Keytruda

Princípio ativo: pembrolizumabe

KEYTRUDA®

pembrolizumabe

APRESENTAÇÕES

KEYTRUDA®

Solução injetável de

– 100 mg de pembrolizumabe em embalagem com 1 frasco-ampola com 4 mL de solução (25 mg/mL).

VIA INTRAVENOSA USO ADULTO

COMPOSIÇÃO

KEYTRUDA®

Cada frasco-ampola contém 100 mg de pembrolizumabe em 4 mL de solução (25 mg/mL).

Excipientes: histidina, cloridrato de histidina monoidratado, sacarose, polissorbato 80 e água para injetáveis.

INFORMAÇÕES TÉCNICAS AOS PROFISSIONAIS DE SAÚDE

1. INDICAÇÕES

• Melanoma

KEYTRUDA® (pembrolizumabe) é indicado como monoterapia para o tratamento de pacientes com melanoma metastático ou irressecável.

• Câncer de pulmão de células não pequenas

KEYTRUDA® é indicado para o tratamento de pacientes com câncer de pulmão de células não pequenas (CPCNP) em estadio avançado, cujos tumores expressam PD-L1, conforme determinado por exame validado, e que tenham recebido quimioterapia à base de platina. Pacientes com alterações genômicas de tumor EGFR ou ALK devem ter recebido tratamento aprovado para essas alterações antes de serem tratados com KEYTRUDA® (veja 2. RESULTADOS DE EFICÁCIA).

KEYTRUDA® é indicado para o tratamento de pacientes com câncer de pulmão de células não pequenas (CPCNP) metastático não tratado anteriormente, cujos tumores expressam PD-L1 com pontuação de proporção de tumor (PPT) ≥ 50%, conforme determinado por exame validado e que não possuam mutação EGFR sensibilizante ou translocação ALK.

2.  RESULTADOS DE EFICÁCIA Eficácia e segurança clínica Melanoma

KEYNOTE-006: Estudo controlado em pacientes com melanoma sem tratamento prévio com ipilimumabe

A segurança e a eficácia de KEYTRUDA® foram avaliadas no KEYNOTE-006, um estudo de Fase III, multicêntrico e controlado do tratamento de melanoma metastático ou irressecável em pacientes sem tratamento prévio com ipilimumabe e que haviam recebido uma ou nenhuma terapia sistêmica prévia. Os pacientes foram distribuídos de forma randômica (1:1:1) para receber KEYTRUDA®, na dose de 10 mg/kg a cada duas (n = 279) ou três (n = 277) semanas, ou ipilimumabe (n = 278). A randomização foi estratificada por linha de terapia, ECOG performance status (PS) e status de expressão de PD-L1. O estudo excluiu pacientes com doença autoimune ou que recebiam imunossupressores; com hipersensibilidade grave prévia a outros anticorpos monoclonais; e com infecção por HIV, hepatite B ou hepatite C. Não se exigiu que os pacientes com melanoma com mutação BRAF V600E tivessem recebido terapia anterior com um inibidor de BRAF.

Os pacientes foram tratados com KEYTRUDA® até que houvesse progressão da doença ou toxicidade inaceitável. Pacientes clinicamente estáveis com evidência inicial de progressão da doença foram autorizados a permanecer sob tratamento até que a progressão da doença fosse confirmada. A avaliação do status do tumor foi realizada em 12 semanas, depois a cada 6 semanas até a semana 48, e, a partir de então, a cada 12 semanas.

Dos 834 pacientes no KEYNOTE-006, 60% eram homens, 44% tinham ≥ 65 anos (a mediana de idade foi de 62 anos [faixa de 18 a 89]) e 98% eram brancos. Sessenta e seis por cento não tinham recebido terapias sistêmicas prévias e, portanto, receberam a terapia do estudo como tratamento de primeira linha, enquanto 34% haviam recebido uma terapia prévia e, portanto, receberam a terapia do estudo como tratamento de segunda linha. Trinta e um por cento tinham um ECOG PS de 1 e 69% tinham um ECOG PS de 0. Oitenta por cento dos pacientes tiveram resultado positivo para PD-L1 (expressão de PD-L1 de membrana por ≥ 1% das células tumorais, conforme avaliado prospectivamente por um ensaio de pesquisa para imuno-histoquímica com o anticorpo anti-PD-L1 22C3) e 18% tiveram resultado negativo para PD-L1. Sessenta e cinco por cento dos pacientes eram estadio M1c, 32% apresentavam LDH elevada e 9% tinham metástases cerebrais. As mutações do BRAF foram relatadas em 302 (36%) dos pacientes. Entre os pacientes com tumor com mutação BRAF, 139 (46%) haviam sido tratados previamente com um inibidor de BRAF. As características basais foram bem equilibradas entre os braços de tratamento.

As medidas do desfecho primário de eficácia foram sobrevida global (SG) e sobrevida livre de progressão (SLP; conforme avaliado por revisão da Integrated Radiology and Oncology Assessment (IRO) utilizando o Response Evaluation Criteria in Solid Tumor

[RECIST 1.1]). As medidas do desfecho secundário de eficácia foram taxa de resposta objetiva (TRO) e duração da resposta. A Tabela 1 resume as principais medidas de eficácia.

Tabela 1: Resposta a KEYTRUDA® 10 mg/kg a cada duas ou três semanas em pacientes com melanoma avançado sem tratamento prévio com KEYTRUDA® no KEYNOTE-006

Desfecho

KEYTRUDA®

10 mg/kg a cada 3 semanas n = 277

KEYTRUDA®

10 mg/kg a cada 2 semanas

n = 279

Ipilimumabe

n = 278

SG*

Número (%) de pacientes com evento

92 (33%)

85 (30%)

112 (40%)

Taxa de risco † (IC 95%)

0,69 (0,52; 0,90)

0,63 (0,47; 0,83)

—

Valor de p‡

0,00358

0,00052

—

Mediana em meses (IC 95%)

Não alcançado

(ND; ND)

Não alcançado

(ND; ND)

Não alcançado

(13; ND)

SLP§ por IRO¶

Número (%) de pacientes com evento

157 (57%)

157 (56%)

188 (68%)

Taxa de risco † (IC 95%)

0,58 (0,47; 0,72)

0,58 (0,46; 0,72)

—

Valor de p‡

< 0,00001

< 0,00001

—

Mediana em meses (IC 95%)

4,1 (2,9; 6,9)

5,5 (3,4; 6,9)

2,8 (2,8; 2,9)

Melhor resposta global§ por IRO¶–

TRO% (IC 95%)

33% (27; 39)

34% (28; 40)

12% (8; 16)

Resposta completa %

6%

5%

1%

Resposta parcial %

27%

29%

10%

Duração da resposta# por IRO¶

Mediana em meses (faixa)

Não alcançado (2,0+; 22,8+)

Não alcançado (1,8+; 22,8)

Não alcançado (1,1+; 23,8+)

% em andamento em 12 mesesÞ

79%

75%

79%

* Baseada em uma segunda análise interina.

† Taxa de risco (KEYTRUDA® comparado ao ipilimumabe) baseada no modelo de riscos proporcionais de Cox estratificado.

‡ Baseado no teste log-rank estratificado.

• Baseada em uma primeira análise interina.

¶ IRO = radiologia independente e revisão de um oncologista utilizando o RECIST 1.1.

# Baseada nos pacientes com uma melhor resposta global, como resposta parcial ou completa confirmada na análise final.

Þ Baseada em estimativas de Kaplan-Meier. ND = não disponível.

A análise final foi realizada após todos os pacientes terem concluído, pelo menos, 21 meses de acompanhamento. A análise final da SG foi realizada após a ocorrência de eventos com 383 pacientes, sendo 119 no grupo de KEYTRUDA® 10 mg/kg, a cada 3 semanas, 122 no de KEYTRUDA® 10 mg/kg, a cada 2 semanas, e 142 no do ipilimumabe. A TR da SG, versus a com o ipilimumabe, foi de 0,68 (IC 95%: 0,53, 0,86; p < 0,001) entre os pacientes tratados com KEYTRUDA® 10 mg/kg, a cada 3 semanas, e de 0,68 (IC 95%: 0,53, 0,87; p < 0,001) entre os tratados com KEYTRUDA® 10 mg/kg, a cada 2 semanas. As taxas de SG em 18 e 24 meses foram de 62% e 55%, respectivamente, com KEYTRUDA® 10 mg/kg, a cada 3 semanas; de 60% e 55%, respectivamente, com KEYTRUDA® 10 mg/kg, a cada 2 semanas, e de 47% e 43%, respectivamente, com o ipilimumabe. Na análise final, realizou-se uma avaliação de longa duração da SLP a partir de eventos com 566 pacientes, sendo 183 no grupo de KEYTRUDA® 10 mg/kg, a cada 3 semanas, 181 no de KEYTRUDA® 10 mg/kg, a cada 2 semanas, e 202 no do ipilimumabe). A TR da SLP, versus a com o ipilimumabe, foi de 0,61 (IC 95%: 0,50, 0,75) entre os pacientes tratados com KEYTRUDA® 10 mg/kg, a cada 3 semanas, e de 0,61 (IC 95%: 0,50, 0,75) entre os tratados com KEYTRUDA® 10 mg/kg, a cada 2 semanas (veja as figuras 1 e 2). A porcentagem de respondedores com duração da resposta em 18 meses foi de 68% no grupo de KEYTRUDA® 10 mg/kg, a  cada 3 semanas, de 71% no de KEYTRUDA® 10 mg/kg, a cada 2 semanas, e de 70% no do ipilimumabe.

Figura 1: Curva de Kaplan-Meier para sobrevida global por braço de tratamento no KEYNOTE-006 (população intenção de tratar)

     

Figura 2: Curva de Kaplan-Meier para sobrevida livre de progressão (baseada no IRO) por braço de tratamento no KEYNOTE-006 (população intenção de tratar)

     

Análise de subpopulação por status de mutação BRAF

Realizou-se uma análise de subgrupo como parte da análise final do KEYNOTE-006 enter os pacientes com BRAF do tipo selvagem, os com mutação BRAF sem tratamento prévio com um inibidor de BRAF e os com mutação BRAF e tratamento prévio com um inibidor de BRAF. As taxas de risco (TRs) de SLP (KEYTRUDA® agrupado [10 mg/kg a cada duas ou três semanas] versus ipilimumabe) foram de 0,61 (IC 95%: 0,49; 0,76) para BRAF do tipo selvagem, 0,52 (IC 95%: 0,35; 0,78) para mutação BRAF sem tratamento prévio com inibidor de BRAF e 0,76 (IC 95%: 0,51; 1,14) para mutação BRAF com tratamento prévio com um inibidor de BRAF. As TRs de SG com KEYTRUDA® agrupado versus ipilimumabe foram de 0,68 (0,52; 0,88) para BRAF do tipo selvagem, 0,70 (IC 95%: 0,40; 1,22) para mutação BRAF sem tratamento prévio com inibidor de BRAF e 0,66 (IC 95%: 0,41; 1,04) para mutação BRAF com tratamento prévio com inibidor de BRAF. A TRO com KEYTRUDA® agrupado versus ipilimumabe foi de 38% versus 14% para BRAF do tipo selvagem, 41% versus 15% para mutação BRAF sem tratamento prévio com inibidor de BRAF e 24% versus 10% para mutação BRAF com tratamento prévio com inibidor de BRAF.

