Princípio ativo: raltegravirIsentress
Laboratório
Msd
Apresentação de Isentress
comprimidos de 400mg
Isentress – Indicações
Isentress é indicado em combinação com outros agentes anti-retrovirais para o tratamento de infecção por HIV-1 em pacientes que não responderam aos esquemas com pelo menos um fármaco de cada uma das seguintes classes: IP, ITRNs, ITRNNs.
Contra-indicações de Isentress
Isentress é contra-indicado para pacientes com hipersensibilidade conhecida a qualquer componente deste produto.
Advertências
Síndrome de Reconstituição Imunológica Durante a fase inicial do tratamento, os pacientes que respondem ao tratamento anti-retroviral podem desenvolver resposta inflamatória a infecções oportunistas indolentes ou residuais (como Mycobacterium avium complexo, citomegalovírus, pneumonia por Pneumocystis jiroveci e tuberculose), que podem precisar de avaliação e tratamento adicionais.
Uso na gravidez de Isentress
Categoria de risco: C Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas ou que possam ficar grávidas durante o tratamento. Os estudos de toxicidade ao desenvolvimento foram realizados em coelhos (em doses de até. 1.000 mg/kg/dia) e ratos (em doses de até 600 mg/kg/dia). As doses mais altas nestes estudos produziram exposições sistêmicas nessas espécies aproximadamente 3 a 4 vezes acima da exposição à dose recomendada para humanos. Não foram observadas alterações externas, viscerais ou esqueléticas relacionadas ao tratamento em coelhos. Foram observados aumentos relacionados ao tratamento em relação aos controles na incidência de costelas supranumerárias em ratos na dose de 600 mg/kg/dia (exposições 4,4 vezes acima da exposição à dose humana recomendada). Tanto em coelhos como em ratos, não foram observados efeitos relacionados ao tratamento na sobrevida embrio/fetal ou no peso dos fetos. Em ratos, a dose administrada a fêmeas prenhes foi de 600 mg/kg/dia, e as concentrações plasmáticas médias do fármaco no plasma de fetos foram aproximadamente 1,5 a 2,5 vezes maiores que no plasma materno 1 hora e 24 horas pós-dose, respectivamente. Em coelhos, uma dose de 1.000 mg/kg/dia foi administrada a fêmeas prenhes, e as concentrações médias do fármaco no plasma fetal foram aproximadamente 2% da concentração materna média tanto 1 como 24 horas após a dose. Estudos toxicocinéticos demonstraram transferência placentária do fármaco em ambas as espécies. Não existem estudos adequados e bem-controlados em mulheres grávidas; portanto, a segurança do Isentress em mulheres grávidas não é conhecida. Isentress, assim como outros agentes anti-retrovirais, não é recomendado para uso durante a gravidez. Lactação Não se sabe se o raltegravir é secretado no leite humano. No entanto, o raltegravir é secretado no leite de ratas lactantes. Em ratas que receberam doses de 600 mg/kg/dia, as concentrações médias do fármaco no leite foram aproximadamente 3 vezes maiores do que no plasma materno.. A amamentação não é recomendada durante o tratamento com Isentress. Além disso, recomendase que mães infectadas pelo HIV não amamentem seus bebês para evitar o risco de transmissão pós-natal do HIV.
Interações medicamentosas de Isentress
O raltegravir não é um substrato das enzimas do citocromo P450 (CYP) e não inibe (CI50>100 µM) a CYP1A2, a CYP2B6, a CYP2C8, a CYP2C9, a CYP2C19, a CYP2D6 ou a CYP3A in vitro. Além disso, in vitro, o raltegravir não induziu a CYP3A4. Um estudo de interação medicamentosa do midazolam confirmou a baixa propensão do raltegravir para alterar a farmacocinética dos agentes metabolizados pela CYP3A4 in vivo pela demonstração da falta de efeito significativo do raltegravir sobre a farmacocinética do midazolam, um substrato sensível à CYP3A4. Da mesma maneira, o raltegravir não é um inibidor (CI50>50 µM) das UDP-glicuronosiltransferases (UGTs) testadas (UGT1A1, UGT2B7) e não inibe o transporte mediado pela P-glicoproteína. Com base nesses dados, não se espera que Isentress afete a farmacocinética dos medicamentos substratos dessas enzimas ou da P-glicoproteína (por exemplo, inibidores da protease, ITRNNs, metadona, analgésicos opióides, vastatinas, antifúngicos azóis, inibidores da bomba de próton, contraceptivos orais e agente[s] para o tratamento da disfunção erétil). Com base nos estudos in vivo e in vitro, o raltegravir é eliminado principalmente pelo metabolismo via glicuronidação mediada pela UGT1A1. A co-administração de Isentress com medicamentos que são potentes indutores da UGT1A1, como a rifampicina (indutor de várias