
Preparo das soluções de MAXCEF®
Administração Volume de diluente a ser adicionado (ml) Volume aproximado no frasco- ampola (ml) Concentração aproximada de cefepima (mg/ml)
Intravenosa 500 mg frasco- ampola 1 g frasco-ampola 2 g frasco-ampola 5 10 10 5,7 11,4 12,8 90 90 160
Intramuscular 500 mg frasco- ampola 1 g frasco-ampola 1,5 3,0 2,2 4,4 230 230
Administração intravenosa (IV)
É a via de administração preferível para pacientes com infecções graves ou com risco de vida, principalmente se existe a possibilidade de choque.
Para a administração IV direta, reconstituir MAXCEF® com água estéril para injeção, solução injetável de glicose a 5% ou soro fisiológico a 0,9%, utilizando- se os volumes de diluente descritos na Tabela 6. A solução resultante deve ser injetada diretamente na veia por período de três a cinco minutos ou injetada no tubo do equipo de administração enquanto o paciente estiver recebendo líquido intravenoso compatível (ver Compatibilidade e Estabilidade).
Para infusão IV, reconstituir a dose de 500 mg, 1 g ou 2 g, como descrito anteriormente para administração IV direta e adicionar a quantidade apropriada da solução resultante para um recipiente com um dos líquidos intravenosos compatíveis (ver Compatibilidade e Estabilidade). A solução resultante deve ser completamente administrada em um período de aproximadamente 30 minutos.
Administração intramuscular (IM)
MAXCEF® deve ser reconstituído com um dos seguintes diluentes (utilizando- se os volumes descritos na Tabela 6): água estéril para injeção, soro fisiológico a 0,9%, solução injetável de glicose a 5% ou água bacteriostática para injeção com parabenos ou álcool benzílico, então administrado por injeção IM profunda em uma grande massa muscular (como o quadrante superior externo da região glútea). Em um estudo farmacocinético, doses de 1 g (volume < 3,1 ml) foram administradas em injeção local única; a dose máxima IM (2 g/6,2 ml) foi administrada em dois locais. Embora MAXCEF® possa ser reconstituído com cloridrato de lidocaína a 0,5 ou 1,0%, esta normalmente não é necessária, pois MAXCEF® causa pouca ou nenhuma dor na administração IM.
COMPATIBILIDADE E ESTABILIDADE
Intravenosa: MAXCEF® é compatível em concentrações entre 1 e 40 mg/ml com os seguintes líquidos para infusão IV: soro fisiológico a 0,9%, solução injetável de glicose a 5% ou 10%, injeção de lactato de sódio M/6, solução injetável de glicose a 5% e soro fisiológico a 0,9%, solução injetável de Ringer Lactato e solução injetável de glicose a 5%. Estas soluções são estáveis por 24 horas à temperatura ambiente ou por 7 dias sob refrigeração (entre 2ºC e 8ºC).
Informações sobre a estabilidade e compatibilidade de MAXCEF® em associações estão resumidas na Tabela 7.
TABELA 7Estabilidade da cefepima em associações
Concentra- ção de MAXCEF® Droga Associada e Concentração Solução para Infusão IV Tempo de Estabilidade Temp. ambiente e iluminação Refrigera- ção
40 mg/ml amicacina 6 mg/ml SF ou SG5% 24 horas 7 dias
40 mg/ml ampicilina 1mg/ml SG5% 8 horas 8 horas
40 mg/ml ampicilina 10 mg/ml SG5% 2 horas 8 horas
40 mg/ml ampicilina 1 mg/ml SF 24 horas 48 horas
40 mg/ml ampicilina 10 mg/ml SF 8 horas 48 horas
4 mg/ml ampicilina 40 mg/ml SF 8 horas 8 horas
4- 40 mg/ml clindamicina 0,25 – 6 mg/ml SF ou SG5% 24 horas 7 dias
4 mg/ml heparina 10 – 50 unidades/ml SF ou SG5% 24 horas 7 dias
4 mg/ml cloreto de potássio 10 – 40 mEq/L SF ou SG5% 24 horas 7 dias
4 mg/ml teofilina 0,8 mg/ml SG5% 24 horas 7 dias
1- 4 mg/ml NA solução para nutrição parenteral (a) 8 horas 3 dias
0,125- 0,25 mg/ml NA solução para diálise peritoneal (b) 24 horas à temp. ambiente e iluminação ou 37ºC 7 dias
(a) = Aminosina® II 4,25% em glicose 25% com eletrólitos e cálcio.