Análise de subpopulação por status PD-L1

Realizou-se uma análise de subgrupo como parte da análise final do KEYNOTE-006 em pacientes que eram PD-L1 positivo versus pacientes que eram PD-L1 negativo. As TRs de SLP (KEYTRUDA® agrupado [10 mg/kg a cada duas ou três semanas] versus ipilimumabe) foram de 0,53 (IC 95%: 0,44; 0,65) para pacientes que eram PD-L1 positivo e 0,87 (IC 95%: 0,58; 1,30) para pacientes que eram PD-L1 negativo. As TRs de SG com KEYTRUDA® agrupado versus ipilimumabe foram de 0,63 (IC 95%: 0,50; 0,80) para pacientes que eram PD-L1 positivo e 0,76 (IC 95%: 0,48; 1,19) para pacientes que eram PD-L1 negativo.

KEYNOTE-002: Estudo controlado de pacientes com melanoma previamente tratados com ipilimumabe

A segurança e a eficácia de KEYTRUDA® foram analisadas no KEYNOTE-002, um estudo multicêntrico e controlado do tratamento de melanoma metastático ou irressecável em pacientes previamente tratados com ipilimumabe e, se houvesse mutação BRAF V600 positiva, com um inibidor de BRAF ou MEK. Os pacientes foram distribuídos de forma randômica (1:1:1) para receber KEYTRUDA® na dose de 2 mg/kg (n = 180) ou 10 mg/kg (n = 181) a cada três semanas ou quimioterapia (n = 179; incluindo dacarbazina, temozolomida, carboplatina, paclitaxel ou carboplatina + paclitaxel). O estudo excluiu pacientes com doença autoimune ou que recebiam imunossupressores; pacientes com histórico de reações adversas imunomediadas graves ou com risco de morte com o tratamento com ipilimumabe, definido como qualquer toxicidade Grau 4 ou Grau 3 que requeira tratamento com corticosteroide (dose superior a 10 mg/dia de prednisona ou equivalente) por mais de 12 semanas; hipersensibilidade grave prévia a outros anticorpos monoclonais; histórico de pneumonia ou doença pulmonar intersticial; infecção por HIV, hepatite B ou hepatite C.

Os pacientes foram tratados com KEYTRUDA® até que houvesse progressão da doença ou toxicidade inaceitável. Pacientes clinicamente estáveis com evidência inicial de progressão da doença foram autorizados a permanecer sob tratamento até que a progressão da doença fosse confirmada. A avaliação do status do tumor foi realizada em 12 semanas, depois a cada 6 semanas até a semana 48, e, a partir de então, a cada 12 semanas. Pacientes em quimioterapia que tiveram progressão da doença verificada

independentemente após a primeira avaliação agendada estavam aptos para participar da análise cruzada e receber 2 mg/kg ou        10 mg/kg de KEYTRUDA® a cada 3 semanas de forma duplo-cega.

Dos 540 pacientes no KEYNOTE-002, 61% eram homens, 43% tinham ≥ 65 anos (a mediana de idade foi de 62 anos [faixa de 15 a 89]) e 98% eram brancos. Oitenta e dois por cento dos pacientes eram estadio M1c, 73% tinham recebido, no mínimo, duas e 32% tinham recebido três ou mais terapias sistêmicas prévias para melanoma avançado. Quarenta e cinco por cento tinham um ECOG PS de 1, 40% apresentavam LDH elevada e 23% tinham um tumor com mutação BRAF. As características basais foram bem equilibradas entre os braços de tratamento.

As medidas do desfecho primário de eficácia foram SLP (conforme avaliado por revisão IRO utilizando RECIST 1.1) e SG. As medidas do desfecho secundário de eficácia foram SLP (de acordo com o avaliado pelo pesquisador utilizando RECIST 1.1), TRO e duração da resposta. A Tabela 2 resume as principais medidas de eficácia em pacientes previamente tratados com ipilimumabe, e a curva de Kaplan-Meier para SLP é mostrada na Figura 3. Não houve diferença estatisticamente significante entre KEYTRUDA® e a quimioterapia na análise final da SG, que não foi ajustada para potenciais efeitos de confusão da a análise cruzada. Dos pacientes distribuídos randomicamente para o braço de quimioterapia, 55% passaram por análise cruzada e receberam tratamento subsequente com KEYTRUDA®.

Tabela 2: Resposta a KEYTRUDA® 2 mg/kg ou 10 mg/kg a cada três semanas em pacientes com melanoma metastático ou irressecável no KEYNOTE-002

Desfecho

KEYTRUDA®

2 mg/kg a cada 3 semanas

n = 180

KEYTRUDA®

10 mg/kg cada 3 semanas

n = 181

Quimioterapia

n = 179

SG*

Número (%) de pacientes com evento

123 (68%)

117 (65%)

128 (72%)

Taxa de risco† (IC 95%)

0,86 (0,67; 1,10)

0,74 (0,57; 0,96)

—

Valor de p ‡

0,117

0,011è

—

Mediana em meses (IC 95%)

13,4 (11,0; 16,4)

14,7 (11,3; 19,5)

11,0 (8,9; 13,8)

SLP§ por IRO¶

Número (%) de pacientes com evento

129 (72%)

126 (70%)

155 (87%)

Taxa de risco† (IC 95%)

0,57 (0,45; 0,73)

0,50 (0,39; 0,64)

—

Valor de p‡

< 0,0001

< 0,0001

—

Mediana em meses (IC 95%)

2,9 (2,8; 3,8)

2,9 (2,8; 4,7)

2,7 (2,5; 2,8)

Média em meses (IC 95%)#

5,4 (4,7; 6,0)

5,8 (5,1; 6,4)

3,6 (3,2; 4,1)

SLP§ por INV Þ

Número (%) de pacientes com evento

122 (68%)

112 (62%)

157 (88%)

Taxa de risco† (IC 95%)

0,49 (0,38; 0,62)

0,41 (0,32; 0,52)

—

Valor de p‡

< 0,0001

< 0,0001

—

Mediana em meses (IC 95%)

3,7 (2,9; 5,4)

5,4 (3,8; 6,8)

2,6 (2,4; 2,8)

Média em meses (IC 95%)#

5,8 (5,2; 6,4)

6,5 (5,8; 7,1)

3,7 (3,2; 4,1)

Melhor resposta global por IRO*

TRO% (IC 95%)

21% (15; 28)

25% (19; 32)

4% (2; 9)

Resposta completa %

2%

3%

0%

Resposta parcial %

19%

23%

4%

Duração de resposta ß # por IRO¶

Mediana em meses (faixa)

22,8(1,4+; 25,3+)

Não alcançada

(1,1+; 28,3+)

6,8

(2,8+; 11,3)

% em andamento em 12 meses à

73%

79%

Não alcançadað

*Baseada na análise final

† Taxa de risco (KEYTRUDA® comparado à quimioterapia) baseada no modelo de riscos proporcionais de Cox estratificado

‡ Baseada no teste log-rank estratificado.

• Baseada na segunda análise interina ¶ IRO = radiologia independente e revisão de um oncologista utilizando o RECIST 1.1. #

Tempo médio de sobrevida livre de progressão restrito com base no acompanhamento de 12 meses.

Þ INV = avaliação do pesquisador utilizando o RECIST 1.1.

ß Baseada nos pacientes com uma melhor resposta global, como resposta parcial ou completa confirmada na análise final.

à Baseado nas estimativas de Kaplan-Meier.

è Estatisticamente insignificante após o ajuste para multiplicidade

ð O tempo máximo de acompanhamento dos pacientes que seguiam em tratamento no braço da quimioterapia foi de 11,3 meses; Esses pacientes continuam sob acompanhamento.

Na análise final, realizou-se uma avaliação de longa duração da SLP a partir de 466 eventos, sendo (150 com KEYTRUDA® 2 mg/kg a cada 3 semanas, 144 com KEYTRUDA® 10 mg/kg a cada 3 semanas e 172 com a quimioterapia). A TR da SLP, versus quimioterapia, foi de 0,58 (IC 95%: 0,46, 0,73) entre os pacientes tratados com KEYTRUDA® 2 mg/kg a cada 3 semanas e 0,47 (IC

95%: 0,37, 0,60) para pacientes tratados com KEYTRUDA® 10 mg/kg a cada 3 semanas (Figura 3).

Figura 3: Curva de Kaplan-Meier para sobrevida livre de progressão (baseada no IRO) por braço de tratamento no KEYNOTE-002 (população intenção de tratar)

     

Status de mutação BRAF

Realizou-se uma análise de subgrupo do KEYNOTE-002 em pacientes com BRAF do tipo selvagem (n = 415; 77%) ou mutação BRAF com tratamento prévio com inibidor de BRAF (n = 125; 23%). As taxas de risco (TRs) de SLP (pembrolizumabe agrupado  [2 mg/kg ou 10 mg/kg a cada três semanas] versus quimioterapia) foram de 0,51 (IC 95%: 0,41; 0,65) para BRAF do tipo selvagem e de 0,56 (IC 95%: 0,37; 0,85) para mutação BRAF com tratamento prévio com inibidor de BRAF. As TRs de SLP para pembrolizumabe 2 mg/kg a cada 3 semanas versus quimioterapia foram de 0,51 (IC 95%: 0,39; 0,67) para BRAF do tipo selvagem e 0,74 (IC 95%: 0,46; 1,18) para mutação BRAF com tratamento prévio com inibidor de BRAF. As TRs de SG para pembrolizumabe agrupado versus quimioterapia foram de 0,83 (IC 95%: 0,60; 1,15) para BRAF do tipo selvagem e 0,82 (IC 95%: 0,47; 1,43) para mutação BRAF com tratamento prévio com inibidor de BRAF. As TRs de SG para pembrolizumabe 2 mg/kg a cada 3 semanas versus quimioterapia foram de 0,80 (IC 95%: 0,55; 1,18) para BRAF do tipo selvagem e 1,03 (IC 95%: 0,55; 1,91) para mutação BRAF com tratamento prévio com inibidor de BRAF. A TRO para pembrolizumabe agrupado e pembrolizumabe 2 mg/kg a cada 3 semanas versus quimioterapia foi de 27% e 25% versus 6% para BRAF do tipo selvagem e 12% e 9% versus 0% para mutação BRAF com tratamento prévio com inibidor de BRAF.

