Princípios ativos: lopinavir, ritonavir
KALETRA
lopinavir
ritonavir
Cápsulas e solução oral
I) IDENTIFICAÇÃO DO MEDICAMENTO
Formas Farmacêuticas, Vias de Administração e Apresentações:
KALETRA® (lopinavir/ritonavir): embalagens com 180 cápsulas de gelatina mole. (Lista n° 3959) – Via oral. KALETRA® (lopinavir/ritonavir): embalagens com 1 frasco contendo 160 mL de solução oral. Inclui copo medida para administração oral. (Lista n° 3956) – Via oral.
USO ADULTO E PEDIÁTRICO
Composição: KALETRA® (lopinavir/ritonavir) cápsulas: Cada cápsula contém:
Lopinavir ….. 133,3 mg Ritonavir ….. 33,3 mg Excipientes: ácido oléico, propilenoglicol, óleo de rícino polioxil 35, água e massa de gelatina.
KALETRA® (lopinavir/ritonavir) solução oral: Cada mL de solução contém:
Lopinavir ….. 80 mg Ritonavir ….. 20 mg Veículo: álcool, xarope de milho com alto teor de frutose, propilenoglicol, água, glicerina, povidona, sabor artificial e natural de baunilha, sabor artificial de algodão doce, aroma magnasweet, óleo de rícino hidrogenado polioxil 40, acessulfamo potássico, sacarina sódica, cloreto de sódio, óleo de hortelã, citrato de sódio, ácido cítrico, mentol. KALETRA® (lopinavir/ritonavir) solução oral contém 42,4% de álcool (v/v).
II) INFORMAÇÕES AO PACIENTE
AÇÃO DO MEDICAMENTO
KALETRA® (lopinavir/ritonavir) é um medicamento que contém lopinavir e ritonavir e, em combinação com outros agentes anti-retrovirais, é indicado para o tratamento de infecção por HIV (Vírus da Imunodeficiência Humana). KALETRA® (lopinavir/ritonavir) não cura a infecção por HIV; o medicamento tem por objetivo controlar a quantidade de vírus e promover a melhora do sistema de defesa do organismo. Durante o tratamento podem se desenvolver outras infecções, as chamadas oportunistas ou mesmo outras complicações associadas com a AIDS (Síndrome da Imunodeficiência Adquirida). KALETRA® (lopinavir/ritonavir) reduz a quantidade de HIV no sangue e aumenta o número de células de defesa do organismo. O mecanismo de ação do KALETRA® (lopinavir/ritonavir) é inibir a multiplicação do HIV dentro de nossas células, impedindo a ação da enzima protease. A inibição da protease leva à formação de um vírus imaturo, não infeccioso, ou seja, que não é capaz de entrar em outra célula para se multiplicar.
A ação máxima do medicamento ocorre 4 horas após ter sido tomado, porém ele continua agindo por 12 horas. Por isso o intervalo entre uma tomada e outra é de 12 em 12 horas, ou seja, ele deve ser tomado 2 vezes por dia.
INDICAÇÕES DO MEDICAMENTO
KALETRA® (lopinavir/ritonavir) é indicado em combinação com outros medicamentos anti-retrovirais para tratar AIDS/infecção pelo HIV. A indicação é baseada em análises dos níveis no plasma de HIV RNA e células CD4.
RISCOS DO MEDICAMENTO
Este medicamento é contra-indicado na faixa etária de pacientes com menos de 6 meses.
KALETRA® (lopinavir/ritonavir) é contra-indicado, ou seja, não deve ser usado em pacientes com hipersensibilidade conhecida ao lopinavir, ritonavir ou a qualquer componente presente na formulação. KALETRA® (lopinavir/ritonavir) não deve ser administrado, ao mesmo tempo, com outros medicamentos cujo mecanismo de eliminação seja o mesmo que o de KALETRA® (lopinavir/ritonavir) devido ao risco de ocorrência de efeitos colaterais graves. Os medicamentos que não devem ser administrados com KALETRA® (lopinavir/ritonavir) são os seguintes: benzodiazepínicos: midazolam, triazolam; derivados do ergot: ergotamina, diidroergotamina, ergonovina e metilergonovina; neurolépticos: pimozida; agentes que atuam na motilidade gastrintestinal: cisaprida; anti-histamínicos: astemizol, terfenadina.
RISCOS E CUIDADOS ESPECIAIS AO TOMAR O MEDICAMENTO
Atualmente não há dados demonstrando que a terapia com KALETRA® (lopinavir/ritonavir) possa reduzir o risco de transmissão do HIV a outras pessoas pelo contato sexual.
KALETRA® (lopinavir/ritonavir) não deve ser utilizado com certos tipos de medicamentos, pois podem ocorrer efeitos colaterais sérios que podem levar a morte.
Pacientes que utilizam anticoncepcionais orais ou adesivos contraceptivos devem tomar medidas adicionais para evitar gravidez durante o uso com KALETRA® (lopinavir/ritonavir).
