Princípio ativo: mesilato de saquinavir
Invirase® Roche
mesilato de saquinavir
Agente antiviral
IDENTIFICAÇÃO DO MEDICAMENTO
Nome do produto: Invirase®
Nome genérico: mesilato de saquinavir
Formas farmacêuticas, via de administração e apresentações:
Cápsulas gelatinosas duras de 200 mg. Uso oral. Caixa com 270 cápsulas.
Comprimidos revestidos de 500 mg. Uso oral. Caixa com 120 comprimidos.
USO ADULTO
Composição
Invirase® 200 mg
Princípio ativo: mesilato de saquinavir.
Cada cápsula contém 228,7 mg de mesilato de saquinavir equivalente a 200 mg de saquinavir.
Excipientes: lactose, celulose microcristalina, polividona, amidoglicolato de sódio, talco e estearato de magnésio.
Invirase® 500 mg
Princípio ativo: mesilato de saquinavir.
Cada comprimido revestido contém 571,5 mg de mesilato de saquinavir equivalente a 500 mg de saquinavir.
Excipientes: povidona K30, lactose monoidratada, croscarmelose sódica, celulose microcristalina, estearato de magnésio, hipromelose, dióxido de titânio, talco, óxido de ferro amarelo, óxido de ferro vermelho, triacetina.
INFORMAÇÕES AO PACIENTE
Solicitamos a gentileza de ler cuidadosamente as informações abaixo. Caso não esteja seguro a respeito de determinado item, favor informar ao seu médico.
- 1. AÇÃO DO MEDICAMENTO
Invirase® é um medicamento que atua contra os vírus da AIDS (vírus HIV). Ele tem atividade bloqueando a enzima viral protease. Essa atividade é temporária e por isso Invirase® deve apenas ser administrado com reforço de ritonavir, e combinado com outros medicamentos antivirais. O mesilato de saquinavir, em associação com outros antivirais, diminui a quantidade de vírus no organismo, mas não cura a infecção pelo HIV.
2. INDICAÇÕES DO MEDICAMENTO
Invirase® é indicado para o tratamento de pacientes adultos infectados pelo vírus da AIDS, sempre reforçado com o ritonavir e em combinação com outros medicamentos antivirais.
3. RISCOS DO MEDICAMENTO
Contra-indicações
Invirase® reforçado com ritonavir é contra-indicado em pacientes com alergia (hipersensibilidade) ao mesilato de saquinavir, ao ritonavir ou a qualquer dos componentes presentes nas cápsulas ou comprimidos revestidos de Invirase®.
Invirase® reforçado com ritonavir não deve ser administrado juntamente com outras substâncias com as quais possa interagir e resultar em aumento dos efeitos colaterais com risco de vida. Entre essas substâncias estão alguns medicamentos para tratar arritmias cardíacas, antialérgicos, medicamentos para tratar doenças gastrintestinais, para reduzir o colesterol, para tratar doenças do sistema nervoso, e para tratar tuberculose. Informe ao seu médico se estiver tomando algum medicamento. O seu médico saberá identificar quais são os medicamentos que não podem ser utilizados juntamente com Invirase®.
Invirase® reforçado com ritonavir é contra-indicado em pacientes com insuficiência hepática grave.
Advertências
– Invirase® deve ser administrado em combinação com ritonavir.
– Invirase® não cura a infecção pelo vírus HIV definitivamente e por isso os indivíduos infectados poderão continuar a apresentar as doenças associadas com a infecção pelo HIV avançada, incluindo infecções oportunistas, que são infecções que atingem indivíduos debilitados.
– O tratamento com Invirase® pode causar reações adversas e além disso, os indivíduos podem apresentar efeitos indesejáveis decorrentes da administração concomitante de outros medicamentos.
Precauções
Existem determinadas situações em que é necessário tomar algumas precauções durante o tratamento com Invirase®. Entre elas estão doenças graves do fígado e rins, e alterações do metabolismo. Seu médico saberá como lidar com essas doenças e tomar as devidas precauções. Em pessoas portadoras de hemofilia pode ocorrer aumento de sangramento durante o tratamento com Invirase®.