Status de PD-L1

Realizou-se uma análise de subgrupo do KEYNOTE-002 em pacientes que eram PD-L1 positivo (escore de proporção Allred ≥ 2, representando expressão de membrana de PD-L1 em ≥ 1% das células tumorais) versus pacientes que eram PD-L1 negativo (escore de proporção Allred de 0 ou 1). A expressão de PD-L1 foi testada retrospectivamente por ensaio de pesquisa imuno-histoquímica com o anticorpo 22C3 anti-PD-L1. Entre os pacientes que eram avaliáveis para expressão de PD-L1 (78%), 69% (n = 291) eram PD-L1  positivo e 31% (n = 130) eram PD-L1 negativo. As TRs de SLP (pembrolizumabe agrupado [2 mg/kg ou  10 mg/kg a cada  3 semanas] versus quimioterapia) foram de 0,52 (IC 95%: 0,39; 0,68) para pacientes PD-L1 positivo e 0,60 (IC 95%: 0,38; 0,94) para pacientes PD-L1 negativo. As TRs de SLP para pembrolizumabe 2 mg/kg a cada 3 semanas versus quimioterapia foram de 0,54 (IC 95%: 0,39; 0,75) para pacientes PD-L1 positivo e 0,89 (IC 95%: 0,53; 1,50) para pacientes PD-L1 negativo. As TRs de SG para

pembrolizumabe agrupado versus quimioterapia foram de 0,82 (IC 95%: 0,55; 1,23) para pacientes PD-L1 positivo e 0,77 (IC 95%: 0,43; 1,37) para pacientes PD-L1 negativo. As TRs de SG para pembrolizumabe 2 mg/kg a cada 3 semanas versus quimioterapia foram de 0,93 (IC 95%: 0,58; 1,49) para pacientes PD-L1 positivo e 1,19 (IC 95%: 0,58; 2,46) para pacientes PD-L1 negativo. As TRGs para pembrolizumabe agrupado e para pembrolizumabe 2 mg/kg a cada 3 semanas versus quimioterapia foram de 26% e 23% versus 4% para pacientes PD-L1 positivo e 15% e 11% versus 8% para pacientes PD-L1 negativo.

KEYNOTE-001: Estudo aberto em pacientes com melanoma

A segurança e a eficácia de KEYTRUDA® foram também avaliadas em um estudo aberto não controlado do tratamento de melanoma metastático ou irressecável. A eficácia foi avaliada em 276 pacientes de duas coortes definidas do KEYNOTE-001, uma das quais incluiu pacientes previamente tratados com ipilimumabe (e, se houvesse mutação BRAF V600 positiva, com um inibidor de BRAF ou de MEK) e a outra que incluiu pacientes sem tratamento prévio com ipilimumabe. Os pacientes foram distribuídos de forma randômica para receber KEYTRUDA® na dose de 2 mg/kg a cada três semanas ou 10 mg/kg a cada três semanas. Os pacientes foram tratados com KEYTRUDA® até que houvesse progressão da doença ou toxicidade inaceitável. Pacientes clinicamente estáveis com evidência inicial de progressão da doença foram autorizados a permanecer sob tratamento até que a progressão da doença fosse confirmada. Os critérios de exclusão foram semelhantes aos do KEYNOTE-002.

Dos 89 pacientes recebendo 2 mg/kg de KEYTRUDA® que haviam sido previamente tratados com ipilimumabe, 53% eram homens e 33% tinham ≥ 65 anos de idade. A mediana de idade foi de 59 anos (faixa de 18 a 88). Todos, com exceção de dois pacientes, eram brancos. Oitenta e quatro por cento dos pacientes eram estadio M1c e 8% tinham histórico de metástases cerebrais. Setenta e oito por cento dos pacientes haviam recebido, no mínimo, duas e 35% haviam recebido três ou mais terapias sistêmicas prévia para melanoma avançado. As mutações do BRAF foram relatadas em 13% da população do estudo.

Dos 51 pacientes recebendo 2 mg/kg de KEYTRUDA® sem tratamento prévio com ipilimumabe, 63% eram homens e 35% tinham

≥ 65 anos de idade. A mediana de idade foi de 60 anos (faixa de 35 a 80). Todos, com exceção de um paciente, eram brancos. Sessenta e três por cento dos pacientes eram estadio M1c e 2% tinham histórico de metástases cerebrais. Quarenta e cinco por cento não haviam recebido terapias anteriores para melanoma avançado. As mutações do BRAF foram relatadas em 39% da população do estudo.

A medida do desfecho primário de eficácia foi TRO, conforme avaliada por revisão independente que utilizou respostas confirmadas e o RECIST 1.1. As medidas do desfecho secundário de eficácia foram taxa de controle de doença (TCD; incluindo resposta completa, resposta parcial e doença estável), duração da resposta, SLP e SG. A resposta tumoral foi avaliada em intervalos de 12 semanas. A Tabela 3 resume as principais medidas de eficácia em pacientes previamente tratados ou sem tratamento prévio com ipilimumabe que receberam KEYTRUDA® na dose recomendada com base em um período mínimo de acompanhamento de 30 meses para todos os pacientes.

Tabela 3: Resposta a KEYTRUDA® 2 mg/kg a cada três semanas em pacientes com melanoma metastático ou irressecável no KEYNOTE-001

Desfecho

KEYTRUDA® 2 mg/kg a cada 3 semanas em pacientes previamente tratados com ipilimumabe

n = 89

KEYTRUDA® 2 mg/kg a cada 3 semanas em pacientes sem tratamento prévio com ipilimumabe

n = 51

Melhor resposta global* por IRO†

TRO% (IC 95%)

26% (17; 36)

35% (22; 50)

Taxa de controle da doença‡

48%

49%

Resposta completa

7%

12%

Resposta parcial

19%

24%

Doença estável

20%

14%

Duração da resposta§

Mediana em meses (faixa)

30,5 (2,8+; 30,6+)

27,4 (1,6+; 31,8+)

% em andamento em 24 meses¶

75%¶

71%#

SLP

Mediana em meses (IC 95%)

4,9 (2,8; 8,3)

4,7 (2,8; 113,8,0)

Taxa de SLP em 12 meses

34%

38%

SG

Mediana em meses (IC 95%)

18,9 (11; não disponível)

28,0 (14; não disponível)

Taxa de SG em 24 meses

44%

56%

* Inclui pacientes sem doença mensurável por radiologia independente no período basal

† IRO = radiologia independente e revisão de um oncologista utilizando o RECIST 1.1

‡ Baseada na melhor resposta da doença estável ou em uma resposta superior

• Baseada em pacientes com uma resposta confirmada pela revisão independente a partir da data em que houve o primeiro registro

de resposta; n = 23 para pacientes previamente tratados com ipilimumabe; n = 18 para pacientes sem tratamento prévio com ipilimumabe.

¶ Baseado na estimativa de Kaplan-Meier

Os resultados para  os pacientes previamente tratados com ipilimumabe (n = 84) e os sem tratamento prévio com ipilimumabe        (n = 52) que receberam 10 mg/kg de KEYTRUDA® a cada três semanas foram semelhantes aos observados em pacientes que receberam 2 mg/kg de KEYTRUDA® a cada três semanas.

Melanoma ocular

Existem dados limitados sobre a segurança e a eficácia de KEYTRUDA® em pacientes com melanoma ocular.

Em 20 indivíduos com melanoma ocular incluídos no KEYNOTE-001, não foram relatadas respostas objetivas; doença estável foi relatada em 6 pacientes

Câncer de pulmão de células não pequenas

KEYNOTE-010: Estudo controlado em pacientes com CPCNP tratados previamente com quimioterapia

A eficácia de KEYTRUDA® foi avaliada no estudo KEYNOTE-010, um estudo multicêntrico, randômico e controlado. Os principais critérios de eligibilidade foram CPCNP avançado com progressão após quimioterapia à base de platina e, se adequado, tratamento direcionado para mutações ALK e EGFR, além de pontuação proporcional do tumor (PPT) – (tumor proportion score)  de 1% ou mais, conforme kit de ensaio clínico PD-L1 IHC 22C3 pharmDx™,. Pacientes com doença autoimune; uma condição clínica com necessidade de imunossupressão; ou aqueles que haviam recebido mais que 30 Gy de radiação torácica nas 26 semanas anteriores não eram  elegíveis para participar do estudo. Os pacientes foram distribuídos de forma randômica (1:1:1) para receber     2 mg/kg (n = 344) ou 10 mg/kg (n = 346) de KEYTRUDA® a cada três semanas ou 75 mg/m2 de docetaxel a cada três semanas      (n = 343). Os pacientes foram tratados com KEYTRUDA® até progressão da doença ou toxicidade inaceitável. A avaliação de status do tumor foi realizada a cada 9 semanas.

Dentre os 1.033 pacientes no KEYNOTE-010, as características basais eram: idade mediana de 63 anos (42% com 65 anos ou mais); 61% do sexo masculino; 72% de caucasianos e 21% de asiáticos; e 34% e 66% com status ECOG 0 e 1, respectivamente. As características da doença eram: escamosa (21%) e não escamosa (70%); M1 (91%); metástases cerebrais (15%); e a incidência de alterações genômicas era EGFR (8%) ou ALK (1%). O tratamento prévio incluiu esquema duplo à base de platina (100%); pacientes tratados com uma (69%), ou duas ou mais (29%) terapias prévias.

As medidas de resultado primário de eficácia foram SG e SLP, conforme avaliado por um comitê independente de revisão, com utilização de RECIST 1.1. As medidas de resultado secundário de eficácia foram TRO e duração da resposta. A Tabela 4 resume as principais medidas de eficácia de toda a população intenção de tratar (PPT ³ 1%) e do subgrupo de pacientes com PPT ³ 50%. As curvas de Kaplan-Meier de SG (PPT ³ 1% e PPT ³ 50%) são mostradas nas Figuras 4 e 5.