Tanto a solução oral como as cápsulas de KALETRA® (lopinavir/ritonavir) só devem ser administradas por via oral, conforme as indicações na posologia
Diabetes mellitus/hiperglicemia: foi relatado aparecimento ou piora de diabetes mellitus que já existia em pacientes infectados por HIV. Alguns pacientes necessitaram iniciar ou ajustar as doses de insulina ou de medicamentos para controlar a taxa de açúcar no sangue (hipoglicemiantes orais) para o tratamento destes efeitos adversos. Pancreatite: foi observada pancreatite (inflamação no pâncreas) em pacientes recebendo KALETRA® (lopinavir/ritonavir). A elevação acentuada de triglicérides (gordura no sangue) é um fator de risco para o desenvolvimento de pancreatite. Pacientes com doença avançada pelo HIV podem apresentar risco aumentado de elevação de triglicérides e pancreatite, e pacientes com história de pancreatite podem apresentar risco aumentado de ter pancreatite novamente. Insuficiência hepática: KALETRA® (lopinavir/ritonavir) é metabolizado (transformado) principalmente pelo fígado. Portanto, deve-se tomar cuidado quando este produto é administrado a pacientes com falha no funcionamento do fígado . Hemofilia: há relatos de sangramentos aumentado em pacientes com hemofilia tipo A e B. Redistribuição de gordura: foi observada redistribuição ou acúmulo de gordura no corpo em pacientes que receberam medicamento para tratar o HIV (terapia antiretroviral),. Síndrome da Imuno Reconstituição: tal síndrome foi relatada em pacientes infectados por HIV tratados com terapia antiretroviral combinada, incluindo KALETRA® (lopinavir e ritonavir). Durante a fase inicial da terapia antiretroviral combinada, quando o sistema imunológico reage, os pacientes podem desenvolver uma resposta inflamatória a infecções assintomáticas ou a infecções oportunistas latentes (como infecção causada por Mycobacterium avium, citomegalovírus, pneumonia causada por Pneumocystis carinii, ou tuberculose), podendo necessitar de avaliação e tratamentos adicionais. Elevação de lipídeos: o tratamento com KALETRA® (lopinavir/ritonavir) resultou em aumentos da concentração de colesterol total e triglicérides (gordura no sangue). Devem ser realizados testes de colesterol e triglicérides antes de iniciar a terapia com KALETRA® (lopinavir/ritonavir) e periodicamente durante o tratamento. Uso em crianças: os perfis de segurança e ação do medicamento não foram estabelecidos para pacientes com menos de 6 meses de idade.
Informe ao médico ou cirurgião-dentista o aparecimento de reações indesejáveis. Informe ao seu médico ou cirurgião-dentista se você está fazendo uso de algum outro medicamento.
VENDA SOB PRESCRIÇÃO MÉDICA. – Atenção – O Uso Incorreto Causa Resistência do Vírus da AIDS e Falha no Tratamento.
Interações medicamentosas, alimentares e com testes laboratoriais:
KALETRA® (lopinavir/ritonavir) é metabolizado (transformado) no fígado por uma enzima chamada CYP3A. Quando outros medicamentos são também metabolizados da mesma forma, podem ocorrer efeitos colaterais decorrentes do aumento ou diminuição dos níveis do fármaco. Exemplos de medicamentos metabolizados pela enzima CYP3A: bloqueadores de canal de cálcio derivados da diidropiridina, inibidores da HMG-CoA redutase, imunossupressores e sildenafila.
Agentes Anti-HIV:
Inibidores Nucleosídicos da Transcriptase Reversa (NRTIs):
Estavudina e lamivudina: nenhuma alteração na farmacocinética do lopinavir foi observada quando KALETRA® (lopinavir/ritonavir) foi administrado sozinho ou em combinação com estavudina ou lamivudina. Didanosina: é recomendado que a didanosina seja administrada com estômago vazio, portanto, a didanosina deve ser administrada uma hora antes ou duas horas após KALETRA® (lopinavir/ritonavir) (administrado junto às refeições). Zidovudina e abacavir: KALETRA® (lopinavir/ritonavir) apresenta potencial para reduzir as concentrações plasmáticas de zidovudina e abacavir. Tenofovir: um estudo mostrou que KALETRA® (lopinavir e ritonavir) aumenta a concentração de tenofovir. Todos: aumento dos níveis séricos de CPK (exame laboratorial), mialgia, miosite e raramente rabdomiólise (alterações musculares) foram relatados com inibidores de protease, particularmente em combinação com NRTIs.
Inibidores Não Nucleosídicos da Transcriptase Reversa (NNRTIs):
Nevirapina: A nevirapina pode reduzir os níveis no sangue de lopinavir. Para pacientes que fizeram uso prévio de inibidores de protease ou com perda significante de sensibilidade ao lopinavir, pode ser considerado um aumento de dose do KALETRA®. Efavirenz: quando usado em combinação com efavirenz e dois inibidores nucleosídicos da transcriptase reversa em indivíduos tratados com múltiplos inibidores de protease, o aumento da dose de KALETRA® (lopinavir/ritonavir) em 33,3%, de 400/100 mg (3 cápsulas) duas vezes ao dia para 533/133 (4 cápsulas), duas vezes ao dia, proporcionou concentrações plasmáticas de lopinavir comparáveis às obtidas com KALETRA® (lopinavir/ritonavir) 400/100 mg duas vezes ao dia. Observação: efavirenz e nevirapina induzem a atividade do CYP3A e assim apresentam o potencial de diminuir as concentrações plasmáticas de outros inibidores de protease quando usados em combinação com KALETRA® (lopinavir/ritonavir). Delavirdina: a delavirdina tem o potencial de aumentar as concentrações plasmáticas de lopinavir.
Inibidores da protease:
Amprenavir: espera-se que KALETRA® (lopinavir/ritonavir) aumente as concentrações de amprenavir. A co-administração de KALETRA® (lopinavir/ritonavir) e amprenavir resulta em redução nas concentrações de lopinavir no sangue. Fosamprenavir: a co-administração de KALETRA® (lopinavir e ritonavir) e fosamprenavir diminui a concentração de amprenavir e lopinavir. Indinavir: espera-se que KALETRA® (lopinavir/ritonavir) aumente as concentrações de indinavir. Pode ser necessário diminuir a dose de indinavir durante a coadministração com KALETRA® (lopinavir/ritonavir). Nelfinavir: espera-se que KALETRA® (lopinavir/ritonavir) aumente as concentrações de nelfinavir e nelfinavir resulte em uma diminuição das concentrações de lopinavir.