Interações medicamentosas e outras interações
A interação entre Invirase® e outros medicamentos foi estudada para vários deles. Assim há casos em que a atividade do Invirase® ou dos outros medicamentos administrados concomitantemente pode ser diminuída ou então pode ser aumentada a ponto de aparecerem seus efeitos tóxicos.
Entre os medicamentos que apresentam interação com Invirase® estão alguns antivirais, medicamentos para doenças cardíacas e hipertensão arterial, medicamentos para reduzir o colesterol, alguns antidepressivos e tranqüilizantes, imunossupressores, e outros.
A ação dos anticoncepcionais orais contendo etinilestradiol pode ser diminuída e por isso são recomendadas medidas contraceptivas alternativas ou adicionais.
Preparações de ervas contendo erva de São João (hypericum perforatum) e cápsulas de alho não devem ser utilizadas durante o tratamento com Invirase® não reforçado pelo ritonavir devido ao risco de redução dos efeitos clínicos do Invirase® .
Seu médico está familiarizado com essas interações e saberá orientá-lo apropriadamente com relação a possíveis alterações das doses ou condições em que se deve prestar atenção aos efeitos indesejáveis.
Gravidez e lactação
Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica ou do cirurgião-dentista.
A avaliação de estudos experimentais em animais não indica efeitos prejudiciais diretos ou indiretos com relação ao desenvolvimento embriofetal, à evolução da gestação e ao desenvolvimento peri e pós-natal. A experiência clínica em mulheres durante a gestação é limitada. O saquinavir deve ser utilizado durante a gestação apenas se os potenciais benefícios para a mãe justificarem os potenciais riscos para o feto.
Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres que estejam amamentando.
O aleitamento deve ser descontinuado antes da administração do Invirase®. Os especialistas em saúde recomendam que mulheres infectadas pelo HIV não amamentem seus filhos em nenhuma circunstância para evitar a transmissão do HIV.
Efeitos sobre a capacidade de dirigir e operar máquinas
Não foram realizados estudos sobre a habilidade de dirigir veículos ou operar máquinas durante o tratamento com Invirase®. Não há evidências de que o medicamento possa alterar a habilidade de dirigir ou operar máquinas, porém o perfil de eventos adversos do Invirase® deve ser levado em consideração. (Vide ietm Reações adversas a medicamentos).
Não há dados suficientes sobre o uso de Invirase® em crianças e adolescentes com menos de 16 anos de idade.
Informe ao médico ou ao profissional de saúde que o acompanha, o aparecimento de reações indesejáveis.
Informe ao seu médico ou ao profissional de saúde que o acompanha se você está fazendo uso de algum outro medicamento.
Não use medicamento sem o conhecimento do seu médico. Pode ser perigoso para a sua saúde.
4. MODO DE USO
Aspecto físico:
Invirase® 200 mg: cápsula constituída por um corpo marrom claro, opaco e por uma tampa verde opaco.
Invirase® 500 mg: comprimido revestido oval, cilíndrico, biconvexo e com uma coloração alaranjada.
Modo de usar:
Invirase® deve ser ingerido logo após as refeições, no máximo até 2 horas após uma refeição.
Doses:
A dose padrão para adultos e adolescentes com >16 anos de idade é a mesma, tanto para Invirase® cápsulas de 200 mg quanto comprimidos revestidos de 500 mg.
Invirase® deve apenas ser administrado em combinação com ritonavir.
O esquema de doses recomendado é o seguinte:
Invirase® 1000 mg (2 comprimidos 500 mg ou 5 cápsulas de 200 mg) duas vezes ao dia com ritonavir 100 mg duas vezes ao dia.
O ritonavir deve ser administrado juntamente com Invirase®, ambos dentro de 2 horas após uma refeição.