Tabela 4: Resposta a KEYTRUDA® 2 ou 10 mg/kg a cada 3 semanas em pacientes com CPCNP tratados anteriormente no KEYNOTE-010

Desfecho

KEYTRUDA®

2 mg/kg        a                       cada 3 semanas

KEYTRUDA®

10 mg/kg       a                        cada 3 semanas

Docetaxel 75 mg/m2

3 semanas

a

cada

PPT ³ 1%

Número de pacientes

344

346

343

SG

Número (%) de pacientes com evento

172 (50%)

156 (45%)

193 (56%)

Taxa de risco* (IC 95%)

0,71 (0,58; 0,88)

0,61 (0,49; 0,75)

—

Valor de p†

< 0,001

< 0,001

—

Mediana em meses (IC 95%)

10,4 (9,4; 11,9)

12,7 (10,0; 17,3)

8,5 (7,5; 9,8)

SLP‡

Número (%) de pacientes com evento

266 (77%)

255 (74%)

257 (75%)

Taxa de risco* (IC 95%)

0,88 (0,73; 1,04)

0,79 (0,66; 0,94)

—

Valor de p†

0,068

0,005

—

Mediana em meses (IC 95%)

3,9 (3,1; 4,1)

4,0 (2,6; 4,3)

4,0 (3,1; 4,2)

Taxa de resposta objetiva‡

TRO %§ (IC 95%)

18% (14, 23)

18% (15, 23)

9% (7, 13)

Duração da resposta‡,¶,#

Mediana em meses (variação)

Não atingida

Não atingida

6,2

(0,7+, 20,1+)

(2,1+, 17,8+)

(1,4+, 8,8+)

% em andamento

73%

72%

34%

PPT ³ 50%

Número de pacientes

139

151

152

SG

Número (%) de pacientes com evento

58 (42%)

60 (40%)

86 (57%)

Taxa de risco* (IC 95%)

0,54 (0,38; 0,77)

0,50 (0,36; 0,70)

—

Valor de p†

< 0,001

< 0,001

—

Mediana em meses (IC 95%)

14,9 (10,4, NA)

17,3 (11,8, NA)

8,2 (6,4; 10,7)

SLP‡

Número (%) de pacientes com evento

89 (64%)

97 (64%)

118 (78%)

Taxa de risco* (IC 95%)

0,58 (0,43; 0,77)

0,59 (0,45; 0,78)

—

Valor de p†

< 0,001

< 0,001

—

Mediana em meses (IC 95%)

5,2 (4,0; 6,5)

5,2 (4,1; 8,1)

4,1 (3,6; 4,3)

Taxa de resposta objetiva‡

TRO %§ (IC 95%)

30% (23, 39)

29% (22, 37)

8% (4, 13)

Duração da resposta‡,¶,Þ

Mediana em meses (variação)

Não atingida

Não atingida

8,1

(0,7+, 16,8+)

(2,1+, 17,8+)

(2,1+, 8,8+)

% em andamento

76%

75%

33%

*        Taxa de risco (KEYTRUDA® em comparação ao docetaxel) baseado no modelo de riscos proporcionais de Cox estratificado

† Baseado no teste log-rank estratificado

‡ Avaliado por BICR com uso de RECIST 1.1

• Todas as respostas foram parciais

¶ Com base em pacientes com a melhor resposta global, conforme confirmação de resposta parcial ou completa

# Inclui 30, 31, e 2 pacientes com respostas em andamento de 6 meses ou mais nos grupos de KEYTRUDA® 2 mg/kg,

KEYTRUDA® 10 mg/kg, e docetaxel, respectivamente

# Inclui 22, 24, e 1 pacientes com respostas em andamento de 6 meses ou mais nos grupos de KEYTRUDA® 2 mg/kg, KEYTRUDA® 10 mg/kg, e docetaxel, respectivamente

Figura 4: Curva de Kaplan-Meier de sobrevida global por braço de tratamento no KEYNOTE-010 (PPT ³ 1%, população intenção de tratar)

Braço de tratamento         Taxa de SG

em 9 meses

Taxa de SG

em 12 meses

 TR (95% IC)

Valor de p

                      KEYTRUDA® 2 mg/kg           59%

43%

0,71 (0,58, 0,88)

0,00076

                      KEYTRUDA® 10 mg/kg 62%

52%

0,61 (0,49, 0,75)

< 0,00001

35%

 

Docetaxel                                  47%

Número sob risco

Tempo em meses

KEYTRUDA® 2 mg/kg:      344

259

115

49

12

0

KEYTRUDA® 10 mg/kg: 346

255

124

56

6

0

Docetaxel:                           343

212

79

33

1

0

Figura 5: Curva de Kaplan-Meier de sobrevida global por braço de tratamento no KEYNOTE-010 (PPT ³ 50%, população intenção de tratar)

100

90

80

70

60

50

40

30

20

10

0

Docetaxel

Time in Months

Number at Risk

KEYTRUDA 2 mg/kg:   139                       110                        51                         20                         3                          0

KEYTRUDA 10 mg/kg: 151                       115                        60                         25                         1                          0

Docetaxel:                   152                        90                         38                         19                         1                          0

 

Braço de tratamento       Taxa  de SG

em 9 meses

Taxa de SG

  em 12 meses

 TR (95% IC)

Valor de p

                      KEYTRUDA® 2 mg/kg

68%

53%

0,54 (0,38, 0,77)

0,00024

                      KEYTRUDA® 10 mg/kg

66%

58%

0,61 (0,36, 0,70)

< 0,00002

46%

38%

  0                          5                         10                         15                        20                        25

Número sob risco

Tempo em meses

KEYTRUDA® 2 mg/kg:

139

110

51

20

3

0

KEYTRUDA® 10 mg/kg:

151

115

60

25

1

0

Docetaxel:

152

90

38

19

1

0

Os resultados de eficácia foram semelhantes nos braços de tratamento com 2 mg/kg e 10 mg/kg de KEYTRUDA®. Os resultados de eficácia para SG foram consistentes, independentemente da idade do espécime de tumor (novo versus de arquivo).

KEYNOTE-001: Estudo aberto em pacientes com CPCNP tratados previamente com quimioterapia

A eficácia de KEYTRUDA® também foi avaliada em um estudo multicêntrico, aberto, randômico, com coorte de comparação de dose do estudo KEYNOTE-001. Os pacientes tinham CPCNP avançado e eram positivos para PD-L1, com progressão da doença após tratamento quimioterápico contendo platina. Pacientes com alterações genômicas de tumor EGFR ou ALK tinham progressão da doença durante o tratamento aprovado para essas alterações antes de receber KEYTRUDA®. O estudo excluiu pacientes com doença autoimune; uma condição clínica com necessidade de imunossupressão; ou aqueles que receberam mais que 30 Gy de radiação torácica nas 26 semanas anteriores. Os pacientes foram distribuídos de forma randômica para receber 10 mg/kg de KEYTRUDA® a cada 2 (n = 69) ou 3 (n = 87) semanas, até que ocorresse progressão da doença ou toxicidade inaceitável. A avaliação do status do tumor foi realizada a cada 9 semanas. As medidas de resultado de eficácia principal foram TRO (de acordo com RECIST 1.1, conforme avaliação de revisão central independente e cego) e duração da resposta.

A prevalência de pacientes com PPT de expressão de PD-L1 maior ou igual a 50%, dentre os pacientes recrutados com CPCNP, conforme apurado de forma retrospectiva pelo teste diagnóstico auxiliar realizado com o kit PD-L1 IHC 22C3 pharmDx™, foi de 26%. Dentre os pacientes com amostras de tumor avaliáveis quanto à expressão de PD-L1 distribuídos de forma randômica, 61 tinham PPT maior ou igual a 50%. As características dessa população incluíam: idade mediana de 60 anos (34% com 65 anos ou mais); 61% homens; 79% caucasianos; e 34% e 64% com status ECOG 0 e 1, respectivamente. As características da doença eram: escamosa e não escamosa (21% e 75%, respectivamente); M1 (98%); metástases cerebrais (11%); e uma (25%), duas (31%), ou três ou mais (44%) terapias prévias. O status de mutação entre pacientes era EGFR (10%), ALK (0%), ou Kras (16%).

Os resultados de eficácia de pacientes com CPCNP tratados com 10 mg/kg a cada 2 ou 3 semanas no estudo KEYNOTE-001 são resumidos na Tabela 5.

Tabela 5: Resposta a KEYTRUDA® 10 mg/kg a cada 2 ou 3 semanas em pacientes com CPCNP previamente tratados, com expressão de PD-L1 PPT ³ 50% (n = 61)

Desfecho

Melhor resposta global*

TRO %, (IC 95%)

43% (30, 56)

Resposta completa

2%

Resposta parcial

41%

Duração da resposta†

Mediana em meses (variação)

Não atingida (2,1+, 13,4+)

% em andamento

65%‡

Tempo até a resposta†

Mediana em meses (variação)

2,1 (1,4; 6,2)

SLP§

Mediana em meses (IC 95%)

6,3 (2,1; 10,7)

Taxa de SLP em 6 meses

53%

SG§

Taxa de SG em 12 meses

60%

* Com base em todos os pacientes tratados (n = 61), com avaliação de revisão independente e RECIST 1.1

† Com base em pacientes (n = 26) com resposta confirmada por revisão independente

‡ Inclui 17 pacientes com respostas em andamento de 6 meses ou mais

• Com base em todos os pacientes tratados (n = 61) NA = não disponível

Resultados semelhantes de TRO foram observados em outro grupo de pacientes (n = 25) com PPT maior ou igual a 50% tratado com KEYTRUDA® na dose de 2 mg/kg a cada três semanas no estudo KEYNOTE-001.

KEYNOTE-024: Estudo controlado em pacientes com CPCNP sem tratamento prévio

A eficácia de KEYTRUDA® foi avaliada no estudo KEYNOTE-024, um estudo multicêntrico, randomizado e controlado. Os principais critérios de eligibilidade foram CPCNP metastático, expressão de PD-L1 com pontuação de proporção de tumor (PPT) de 50% ou mais, conforme kit de ensaio clínico PD-L1 IHC 22C3 pharmDx™ e sem tratamento prévio para CPCNP metastático. Não foram elegíveis para participar do estudo pacientes com: alterações genômicas tumorais EGFR ou ALK; doença autoimune que requeria terapia sistêmica dentro de 2 anos de tratamento; alguma condição clínica com necessidade de imunossupressão; ou  aqueles que haviam recebido mais que 30 Gy de radiação torácica nas 26 semanas anteriores. Os pacientes foram distribuídos de forma randômica (1:1) para receber 200 mg (n=154) de KEYTRUDA® a cada três semanas ou a quimioterapia a base de platina escolhida pelo investigador (n=151; incluindo pemetrexede + carboplatina, pemetrexede + cisplatina, gencitabina + cisplatina, gencitabina + carbopltina, ou paclitaxel + carboplatina. Pacientes com histologia não escamosa poderiam receber doses de manutenção de pemetrexede). Os pacientes foram tratados com KEYTRUDA® até progressão da doença ou toxicidade inaceitável. O tratamento poderia continuar além da progressão da doença caso o paciente se encontrasse clinicamente estável e se o  investigador considerasse que o mesmo estava obtendo benefício clínico. Pacientes sem progressão da doença podem ser tratados por até 24 meses. A avaliação da resposta tumoral foi realizada a cada 9 semanas. À pacientes em quimioterapia que apresentaram progressão da doença, verificada de forma independente, foi permitida a troca para receber KEYTRUDA®.

Dentre os 305 pacientes no KEYNOTE-024, as características basais eram: idade mediana de 65 anos (54% com 65 anos ou mais); 61% do sexo masculino; 82% de caucasianos e 15% de asiáticos; e 35% e 65% com status ECOG 0 e 1, respectivamente. As características da doença eram: escamosa (18%) e não escamosa (82%); M1 (99%); metástases cerebrais (9%).