Ritonavir: quando KALETRA® (lopinavir/ritonavir) foi co-administrado com mais 100 mg de ritonavir duas vezes ao dia, os níveis de Lopinavir aumentaram no sangue Saquinavir: espera-se que KALETRA® (lopinavir/ritonavir) aumente as concentrações de saquinavir. Pode ser necessária uma diminuição da dose de saquinavir quando co-administrado com KALETRA® (lopinavir/ritonavir).
Outros fármacos: Agentes para disfunção erétil: Sildenafila: é esperado que a concentração de sildenafil aumente substancialmente quando administrado juntamente com KALETRA® (lopinavir/ritonavir). O sildenafila deve ser utilizado com cautela, em doses reduzidas de 25 mg a cada 48 horas com monitoração mais intensa dos eventos adversos. Tadalafila: use tadalafila com atenção em doses reduzidas de no máximo 10 mg a cada 72 horas com o aumento do monitoramento dos efeitos adversos. Vardenafila: use vardenafila com atenção em doses reduzidas de no máximo 2,5 mg a cada 72 horas com o aumento do monitoramento dos efeitos adversos. Antiarrítmicos: as concentrações de amiodarona, bepridila, lidocaína e quinidina podem ser aumentadas quando administradas juntamente com KALETRA® (lopinavir/ritonavir). Recomenda-se cuidado. Digoxina: a co-administração de ritonavir (300 mg a cada 12 horas) e digoxina resulta em um aumento significativo dos níveis de digoxina. Anticoagulantes: a concentração de varfarina pode ser afetada quando administrada juntamente com KALETRA® (lopinavir/ritonavir). Recomenda-se cuidado. Anticonvulsivantes: carbamazepina, fenobarbital e fenitoína podem reduzir as concentrações de lopinavir. Antidepressivos: Trazodona: o uso concomitante de ritonavir e trazodona pode aumentar a concentração de trazodona. Efeitos adversos como náuseas, vertigens, hipotensão e desmaio foram observados. Antifúngicos: o cetoconazol e o itraconazol podem apresentar concentrações plasmáticas aumentadas pelo KALETRA® . Voriconazol: um estudo mostrou que a co-administração de 400 mg de ritonavir a cada 12 horas diminuiu o estado de equilíbrio AUC de voriconazol em uma média de 82%; assim, a co-administração de KALETRA® (lopinavir/ritonavir) e voriconazol não é recomendada. Anti-infecciosos: Para pacientes com insuficiência renal ou hepática (falha no rim ou fígado), deve ser considerada a redução na dose de claritromicina. Antiparasitário: Atovaquona: pode ocorrer diminuição dos níveis terapêuticos da atovaquona podendo ser requerida doses maiores desta substância quando da administração concomitante com KALETRA® (lopinavir/ritonavir). Bloqueadores de canal de cálcio: derivados da diidropiridina (felodipina, nifedipina, nicardapina) podem ter a sua concentração aumentada quando administrados juntamente com KALETRA® (lopinavir/ritonavir). Contraceptivos orais e adesivos: considerando que os níveis de etinilestradiol podem ser reduzidos, deve-se utilizar um método contraceptivo alternativo (camisinha) ou adicional quando houver indicação de uso de KALETRA® (lopinavir/ritonavir) concomitantemente com contraceptivos orais e adesivos a base de estrógeno. Corticosteróides: a dexametasona pode reduzir as concentrações de lopinavir.
Propionato de fluticasona: o uso concomitante de propionato de fluticasona e KALETRA® (lopinavir e ritonavir) pode aumentar a concentração de propionato de fluticasona. Imunosupressores: as concentrações de ciclosporina, tacrolimus e rapamicina podem aumentar quando administradas juntamente com KALETRA® (lopinavir/ritonavir). Recomenda-se cuidado. Inibidores da HMG-CoA redutase: Os inibidores da HMG-CoA redutase, tais como a lovastatina e sinvastatina, que são altamente dependentes do metabolismo CYP3A4, apresentem um aumento acentuado de suas concentrações plasmáticas quando administrados concomitantemente com KALETRA® (lopinavir/ritonavir). Considerando que as concentrações aumentadas de inibidores da HMG-CoA redutase podem causar miopatia, incluindo rabdomiólise, a combinação desses medicamentos com KALETRA® (lopinavir/ritonavir) não é recomendada. A atorvastatina é menos dependente do CYP3A4 para o metabolismo. Quando a atorvastatina foi administrada concomitantemente com KALETRA® (lopinavir/ritonavir) foi observada a média de aumento de 4,7 vezes e 5,9 vezes de atorvastatina na Cmáx e AUC, respectivamente. Quando a administração concomitante da atorvastatina estiver indicada, deve-se utilizar a menor dose possível. Os resultados de um estudo de interação entre KALETRA® (lopinavir/ritonavir) e pravastatina mostraram que não há interações clinicamente significativas entre as substâncias. O metabolismo da pravastatina e da fluvastatina não são dependentes do CYP3A4, e as interações não são esperadas. Se houver indicação de tratamento concomitante de KALETRA® (lopinavir/ritonavir) com um inibidor da HMG-CoA redutase, recomenda-se utilizar pravastatina ou fluvastatina. Metadona: KALETRA® (lopinavir/ritonavir) apresentou redução das concentrações plasmáticas da metadona, e por isso, recomenda-se cuidado. Rifampicina: A rifampicina reduz os níveis no sangue do lopinavir e não deve ser utilizada concomitantemente com KALETRA® (lopinavir/ritonavir). Produtos fitoterápicos: erva de São João (Hypericum perforatum) pode reduzir substancialmente a concentração de lopinavir. KALETRA® (lopinavir/ritonavir) não deve ser tomado com produtos à base da erva de São João. Disulfiram/metronidazol: a solução oral de KALETRA® (lopinavir/ritonavir) contém álcool, que pode produzir reações do tipo das produzidas pelo disulfiram quando administrado juntamente com outras substâncias produzindo esta reação, tal como
o metronidazol.