Duração do tratamento:
Invirase® é medicamento de uso contínuo. A duração do tratamento deverá ser individualizada conforme orientação médica.
Via de administração: oral.
Siga a orientação de seu médico, respeitando sempre os horários, as doses e a duração do tratamento.
Não interrompa o tratamento sem o conhecimento do seu médico.
Não use o medicamento com o prazo de validade vencido. Antes de usar observe o aspecto do medicamento.
Este medicamento não pode ser partido ou mastigado.
5. REAÇÕES ADVERSAS
As reações indesejáveis mais comuns com o uso de Invirase® são diarréia, desconforto abdominal e náuseas. Outras reações que podem aparecer são: erupções na pele, coceira, cefaléia, alterações de sensibilidade das extremidades, tontura, ulceração da mucosa da boca, vômitos, dor abdominal, flatulência, fadiga, astenia, febre, dor muscular entre outras.
Se aparecerem reações indesejáveis, informe ao seu médico.
Atenção: este é um medicamento novo e, embora as pesquisas tenham indicado eficácia e segurança aceitáveis para comercialização, efeitos indesejáveis e não conhecidos podem ocorrer. Neste caso, informe ao seu médico.
6. CONDUTA EM CASO DE SUPERDOSE
Foram relatados poucos casos de superdose com Invirase®.
Em caso de superdose o médico deve ser procurado para que o tratamento adequado seja instituído.
7. CUIDADOS DE CONSERVAÇÃO
Invirase® cápsulas deve ser armazenado em seu frasco original fechado. Não há recomendações especiais para Invirase® comprimidos revestidos.
Conservar em temperatura ambiente (entre 15º e 30º C).
Todo medicamento deve ser mantido fora do alcance das crianças.
INFORMAÇÕES TÉCNICAS AOS PROFISSIONAIS DE SAÚDE
1. CARACTERÍSTICAS FARMACOLÓGICAS
Farmacodinâmica
Mecanismo de ação: A protease do HIV é encarregada da clivagem específica das proteínas precursoras do vírus nas células infectadas, o que é um passo essencial na criação de partículas virais infecciosas completamente formadas. Estas proteínas precursoras virais contém um sítio específico de clivagem que é reconhecido unicamente pelo HIV e pelas proteases virais intimamente relacionadas. Saquinavir tem sido designado como uma estrutura mimética peptídico-like de tais sítios de clivagem. Como resultado, saquinavir fixa-se intimamente dentro dos sítios ativos da protease do HIV-1 e HIV-2, comportando-se in vitro como um inibidor seletivo e reversível, com aproximadamente 50.000 vezes menos afinidade pelas proteases humanas.
Atividade antiviral in vitro:
Saquinavir é ativo em linhagens linfoblastóides e monocíticas, e, em culturas primárias de linfócitos e monócitos infectados com cepas de HIV-1 laboratoriais ou isoladas clinicamente, tipicamente demonstrando valores antivirais de IC50 e IC90 na variação de 1-10 nM e 5-50 nM, respectivamente, dependendo do tipo de célula e isolado virótico nas muitas células infectadas. Em comum com outro inibidor de protease, saquinavir liga-se extensivamente à proteínas plasmáticas, e sua potência antiviral in vitro é acentuadamente atenuada na presença de soro humano ou seus constituintes protéicos. Adição de 50% de soro humano, ou ácido 1-alfa glicoproteico (1 mg/mL) para a cultura de células resultou em reduções de 25 vezes e 14 vezes, respectivamente, na atividade contra tipos selvagens de HIV, assim como reduções de 33 vezes e 7 vezes, respectivamente, na atividade contra linhagens mutantes de HIV. Experiências com culturas de células mostram que o saquinavir produz um efeito antiviral adicional ou sinérgico contra HIV-1 em combinação dupla ou tripla com vários inibidores da transcriptase reversa (incluindo zidovudina, zalcitabina, didanosina, lamivudina, estavudina e nevirapina) sem aumentar a citotoxicidade e apresenta sinergismo evidente em combinação dupla com lopinavir (duplo reforço ou duplo “”booster””).