As medidas de resultado primário de eficácia foram SLP, conforme avaliado por um comitê independente de revisão (BICR –

Blinded Independent Central Review), com utilização de RECIST 1.1. As medidas de resultado secundário de eficácia foram SG e

TRO (conforme avaliado pelo BICR com utilização do RECIST 1.1). A Tabela 6 resume as principais medidas de eficácia de toda a população intenção de tratar:

Tabela 6: Resultados de Eficácia do KEYNOTE-024

Desfecho

KEYTRUDA® 200 mg a cada 3 semanas

n = 154

Quimioterapia n = 151

SLP*

Número (%) de pacientes com evento

73 (47%)

116 (77%)

Taxa de risco† (IC 95%)

0.50 (0.37, 0.68)

—

Valor de p‡

<0.001

—

Mediana em meses (IC 95%)

10.3 (6.7, NA)

6.0 (4.2, 6.2)

SG

Número (%) de pacientes com evento

44 (29%)

64 (42%)

Taxa de risco† (IC 95%)

0.60 (0.41, 0.89)

—

Valor de p‡

0.005

—

Mediana em meses (IC 95%)

Não alcançado

(NA, NA)

Não alcançado

(9.4, NA)

Taxa de resposta objetiva*

TRO % (95% IC)

45% (37, 53)

28% (21, 36)

Resposta completa %

4%

1%

Resposta parcial %

41%

27%

Duração de Resposta§

Mediana em meses (variação)

Não alcançado

(1.9+, 14.5+)

6.3

(2.1+, 12.6+)

% com duração ≥ 6 meses

88%¶

59%#

* Avaliado por BICR usando RECIST 1.1

† Taxa de risco (KEYTRUDA® comparado com quimioterapia) baseado no modelo de riscos proporcionais de Cox estratificado

‡ Baseado no teste Log-Rank estratificado

• Baseado em pacientes com uma melhor resposta global confirmada como resposta completa or parcial

¶ Baseado em estimativas Kaplan-Meier; inclui 43 pacientes com respostas de 6 meses ou mais. # Baseado em estimativas Kaplan-Meier; inclui 16 pacientes com respostas de 6 meses ou mais. NA = não disponível.

Figura 6: Curva de Kaplan-Meier para sobrevida livre de progressão por braço de tratamento no KEYNOTE-024 (população intenção de tratar)

     

Figura 7: Curva de Kaplan-Meier para sobrevida livre de progressão por braço de tratamento no KEYNOTE-024 (população intenção de tratar)

     

O benefício de melhora conforme avaliado pela SLP, SG, TRO, e a duração de resposta de KEYTRUDA® quando comparado à quimiotrapia na população estudada foi associado a melhoras na qualidade de vida relacionada à saúde (HRQoL). A mudança do basal para a Semana 15 mostrou uma melhora significativa no Questionário de Qualidade de Vida da Organização Européia para Pesquisa e Tratamento do Câncer (EORTC QLQ – European Organization for Research and Treatment of Cancer Quality of Life Questionnaire) pontuação C30 no status de saúde global/QoL para pacientes que receberam KEYTRUDA® comparados à quimioterapia (diferença em LS significa = 7,82; 95% IC; two sided p=0,002). O tempo para deterioração no EORTC QLQ-LC13 desfecho composto de tosse, dipnéia, e dores no peito foi prolongado para pacientes recebendo KEYTRUDA® comparado a quimioterapia (TR = 0.66; 95% IC: 0.44, 0.97; two-sided p=0.029), onde a deterioração é definida como dimunição confirmada de 10 pontos ou mais em relação ao basal em qualquer um desdes três sintomas.

Imunogenicidade

Nos estudos clínicos em pacientes tratados com pembrolizumabe em uma dose de 2 mg/kg a cada três semanas, 200 mg a cada três semanas, ou de 10 mg/kg a cada duas ou três semanas, 26 (2,0%) dos 1.289 pacientes avaliáveis teve resultado positivo em exame para anticorpos emergentes contra pembrolizumabe durante o tratamento com KEYTRUDA®. Não houve evidências de alteração no perfil de farmacocinética ou de segurança com o desenvolvimento de anticorpos anti pembrolizumabe.

3.  CARACTERÍSTICAS FARMACOLÓGICAS

KEYTRUDA® (pembrolizumabe) é um anticorpo monoclonal humanizado seletivo desenhado para bloquear a interação entre a PD- 1 e os seus ligantes, PD-L1 e PD-L2. O pembrolizumabe é uma imunoglobulina kappa IgG4 com um peso molecular aproximado de 149 kDa.

Farmacologia clínica Classe terapêutica

KEYTRUDA® (pembrolizumabe) é um agente antineoplásico, um anticorpo monoclonal.

Mecanismo de ação

O PD-1 é um checkpoint (receptor) imunológico que limita a atividade das células (linfócitos) T nos tecidos periféricos. A via PD-1 é um checkpoint de controle imunológico que pode ser acoplado pelas células tumorais para inibir a vigilância imunológica  da célula T ativa. KEYTRUDA® é um anticorpo de alta afinidade contra a PD-1, que exerce bloqueio ligante duplo da via PD-1, inclusive dos PD-L1 e PD-L2, no antígeno existente ou nas células tumorais. Ao bloquear a ligação entre PD-1 e seus ligantes, KEYTRUDA® reativa os linfócitos T citotóxicos específicos do tumor no microambiente tumoral e a imunidade antitumoral.

Farmacodinâmica

No sangue periférico de pacientes que receberam KEYTRUDA® 2 mg/kg a cada três semanas ou 10 mg/kg a cada duas ou três semanas, uma percentagem aumentada de células T CD4+ e CD8+ ativadas (por exemplo, HLA-DR+) foi observada após tratamento com todas as doses e em todos os cronogramas, sem aumento no número de linfócitos T circulantes.

Farmacocinética

A farmacocinética do pembrolizumabe foi estudada em 2.188 pacientes com melanoma irressecável ou metastático, CPCNP (câncer de pulmão de células não pequenas) ou outros carcinomas, que receberam doses na faixa de 1 a 10 mg/kg a cada duas ou três semanas.

Absorção

KEYTRUDA® é administrado por via intravenosa e, portanto, é biodisponível imediata e completamente.

Distribuição

O volume de distribuição de pembrolizumabe no estado de equilíbrio é pequeno (~7,5 L; coeficiente de variação [CV]: 21%), o que é consistente com uma distribuição extravascular limitada. Como esperado de um anticorpo, o pembrolizumabe não se liga às proteínas plasmáticas de modo específico.

Metabolismo

O pembrolizumabe é catabolizado por vias não específicas; o metabolismo não contribui para a sua depuração.

Eliminação

A depuração sistêmica do pembrolizumabe é de ~0,2 L/dia (CV: 37%) e a meia-vida terminal (t1/2) é de ~26 dias (CV: 39%).

A exposição ao pembrolizumabe tal como expressada pelo pico de concentração (Cmáx) ou pela área sob a curva (AUC) de tempo de concentração plasmática aumentou proporcionalmente a dosagem dentro da faixa de dose para eficácia. Em dosagem repetida, a depuração do pembrolizumabe foi considerada independente do tempo, e o acúmulo sistêmico foi de aproximadamente 2,2 vezes quando pembrolizumabe foi administrado a cada três semanas. Concentrações de pembrolizumabe próximas ao estado de equilíbrio foram alcançadas em 18 semanas; a Cmin média em 18 semanas foi de aproximadamente 22,8 mcg/mL na dose de 2 mg/kg a cada três semanas.

Populações especiais

Os efeitos de várias covariáveis na farmacocinética do pembrolizumabe foram avaliados em análises de farmacocinética populacional. A depuração do pembrolizumabe elevou com o aumento do peso corpóreo; diferenças na exposição resultante são tratadas pela administração na base de mg/kg. Os seguintes fatores não tiveram efeito clinicamente importante na depuração do pembrolizumabe: idade (faixa de 15 a 94 anos), sexo, raça, insuficiência renal leve ou moderada, insuficiência hepática leve e carga tumoral.

Insuficiência renal

O efeito da insuficiência renal na depuração do pembrolizumabe foi avaliado pela análise de farmacocinética populacional em pacientes com insuficiência renal leve (TFG < 90 e ≥ 60 mL/min/1,73 m2) ou moderada (TFG < 60 e ≥ 30 mL/min/1,73 m2) comparados a pacientes com função renal normal (TFG ≥ 90 mL/min/1,73 m2). Diferenças não clinicamente importantes na depuração do pembrolizumabe foram identificadas entre pacientes com insuficiência renal leve ou moderada e pacientes com função renal normal. KEYTRUDA® não foi estudado em pacientes com insuficiência renal grave (TFG < 30 e ≥ 15 mL/min/1,73 m2). (veja

8. POSOLOGIA E MODO DE USAR).

Insuficiência hepática

O efeito da insuficiência hepática na depuração do pembrolizumabe foi avaliado pela análise de farmacocinética populacional em pacientes com insuficiência hepática leve (bilirrubina total (BT) 1,0 a 1,5 x LSN ou AST > LSN conforme definido usando o critério de disfunção hepática do National Cancer Institute) comparados a pacientes com função hepática normal (BT e AST ≤ LSN). Diferenças não clinicamente importantes na depuração do pembrolizumabe foram identificadas entre pacientes com insuficiência hepática leve e função hepática normal. KEYTRUDA® não foi estudado em pacientes com insuficiência hepática moderada (BT

> 1,5 a 3 x LSN e qualquer AST) ou grave (BT > 3 x LSN e qualquer AST). (veja 8. POSOLOGIA E MODO DE USAR).

Toxicologia animal Toxicidade crônica

A segurança do pembrolizumabe foi avaliada em um estudo de toxicidade de dose repetida de 1 mês e em um de 6 meses em macacos Cynomolgus, com doses de 6, 40 ou 200 mg/kg administradas por via IV, uma vez por semana, no estudo de um mês, e uma vez a cada duas semanas no estudo de 6 meses, seguidas por um período de 4 meses sem tratamento. Não foram observados achados de significância toxicológica e o nível de efeito adverso não observado (No Observed Adverse Effect Level – NOAEL) em ambos os estudos foi de ≥ 200 mg/kg, o que é 19 vezes a exposição em humanos na dose mais alta testada clinicamente (10 mg/kg)  e 94 vezes a exposição em humanos na dose recomendada (2 mg/kg).

Carcinogênese

O potencial carcinogênico do pembrolizumabe não foi avaliado em estudos animais de longa duração.

Mutagênese

A potencial genotoxicidade do pembrolizumabe não foi avaliada.

Reprodução

Estudos de reprodução animal não foram conduzidos com KEYTRUDA®. A função central da via anti PD-1/PD-L1 é preservar a gravidez pela manutenção da tolerância imunológica ao feto. O bloqueio da sinalização do PD-L1 demonstrou interromper a tolerância ao feto e resultar no aumento de perda fetal em modelos murídeos de gravidez. Esses resultados indicam um risco potencial de que a administração de KEYTRUDA® durante a gravidez possa causar danos fetais, incluindo aumento nas taxas de aborto ou de natimorto.