(b) = Inpersol® com 4,25% de glicose.
SF = Solução fisiológica a 0,9% para injeção.
SG5% = Solução injetável de glicose a 5%
NA = não aplicável
As soluções de MAXCEF®, assim como a maioria dos antibióticos betalactâmicos, não devem ser associadas com soluções de metronidazol, vancomicina, gentamicina, sulfato de tobramicina ou sulfato de netilmicina devido à incompatibilidade física e química. Entretanto, caso a terapia concomitante com MAXCEF® for indicada, cada um desses antibióticos poderá ser administrado separadamente.
Intramuscular: MAXCEF® reconstituído como descrito (Tabela 7) é estável por 24 horas à temperatura ambiente ou por 7 dias sob refrigeração (2ºC a 8ºC) quando são usados os seguintes diluentes: água estéril para injeção, soro fisilógico a 0,9%, solução injetável de glicose a 5%, água bacteriostática para injeção com parabenos ou álcool benzílico, ou cloridrato de lidocaína a 0,5 ou a 1,0%.
NOTA: Os medicamentos de uso parenteral devem ser visualmente inspecionados antes da administração com relação a materiais estranhos, e não devem ser utilizados se estes estiverem presentes.
Como ocorre com outras cefalosporinas, a cor de MAXCEF® pó e da solução reconstituída pode escurecer durante a armazenagem, porém a potência do produto não será afetada.
– CONSERVAÇÃO
MAXCEF® pó para solução injetável, antes da reconstituição, deve ser conservado em temperatura ambiente até 30o C. Manter ao abrigo da luz.
SUPERDOSAGEM – MAXCEF
EM ESTUDOS CLÍNICOS OCORREU SUPERDOSE COM MAXCEF® (cloridrato de cefepima) EM UM PACIENTE COM INSUFICIÊNCIA RENAL (CLEARANCE DE CREATININA < 11 ml/min), O QUAL RECEBEU 2 g A CADA 24 HORAS POR 7 DIAS. O PACIENTE APRESENTOU CONVULSÕES, ENCEFALOPATIA E EXCITABILIDADE NEUROMUSCULAR. OS PACIENTES QUE RECEBEREM SUPERDOSE DEVEM SER CUIDADOSAMENTE OBSERVADOS E RECEBER TRATAMENTO DE SUPORTE. NA PRESENÇA DE INSUFICIÊNCIA RENAL, A HEMODIÁLISE AJUDARÁ NA REMOÇÃO DA CEFEPIMA DO ORGANISMO; A DIÁLISE PERITONEAL NÃO É INDICADA NESTES CASOS. PODE OCORRER SUPERDOSE ACIDENTAL QUANDO DOSES ELEVADAS SÃO ADMINISTRADAS A PACIENTES COM FUNÇÃO RENAL REDUZIDA (ver Precauções).
ATENÇÃO – MAXCEF
ESTE PRODUTO É UM NOVO MEDICAMENTO E EMBORA AS PESQUISAS REALIZADAS TENHAM DEMONSTRADO EFICÁCIA E SEGURANÇA QUANDO CORRETAMENTE INDICADO, PODEM OCORRER REAÇÕES IMPREVISÍVEIS AINDA NÃO DESCRITAS OU CONHECIDAS. EM CASO DE SUSPEITA DE REAÇÃO ADVERSA, O MÉDICO RESPONSÁVEL DEVE SER NOTIFICADO.
REFERÊNCIAS – MAXCEF
1. National Committee for Clinical Laboratory Standards. Methods for Dilution Antimicrobial Susceptibility Tests for Bacteria that Grow Aerobically – Third Edition. Approved Standards NCCLS Document M7-A3, Vol. 13, nº 25, NCCLS, Villanova, PA, December, 1993.
2. National Committee for Clinical Laboratory Standards. Performance Standards for Antimicrobial Disk Susceptibility Tests – Fifty Edition. Approved Standard NCCLS Document M2-A5, Vol. 13, nº 24, NCCLS, Villanova, PA, December, 1993.
3. Cockcroft DW, Gault MH. Prediction of creatinine clearance from serum creatinine. Nephron., 16:31- 41,1976.
VENDA SOB PRESCRIÇÃO MÉDICA
LABORATÓRIO
B-MS