enzimas metabolizantes de fármacos), reduz as concentrações plasmáticas de Isentress. Deve-se ter cuidado ao se co-administrar Isentress com a rifampicina ou outros fortes indutores da UGT1A1 (veja PRECAUÇÕES). O impacto de outros potentes indutores de enzimas metabolizadoras de fármacos, como fenitoína e fenobarbital, sobre a UGT1A1 é desconhecido. Outros indutores menos potentes (por exemplo, efavirenz, nevirapina, rifabutina, glicocorticóides, erva-de-são-joão, pioglitazona) podem ser utilizados com a dose recomendada de Isentress. A co-administração de Isentress com medicamentos conhecidos por serem potentes indutores da UGT1A1 (por exemplo, atazanavir) aumenta os níveis plasmáticos de Isentress. No entanto, o aumento é discreto e o tratamento combinado com esses inibidores foi bem tolerado nos estudos clínicos, de forma que nenhum ajuste de dose é necessário. Efeito do Raltegravir sobre a Farmacocinética de Outros Agentes Nos estudos de interação medicamentosa, o raltegravir não apresentou efeitos clinicamente significativos sobre a farmacocinética de: lamivudina, tenofovir e midazolam. Em um estudo de interação medicamentosa de doses múltiplas, a AUC e as concentrações de vale do tenofovir quando co-administrado com o raltegravir foram de 90% e 87% dos valores obtidos com a monoterapia com o tenofovir. Em outro estudo de interação medicamentosa, a AUC do midazolam co-administrado foi 92% do valor obtido com o midazolam isoladamente. Em um estudo de Fase II, a farmacocinética da lamivudina foi semelhante em pacientes que receberam combinações com raltegravir versus com efavirenz. Efeito de Outros Agentes sobre a Farmacocinética do Raltegravir Nos estudos de interação medicamentosa, atazanavir, efavirenz, ritonavir, tenofovir e tipranavir/ ritonavir não apresentaram efeito clinicamente significativo sobre a farmacocinética do raltegravir. A rifampicina, forte indutora das enzimas metabolizadoras de medicamentos, causou redução dos níveis de vale do raltegravir. As interações medicamentosas encontram-se descritas adicionalmente na tabela 6. (continua na bula original)
Reações adversas / Efeitos colaterais de Isentress
Reações Adversas Em Pacientes Já Tratados A avaliação da segurança de Isentress baseou-se nos relatos de eventos adversos em pacientes que já haviam recebido tratamento desde os estudos clínicos randômicos P005, P018 e P019 nos quais foi utilizada a dose recomendada de Isentress, 400 mg duas vezes ao dia, em combinação com o Tratamento Otimizado de Base (OBT) em 507 pacientes, em comparação com 282 pacientes que receberam placebo em combinação com OBT. Durante o tratamento duplocego, o acompanhamento total foi de 332,2 pacientes-anos do grupo Isentress 400 mg 2x/dia e. 150,2 pacientes-anos do grupo placebo. Entre os pacientes do braço de Isentress 400 mg 2x/dia + OBT e do braço para comparação, no qual foi administrado placebo + OBT, na análise agrupada para os estudos P005, P018 e P019, os eventos adversos mais comumente relatados (>10% em qualquer um dos grupos) de todas as intensidades e independentemente da causalidade foram: diarréia em 16,6% e 19,5%, náuseas em 9,9% e 14,2%, cefaléia em 9,7% e 11,7%, pirexia em 4,9% e 10,3% dos pacientes, respectivamente. Nessa análise agrupada, a taxa de descontinuação do tratamento em razão de eventos adversos foi de 1,8% entre os pacientes que receberam Isentress + OBT e de 2,0% entre os pacientes que receberam placebo + OBT. Os eventos adversos clínicos listados abaixo foram considerados de intensidade moderada a grave pelos pesquisadores. A causa de tais eventos pode ser atribuída a qualquer um dos medicamentos do esquema de combinação (Isentress/placebo apenas ou em combinação com OBT, ou OBT apenas). Os eventos adversos de intensidade moderada a grave e relacionados ao medicamento que ocorreram em >2% dos pacientes tratados com Isentress + OBT são apresentados na tabela 7. Tabela 7: Porcentagem de Pacientes com Eventos Adversos de Intensidade Moderada a Grave e Relacionados ao Medicamento+ que Ocorreram em >=2% dos Pacientes Adultos Já Tratados++ (vide bula original) + Inclui eventos adversos possível, provável ou muito provavelmente relacionados ao medicamento. ++ N= número total de pacientes por grupo de tratamento. Os eventos adversos de intensidade moderada a grave e relacionados ao medicamento, que ocorreram em menos de 2% dos pacientes já tratados (n= 507) e que haviam recebido Isentress + OBT são listados abaixo, por classe de órgão sistêmico. [Comuns (>1/100, 1/1,000,