Desenvolvimento

Estudos de toxicidade do desenvolvimento não foram conduzidos com o pembrolizumabe. Com base em estudos de toxicidade com doses repetidas de 1 mês e 6 meses em macacos, não houve efeitos notáveis em órgãos reprodutivos masculinos e femininos.

4.  CONTRAINDICAÇÕES

KEYTRUDA® é contraindicado para pacientes com hipersensibilidade grave ao pembrolizumabe ou a qualquer um de seus ingredientes inativos.

5.  ADVERTÊNCIAS E PRECAUÇÕES Reações adversas imunomediadas

Reações adversas imunomediadas ocorreram em pacientes que receberam KEYTRUDA®. Em ensaios clínicos, a maioria das reações adversas imunomediadas foi reversível e controlada com interrupção de KEYTRUDA®, administração de corticosteroides e/ou cuidados de suporte. Reações adversas imunomediadas que afetam mais de um sistema corporal podem ocorrer simultaneamente.

Em caso de suspeita de reações adversas imunomediadas, deve-se assegurar uma avaliação adequada para confirmar etiologia ou excluir outras causas. Dependendo da gravidade da reação adversa, não ministre KEYTRUDA® e administre corticosteroides (veja a seguir). Ao haver melhora para Grau 1 ou inferior, deve-se iniciar a redução do corticosteroide e continuar a diminuição ao longo de pelo menos um mês. De acordo com os dados limitados dos estudos clínicos, em pacientes cujas reações adversas imuno- relacionadas não puderam ser controladas com uso de corticosteroides, a administração de outros imunossupressores sistêmicos pode ser considerada. Reiniciar KEYTRUDA® se a reação adversa permanecer no Grau 1 ou inferior seguida de redução do corticosteroide. Se outro episódio de uma reação adversa grave ocorrer, deve-se descontinuar KEYTRUDA® permanentemente (veja

8. POSOLOGIA E MODO DE USAR e 9. REAÇÕES ADVERSAS). KEYTRUDA® pode ser reiniciado no prazo de 12 semanas após sua última dose se a reação adversa permanecer ≤ Grau 1 e a dose de corticosteroide for reduzida para ≤ 10 mg de prednisona ou equivalente por dia.

Pneumonite imunomediada

Relatou-se pneumonite (incluindo um caso fatal [Grau 5] em um estudo envolvendo 550 pacientes com câncer de pulmão de células não pequenas) em pacientes recebendo KEYTRUDA® (veja 9. REAÇÕES ADVERSAS). Monitorar os pacientes quanto a sinais e sintomas de pneumonite. Se houver suspeita de pneumonite, avaliar com imagem radiográfica e excluir outras causas. Administrar corticosteroides em caso de Grau 2 ou maior (dose inicial de 1 a 2 mg/kg/dia de prednisona ou equivalente seguida de redução), suspender KEYTRUDA® em caso de pneumonite moderada (Grau 2) e descontinuar KEYTRUDA® permanentemente em caso de pneumonite grave (Grau 3), com risco de morte (Grau 4) ou moderada recorrente (Grau 2). (veja 8. POSOLOGIA E MODO DE USAR e 5. ADVERTÊNCIAS E PRECAUÇÕES − Reações adversas imunomediadas)

Colite imunomediada

Relatou-se colite em pacientes que receberam KEYTRUDA® (veja 9. REAÇÕES ADVERSAS). Monitorar os pacientes quanto a sinais e sintomas de colite e excluir  outras causas. Administrar corticosteroides em caso de Grau  2  ou  maior (dose inicial de 1  a   2 mg/kg/dia de prednisona ou equivalente seguida de uma redução), suspender KEYTRUDA® em caso de colite moderada (Grau 2) ou grave (Grau 3) e descontinuar KEYTRUDA® permanentemente em caso de colite com risco de morte (Grau 4). (veja 8. POSOLOGIA E MODO DE USAR e 5. ADVERTÊNCIAS E PRECAUÇÕES − Reações adversas imunomediadas). O risco de perfuração gastrintestinal deve ser considerado.

Hepatite imunomediada

Relatou-se hepatite em pacientes que receberam KEYTRUDA® (veja 9. REAÇÕES ADVERSAS). Monitorar os pacientes quanto a alterações na função hepática (no início do tratamento, periodicamente durante o tratamento e conforme indicado com base na avaliação clínica) e sintomas de hepatite, e descartar outras causas. Administrar corticosteroides (dose inicial de 0,5 a 1 mg/kg/dia [para eventos Grau 2] e 1 a 2 mg/kg/dia [para Grau 3 ou eventos maiores] de prednisona ou equivalente seguida de uma redução) e, com base na gravidade das elevações da enzima hepática, suspender ou descontinuar KEYTRUDA®. (veja 8. POSOLOGIA E MODO DE USAR e 5. ADVERTÊNCIAS E PRECAUÇÕES − Reações adversas imunomediadas)

Nefrite imunomediada

Relatou-se nefrite em pacientes que receberam KEYTRUDA® (veja 9. REAÇÕES ADVERSAS). Monitorar os pacientes quanto a alterações na função renal e excluir outras  causas.  Administrar corticosteroides  em  caso de Grau 2  ou  maior (dose inicial de 1  a 2 mg/kg/dia de prednisona ou equivalente seguida de uma redução), suspender KEYTRUDA® em caso de nefrite moderada (Grau 2) e descontinuar KEYTRUDA® permanentemente em caso de nefrite grave ou com risco de morte (Grau 4). (veja 8. POSOLOGIA E MODO DE USAR e 5. ADVERTÊNCIAS E PRECAUÇÕES − Reações adversas imunomediadas)

Endocrinopatias imunomediadas

Relatou-se hipofisite em pacientes que receberam KEYTRUDA® (veja 9. REAÇÕES ADVERSAS). Monitorar os pacientes quanto a sinais e sintomas de hipofisite (incluindo hipopituitarismo e insuficiência adrenal secundária) e excluir outras causas. Administrar corticosteroides para tratar insuficiência adrenal secundária e reposição hormonal adicional conforme indicado clinicamente, suspender KEYTRUDA® em caso de hipofisite moderada (Grau 2), suspender ou descontinuar KEYTRUDA® em caso de hipofisite grave (Grau 3) ou com risco de morte. (Grau 4) (veja 8. POSOLOGIA E MODO DE USAR e 5. ADVERTÊNCIAS E PRECAUÇÕES − Reações adversas imunomediadas)

Relatou-se diabetes mellitus tipo 1, incluindo cetoacidose diabética, em pacientes que receberam KEYTRUDA® (veja 9.  REAÇÕES ADVERSAS). Monitorar os pacientes quanto a hiperglicemia ou outros sinais e sintomas de diabetes. Administrar insulina em caso de diabetes tipo 1 e suspender KEYTRUDA® em caso de hiperglicemia grave até atingir o controle metabólico.

Distúrbios tireoideanos foram relatados em pacientes que receberam KEYTRUDA®, e podem ocorrer a qualquer momento no tratamento; portanto, monitorar os pacientes quanto a alterações na função tireoideana (no início do tratamento, periodicamente

durante o tratamento e conforme indicado com base na avaliação clínica) e sinais e sintomas clínicos de distúrbios tireoideanos. O hipotireoidismo pode ser controlado com terapia de reposição sem interrupção do tratamento e sem corticosteroides. O hipertireoidismo pode ser controlado sintomaticamente. Suspender ou descontinuar KEYTRUDA® em caso de hipertireoidismo grave (Grau 3) ou com risco de morte (Grau 4). (veja 8. POSOLOGIA E MODO DE USAR, 9. REAÇÕES ADVERSAS, 5. ADVERTÊNCIAS E PRECAUÇÕES − Reações adversas imunomediadas)

A continuação do uso de KEYTRUDA® pode ser considerada para pacientes com endocrinopatia grave (Grau 3) ou com risco de morte (Grau 4) que melhorar para Grau 2 ou inferior e que estiver controlada com reposição hormonal.

Reações graves de pele

Reações graves de pele imunomediadas foram reportadas em pacientes tratados com KEYTRUDA®. Pacientes com suspeita de reações graves de pele devem ser monitorados e outras causas devem ser excluídas. Baseada na gravidade da reação adversa, suspender ou descontinuar permanentemente o tratamento com KEYTRUDA® e administrar corticosteróides (veja  8. POSOLOGIA E MODO DE USAR).

Foram reportados casos de síndrome de Stevens-Johnson (SJS) e necrólise epidérmica tóxica (NET), alguns casos com desfechos fatais, em pacientes tratados com KEYTRUDA®. Em caso de sinais ou sintomas de SJS ou NET, suspender o tratamento com KEYTRUDA® e encaminhar o paciente para atendimento especializado para avaliação e tratamento. Em caso de confirmação de SJS ou NET, descontinuar permanentemente o tratamento com KEYTRUDA® (veja 8. POSOLOGIA E MODO DE USAR).

Outras reações adversas imunomediadas

As seguintes reações adversas imunomediadas clinicamente significantes adicionais foram relatadas em menos de 1% de pacientes tratados com KEYTRUDA®: uveíte, miosite, síndrome de Guillain-Barré e pancreatite. (veja 9. REAÇÕES ADVERSAS).

Têm sido relatados casos dessas reações adversas imunomediadas, alguns dos quais graves, em estudos clínicos ou no uso pós- comercialização. A seguinte reação adversa foi reportada em outros estudos clínicos com KEYTRUDA® ou em uso pós comercialização: miocardite.

Rejeição de transplante de órgãos sólidos foi relatada no uso pós-comercialização em pacientes tratados com KEYTRUDA®. O tratamento com KEYTRUDA® pode aumentar o risco de rejeição em receptores de transplante de órgãos sólidos. Considere o benefício do tratamento com KEYTRUDA® versus o risco da possibilidade de rejeição de órgãos nesses pacientes

Reações relacionadas com a infusão

Reações graves à infusão, incluindo hipersensibilidade e anafilaxia, foram relatadas em pacientes que receberam KEYTRUDA® (veja 9. REAÇÕES ADVERSAS). Em caso de reações graves à infusão, parar a infusão e descontinuar KEYTRUDA® permanentemente (veja 8. POSOLOGIA E MODO DE USAR). Os pacientes com reação leve ou moderada à infusão podem continuar a receber KEYTRUDA® desde que mantidos sob cuidadosa observação; pode-se considerar a pré-medicação com antipirético e anti-histamínico.

Uso em população específica Gravidez

Categoria D.

Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica. Informe imediatamente seu médico em caso de suspeita de gravidez.