Potencial para resistência e resistência cruzada com saquinavir:
Existem duas mutações primárias de proteases – L90M e G48V – associadas à resistência ao saquinavir não reforçado. As mutações G48V e L90M dão modestas reduções (tipicamente menor que 10 vezes) na suscetibilidade ao saquinavir avaliado in vitro.
Seleção da resistência viral durante terapia de saquinavir reforçado:
No estudo Staccato, 272 pacientes virgens de antiretroviral, recebendo terapia reforçada com Invirase® (saquinavir/r 1600/100 mg qd não foram detectadas mutações primárias de IPs, no vírus isolado de nove pacientes que experimentaram falha virológica. Foram detectadas substituições menores de proteases/polimorfismo natural em dois pacientes (um paciente com falta de amostra na linha de base) experimentando falha virológica (M361 e L10I, respectivamente).
No estudo FOCUS, 154 pacientes virgens de antiretroviral receberam efavirenz ou saquinavir/r cápsula mole (1600/100 mg qd) em conjunto com dois NRTIs. As análises da resistência dos isolados de dez pacientes do braço saquinavir/r com falha virlógica (rebote viral > 1.000 cópias /mL em duas ocasiões durante as semanas 12-24) não revelaram maiores mutações de resistência à IP; um paciente na semana 12 mostrou duas mutações menores, V771 e N88D, resultando em níveis intermediários de resistência para nelfinavir.
No MaxCmin1 e MaxCmin2 estudos de 309 pacientes virgens de antiretrovirais, virgens de IPs e experimentados, com isolados de 41 pacientes tratados com saquinavir/r 1000/100 mg proposto para > 12 semanas com rebote viral quantificada (> 200 cópias/mL) e linha de base da amostra combinada (ou sem linha de base da amostra se virgem de IP) fizeram testes de sequenciamento de gene da protease. Este teste revelou um aumento na prevalência de mutações primárias (nos códons 30, 46, 48, 50, 82, 84, e 90) de 27% (11/41) na linha de base para 32% (13/41) em pacientes com terapia reforçada de saquinavir. Novas mutações primárias de IPs (predominantemente nos códons 84, 90 ou 46) foram observados em 2/19 dos pacientes de virgens de IP e 5/22 dos pacientes de experimentados com IP. O risco de desenvolvimento de uma nova mutação primária durante o tratamento com saquinavir reforçado com ritonavir foi positivamente correlacionado com o número de mutações primárias de IP presentes na linha de base. Em 17% (7/41) de todos pacientes, mutações do saquinavir (mutações nos códons 10,48, 54, 71, 73, 77, 82, 84 ou 90), se manifestaram na terapia com saquinavir reforçado (predominantemente nos códons 84, 10, 90 ou 71).
Atividade antiviral do saquinavir reforçado em pacientes com falha na terapia da inibição da protease:
Em um estudo com 139 pacientes, experimentados de IPs, e experimentando falha virológica, a resposta virológica subseqüente ao tratamento com cápsulas moles de saquinavir/r 1000/100 mg duas vezes ao dia nas semanas 12, 24 e 48 foi dependente do mínimo de cinco mutações de resistência a IPs na linha de base. De todos os pacientes, 80 % com resistência < 5 mutações de IP atingiram resposta virológica (< 50 cópias/mL ou > 1 vez Log10 redução no RNA do HIV na semana 24) com terapia de saquinavir reforçado, comparado com 29 % de pacientes que tiveram > 5 mutações.
Em uma análise retrospectiva de 138 pacientes experimentados com IPs recebendo um regime bid de saquinavir/r 1000/100 mg, as seguintes novas linhas de base de mutações de IPs foram detectadas em mais de 5 % dos pacientes e também foram identificadas as mais fortes reduções associadas à resposta virológica: 10F/I/M/R/V, 15ª/V, 20I/M/R/T, 24I, 62V, 73S/T, 82ª/F/S/T, 84V e 90M. Entre esses pacientes experimentados de IPs, foi prevista uma significativa redução da resposta virológica para terapia de saquinavir reforçado, por isolados que tinham pelo menos três à quatro das nove mutações nos resultados de resistência.