O uso de KALETRA® (lopinavir/ritonavir) e Viagra® (sildenafila), taladafila ou vardenafila pode causar aumento no risco de efeitos adversos associados a essas drogas, incluindo hipotensão e ereção persistente.
Informe seu médico se estiver usando estes medicamentos ou sobre qualquer medicamento que esteja usando, antes do início ou durante o tratamento. KALETRA® (lopinavir/ritonavir) está contra-indicado em pacientes que tiveram reações alérgicas graves com qualquer componente de sua formulação.
Gravidez e lactação: Não deve ser utilizado durante a gravidez e a amamentação, exceto sob orientação médica. Informe ao seu médico ou cirurgião dentista se ocorrer gravidez ou iniciar amamentação durante o uso deste medicamento.
Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica ou do cirurgião-dentista.
Estudos em modelos animais não mostraram efeitos sobre a fertilidade, malformações ou toxicidade fetais com doses terapêuticas de KALETRA® (lopinavir/ritonavir). Não existem estudos adequados em mulheres grávidas, por isso, KALETRA® (lopinavir/ritonavir) não deve ser usado durante a gravidez, a menos que, na opinião do médico, os benefícios justifiquem os possíveis riscos. Não se sabe se o lopinavir é eliminado no leite humano, no entanto, não é recomendado que mães infectadas pelo HIV amamentem seus filhos, para evitar o risco de transmissão após o parto do HIV. Por causa do potencial de transmissão do HIV e possíveis reações adversas de KALETRA® (lopinavir/ritonavir), as mães não devem amamentar enquanto estiverem recebendo KALETRA® (lopinavir/ritonavir). Informe seu médico a ocorrência de gravidez na vigência do tratamento ou após o seu término. Informe ao médico se estiver amamentando.
MODO DE USO
Adultos: a dose recomendada de KALETRA® (lopinavir/ritonavir) é de 400/100 mg (3 cápsulas ou 5,0 mL) duas vezes ao dia juntamente com alimentação.
Tratamento concomitante: Omeprazol e Ranitidina
KALETRA® (lopinavir/ritonavir) cápsula gelatinosa mole e solução oral podem ser utilizados em combinação com fármacos redutores de acidez (omeprazol e ranitidina) sem a necessidade de ajuste de dose.
Efavirenz, Nevirapina, Amprenavir, ou Nelfinavir
Um aumento da dose de KALETRA® (lopinavir/ritonavir) para 533/133 mg (4 cápsulas ou 6,5 mL) duas vezes ao dia, administrado juntamente com alimentos, deve ser considerado quando usado em combinação com efavirenz,nevirapina, amprenavir ou nelfinavir.
Crianças (6 meses a 12 anos): em crianças de 6 meses a 12 anos de idade, a dose recomendada de KALETRA® (lopinavir/ritonavir) solução oral é 12/3 mg/kg para as crianças com 7 kg a 15 kg, e, 10/2,5 mg/kg para aquelas com 15 a 40 kg, administrada duas vezes ao dia, com alimentos, até a dose máxima de 400/100 mg em crianças acima de 40 kg (5,0 mL ou 3 cápsulas) duas vezes ao dia.
Tratamento concomitante com outros anti-retrovirais:
Efavirenz ou Nevirapina
Um aumento da dose de KALETRA® (lopinavir/ritonavir) solução oral para 13/3,25 mg/kg para as crianças com 7 a menos de 15 kg, e para 11/2,75 mg/kg para aquelas com 15 a 45 kg duas vezes ao dia, administrada com alimentos, até a dose máxima de 533/133 mg em crianças com mais de 45 kg duas vezes ao dia, deve ser considerado quando usado em combinação com efavirenz ou nevirapina.
Para se prevenir da AIDS e outras doenças sexualmente transmissíveis (DST), você deve usar corretamente a camisinha nas relações sexuais e apenas agulhas e seringas descartáveis. Para evitar que a AIDS passe da mãe para o filho, todas as gestantes devem começar o pré-natal o mais cedo possível e fazer o teste de AIDS.
O que devo fazer se esquecer de tomar uma dose do medicamento?
Caso esqueça de tomar uma dose de KALETRA® (lopinavir/ritonavir), tome-a tão logo se lembre. Se estiver próximo à dose seguinte, espere e tome a dose no horário previsto. Não duplique a dose seguinte.
Siga a orientação de seu médico, respeitando sempre os horários, as doses e a duração do tratamento. Não interrompa o tratamento sem o conhecimento do seu médico.
Não tome remédio sem o conhecimento do seu médico. Pode ser perigoso para a saúde.
Não use o medicamento com o prazo de validade vencido. Antes de usar observe o aspecto do medicamento.
Este medicamento não pode ser partido ou mastigado.
REAÇÕES ADVERSAS
O evento adverso mais comum associado à terapia com KALETRA® (lopinavir/ritonavir) foi diarréia, geralmente de natureza leve a moderada.
Eventos adversos manifestados, relacionados ao tratamento dos pacientes adultos recebendo KALETRA® (lopinavir/ritonavir) de intensidade moderada a grave ocorreram em mais de 2% de todos os pacientes que participaram dos estudos clínicos e nem sempre foram relacionadas diretamente ao produto.. Veja a seguir:
Desordens gastrintestinais: Aumento abdominal, Dor abdominal, Alterações nas fezes, Diarréia, Dispepsia, Disfagia, Flatulência, Náusea e Vômitos. Desordens em geral e condição do local de administração: Astenia, Calafrio, Febre e Dor. Desordens do sistema nervoso: Dor de cabeça, Insônia e Parestesia. Desordens vasculares: Hipertensão e Alteração vascular. Desordens nutricionais e metabólicas: Anorexia e Perda de peso. Desordens de pele e tecido subcutâneo: Lipodistrofia e Exantema (rash cutâneo). Desordens de músculo esquelético e tecido conjuntivo: Mialgia Desordens psiquiátricas: Depressão e Diminuição da libido. Infecções e manifestações: Bronquite. Desordens do sistema endócrino: Hipogonadismo endócrino. Desordens do sistema reprodutivo: amenorréia.