Não há dados sobre o uso de pembrolizumabe em mulheres grávidas. Estudos de reprodução animal não foram conduzidos com pembrolizumabe; entretanto, o bloqueio da sinalização do PD-L1 demonstrou interromper a tolerância ao feto e resultar no aumento de perda fetal em modelos murídeos de gravidez. Esses resultados indicam um risco potencial, baseado no seu mecanismo de ação, que a administração de KEYTRUDA® durante a gravidez possa causar danos fetais, incluindo taxas aumentadas de aborto ou de natimorto. A IgG4 (imunoglobulina) humana é conhecida por atravessar a barreira placentária, e o pembrolizumabe é um IgG4; assim, o pembrolizumabe tem o potencial de ser transmitido da mãe para o feto em desenvolvimento. KEYTRUDA® não é recomendado durante a gravidez a menos que o benefício clínico supere o risco potencial para o feto. Mulheres em idade fértil devem utilizar métodos anticoncepcionais efetivos durante o tratamento com KEYTRUDA® e por pelo menos 4 meses após a última dose de KEYTRUDA®.

Lactantes

Desconhece-se se KEYTRUDA® é secretado pelo leite humano. Como muitos fármacos são excretados no leite humano, deve-se decidir entre descontinuar a amamentação ou KEYTRUDA®, levando em conta o benefício da amamentação para a criança e o benefício do tratamento com KEYTRUDA® para a mulher.

Efeitos sobre a capacidade de dirigir veículos e operar máquinas

O pembrolizumabe pode apresentar uma pequena influência sobre a capacidade de dirigir e operar máquinas. Fadiga tem sido relatada após a administração de pembrolizumabe.

Atenção, diabéticos: contém açúcar.

6. INTERAÇÕES MEDICAMENTOSAS

Estudos formais de interação farmacocinética de fármacos não foram conduzidos com KEYTRUDA®. Uma vez que o pembrolizumabe é eliminado da circulação pelo catabolismo, interações medicamentosas metabólicas não são esperadas.

O uso de corticosteroides sistêmicos ou imunossupressores antes de iniciar o tratamento com KEYTRUDA® deve ser evitado por causa de suas potenciais interferências na atividade farmacodinâmica e na eficácia de KEYTRUDA®. Entretanto, corticosteroides sistêmicos ou outros imunossupressores podem ser usados depois do início de KEYTRUDA® para tratar reações adversas imunomediadas. (veja 5. ADVERTÊNCIAS E PRECAUÇÕES)

7.  CUIDADOS DE ARMAZENAMENTO DO MEDICAMENTO

Conservar sob refrigeração (entre 2 e 8oC). Proteger da luz. Não congelar. Não agitar.

Para condições de armazenamento após diluição do produto, veja 8. POSOLOGIA E MODO DE USAR.

O prazo de validade do medicamento é de 24 meses a partir da data de fabricação.

Número de lote e datas de fabricação e validade: vide embalagem.

Não use medicamento com o prazo de validade vencido. Guarde-o em sua embalagem original.

KEYTRUDA® apresenta-se na forma de solução límpida a levemente opalescente e incolor a levemente amarela. Descartar o medicamento caso note partículas visíveis nele.

Antes de usar, observe o aspecto do medicamento.

Todo medicamento deve ser mantido fora do alcance das crianças.

8. POSOLOGIA E MODO DE USAR Seleção de pacientes

Câncer de pulmão de células não pequenas

Os pacientes devem ser selecionados para o tratamento de CPCNP avançado com KEYTRUDA® com base na presença positiva de expressão de PD-L1 (veja 2. RESULTADOS DE EFICÁCIA).

Dose recomendada

KEYTRUDA® é administrado como infusão intravenosa por 30 minutos a cada 3 semanas. A dose recomendada de KEYTRUDA® é:

• 200 mg para CPCNP sem tratamento prévio.
• 2 mg/kg para melanoma ou CPCNP com tratamento prévio

Os pacientes devem ser tratados com KEYTRUDA® até que haja progressão da doença ou toxicidade inaceitável. Respostas atípicas (por exemplo, um aumento inicial transitório no tamanho do tumor ou pequenas lesões novas, nos primeiros meses, seguidas por encolhimento do tumor) foram observadas. Pacientes clinicamente estáveis com evidência inicial de progressão da doença devem ser mantidos sob tratamento até a progressão da doença ser confirmada.

Suspensão ou descontinuação da dose (veja 5. ADVERTÊNCIAS E PRECAUÇÕES) Tabela 7: Diretrizes para suspensão ou descontinuação de KEYTRUDA®

Reações Adversas Imunomediadas

Gravidade

Modificação do Tratamento

Pneumonite

Pneumonite Grau 2

Suspender*

Pneumonite Grau 3 ou 4, ou Grau 2

recorrente

Descontinuar permanentemente

Colite

Colite Grau 2 ou 3

Suspender*

Colite Grau 4

Descontinuar permanentemente

Nefrite

Nefrite Grau 2 com creatinina > 1,5 a 3 vezes o limite superior da normalidade

(LSN)

Suspender*

Nefrite Grau ≥ 3 com creatinina > 3

vezes o LSN

Descontinuar permanentemente

Endocrinopatias

Hipofisite sintomática

Diabetes tipo 1 associado à hiperglicemia Grau > 3 (glicose > 250 mg/dL ou

> 13,9 mmol/L) ou associada à cetoacidose

Hipertireoidismo Grau ≥ 3

Suspender*

Para pacientes com endocrinopatia Grau 3 ou 4 que melhorou para Grau 2 ou menos e esteja controlada com reposição hormonal, se indicado, a continuidade de pembrolizumabe pode ser considerada após redução dos corticosteroides, se necessário.

Caso contrário, o tratamento deve ser descontinuado.

Hipotireoidismo pode ser controlado

com terapia de reposição sem interrupção do tratamento.

Hepatite

Hepatite com aspartato aminotransferase (AST) ou alanina aminotransferase (ALT) > 3 a 5 vezes o LSN ou bilirrubina total > 1,5 a 3 vezes o LSN

(Grau 2)

Suspender*

Hepatite com AST ou ALT > 5 vezes o

LSN ou bilirrubina total > 3 vezes o LSN (Grau ≥ 3)

Descontinuar permanentemente

No caso de metástase hepática com elevação basal Grau 2 de AST ou ALT, hepatite com aumentos de AST ou ALT

≥ 50% e duração ≥ 1 semana

Descontinuar permanentemente

Reações graves de pele

(Grau 3) ou suspeita de síndrome de Stevens-Johnson (SJS) ou necrólise

epidérmica tóxica (NET)

Supender*

(Grau 4) ou confirmação de SJS ou NET

Descontinuar permanentemente

Reações relacionadas à infusão

Reações relacionadas à infusão Grau 3

ou 4

Descontinuar permanentemente

Nota: os graus de toxicidade estão em conformidade com os Critérios de Terminologia Comum do National Cancer Institute para Eventos Adversos Versão 4.0 (NCI-CTCAE v.4).

* Até as reações adversas se recuperarem para Grau 0-1.

KEYTRUDA® deve ser descontinuado permanentemente:

• Para toxicidade de Grau 4, exceto para endocrinopatias que são controladas com reposição hormonal
• Se a dose do corticosteroide não puder ser reduzida para ≤10 mg/dia de prednisona ou equivalente dentro das 12
• Se a toxicidade relacionada ao tratamento não retornar ao Grau 0-1 dentro de 12 semanas após a última dose de KEYTRUDA®
• Se algum evento de Grau ≥ 3 em gravidade ocorrer pela segunda vez

Preparação e administração

• Proteger da luz. Não congelar. Não
• Manter o frasco de KEYTRUDA® equilibrado à temperatura ambiente.
• Antes da diluição, o frasco-ampola pode ser retirado da refrigeração (manter em temperatura de 25°C ou inferior) por até 24 horas.
• Antes da administração, os medicamentos parenterais devem ser inspecionados visualmente quanto a presença de material particulado e descoloração. KEYTRUDA® é uma solução límpida a levemente opalescente e incolor a levemente amarela. Descartar o frasco se notar partículas visíveis
• Retirar o volume requerido de até 4 mL (100 mg) de KEYTRUDA® e transferi-lo para uma bolsa de soro intravenoso contendo 0,9% de cloreto de sódio ou 5% de glicose (dextrose) para preparar uma solução diluída com uma concentração final na faixa de 1 a 10 mg/mL. Misturar a solução diluída por meio de inversão
• Não congelar a solução de infusão.
• O produto não contém conservante. O produto diluído deve ser usado imediatamente. Se não for usada imediatamente, a solução diluída de KEYTRUDA® poderá ser armazenada à temperatura de até 25°C por um tempo cumulativo de até 6 horas.  A solução diluída de KEYTRUDA® pode também ser armazenada sob refrigeração de 2°C a 8°C; entretanto, o tempo total da diluição de KEYTRUDA® até a conclusão da infusão não deve exceder 24 horas. Se refrigerados, deixar o frasco e/ou as bolsas IV atingirem a temperatura ambiente antes do
• Administrar a solução de infusão por via intravenosa durante 30 minutos usando linha de infusão de 0,2 a 5 µm estéril, não pirogênica, de baixa afinidade proteica ou um filtro
• Não coadministrar outros fármacos através da mesma linha de infusão.
• Descartar qualquer porção não utilizada que sobrar no

Pacientes pediátricos

A segurança e a eficácia de KEYTRUDA® em crianças e adolescentes, isto é, abaixo de 18 anos de idade ainda não foram estabelecidas.

Pacientes geriátricos

Não foram relatadas diferenças globais na segurança e na eficácia entre pacientes idosos (≥ 65 anos) e pacientes jovens (< 65 anos). Nenhum ajuste de dose é necessário para essa população.

Insuficiência renal

Nenhum ajuste de dose é necessário para pacientes com insuficiência renal leve ou moderada. KEYTRUDA® não foi estudado em pacientes com insuficiência renal grave.

Insuficiência hepática

Nenhum ajuste de dose é necessário para pacientes com insuficiência hepática leve. KEYTRUDA® não foi estudado em pacientes com insuficiência hepática moderada ou grave.

9.  REAÇÕES ADVERSAS Resumo do perfil de segurança

KEYTRUDA® é mais comumente associado a reações adversas imunomediadas. A maioria delas, incluindo reações graves, são resolvidas após início de um tratamento médico apropriado ou descontinuação de KEYTRUDA® (veja “Descrição das reações adversas selecionadas” abaixo).

A segurança de KEYTRUDA® foi avaliada em estudos clínicos com 2.953 pacientes com melanoma avançado ou CPCNP através de quatro doses (2 mg/kg a cada 3 semanas, 10 mg/kg a cada 2 ou 3 semanas ou 200 mg a cada 3 semanas). Nesta população de pacientes, as reações  adversas  mais  comum  (> 10%)  com  KEYTRUDA® foram:  fadiga (24%),  erupção  cutânea (19%),  prurido (17%), diarreia (12%), artralgia (10%) e nausea (11%). A maioria das reações adversas reportada foi de Grau 1 ou 2 em gravidade. Os eventos adversos mais graves foram de reações adversas imunomediadas e reações graves relacionadas à infusão (veja

5. ADVERTÊNCIAS E PRECAUÇÕES).

Lista tabulada de reações adversas

As reações adversas relatadas em 2.953 pacientes tratados com pembrolizumabe nos estudos clínicos são apresentadas na Tabela 8. Essas reações são apresentadas por classes de sistemas de órgãos e por frequência. As frequências são definidas como: muito comuns (≥ 1/10); comuns  (≥ 1/100  a  < 1/10);  incomuns  (≥ 1/1.000,  < 1/100);  raras  (≥ 1/10.000  a  < 1/1.000);  e  muito  raras  (< 1/10.000). Em cada grupo de frequência, as reações adversas são apresentadas por ordem decrescente de gravidade.