Em um estudo clínico de 32 indivíduos pré-tratados com indinavir ou ritonavir mas virgens para saquinavir, 81 % mostraram suscetibilidade reduzida ao indinavir , 59% mostraram suscetibilidade reduzida ao ritonavir e 40 % mostraram suscetibilidade reduzida ao saquinavir na linha de base. Seguindo 24 semanas de terapia com Invirase® /r 1000/100 mg duas vezes ao dia, efavirenz e análogos de nucleosídeos, a mediana do decréscimo de RNA-HIV no plasma foi 0,9 log10 cópias/mL para pacientes com resistência fenotípica ao saquinavir versus 1,52 log10 cópias/mL para aqueles sem resistência (p=0,03). Foram atingidos níveis de RNA de HIV < 50 cópias/mL na semana 24 para 58% dos pacientes carregando vírus sensível ao saquinavir e para 25% dos pacientes carregando vírus com sensibilidade reduzida ao saquinavir ( > 10 vezes). O número mediano de mutações de resistência no gene da protease em indivíduos com resistência fenotípica ao saquinavir foi 5,5 (variação 4/8), enquanto que no grupo sensível ao saquinavir (p=0,0003) foi 3 (variação 0-6).
Usando um modelo de regressão linear para analisar a linha de base da resistência fenotípica e resposta virológica das observações clínicas derivadas dos vários estudos clínicos e pacientes do coorte, e seguido de validação aperfeiçoada, ‘fold-change’ de IC50 de7,1 e 26,5 na linha de base de saquinavir em relação ao vírus selvagem, foi associado com perda de resposta virológica de no máximo 20 % e 80 % na semana 8, respectivamente, para terapia de saquinavir reforçado.
Hipersensibilidade a vírus mutantes: a hipersensibilidade de alguns vírus resistentes à inibição com saquinavir foi descrita, por exemplo, na presença de substituição 30N (com ou sem substituições adicionais em resíduos 46, 71 ou 88). Isto também foi observado em complexos de substituições apresentando resistência ao amprenavir, incluindo 50V na presença ou ausência de 46 I e 47V. De fato, recentemente foi descoberto que uma elevada proporção de vírus com substituições no resíduo 82 tanto mantiveram a sensibilidade (37%) quanto apresentaram aumento da atividade (8%) ao saquinavir. O significado clínico da hipersensibilidade ao saquinavir não foi estabelecido.
Farmacocinética
Absorção, biodisponibilidade e efeitos dos alimentos
Em voluntários sadios a extensão da absorção (refletida pela área sob a curva concentração plasmática versus tempo – ASC) após uma dose oral de 600 mg de saquinavir foi aumentada de 24 ngh/mL (CV 33%) em condições de jejum, para 161 ngh/mL (CV 35%) quando o saquinavir foi administrado após uma refeição matinal reforçada (48 g de proteínas, 60 g de carboidratos, 57 g de gorduras; 1006 kcal).
A presença do alimento também aumentou o tempo para atingir a concentração máxima de 2,4 para 3,8 horas e aumentou substancialmente as concentrações plasmáticas máximas médias (Cmax) de 3,0 ng/mL para 35,5 ng/mL. Foi demonstrado que o efeito dos alimentos persiste por até 2 horas. Portanto, Invirase® deve ser administrado dentro de 2 horas após a refeição.
Em um estudo transversal com 22 pacientes infectados pelo HIV tratados com Invirase® / ritonavir 1000 mg / 100 mg duas vezes ao dia e recebendo três doses consecutivas em condições de jejum ou após uma alimentação gordurosa (calórica) (46 g de gordura, 1091 Kcal), a AUC0-12 de saquinavir foi 10320 ng.h/mL e 34926 ng.h/mL, respectivamente. Todos os pacientes (com exceção de um) tiverem Cmin acima do nível terapêutico na situação sem alimentação. Contudo, Invirase® / ritonavir deve ser administrado nas duas horas seguintes à refeição.