Eventos adversos manifestados, relacionados ao tratamento dos pacientes adultos recebendo KALETRA® (lopinavir/ritonavir) de intensidade moderada ocorreram em menos de 2% de todos os pacientes que participaram dos estudos clínicos e nem sempre foram relacionadas diretamente ao produto. Veja a seguir:
Pacientes Adultos: Infecções e manifestações: gripe, furunculose, gastroenterite, infecção bacteriana, otite média, faringite, sialadenite, sinusite e infecção viral. Neoplasias benignas, malignas e inespecíficas: cisto e neoplasia benigna da pele. Desordens do sistema linfático e hemático: anemia, leucopenia e linfadenopatia. Desordens do sistema imune: reação alérgica. Desordens do sistema endócrino: síndrome de Cushing e hipotireoidismo. Desordens nutricionais e metabólicas: avitaminose, desidratação, diabetes mellitus, aumento de apetite, acidose láctica, obesidade, e ganho de peso. Desordens psiquiátricas: sonhos anormais, agitação, ansiedade, apatia, confusão, labilidade emocional, nervosismos e pensamentos anormais. Desordens do sistema nervoso: amnésia, ataxia, infarto cerebral, convulsão, vertigem, discinesia, encefalopatia, paralisia facial, hipertonia, dor de cabeça, neuropatia, neurite periférica, alteração no paladar e tremor. Desordens de visão: alterações na visão e alterações nos olhos. Desordens de ouvido e labirinto: tinido e vertigem. Desordens cardíacas: fibrilação atrial e palpitação. Desordens vasculares: trombose venosa profunda, hipotensão postural, tromboflebite, veia varicosa e vasculite. Desordens respiratórias, toráxicas e mediastinal: asma, dispnéia, edema de pulmão, rinite. Desordens gastrintestinais: constipação, boca seca, enterite, enterocolite, eructação, esofagite, incontinência fecal, gastrite, colite hemorrágica, ulceração na boca, pancreatite, periodontite, estomatite e estomatite ulcerativa. Desordens hepatobiliares: colangíte, colecistite, icterícia e hepatite. Desordens de pele e tecido subcutâneo: acne, alopecia, pele seca, eczema, dermatite exfoliativa, edema de face, rash maculopapular, alterações nas unhas, prurido, seborréia, descoloração da pele, úlceras cutâneas e sudorese. Desordens de músculo esquelético e tecido conjuntivo: artralgia , artrose, dor lombar e necrose óssea. Desordens renais e urinárias: litíase renal e alterações urinárias. Desordens do sistema reprodutivo: ejaculação alterada, aumento dos seios, ginecomastia. Desordens em geral e condição do local de administração: dor no peito, dor no peito abaixo do esterno, interação medicamentosa, edema, hipertrofia, mal-estar e edema periférico. Investigações: aumento das concentrações do medicamento e diminuição da tolerância à glicose.
Pacientes pediátricos: KALETRA® (lopinavir/ritonavir) foi estudado em 100 pacientes pediátricos com 6 meses até 12 anos de idade. O perfil de eventos
adverso vistos durante o estudo clínico foi similar àqueles apresentados pelos pacientes adultos.
Alteração de paladar, vômitos e diarréia foram os eventos adversos relatados mais comuns.
CONDUTA EM CASO DE SUPERDOSAGEM
A experiência em casos de tomada de KALETRA® (lopinavir/ritonavir) além do recomendado é limitada. A primeira medida a ser tomada é procurar imediatamente auxílio médico. O tratamento envolve medidas médicas gerais como monitoramento dos sinais vitais (pulso, pressão, respiração) e observação do paciente. Não há antídoto específico para estes casos. Pode ser recomenda a lavagem gástrica
KALETRA® (lopinavir/ritonavir) solução oral contém 42,4% (v/v) de álcool. A ingestão acidental do produto por crianças pequenas pode resultar em significativa toxicidade relacionada ao álcool.
CUIDADOS DE CONSERVAÇÃO E USO
KALETRA® (lopinavir/ritonavir) deve ser armazenado em geladeira (2° a 8°C).
Prazo de validade: Se armazenado nas condições recomendadas, o produto é válido por 24 meses. Confira sempre a data de fabricação impressa na embalagem externa do produto.
Todo medicamento deve ser mantido fora do alcance das crianças.
III) INFORMAÇÕES TÉCNICAS AOS PROFISSIONAIS DE SAÚDE
CARACTERÍSTICAS FARMACOLÓGICAS
Geral: KALETRA® (lopinavir/ritonavir) é uma formulação combinada de lopinavir e ritonavir. O lopinavir é um inibidor das proteases do HIV-1 e do HIV-2. O ritonavir presente na formulação de KALETRA® (lopinavir/ritonavir) inibe o metabolismo mediado pelo CYP3A do lopinavir, proporcionando, deste modo, níveis plasmáticos maiores de lopinavir. O lopinavir é chamado quimicamente de [S[1R*,(R*),3R*,4R*]]-N-[4-[[2,6-dimetilfenoxi) acetil]amino]-3-hidroxi-5-fenil-1(fenilmetil)pentil]tetraidro-alfa-(1-metiletil)-2-oxo-1-(2H)-pirimidinoacetamida. A fórmula molecular é C37H48N4O5 e seu peso molecular é 628,80. O lopinavir é um pó branco a acinzentado, muito solúvel em metanol e etanol, solúvel em isopropanol e praticamente insolúvel em água. O ritonavir é chamado quimicamente de éster 5tiazolilmetílico, [5S-(5R*,8R*,10R*,11R*)] do ácido 10-hidroxi-2-metil-5-(1-metiletil)-1[2-(1-metiletil)-4-tiazolil]-3,6-dioxo-8,11-bis(fenilmetil)-2,4,7,12-tetraazatridecan-13óico. A fórmula molecular é C37H48N6O5S2 e seu peso molecular é 720,95.