Tabela 8: Reações adversas em pacientes tratados com pembrolizumabe nos estudos clínicos

Distúrbios do sangue e sistema linfático

Comuns

anemia

Incomuns

trombocitopenia, neutropenia, linfopenia, leucopenia, eosinofilia

Raros

púrpura trombocitopênica imune, anemia hemolítica

Distúrbios do sistema imune

Comuns

reação relacionada à infusãoa

Distúrbios endocrinológicos

Comuns

hipertireoidismo, hipotireoidismob

Incomuns

hipofisitec, insuficiência adrenal, tireoidite

Distúrbios metabólicos e nutricionais

Comuns

redução de apetite

Incomuns

diabetes mellitus tipo 1d, hipocalemia, hiponatremia, hipocalcemia

Distúrbios psiquiátricos

Incomuns

insônia

Distúrbios do sistema nervoso

Comuns

cefaleia, disgeusia, tontura

Incomuns

epilepsia, letargia, neuropatia periférica

Raros

síndrome de Guillain-Barré, síndrome miastênica

Distúrbios oculares

Comuns

olho seco

Incomuns

uveítee

Distúrbios vasculares

Incomuns

hipertensão

Distúrbios respiratórios, torácicos e do mediastino

Comuns

pneumonitef, dispneia, tosse

Distúrbios gastrintestinais

Muito comuns

diarreia, náusea

Comuns

coliteg, vômitos, dor abdominalh, constipação, boca seca

Incomuns

pancreatitei

Raros

perfuração do intestino delgado

Distúrbios hepatobiliares

Incomuns

hepatitej

Distúrbios da pele e do tecido subcutâneo

Muito comuns

erupção cutâneak, pruridol

Comuns

reações cutâneas gravesm, vitiligon, eczema, eritema, pele seca,

Incomuns

queratose liquenoideo, psoríase, dermatite, dermatite acneiforme, pápula, alterações na

cor do cabelo, alopecia

Raros

eritema nodoso, síndrome de Steven-Johnsonp

Muito raros

necrólise epidérmica tóxicap

Distúrbios musculoesqueléticos e do tecido conjuntivo

Muito comuns

artralgia

Comuns

miositeq, dor musculoesqueléticar, dor nas extremidades, artrites

Incomuns

tenossinovitet

Distúrbios renais e urinários

Incomuns

nefriteu

Distúrbios gerais e condições no local de administração

Muito comuns

fadiga

Comuns

edemav, astenia, pirexia, doença tipo influenza, calafrios

Exames Laboratoriais

Comuns

aumento de aspartato aminotransferase, aumento de alanina aminotransferase,

aumento de fosfatase alcalina sanguínea, aumento de creatinina sanguínea

Incomuns

aumento de amilase, hipercalcemia, aumento de bilirrubina sanguínea

Distúrbios cardíacos

Incomuns

miocardite

*Os termos representam um grupo de eventos relacionados que descrevem uma condição médica em vez de um evento único.

a. Reações relacionadas à infusão (hipersensibilidade ao medicamento, reação anafilática, hipersensibilidade e síndrome de liberação de citocina)

b. Hipotireoidismo (mixedema)

c.  Hipofisite (hipopituitarismo)

d. Diabetes mellitus tipo 1 (cetoacidose diabética)

e. Uveíte (irite e iridociclite)

f. Pneumonite (doença pulmonar intersticial)

g. Colite (colite microscópica e enterocolite)

h. Dor abdominal (desconforto abdominal, dor abdominal superior e dor abdominal inferior)

i. Pancreatite (pancreatite autoimune e pancreatite aguda)

j. Hepatite (hepatite autoimune e lesão hepática induzida por drogas)

k. Erupção cutânea (erupção cutânea eritematosa, erupção cutânea folicular, erupção cutânea generalizada, erupção cutânea macular, erupção cutânea maculopapular, erupção cutânea papular, erupção cutânea prurítica, erupção cutânea vesicular e erupção cutânea genital)

l. Prurido (urticária, urticária papular, prurido generalizado e prurido genital)

Descrição das reações adversas selecionadas

As informações das seguintes reações adversas imunomediadas foram baseadas nos pacientes que receberam pembrolizumabe através dos estudos clínicos com 3 doses diferentes (2 mg/kg a cada 3 semanas ou 10 mg/kg a cada 2 ou 3 semanas) (veja 2. RESULTADOS DE EFICÁCIA). O guia de manejo dessas reações adversas estão descritas em 5. ADVERTÊNCIAS E PRECAUÇÕES.

Reações adversas imunomediadas (veja 5. ADVERTÊNCIAS E PRECAUÇÕES). Pneumonite imunomediada

Pneumonite ocorreu em 103 (3.5%) dos pacientes, incluindo casos Graus 2, 3, 4 ou 5 em 40 (1,4%), 27 (0,9%), 9 (0,3%) e 4 (0,1%) dos pacientes respectivamente recebendo pembrolizumabe. O tempo mediano para início da pneumonite foi de 3,1 meses (faixa de 2 dias a 19,3 meses). A duração mediana foi 1,8 meses (faixa de 1 dia a 17,2+ meses). Pneumonite levou a descontinuação de pembrolizumbe em 42 (1,4%) dos pacientes e foi resolvida em 61 pacientes.

Colite imunomediada

Colite ocorreu em 51 (1,7%) dos pacientes, incluindo casos Graus 2, 3 ou 4 em 11 (0,4%), 32 (1,1%) e 2 (<0,1%) pacientes, respectivamente, recebendo pembrolizumabe. O tempo mediano para início da colite foi de 3,5 meses (faixa de 7 dias a 16,2 meses). A duração mediana foi 1,4 meses (faixa de 1 dia a 8,7 meses). Colite levou a descontinuação de pembrolizumabe em 15 (0,5%) dos pacientes e foi resolvida em 43 pacientes.

Hepatite Imunomediada

Hepatite ocorreu em 19 (0,7%) dos pacientes, incluindo casos Graus 2, 3 ou 4 em 4 (0,1%), 12 (0,4%) e 2 (<0,1%) dos pacientes respectivamente recebendo pembrolizumabe. O tempo mediano para início da hepatite foi de 1,3 meses (faixa de 8 dias a 21,4 meses). A duração mediana foi 1,8 meses (faixa de 8 dias a 20,9+ meses). Hepatite levou a descontinuação de pembrolizumabe em 6 (0,2%) dos pacientes e foi resolvida em 15 pacientes.

Nefrite imunomediada

Nefrite ocorreu em 10 (0,3%) dos pacientes, incluindo casos Graus 2, 3 ou 4 em 3 (0,1%), 5 (0,2%) e 1 (<0,1%) dos pacientes respectivamente recebendo pembrolizumabe. O tempo mediano para início da nefrite foi de 5,1 meses (faixa de 12 dias a 12,8 meses). A duração mediana foi 2,5 meses (faixa de 12 dias a 8,9 meses). Nefrite levou a descontinuação de pembrolizumabe em 3 (0,1%) dos pacientes e foi resolvida em 6 pacientes.

Endocrinopatias imunomediadas

Hipofisite ocorreu em 18 (0,6%) dos pacientes, incluindo casos Graus 2, 3 ou 4 em 6 (0,2%), 9 (0,3%) e 1 (<0,1%) dos pacientes respectivamente recebendo pembrolizumabe. O tempo mediano para início da hipofisite foi de 4,0 meses (faixa de 1 dia a 11,9 meses). A duração mediana foi 4,7 meses (faixa de 8+dias a 12,7+ meses). Hipofisite levou a descontinuação de pembrolizumabe em 4 (0,1%) dos pacientes e foi resolvida em 7 pacientes, 2 com sequelas.

Hipertireoidismo ocorreu em 108 (3,7%) dos pacientes, incluindo casos Graus 2 ou 3 em 26 (0,9%) e 4 (0,1%) dos pacientes respectivamente recebendo pembrolizumabe. O tempo mediano para início do hipertireoidismo foi de 1,4 meses (faixa de 1 dia a 21,9 meses). A duração mediana foi 2,0 meses (faixa de 10 dias a 15,0+ meses). Hipertireoidismo levou a descontinuação de pembrolizumabe em 2 (<0,1%) dos pacientes e foi resolvida em 82 (76%) pacientes.

Hipotireoidismo ocorreu em 251 (8,5%) dos pacientes, incluindo casos Grau 2 ou 3 em 174 (6,2%) e 3 (0,1%) dos pacientes recebendo pembrolizumabe. O tempo mediano para início do hipotireoidismo foi de 3,5 meses (faixa de 1 dia a 18,9 meses). A duração mediana não foi alcançada (faixa de 2 dias a 27,7+ meses). Um paciente (<0,1%) descontinuou pembrolizumabe devido a hipotireoidismo que foi resolvido em 51 (20%) pacientes, 2 com sequelas.

Atenção: este produto é um medicamento novo e, embora as pesquisas tenham indicado eficácia e segurança aceitáveis, mesmo que indicado e utilizado corretamente, podem ocorrer eventos adversos imprevisíveis ou desconhecidos. Nesse caso, notifique os eventos adversos pelo Sistema de Notificações em Vigilância Sanitária − NOTIVISA, disponível em www.anvisa.gov.br/hotsite/notivisa/index.htm, ou para a Vigilância Sanitária Estadual ou Municipal.

10. SUPERDOSE

Não há informação de superdose com KEYTRUDA®. A dose máxima tolerada de KEYTRUDA® não foi determinada. Em ensaios clínicos, os pacientes receberam até 10 mg/kg com um perfil de segurança semelhante ao observado em pacientes que receberam     2 mg/kg.

Em caso de superdose, os pacientes devem ser mantidos sob cuidadosa observação quanto a sinais e sintomas de reações adversas, e deve-se ministrar tratamento sintomático apropriado.

Em caso de intoxicação ligue para 0800 722 6001, se você precisar de mais orientações. DIZERES LEGAIS

MS 1.0029.0196

Farm. Resp.: Fernando C. Lemos − CRF-SP no 16.243

Registrado e importado por:

Merck Sharp & Dohme Farmacêutica Ltda. Rua 13 de Maio, 815 − Sousas, Campinas/SP CNPJ: 45.987.013/0001-34 – Brasil

MSD On Line 0800-0122232

e-mail: [email protected] www.msdonline.com.br

Fabricado por:

MSD International GmbH T/A MSD Ireland (Carlow) Carlow, Irlanda

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Schering-Plough Labo NV, Heist-op-den-Berg, Bélgica

Uso restrito a hospitais Venda sob prescrição médica