A biodisponibilidade absoluta foi de 4% em média (variação de 1% a 9%) em 8 voluntários sadios que receberam dose única de 600 mg (3 X 200 mg) de saquinavir após uma refeição matinal reforçada. Acredita-se que a biodisponibilidade limitada é devida à combinação de uma absorção incompleta e um amplo metabolismo de primeira passagem. Foi demonstrado que o pH gástrico não desempenha um papel importante no grande aumento da biodisponibilidade quando o saquinavir é administrado com alimentos.
Após administração de doses múltiplas (25 a 600 mg 3 X ao dia) na presença de alimentos, o aumento na exposição (50 vezes) foi maior do que o aumento diretamente proporcional da dose (24 vezes). Após doses múltiplas (600 mg 3X ao dia) em pacientes infectados com o HIV, a área sob a curva concentração plasmática versus tempo (ASC) no estado de equilíbrio foi 2,5 vezes (IC 95%, 1,6 a 3,8) maior do que aquela observada após dose única.
Pacientes infectados com o HIV que receberam saquinavir 600 mg 3 X ao dia, com as instruções de ingerir o medicamento após a refeição ou um lanche reforçado, apresentaram valores de ASC e concentração plasmática máxima (Cmax) cerca de duas vezes maiores do que aqueles observados em voluntários sadios que receberam o mesmo esquema de tratamento (Tabela 1).
Tabela 1. ASC e Cmax médias (%CV) em pacientes e em voluntários sadios.
ASC8 (intervalo de dose)
ngh/mL
Cmax
ng/mL
Voluntários sadios (n=6)
Pacientes (n=113)
359,0 (46)
757,2 (84)
90,39 (49)
253,3 (99)
Em pacientes infectados com HIV, Fortovase® (saquinavir) ou Invirase® em combinação com ritonavir em doses de 400/400 mg 2 X ao dia, ou 1000/100 mg 2 X ao dia proporciona exposição sistêmica de mesilato de saquinavir durante período de 24 horas, semelhante ou maior do que aquela atingida com o Fortovase® (saquinavir) 1200 mg 3 X ao dia (Tabela 2).
Tabela 2. Parâmetros de farmacocinética do saquinavir no estado de equilíbrio após administração de diferentes esquemas em pacientes infectados com HIV.
Esquema de dosagem
ASCT
(ngh/mL)
ASC24 h
(ngh/mL)
Cmin
(ng/mL)
Invirase® 600 mg 3 X ao dia
Fortovase® (saquinavir) 1200 mg 3 X ao dia
Invirase® 400 mg 2 X ao dia + ritonavir 400 mg 2 X ao dia
Invirase® 1000 mg 2 X ao dia + ritonavir 100 mg 2 X ao dia
Fortovase® (saquinavir) 1000 mg 2 X ao dia+ ritonavir 100 mg 2 X ao dia
Invirase® 1000 mg 2 X ao dia (jejum)
Invirase® 1000 mg 2 X ao dia (refeição gordurosa)
10
31
7
24
24
22
22
866
7249
16000
14607
19085
10320
34926
2598
21747
32000
29214
38170
20640
69852
79
216
480
371
433
313
1179
T = intervalo entre as doses (8h se 3 X ao dia; 12h se 2 X ao dia)
Não foram observadas diferenças na absorção gastrintestinal entre os indivíduos HIV-positivos com e sem diarréia, e a administração de saquinavir não apresentou nenhum efeito sobre esses parâmetros.
O saquinavir é um substrato para o Transportador Multidroga MDR1 (glicoproteína-P, gp-P).