Farmacodinâmica: mecanismo de ação: lopinavir é um inibidor das proteases do HIV-1 e HIV-2. A inibição da protease previne a clivagem da poliproteína gag-pol levando à formação de um vírus imaturo, não infeccioso. Atividade antiviral in vitro: a atividade antiviral de lopinavir foi avaliada in vitro contra cepas laboratoriais e clínicas do HIV em linhagens de células linfoblásticas e em linfócitos periféricos de sangue, infectados agudamente. Na ausência do soro humano, a CE50 (concentração eficaz 50%) de lopinavir contra cinco cepas laboratoriais diferentes de HIV-1 variou de 10 a 27 nM (0,006 a 0,017 mcg/mL, 1 mcg/mL equivalente a 1,6 µM) e variou de 4 a 11 nM (0,003 a 0,007 mcg/mL) contra vários isolados clínicos de HIV-1 (n=6). Na presença de 50% de soro humano, a CE50 do lopinavir contra essas cinco cepas laboratoriais variou de 65 a 289 nM (0,04 a 0,18 mcg/mL), representando uma atenuação de 7 a 11 vezes. Estudos sobre a atividade da combinação de substâncias com lopinavir e outros inibidores de proteases ou inibidores da transcriptase reversa não foram completados. Resistência: isolados de HIV-1 com sensibilidade reduzida ao lopinavir foram selecionados in vitro. A presença do ritonavir não parece influenciar a seleção de vírus resistentes ao lopinavir in vitro. Ainda não foi caracterizada a seleção de resistência ao KALETRA® (lopinavir/ritonavir) em pacientes sem tratamento anti-retroviral prévio. Em um estudo de fase III envolvendo 653 pacientes sem tratamento anti-retroviral prévio (estudo 863), foram analisadas a carga viral no plasma de cada paciente nas semanas 24, 32, 40. Não foi observada nenhuma evidência genotípica e fenotípica de resistência ao KALETRA® (lopinavir/ritonavir) em 37 pacientes avaliados (0%). Foi observada evidência de resistência genotípica ao nelfinavir, definida pelas seguintes mutações na protease do HIV, D30N e/ou L90M, em 25/76 (33%) dos pacientes. A seleção de resistência ao KALETRA® (lopinavir/ritonavir) em pacientes pediátricos sem tratamento anti-retroviral prévio, tratados com anti-retroviral (estudo 940) é semelhante com aquela vista em pacientes adultos (estudo 863). A resistência ao KALETRA® (lopinavir/ritonavir) em pacientes sem tratamento antiretroviral prévio ainda não foi estabelecida. Em estudos de Fase II, com 227 pacientes sem tratamento anti-retroviral prévio e pacientes multiexperimentados, 4 de 23 pacientes com carga viral maior que 400 cópias/mL após tratamento com KALETRA® (lopinavir/ritonavir) por 12 a 100 semanas, mostraram sensibilidade significativamente reduzida ao lopinavir em comparação com os correspondentes isolados virais basais. Três desses pacientes haviam recebido previamente tratamento com um único inibidor de protease (nelfinavir, indinavir ou saquinavir) e um paciente havia recebido tratamento com múltiplos inibidores de proteases (indinavir, saquinavir e ritonavir). Os quatro pacientes apresentavam pelo menos quatro mutações associadas com resistência ao inibidor de protease imediatamente antes do tratamento com KALETRA® (lopinavir/ritonavir). Depois da replicação viral, os isolados desses pacientes todos continham mutações adicionais, algumas das quais são sabidamente associadas com resistência a inibidores de protease. Entretanto, os dados são insuficientes até o momento para identificar padrões de mutação associada ao lopinavir em isolados de pacientes em tratamento com KALETRA® (lopinavir/ritonavir). A avaliação desses padrões de mutação está em estudo.
Resistência cruzada: estudos pré-clínicos: entre os inibidores de proteases foram observados vários graus de resistência cruzada. Foi determinada a atividade in-vitro do lopinavir contra isolados clínicos de pacientes previamente tratados com um único inibidor de protease. Isolados que apresentaram sensibilidade reduzida acima de 4 vezes, ao nelfinavir (n=13) e saquinavir (n=4), apresentaram sensibilidade reduzida abaixo de 4 vezes ao lopinavir. Isolados com sensibilidade reduzida acima de 4 vezes ao indinavir (n=16) e ritonavir (n=3) apresentaram a média de 5,7 e 8,3 de sensibilidade reduzida ao lopinavir, respectivamente. Isolados de pacientes previamente tratados com dois ou mais inibidores de protease apresentaram maior redução da sensibilidade ao lopinavir, conforme descrito posteriormente na seção clínica (Estudos Clínicos: atividade antiviral do KALETRA® (lopinavir/ritonavir) em pacientes previamente tratados com inibidores de protease). Resistência cruzada durante tratamento com KALETRA® (lopinavir/ritonavir): dispõese de pouca informação a respeito da resistência cruzada de vírus selecionados durante o tratamento com KALETRA® (lopinavir/ritonavir). Isolados de quatro pacientes tratados previamente com um ou mais inibidores de protease que desenvolveram resistência fenotípica ao lopinavir durante o tratamento com KALETRA® (lopinavir/ritonavir), tanto permaneceram com a resistência cruzada ou desenvolveram resistência cruzada ao ritonavir, indinavir e nelfinavir. Todos os vírus tanto permaneceram completamente sensíveis ou apresentaram sensibilidade modestamente reduzida ao amprenavir (resistência de até 8,5 vezes concomitante com 99 vezes ao lopinavir). Os isolados virais de dois indivíduos sem tratamento prévio ao saquinavir permaneceram completamente sensíveis ao saquinavir.
Correlatos genotípicos de sensibilidade fenotípica reduzida ao lopinavir em vírus selecionados por outros inibidores de protease: foi avaliada a atividade antiviral in vitro de lopinavir em 112 isolados clínicos retirados de pacientes com RNA do HIV maior do que 1000 cópias/ mL, apesar de terapia prévia com um ou mais inibidores de protease. Dentro deste quadro, as seguintes mutações na protease do HIV foram associadas com sensibilidade reduzida in vitro ao lopinavir: (L10F/I/R/V, K20M/R, L24I, M46I/L, F53L, I54L/T/V, L63P, A71I/L/T/V, V82A/F/T, I84V e L90M). Todos os 16 vírus que mostraram alteração na sensibilidade maior do que 20 vezes, continham mutações nas posições 10, 54, 63 e 82 e/ ou 84. Adicionalmente, continham uma média de 3 mutações nas posições dos aminoácidos 20, 24, 46, 53, 71 e 90.
Farmacocinética: as propriedades farmacocinéticas de lopinavir administrado com ritonavir foram avaliadas em voluntários adultos sadios e em pacientes infectados por HIV; não foram observadas diferenças substanciais entre os dois grupos. Lopinavir é completamente metabolizado pelo CYP3A. O ritonavir inibe o metabolismo do lopinavir, aumentando, deste modo, os níveis plasmáticos de lopinavir. Nos estudos, a administração de KALETRA® (lopinavir/ritonavir) 400/100 mg, duas vezes ao dia, proporcionou concentrações médias no estado de equilíbrio (steady-state) 15 a 20 vezes maiores do que aquelas com ritonavir, em pacientes infectados por HIV. Os níveis plasmáticos de ritonavir são menos de 7% daqueles obtidos após a administração de 600 mg de ritonavir duas vezes ao dia. A CE50 de atividade antiviral do lopinavir in vitro é aproximadamente 10 vezes menor do que a do ritonavir. Deste modo, a atividade antiviral de KALETRA® (lopinavir/ritonavir) é devida ao lopinavir.
Absorção: em um estudo de farmacocinética com 19 pacientes HIV positivos, a administração múltipla de KALETRA® (lopinavir/ritonavir) 400/100 mg, duas vezes ao dia, com alimentos, durante 3 semanas produziu uma concentração plasmática pico (Cmáx) (média ± desvio padrão) de 9,8 ± 3,7 µg/mL, que ocorreu aproximadamente 4 horas após a administração. A concentração média no estado de equilíbrio antes da dose matinal foi de 7,1 ± 2,9 µg/mL e a Cmin no intervalo da dose foi de 5,5 ± 2,7 µg/mL. A AUC do lopinavir durante um período de administração de 12 horas foi em média de 92,6 ± 36,7 µg.h/mL. A biodisponibilidade absoluta de lopinavir em fórmula combinada com ritonavir não foi determinada em humanos. Sob condições pós-prandiais (500 kcal/ 25% proveniente de gordura), as concentrações de lopinavir foram similares na administração de KALETRA® (lopinavir/ritonavir) cápsulas e solução oral. Na administração de KALETRA® (lopinavir/ritonavir) em jejum, a AUC e a Cmáx do lopinavir foram 22% menores para o KALETRA® (lopinavir/ritonavir) solução oral em relação as cápsulas. Efeitos da alimentação sobre a absorção oral: KALETRA® (lopinavir/ritonavir) cápsulas e solução oral foram bioequivalentes em condições pós-prandiais (refeição com teor moderado de gordura). A administração de uma dose única de 400/100 mg de KALETRA® (lopinavir/ritonavir) cápsulas com uma refeição com teor moderado de gordura (500-682 Kcal, 23 a 25% de calorias provenientes de gordura) foi associada com um aumento médio de 48% e 23% na AUC e na Cmáx do lopinavir, respectivamente, em relação ao jejum. Para KALETRA® (lopinavir/ritonavir) solução oral os aumentos correspondentes na AUC e na Cmáx de lopinavir foram de 80% e 54%, respectivamente. A administração de KALETRA® (lopinavir/ritonavir) com uma refeição rica em gorduras (872 Kcal, 56% provenientes de gordura) aumentou a AUC e a Cmáx do lopinavir em 97% e 43%, respectivamente, para as cápsulas e 130% e 56%, respectivamente, para a solução oral. Para aumentar a biodisponibilidade e minimizar a variabilidade, KALETRA® (lopinavir/ritonavir) deve ser tomado com as refeições. Distribuição: no estado de equilíbrio, lopinavir está aproximadamente 98-99% ligado a proteínas plasmáticas. Lopinavir se liga tanto à alfa-1 glicoproteína ácida quanto à albumina, no entanto, tem maior afinidade pela alfa-1 glicoproteína ácida. No estado de equilíbrio, a ligação de lopinavir a proteínas permanece constante em todas as concentrações observadas após a administração de KALETRA® (lopinavir/ritonavir), 400/100 mg, duas vezes ao dia, e é similar em voluntários sadios e pacientes HIVpositivos. Metabolismo: experiências in vitro com microssomas hepáticos humanos indicam que lopinavir sofre principalmente metabolismo oxidativo. Lopinavir é extensamente metabolizado pelo sistema citocromo P450 hepático, quase que exclusivamente pela isoenzima CYP3A. O ritonavir é um potente inibidor do CYP3A, inibindo o metabolismo do lopinavir e, deste modo, aumentando os níveis plasmáticos de lopinavir. Um estudo com lopinavir marcado com C14 em humanos mostrou que 89% da radioatividade plasmática após uma administração única de KALETRA® (lopinavir/ritonavir) 400/ 100 mg foi decorrente da droga-mãe. Pelo menos 13 metabólitos oxidativos de lopinavir foram identificados no ser humano. O ritonavir mostrou induzir enzimas metabólicas, resultando na indução de seu próprio metabolismo. As concentrações de lopinavir antes da administração diminuem com
o tempo com a administração múltipla, estabilizando após cerca de 10 a 16 dias.