A bioequivalência do Invirase® comprimidos revestidos de 500 mg e Invirase® cápsulas duras de 200 mg foi demonstrada em 94 voluntários sadios do sexo masculino e feminino que receberam tanto 1000 mg em comprimidos revestidos (2 x 500 mg) ou cápsulas duras (5 X 200 mg) com alimentos em combinação com 100 mg de ritonavir 2 X ao dia (estudo BP17359). As proporções de exposição média foram estimadas como sendo 1,10 para ASC – infinito e 1,19 para a Cmax do saquinavir com os correspondentes intervalos de confiança de 90% de 1,04 – 1,16 e 1,14 – 1,25, respectivamente. Uma investigação separada por gênero revelou que a exposição (AUC e Cmax) após o uso de mesilato de saquinavir comprimidos revestidos 500 mg ou mesilato de saquinavir cápsulas duras 200 mg foi maior em mulheres (+56% para AUC e + 26% para Cmax) que em homens.
Distribuição
O saquinavir se distribui amplamente nos tecidos. O volume de distribuição médio no estado de equilíbrio após administração endovenosa de uma dose de 12 mg de saquinavir foi 7001 (CV 39%). O saquinavir apresenta um elevado grau de ligação protéica (aproximadamente 98%) a qual é independente da concentração na variação de 15 – 700 ng/ml. Em dois pacientes recebendo Invirase® 600 mg 3 X ao dia , as concentrações de saquinavir no líquor foram desprezíveis quando comparadas às concentrações de amostras pareadas no plasma.
Metabolismo
Estudos in vitro utilizando microssomas hepáticos humanos mostraram que o metabolismo do saquinavir é mediado pelo sistema citocromo – P450 com a isoenzima específica CYP3A4, responsável por mais de 90% do metabolismo hepático. Com base em estudos in vitro o saquinavir é rapidamente metabolizado em vários compostos inativos mono- e di-hidroxilados. Após administração endovenosa 66% do saquinavir circulante encontra-se sob a forma inalterada e o restante sob a forma de metabólitos, sugerindo que o saquinavir sofre extenso metabolismo de primeira passagem.
Após doses intravenosas de 6, 36 e 72 mg, a depuração sistêmica do saquinavir foi constante e elevada [1,14 L/h/kg (CV 12%)], discretamente acima do fluxo plasmático hepático. O tempo médio de permanência do saquinavir foi de 7 horas.
Eliminação
Em um estudo de balanço de massa utilizando 600 mg de mesilato de saquinavir marcado com 14C (n=8), 88% e 1% da radioatividade da droga administrada oralmente foi recuperada nas fezes e urina, respectivamente, dentro de 4 dias após a administração. Em outros quatro indivíduos que receberam 10,5 mg de marcado com 14C por via intravenosa, 81% e 3% da radioatividade administrada foi recuperada nas fezes e urina, respectivamente, dentro de 4 dias após a administração. Em estudos de balanço de massa, após administração oral, 13% do saquinavir circulante no plasma encontra-se sob a forma inalterada e o restante sob a forma de metabólitos.
Farmacocinética em populações especiais
Pacientes com insuficiência renal ou hepática
Não foram realizadas pesquisas sobre a farmacocinética do Invirase® em pacientes com insuficiência renal ou hepática.
Efeito do sexo, raça e idade
Uma diferença quanto ao sexo foi observada em mulheres que apresentaram exposição ao saquinavir maior do que homens (ASC 56%, Cmax 26%) no estudo de bioequivalência comparando Invirase® em comprimidos revestidos de 500 mg com Invirase® em cápsulas duras de 200 mg em combinação com ritonavir. Não houve evidência de que a idade e o peso corporal explicassem a diferença quanto ao sexo neste estudo.
Dados limitados dos estudos clínicos controlados com o regime de dosagem aprovado não indicaram grandes diferenças nos perfis de eficácia e segurança entre homens e mulheres.
Não foi estudada a influência da raça sobre a farmacocinética do Invirase®.
A farmacocinética do Invirase® não foi pesquisada em pacientes geriátricos (>65 anos) ou pacientes pediátricos (