Eliminação: após uma dose de 400/100 mg de lopinavir/ritonavir marcados com C14, aproximadamente 10,4 ± 2,3% e 82,6 ± 2,5% de uma dose administrada de lopinavir marcado com C14 pode ser encontrado na urina e nas fezes, respectivamente, depois de 8 dias. Lopinavir inalterado correspondeu a aproximadamente 2,2% e 19,8% da dose administrada na urina e fezes, respectivamente. Após múltiplas doses, menos de 3% da dose de lopinavir é excretada inalterada pela urina. A depuração aparente (CL/F) do lopinavir é 5,98 ± 5,75 L/h (média ± desvio padrão, n= 19).
RESULTADOS DE EFICÁCIA
Atividade antiviral de KALETRA® (lopinavir/ritonavir) em pacientes previamente tratados com inibidores da protease: a relevância clínica da sensibilidade reduzida in vitro ao lopinavir foi examinada por avaliação da resposta virológica à terapia com KALETRA® (lopinavir/ritonavir), com relação ao genótipo e fenótipo viral basal, em 56 pacientes “”naive”” de inibidor não análogo da transcriptase reversa (NNRTI) com RNA do HIV maior que 1000 cópias/ mL, apesar de terapia prévia com pelo menos dois inibidores de protease selecionados entre o nelfinavir, indinavir, saquinavir e ritonavir (estudo M98-957). A CE50 de lopinavir dos 56 isolados basais variou entre 0,5 e 96 vezes maior do que a CE50 contra o tipo selvagem de HIV. 55% (31/56) desses isolados basais apresentaram sensibilidade reduzida mais de 4 vezes ao lopinavir. Esses 31 isolados apresentavam uma redução média da sensibilidade ao lopinavir de 27,9 vezes. Após 48 semanas de tratamento com KALETRA® (lopinavir/ritonavir), efavirenz e inibidores nucleosídicos da transcriptase reversa (NRTI), foi observado no plasma, RNA do HIV ? 400 cópias/ mL em 93% (25/27), 73% (11/15), e 25% (2/8) dos pacientes com menos de 10 vezes, de 10 a 40 vezes e ? 40 vezes a sensibilidade reduzida ao lopinavir no início do estudo, respectivamente. Adicionalmente, respostas virológicas foram observadas em 96%, 76% e 33% dos pacientes com, respectivamente, 0-5, 6-7 e 8-10 das mutações mencionadas acima na protease do HIV associada com sensibilidade ao lopinavir reduzida in vitro. RNA do HIV no plasma ? 50 cópias/mL, foi observado em 81% (22/27), 60% (9/15) e 25% (2/8) nos grupos de pacientes acima, respectivamente. Além disso, foi observado RNA do HIV no plasma ? 400 cópias/mL em 91% (21/23) dos pacientes cujos isolados virais basais continham até cinco mutações reconhecidas como sendo associadas com resistência a inibidores de protease. Treze desses 23 isolados continham mutações nas posições 82, 84 e/ou 90 mais outras mutações múltiplas. Foi observado o RNA do HIV no plasma ? 400 cópias/mL em 63% (17/27) dos pacientes cujos isolados virais basais continham seis ou mais mutações, incluindo aquelas nas posições 82, 84 e/ou 90 mais outras mutações múltiplas. Foi observado o RNA do HIV no plasma ? 50 cópias/mL em 83% (19/23) e 52% (14/27) nos grupos de pacientes cujos isolados virais basais continham ? 5 e ? 6 das mutações acima, respectivamente. Não há dados suficientes no momento para identificar padrões de mutação associados ao lopinavir em isolados de pacientes em tratamento com KALETRA® (lopinavir/ritonavir). Estudos adicionais são necessários para estabelecer a associação entre padrões específicos de mutação e os índices de resposta virológica.
Pacientes Sem Terapia Anti-retroviral Prévia
Estudo M98-863: KALETRA® (lopinavir/ritonavir) duas vezes ao dia + estavudina + lamivudina em comparação a nelfinavir três vezes ao dia + estavudina + lamivudina.
O Estudo M98-863 é um ensaio randomizado, duplo-cego, multicêntrico ainda em curso, comparando o tratamento com KALETRA® (lopinavir/ritonavir) (400/100 mg duas vezes ao dia) mais estavudina e lamivudina versus nelfinavir (750 mg três vezes ao dia) mais estavudina e lamivudina em 653 pacientes sem tratamento antiretroviral prévio (naive). Os pacientes tinham uma média de idade de 38 anos (faixa: 19 a 84), 57% eram caucasianos e 80% eram do sexo masculino. A contagem celular média basal de CD4 era de 259 células/mm³ (faixa: 2 a 949 células/mm³) e a concentração plasmática basal média de RNA HIV-1 era de 4,9 log10 cópias/mL (faixa: 2,6 a 6,8 log10 cópias/mL).
A resposta ao tratamento e os resultados do tratamento randomizado estão presentes na Figura a seguir e na Tabela a seguir, respectivamente.
Resultados do Tratamento Randomizado até a Semana 48 (Estudo 863)ResultadoKALETRA® + d4T + 3TC (N=326)Nelfinavir + d4T + 3TC (N=327)Responsivo*175%62%Falha virológica2 Rebote Nunca suprimiu até a Semana 489% 7% 2%25% 15% 9%Morte2%1%Descontinuou por evento adverso4%4%Descontinuou por outras razões310%8%* Corresponde a taxas à Semana 48 na Figura 3. 1 Pacientes atingiram e mantiveram RNA HIV confirmado de